KR102179391B1 - 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 - Google Patents

글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 Download PDF

Info

Publication number
KR102179391B1
KR102179391B1 KR1020190106690A KR20190106690A KR102179391B1 KR 102179391 B1 KR102179391 B1 KR 102179391B1 KR 1020190106690 A KR1020190106690 A KR 1020190106690A KR 20190106690 A KR20190106690 A KR 20190106690A KR 102179391 B1 KR102179391 B1 KR 102179391B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
cysteine
xaa
gln
gly
Prior art date
Application number
KR1020190106690A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190105542A (ko
Inventor
오의림
이종석
박영진
임창기
정성엽
권세창
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of KR20190105542A publication Critical patent/KR20190105542A/ko
Priority to KR1020200093189A priority Critical patent/KR102285377B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102179391B1 publication Critical patent/KR102179391B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

본 발명은 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 {Trigonal glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist}
본 발명은 글루카곤, GLP-1 및 GIP 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이의 용도에 관한 것이다.
비만과 2형 당뇨를 포함하는 당뇨는 현대사회에 들어서 발생되는 대표적인 대사질환 중 하나로서 전세계적인 건강위협요소로 인식되고 있으며, 질병의 발병에 수반되는 경제적 비용도 급증하는 추세다.
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide)는 대표적인 위장 호르몬이자 신경 호르몬으로서 음식물 섭취에 따른 혈중 당 농도 조절에 관여하는 물질이다. 글루카곤 (Glucagon)은 췌장에서 분비되는 펩타이드 호르몬으로 전술한 두 물질과 함께 혈중 당 농도 조절 작용에 관여한다.
GLP-1은 음식물 섭취에 자극을 받아 소장에서 분비되는 호르몬으로 혈당 농도 의존적으로 췌장에서의 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하여 혈당 농도를 낮추는 작용을 돕는다. 또한, 포만 인자로 작용하여 위장의 소화작용을 늦추고 음식 소화물의 위장 통과시간을 지연시켜 음식물 섭취를 줄이는 역할을 지닌다. 더욱이 쥐에 투여시 음식 섭취억제와 체중 감소효과가 있음이 보고되었으며, 이러한 효과는 정상과 비만상태 모두에서 동일하게 나타남이 확인되어 비만 치료제로서의 가능성을 보여주었다.
GLP-1과 더불어 음식섭취에 자극을 받아 분비되는 위장 호르몬의 하나인 GIP는 소장의 K 세포로부터 분비되는 42개 아미노산으로 구성된 호르몬으로서 혈당 농도에 의존적으로 췌장에서의 인슐린 분비를 촉진하고 혈당 농도를 낮추는데 도움을 주는 기능을 수행하며 GLP-1의 활성 증가 효과, 항염증 효과 등이 보고되었다.
글루카곤은 약물 치료 또는 질병, 호르몬이나 효소 결핍 등의 원인으로 혈당이 떨어지기 시작하면 췌장에서 생산된다. 글루카곤은 간에 신호하여 글리코겐을 분해하여 글루코스를 방출하도록 유도하고, 혈당 수준을 정상 수준까지 높이는 역할을 한다. 뿐만 아니라, 글루카곤은 혈당 상승효과 이외에 동물과 사람에서의 식욕억제 및 지방세포의 호르몬 민감성 리파제 (hormone sensitive lipase)를 활성화시켜 지방 분해를 촉진 및 에너지대사 (energy expenditudre)를 촉진하여 항-비만 효과를 나타냄이 보고되었다.
이에, GLP-1의 혈당 조절 및 체중감소 효과를 이용하여 당뇨병과 비만의 치료제로서 개발하고자 하는 연구가 활발하게 진행되고 있으며, GLP-1과 약 50% 수준의 아미노산 배열 유사성을 가지는 도마뱀 독액 (lizard venom)으로부터 만들어지는 엑센딘-4 (exendin-4) 역시 동종 질환에 대한 치료제로서의 개발이 진행 중이다. 그러나 현재까지 보고된 바에 따르면 GLP-1과 엑센딘-4를 사용한 치료제의 경우 부작용으로 구토와 메스꺼움을 동반한다는 문제가 발생하는 것으로 알려져 있다 (Syed YY., Drugs., 2015 Jul;75(10):1141-52).
또한, 체중 감소 효과 극대화 및 전술한 GLP-1 기반 치료물질의 대안으로서 GLP-1 수용체와 글루카곤 수용체 양쪽에 활성을 가지는 이중 활성체 (dual agonist)에 대한 연구가 진행되어 왔으며 기존 GLP-1 단독 치료시 보다 글루카곤 수용체의 활성으로 체중감소가 더 우월함이 보고되었다 (Jonathan W et al., Nat Chem Bio., 2009 Oct(5);749-757).
여기에 더하여 최근 GLP-1, GIP, 글루카곤 전체 수용체에 동시에 활성을 갖는 삼중 활성체 (triple agonist)에 관한 연구에서는 위장 호르몬을 분해하여 활성을 상실하게 하는 디펩티딜 펩티다제-IV (dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)에 대한 저항성을 높이도록 아미노산 서열을 치환하고 특정 부위에 아실기를 추가하여 반감기를 증가하는 노력이 진행된 바 있으나 (Finan B et al., Nat Med., 2015 Jan;21(1):27-36), 3가지 다른 수용체의 활성화 효력이 높지 않으며, 다양한 비율의 활성비를 갖는 삼중 활성체를 보여주지 못하였다.
이에, 혈당 조절 및 체중 감소 효과를 가지면서도, 구토와 메스꺼움 같은 부작용이 발생하지 않으며, GLP-1과 GIP, 그리고 글루카곤 수용체를 높게 활성화 시킬 수 있는 신규한 물질의 필요성이 대두되고 있다.
또한, GLP-1, GIP, 글루카곤 수용체에 대한 활성화 비율이 다양한 물질의 개발 필요성 역시 대두되고 있다. 예컨대, 혈당강화를 위해 GLP-1 및 GIP의 활성은 높으면서 상대적으로 글루카곤의 활성은 낮아 체중감소 효력도 있지만 혈당조절능력이 보다 높은 물질이나, GLP-1, GIP, 및 글루카곤 모두의 활성이 높아 체중 감소 효과가 높은 물질이 개발되어야 할 필요성이 대두되고 있다.
본 발명의 하나의 목적은 글루카곤 수용체, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 수용체, 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide) 수용체에 대해 활성을 갖는, 분리된 펩타이드를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리된 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 발현 벡터, 및 상기 폴리뉴클레오티드 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 형질전환체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리된 펩타이드를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리된 펩타이드를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물이 목적하는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 분리된 펩타이드 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 글루카곤 수용체, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 수용체, 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide) 수용체에 대해 활성을 갖는, 분리된 펩타이드이다.
하나의 구체예로서, 상기 펩타이드는 천연형 글루카곤 서열에서 적어도 하나 이상의 아미노산에 치환(substitution), 추가(addition), 제거(deletion), 수식(modification) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된 변형이 일어난, 천연형 글루카곤의 아날로그인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 추가되는 아미노산 서열은 천연형 GLP-1, 천연형 GIP, 또는 천연형 엑센딘-4 아미노산 서열에서 유래되는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 1로 표시된 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 펩타이드인 것을 특징으로 한다:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1 (일반식 1, 서열번호 103)
상기 일반식 1에서,
Xaa1은 히스티딘 (His, H), 4-이미다조아세틸 (CA), 또는 티로신 (Tyr, Y)이고,
Xaa2는 글리신 (Gly, G), 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib (aminoisobutyric acid)이며,
Xaa3은 글루탐산 (Glu, E) 또는 글루타민 (Gln, Q)이고,
Xaa7은 트레오닌 (Thr, T) 또는 이소류신 (Ile, I)이며,
Xaa10은 류신 (Leu, L), 티로신 (Tyr, Y), 리신 (Lys, K), 시스테인 (Cys, C), 또는 발린 (Val, V)이고,
Xaa12는 리신 (Lys, K), 세린 (Ser, S), 또는 이소류신(Ile, I)이며,
Xaa13은 글루타민 (Gln, Q), 티로신 (Tyr, Y), 알라닌 (Ala, A), 또는 시스테인 (Cys, C)이고,
Xaa14는 류신 (Leu, L), 메티오닌 (Met, M), 또는 티로신 (Tyr, Y)이며,
Xaa15는 시스테인 (Cys, C), 아스파르트산 (Asp, D), 글루탐산(Glu, E), 또는 류신(Leu, L)이며,
Xaa16은 글리신 (Gly, G), 글루탐산 (Glu, E), 또는 세린 (Ser, S)이고,
Xaa17은 글루타민 (Gln, Q), 아르기닌 (Arg, R), 이소류신 (Ile, I), 글루탐산 (Glu, E), 시스테인 (Cys, C), 또는 리신 (Lys, K)이며,
Xaa18은 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 아르기닌 (Arg, R), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
Xaa19는 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 또는 발린 (Val, V)이며,
Xaa20은 리신 (Lys, K), 글루타민 (Gln, Q), 또는 아르기닌 (Arg, R)이고,
Xaa21은 글루탐산 (Glu, E), 글루타민 (Gln, Q), 류신 (Leu, L), 시스테인 (Cys, C), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
Xaa23은 이소류신 (Ile, I) 또는 발린 (Val, V)이고,
Xaa24는 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 아스파라긴 (Asn, N), 아스파르트산 (Asp, D), 또는 글루탐산 (Glu, E)이며,
Xaa27은 발린 (Val, V), 류신 (Leu, L), 리신 (Lys, K), 또는 메티오닌 (Met, M)이고,
Xaa28은 시스테인 (Cys, C), 리신 (Lys, K), 알라닌 (Ala, A), 아스파라긴 (Asn, N), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
Xaa29는 시스테인 (Cys, C), 글리신 (Gly, G), 글루타민 (Gln, Q), 트레오닌 (Thr, T), 글루탐산 (Glu, E), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
Xaa30은 시스테인 (Cys, C), 글리신 (Gly, G), 리신 (Lys, K), 또는 히스티딘 (His, H)이거나, 부존재하며,
R1은 시스테인 (Cys, C), GKKNDWKHNIT(서열번호 106), m-SSGAPPPS-n (서열번호 107), 또는 m-SSGQPPPS-n (서열번호 108)이거나, 부존재하며,
여기서,
m은 -Cys-, -Pro-, 또는 -Gly-Pro-이고,
n은 -Cys-, -Gly-, -Ser-, 또는 -His-Gly-이거나, 부존재함.
다른 구체예로서,
상기 일반식 1에서
Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인, 아스파르트산, 또는 류신인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신, 시스테인, 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인, 류신, 글루탐산, 또는 아스파르트산이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 글루탐산, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 글루타민, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 발린, 또는 시스테인이며,
Xaa20은 리신, 아르기닌, 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 글루타민, 류신, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 이소류신 또는 발린이고,
Xaa24는 시스테인, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 또는 아스파르트산이며,
Xaa27은 류신 또는 리신인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31- Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (일반식 2, 서열번호 104)
상기 일반식 2에서,
Xaa1은 4-이미다조아세틸, 히스티딘, 또는 티로신이고,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이며,
Xaa10은 티로신, 또는 시스테인이고,
Xaa13은 알라닌, 글루타민, 티로신, 또는 시스테인이며,
Xaa14는 류신, 메티오닌, 또는 티로신이고,
Xaa15는 아스파르트산, 글루탐산, 또는 류신이며,
Xaa16은 글리신, 글루탐산, 또는 세린이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 글루탐산, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 글루타민, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 시스테인, 또는 발린이며,
Xaa20은 리신, 글루타민, 또는 아르기닌이고,
Xaa21은 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 류신, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 이소류신 또는 발린이고,
Xaa24는 시스테인, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 또는 글루탐산이며,
Xaa28은 리신, 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이고,
Xaa29는 글리신, 글루타민, 시스테인, 또는 히스티딘이며,
Xaa30은 시스테인, 글리신, 리신, 또는 히스티딘이고,
Xaa31은 프롤린 또는 시스테인이며,
Xaa40은 시스테인이거나, 부존재함.
다른 구체예로서, 상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인 또는 아스파르트산이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이며,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 발린이고,
Xaa24는 알라닌, 글루타민, 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이며,
Xaa27은 류신 또는 리신인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 일반식 2에서,
Xaa13은 알라닌, 티로신, 또는 시스테인이고,
Xaa15는 아스파르트산 또는 글루탐산이며,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이고,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이며,
Xaa21은 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 또는 아스파르트산이고,
Xaa23은 이소류신 또는 발린이며,
Xaa24는 시스테인, 글루타민, 또는 아스파라긴이고,
Xaa28은 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이며,
Xaa29는 글루타민, 시스테인, 또는 히스티딘이고,
Xaa30은 시스테인, 리신, 또는 히스티딘인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 일반식 1에서,
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신 또는 시스테인이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인 또는 아스파르트산이고,
Xaa16은 글루탐산이며,
Xaa17은 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 또는 리신이고,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이며,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이고,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이며,
Xaa21은 글루탐산 또는 아스파르트산이고,
Xaa23은 발린이며,
Xaa24는 글루타민, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이고,
Xaa27은 류신이며,
Xaa28은 시스테인, 알라닌, 아스파라긴, 또는 아스파르트산인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 일반식 1에서,
Xaa1은 히스티딘 또는 4-이미다조아세틸이고,
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이며,
Xaa3은 글루타민이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신이고,
Xaa12는 이소류신이며,
Xaa13은 알라닌 또는 시스테인이고,
Xaa14는 메티오닌이며,
Xaa15는 아스파르트산이고,
Xaa16은 글루탐산이며,
Xaa17은 이소류신 또는 리신이고,
Xaa18은 알라닌 또는 히스티딘이며,
Xaa19는 글루타민 또는 시스테인이고,
Xaa20은 리신이며,
Xaa21은 아스파르트산이고,
Xaa23은 발린이며,
Xaa24는 아스파라긴이고,
Xaa27은 류신이며,
Xaa28은 알라닌 또는 아스파라긴이고,
Xaa29는 글루타민 또는 트레오닌이며,
Xaa30은 시스테인 또는 리신이거나, 부존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이며,
Xaa3은 글루타민이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신이며,
Xaa13은 티로신이고,
Xaa14는 류신이며,
Xaa15는 아스파르트산이며,
Xaa16은 글리신, 글루탐산, 또는 세린이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌 또는 글루타민이며,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 발린이고,
Xaa24는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이며,
Xaa27은 류신 또는 리신이고,
Xaa29는 글리신, 글루타민, 트레오닌, 또는 히스티딘인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 3의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드인 것을 특징으로 한다:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (일반식 3, 서열번호 105),
상기 일반식 3에서,
Xaa1은 히스티딘 또는 티로신이고,
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이며,
Xaa13은 알라닌, 티로신 또는 시스테인이고,
Xaa17은 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌 또는 아르기닌이고,
Xaa19는 알라닌 또는 시스테인이며,
Xaa21은 글루탐산 또는 아스파르트산이고,
Xaa24는 글루타민 또는 아스파라긴이며,
Xaa28은 시스테인 또는 아스파르트산이고,
Xaa29는 시스테인, 히스티딘, 또는 글루타민이며,
Xaa30은 시스테인 또는 히스티딘이고,
Xaa31은 프롤린 또는 시스테인이며,
Xaa40은 시스테인 또는 부존재함.
다른 구체예로서, 상기 R1은 시스테인, CSSGQPPPS (서열번호 109), GPSSGAPPPS (서열번호 110), GPSSGAPPPSC (서열번호 111), PSSGAPPPS (서열번호 112), PSSGAPPPSG (서열번호 113), PSSGAPPPSHG (서열번호 114), PSSGAPPPSS (서열번호 115), PSSGQPPPS (서열번호 116), 또는 PSSGQPPPSC (서열번호 117)이거나, 부존재하는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 일반식에서 N-말단으로부터 16번 아미노산과 20번 아미노산은 서로 고리를 형성하는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 서열번호: 1 내지 102로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 하기 i) 내지 iii) 중 하나 이상의 활성을 보유하는 것을 특징으로 한다:
i) GLP-1 수용체의 활성화;
ii) 글루카곤 수용체의 활성화; 및
iii) GIP 수용체의 활성화.
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 천연형 GLP-1, 천연형 글루카곤 및 천연형 GIP 중 어느 하나 대비 체내 반감기가 증가된 것을 특징으로 한다:
다른 구체예로서, 상기 펩타이드는 이의 C-말단이 아미드화된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구현하는 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 발현 벡터, 및 상기 폴리뉴클레오티드 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 형질전환체이다.
본 발명의 구현하는 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드를 제조하는 방법이다.
본 발명의 구현하는 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드를 포함하는 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 조성물은 약학적 조성물인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 조성물은 대사 증후군의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 대사 증후군은 내당증 장애, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 당뇨, 고혈압, 이상지혈증에 의한 동맥경화, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 또는 관상동맥 심질환(관동맥성 심장병)을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 목적은 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물이 목적하는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 분리된 펩타이드 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 펩타이드는 글루카곤 수용체, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 수용체, 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide) 수용체에 대해 활성을 가져, 대사증후군의 치료에 적용될 수 있다.
이하에서는, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
한편, 본원에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib (α-아미노이소부티르산), Sar (N-methylglycine), 알파-메틸-글루탐산 (α-methyl-glutamic acid) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 명세서에서 약어로 언급된 아미노산은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다.
알라닌 Ala, A 아르기닌 Arg, R
아스파라긴 Asn, N 아스파르트산 Asp, D
시스테인 Cys, C 글루탐산 Glu, E
글루타민 Gln, Q 글리신 Gly, G
히스티딘 His, H 이소류신 Ile, I
류신 Leu, L 리신 Lys, K
메티오닌 Met, M 페닐알라닌 Phe, F
프롤린 Pro, P 세린 Ser, S
트레오닌 Thr, T 트립토판 Trp, W
티로신 Tyr, Y 발린 Val, V
본 발명을 구현하는 하나의 양태는 글루카곤 수용체, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 수용체, 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide) 수용체에 대해 활성을 갖는, 분리된 펩타이드를 제공한다.
상기 글루카곤, GLP-1, 및 GIP 수용체에 대해 활성을 갖는 분리된 펩타이드는 본 발명에서 삼중 활성체로 혼용되어 사용될 수 있다.
이러한 삼중 활성체는 글루카곤, GLP-1, 및 GIP 수용체에 대해 유의한 수준의 활성을 가지는 다양한 물질, 예컨대 다양한 펩타이드를 포함한다.
특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 글루카곤, GLP-1, 및 GIP 수용체에 대해 유의한 수준의 활성을 가지는 삼중 활성체는 글루카곤, GLP-1, 및 GIP 수용체 중 하나 또는 그 이상의 수용체, 구체적으로 둘 또는 그 이상의 수용체, 보다 구체적으로 세 개의 수용체 모두에 대해 in vitro 활성이 해당 수용체의 천연형 리간드 (천연형 글루카곤, 천연형 GLP-1, 및 천연형 GIP) 대비 0.1% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3 % 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10 % 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50 % 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90 % 이상, 100% 이상을 나타낼 수 있다.
이러한 삼중 활성체의 in vitro 활성을 측정하는 방법은 본원 명세서의 실시예 2를 참조할 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 삼중 활성체는 하기 i) 내지 iii) 중 하나 이상의 활성, 구체적으로 유의한 활성을 보유하는 것을 특징으로 한다:
i) GLP-1 수용체의 활성화; ii) 글루카곤 수용체의 활성화; 및 iii) GIP 수용체의 활성화.
여기서, 수용체를 활성화시킨다는 것은, 천연형 대비 수용체에 대한 in vitro 활성이 0.1% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 3 % 이상, 4% 이상, 5% 이상, 6% 이상, 7% 이상, 8% 이상, 9% 이상, 10 % 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50 % 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90 % 이상, 100% 이상을 나타내는 경우를 예로 들 수 있다. 그러나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 삼중 활성체는 천연형 GLP-1, 천연형 글루카곤 및 천연형 GIP 중 어느 하나 대비 체내 반감기가 증가된 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 이러한 상기 글루카곤 아날로그는 비자연적으로 발생하는 (non-naturally occurring) 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 분리된 펩타이드는 천연형 글루카곤의 아날로그일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 천연형 글루카곤 아날로그는 천연형 글루카곤과 비교하여 아미노산 서열에 하나 이상의 차이가 있는 펩타이드, 천연형 글루카곤 서열의 개질 (modification)을 통하여 변형시킨 펩타이드, 천연형 글루카곤의 모방체를 포함한다.
한편, 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 천연형 글루카곤은 다음의 아미노산 서열을 가질 수 있다:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (서열번호: 118)
구체적으로, 상기 분리된 펩타이드는 천연형 글루카곤 서열에서 적어도 하나 이상의 아미노산에 치환 (substitution), 추가 (addition), 제거 (deletion), 수식 (modification) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군에서 선택된 변형이 일어난, 천연형 글루카곤의 아날로그일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 아미노산의 치환은 아미노산으로의 치환이나 비 천연형 화합물로의 치환을 모두 포함한다.
또한, 추가는 펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단에 이루어질 수 있다. 한편, 추가되는 아미노산의 길이는 특별히 이에 제한되지 않으며, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상의 아미노산이 추가될 수 있으며, 넓게는 폴리펩타이드의 추가를 포함하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 글루카곤 아날로그는 천연형 글루카곤 아미노산 서열에서 1번, 2번, 3번, 7번, 10번, 12번, 13번, 14번, 15번, 16번, 17번, 18번, 19번, 20번, 21번, 23번, 24번, 27번, 28번 및 29번으로 이루어진 군에서 선택된, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19 이상, 또는 20개의 아미노산이 다른 아미노산이 치환된 것일 수 있으며, 또한 독립적으로 또는 추가적으로 이의 C-말단에 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11개 이상의 아미노산이 추가된 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로 상기 글루카곤 아날로그는 천연형 글루카곤 아미노산 서열에서 1번, 2번, 3번, 10번, 12번, 13번, 14번, 15번, 16번, 17번, 18번, 19번, 20번, 21번, 23번, 24번, 27번, 28번 및 29번으로 이루어진 군에서 선택된, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17 이상, 18 이상, 19개의 아미노산이 다른 아미노산이 치환된 것일 수 있으며, 또한 독립적으로 또는 추가적으로 이의 C-말단에 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 또는 11개 이상의 아미노산이 추가된 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로 상기 글루카곤 아날로그는 천연형 글루카곤 아미노산 서열에서 1번, 2번, 3번, 10번, 13번, 14번, 15번, 16번, 17번, 18번, 19번, 20번, 21번, 23번, 24번, 28번 및 29번으로 이루어진 군에서 선택된, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12 이상, 13 이상, 14 이상, 15 이상, 16 이상, 17개의 아미노산이 다른 아미노산이 치환된 것일 수 있으며, 또한 독립적으로 또는 추가적으로 이의 C-말단에 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 또는 11개 이상의 아미노산이 추가된 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로 상기 글루카곤 아날로그는 천연형 글루카곤 아미노산 서열에서 1번, 2번, 13번, 16번, 17번, 18번, 19번, 20번, 21번, 23번, 24번, 27번, 28번 및 29번으로 이루어진 군에서 선택된, 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11 이상, 12이상, 13이상, 또는 14개의 아미노산이 다른 아미노산이 치환된 것일 수 있으며, 또한 독립적으로 또는 추가적으로 이의 C-말단에 1 이상, 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 11개 이상의 아미노산이 추가된 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 천연형 글루카곤에서 도입되는 아미노산은 티로신, 알파-메틸-글루탐산, Aib, 메티오닌, 글루탐산, 히스티딘, 리신, 류신, 이소류신, 글루타민, 발린, 글리신, 알라닌, 시스테인, 세린, 알라닌, 아스파르트산, 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 상기 추가되는 아미노산 서열은 천연형 GLP-1, 천연형 GIP, 또는 천연형 엑센딘-4 아미노산 서열에서 유래되는 1개 이상의 아미노산 서열일 수 있다.
이러한 글루카곤 아날로그 또는 삼중 활성체는 분자 내 가교 (intramolecular bridge)를 포함할 수 있으며 (예컨대, 공유결합적 가교 또는 비공유결합적 가교), 구체적으로 고리를 포함하는 형태일 수 있으며, 예컨대 글루카곤 아날로그 또는 삼중 활성체의 16번 및 20번 아미노산 사이에 고리가 형성된 형태일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 고리의 비제한적인 예로 락탐 가교 (또는 락탐 고리)를 포함할 수 있다.
또한, 상기 글루카곤 아날로그 또는 삼중 활성체는 고리를 포함하도록, 목적하는 위치에 고리를 형성할 수 있는 아미노산을 포함하도록 변형된 것을 모두 포함한다.
예컨대, 글루카곤 아날로그 또는 삼중 활성체의 16번 및 20번 아미노산 쌍이 각각 고리를 형성할 수 있는 글루탐산 또는 리신으로 치환된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이러한 고리는 상기 글루카곤 아날로그 또는 삼중 활성체 내의 아미노산 곁사슬 간에 형성될 수 있으며, 그 예로 리신의 곁 사슬과 글루탐산의 곁 사슬 간에 락탐 고리가 형성되는 형태일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 방법들의 조합으로 제조되는 글루카곤의 아날로그의 예로, 천연형 글루카곤과 아미노산 서열이 하나 이상 다르고, N-말단의 아미노산 잔기의 알파-탄소가 제거된, 글루카곤 수용체, GLP-1 수용체, 및 GIP 수용체에 대해 활성을 보유한 펩타이드 등이 있으나, 이에 제한되지 않으며, 아날로그 제조를 위한 여러 방법들의 조합으로 본 발명에 적용되는 천연형 글루카곤의 아날로그를 제조할 수 있다.
또한, 특별히 이에 제한되지 않으나, 본 발명의 삼중 활성체는 체내 반감기의 증가를 위해 활성체 분해 효소의 인식작용을 회피하기 위하여 일부 아미노산을 타 아미노산 혹은 비 천연형 화합물로 치환할 수 있다.
구체적으로, 상기 삼중 활성체의 아미노산 서열 중 두 번째 아미노산 서열의 치환을 통해 분해효소의 인식 작용을 회피하여 체내 반감기를 증가시킨 펩타이드일 수 있으나, 체내 분해 효소의 인식 작용을 회피하기 위한 아미노산 치환 또는 변경은 제한 없이 포함된다.
또한, 천연형 글루카곤의 아날로그의 제조를 위한 이러한 변형은 L-형 혹은 D-형 아미노산, 및/또는 비-천연형 아미노산을 이용한 변형; 및/또는 천연형 서열을 개질, 예를 들어 측쇄 작용기의 변형, 분자 내 공유결합, 예컨대, 측쇄 간 고리 형성, 메틸화, 아실화, 유비퀴틴화, 인산화, 아미노헥산화, 바이오틴화 등과 같이 개질함으로써 변형하는 것을 모두 포함한다.
또한, 천연형 글루카곤의 아미노 및/또는 카르복시 말단에 하나 또는 그 이상의 아미노산이 추가된 것을 모두 포함한다.
상기 치환되거나 추가되는 아미노산은 인간 단백질에서 통상적으로 관찰되는 20개의 아미노산뿐만 아니라 비정형 또는 비-자연적 발생 아미노산을 사용할 수 있다. 비정형 아미노산의 상업적 출처에는 Sigma-Aldrich, ChemPep과 Genzyme pharmaceuticals가 포함된다. 이러한 아미노산이 포함된 펩타이드와 정형적인 펩타이드 서열은 상업화된 펩타이드 합성 회사, 예를 들어 미국의 American peptide company나 Bachem, 또는 한국의 Anygen을 통해 합성 및 구매 가능하다.
아미노산 유도체도 마찬가지 방식으로 입수할 수 있는데, 그 예를 일부만 들자면 4-이미다조아세트산 (4-imidazoacetic acid) 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 펩타이드는 생체 내의 단백질 절단 효소들로부터 보호하고 안정성을 증가시키기 위하여 이의 N-말단 및/또는 C-말단 등이 화학적으로 수식되거나 유기단으로 보호되거나, 또는 펩타이드 말단 등에 아미노산이 추가되어 변형된 형태일 수 있다.
특히, 화학적으로 합성한 펩타이드의 경우, N- 및 C-말단이 전하를 띠고 있기 때문에, 이러한 전하를 제거하기 위하여 N-말단을 아세틸화 (acetylation) 및/또는 C-말단을 아미드화 (amidation)할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명에 따른 펩타이드는 펩타이드 그 자체, 이의 염 (예컨대, 상기 펩타이드의 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 용매화물의 형태를 모두 포함한다. 또한, 펩타이드는 약학적으로 허용되는 임의의 형태일 수 있다.
상기 염의 종류는 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 개체, 예컨대 포유류에게 안전하고 효과적인 형태인 것이 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어, "약학적으로 허용되는"은 의약학적 판단의 범위 내에서，과도한 독성，자극, 또는 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 원하는 용도에 효과적으로 사용 가능한 물질을 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용되는 염" 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산，말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산，숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산，시트르산, 메탄설폰산，포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산，벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속，마그네슘 등의 알칼리 토금속，및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 펩타이드 또는 이의 염이 용매 분자와 복합체를 형성한 것을 말한다.
하나의 구체적인 양태로서, 상기 삼중 활성체는 하기 일반식 1로 표시된 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 펩타이드일 수 있다.
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1 (일반식 1, 서열번호 103)
상기 일반식 1에서,
Xaa1은 히스티딘 (His, H), 4-이미다조아세틸 (CA), 또는 티로신 (Tyr, Y)이고,
Xaa2는 글리신 (Gly, G), 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib (aminoisobutyric acid)이며,
Xaa3은 글루탐산 (Glu, E) 또는 글루타민 (Gln, Q)이고,
Xaa7은 트레오닌 (Thr, T) 또는 이소류신 (Ile, I)이며,
Xaa10은 류신 (Leu, L), 티로신 (Tyr, Y), 리신 (Lys, K), 시스테인 (Cys, C), 또는 발린 (Val, V)이고,
Xaa12는 리신 (Lys, K), 세린 (Ser, S), 또는 이소류신(Ile, I)이며,
Xaa13은 글루타민 (Gln, Q), 티로신 (Tyr, Y), 알라닌 (Ala, A), 또는 시스테인 (Cys, C)이고,
Xaa14는 류신 (Leu, L), 메티오닌 (Met, M), 또는 티로신 (Tyr, Y)이며,
Xaa15는 시스테인 (Cys, C), 아스파르트산 (Asp, D), 글루탐산(Glu, E), 또는 류신(Leu, L)이며,
Xaa16은 글리신 (Gly, G), 글루탐산 (Glu, E), 또는 세린 (Ser, S)이고,
Xaa17은 글루타민 (Gln, Q), 아르기닌 (Arg, R), 이소류신 (Ile, I), 글루탐산 (Glu, E), 시스테인 (Cys, C), 또는 리신 (Lys, K)이며,
Xaa18은 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 아르기닌 (Arg, R), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
Xaa19는 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 또는 발린 (Val, V)이며,
Xaa20은 리신 (Lys, K), 글루타민 (Gln, Q), 또는 아르기닌 (Arg, R)이고,
Xaa21은 글루탐산 (Glu, E), 글루타민 (Gln, Q), 류신 (Leu, L), 시스테인 (Cys, C), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
Xaa23은 이소류신 (Ile, I) 또는 발린 (Val, V)이고,
Xaa24는 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 아스파라긴 (Asn, N), 아스파르트산 (Asp, D), 또는 글루탐산 (Glu, E)이며,
Xaa27은 발린 (Val, V), 류신 (Leu, L), 리신 (Lys, K), 또는 메티오닌 (Met, M)이고,
Xaa28은 시스테인 (Cys, C), 리신 (Lys, K), 알라닌 (Ala, A), 아스파라긴 (Asn, N), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
Xaa29는 시스테인 (Cys, C), 글리신 (Gly, G), 글루타민 (Gln, Q), 트레오닌 (Thr, T), 글루탐산 (Glu, E), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
Xaa30은 시스테인 (Cys, C), 글리신 (Gly, G), 리신 (Lys, K), 또는 히스티딘 (His, H)이거나, 부존재하며,
R1은 시스테인 (Cys, C), GKKNDWKHNIT(서열번호 106), m-SSGAPPPS-n (서열번호 107), 또는 m-SSGQPPPS-n (서열번호 108)이거나, 부존재하며,
여기서,
m은 -Cys-, -Pro-, 또는 -Gly-Pro-이고,
n은 -Cys-, -Gly-, -Ser-, 또는 -His-Gly-이거나, 부존재함.
상기 삼중 활성체의 예로, 서열번호: 1 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는 것, 서열번호: 1 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원에서 '특정 서열번호로 구성되는 펩타이드'라고 기재되어 있다 하더라도, 해당 서열번호의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 동일 혹은 상응하는 활성을 가지는 경우라면 해당 서열번호의 아미노산 서열 앞뒤의 무의미한 서열 추가 또는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이, 혹은 이의 잠재성 돌연변이 (silent mutation)를 제외하는 것이 아니며, 이러한 서열 추가 혹은 돌연변이를 가지는 경우에도 본원의 범위 내에 속하는 것이 자명하다.
이상의 내용은 본 발명의 다른 구체예 혹은 다른 양태에도 적용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 일반식에서 Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며, Xaa15는 시스테인, 아스파르트산, 또는 류신일 수 있다.
이러한 펩타이드의 예로, 서열번호: 1 내지 12, 14 내지 17, 및 21 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 (필수적으로) 구성된 펩타이드를 들 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 펩타이드는 글루카곤 수용체, GLP-1 수용체, 및 GIP 수용체 중 하나 이상을 유의하게 활성화시킬 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, GLP-1을 유의하게 활성화시키거나, 추가로 글루카곤 수용체 및/또는 GIP 수용체를 유의하게 활성화시키는 것일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.
보다 더 구체적으로,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신, 시스테인, 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인, 류신, 글루탐산, 또는 아스파르트산이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 글루탐산, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 글루타민, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 발린, 또는 시스테인이며,
Xaa20은 리신, 아르기닌, 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 글루타민, 류신, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 이소류신 또는 발린이고,
Xaa24는 시스테인, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 글루탐산, 또는 아스파르트산이며,
Xaa27은 류신 또는 리신인, 펩타이드일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
보다 더 구체적으로,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인 또는 아스파르트산이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이며,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 발린이고,
Xaa24는 알라닌, 글루타민, 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이며,
Xaa27은 류신 또는 리신일 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
보다 더 구체적으로,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신 또는 시스테인이고,
Xaa12는 리신 또는 이소류신이며,
Xaa13은 티로신, 알라닌, 또는 시스테인이고,
Xaa14는 류신 또는 메티오닌이며,
Xaa15는 시스테인 또는 아스파르트산이고,
Xaa16은 글루탐산이며,
Xaa17은 아르기닌, 이소류신, 시스테인, 또는 리신이고,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이며,
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이고,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이며,
Xaa21은 글루탐산 또는 아스파르트산이고,
Xaa23은 발린이며,
Xaa24는 글루타민, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이고,
Xaa27은 류신이며,
Xaa28은 시스테인, 알라닌, 아스파라긴, 또는 아스파르트산일 수 있다.
구체적으로,
상기 일반식 1에서,
Xaa1은 히스티딘 또는 4-이미다조아세틸이고,
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이며,
Xaa3은 글루타민이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신이고,
Xaa12는 이소류신이며,
Xaa13은 알라닌 또는 시스테인이고,
Xaa14는 메티오닌이며,
Xaa15는 아스파르트산이고,
Xaa16은 글루탐산이며,
Xaa17은 이소류신 또는 리신이고,
Xaa18은 알라닌 또는 히스티딘이며,
Xaa19는 글루타민 또는 시스테인이고,
Xaa20은 리신이며,
Xaa21은 아스파르트산이고,
Xaa23은 발린이며,
Xaa24는 아스파라긴이고,
Xaa27은 류신이며,
Xaa28은 알라닌 또는 아스파라긴이고,
Xaa29는 글루타민 또는 트레오닌이며,
Xaa30은 시스테인 또는 리신이거나, 부존재할 수 있다.
보다 구체적으로,
상기 일반식 1에서,
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이며,
Xaa3은 글루타민이고,
Xaa7은 트레오닌이며,
Xaa10은 티로신, 시스테인, 또는 발린이고,
Xaa12는 리신이며,
Xaa13은 티로신이고,
Xaa14는 류신이며,
Xaa15는 아스파르트산이며,
Xaa16은 글리신, 글루탐산, 또는 세린이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며,
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이고,
Xaa19는 알라닌 또는 글루타민이며,
Xaa20은 리신 또는 글루타민이고,
Xaa21은 글루탐산, 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
Xaa23은 발린이고,
Xaa24는 알라닌, 글루타민, 또는 시스테인이며,
Xaa27은 류신 또는 리신이고,
Xaa29는 글리신, 글루타민, 트레오닌, 또는 히스티딘일 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 펩타이드는 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체의 활성화 정도가 유의하고, GIP 수용체의 활성화 정도에 비해 높거나; GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체 및 GIP 수용체의 활성화 정도가 모두 유의하거나; GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화 정도가 유의하고, 글루카곤 수용체의 활성화에 비해 높은 경우에 해당할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지 않는다.
GLP-1 수용체 및 GIP 수용체의 활성화 정도가 유의하고, 글루카곤 수용체의 활성화 정도에 비해 높은 경우, 체중 감소 효력과 함께 혈당 조절 능력이 보다 높은 펩타이드를 제공할 수 있으며, GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체 및 GIP 수용체의 활성화 정도 모두가 유의한 경우, 체중 감소효과가 극대화될 수 있는 이점이 있다. 그러나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
이러한 펩타이드의 예로, 서열번호: 8, 9, 21 내지 37, 39, 42, 43, 49 내지 61, 64 내지 83, 85, 86, 88, 89, 91 내지 93, 95 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 (필수적으로) 구성된 펩타이드를 들 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태로서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 2로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 것일 수 있다.
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31- Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (일반식 2, 서열번호 104)
상기 식에서,
Xaa1은 4-이미다조아세틸, 히스티딘, 또는 티로신이고;
Xaa2는 글리신, 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib이며;
Xaa10은 티로신, 또는 시스테인이며
Xaa13은 알라닌, 글루타민, 티로신, 또는 시스테인이며;
Xaa14는 류신, 메티오닌, 또는 티로신이고;
Xaa15는 아스파르트산, 글루탐산, 또는 류신이며;
Xaa16은 글리신, 글루탐산, 또는 세린이고;
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 이소류신, 글루탐산, 시스테인, 또는 리신이며;
Xaa18은 알라닌, 글루타민, 아르기닌, 또는 히스티딘이고;
Xaa19는 알라닌, 글루타민, 시스테인, 또는 발린이며;
Xaa20은 리신, 글루타민, 또는 아르기닌이고;
Xaa21은 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 류신, 또는 아스파르트산이며;
Xaa23은 이소류신 또는 발린이고;
Xaa24는 시스테인, 알라닌, 글루타민, 아스파라긴, 또는 글루탐산이며;
Xaa28은 리신, 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이며;
Xaa29는 글리신, 글루타민, 시스테인, 또는 히스티딘이고;
Xaa30은 시스테인, 글리신, 리신, 또는 히스티딘이며;
Xaa31은 프롤린 또는 시스테인이며;
Xaa40은 시스테인이거나, 부존재함.
보다 구체적으로, 상기 일반식 2에서,
Xaa13은 알라닌, 티로신, 또는 시스테인이며;
Xaa15는 아스파르트산 또는 글루탐산이고,
Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며;
Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이고;
Xaa21은 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 또는 아스파르트산이며;
Xaa23은 이소류신 또는 발린이고;
Xaa24는 시스테인, 글루타민, 또는 아스파라긴이고,
Xaa28은 시스테인, 아스파라긴, 또는 아스파르트산이며;
Xaa29는 글루타민, 시스테인, 또는 히스티딘이고;
Xaa30은 시스테인, 리신, 또는 히스티딘일 수 있다.
이러한 펩타이드의 예로, 서열번호: 21, 22, 42, 43, 50, 64 내지 77, 및 95 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열, 보다 구체적으로 서열번호: 21, 22, 42, 43, 50, 64 내지 77, 및 96 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 (필수적으로) 구성된 펩타이드를 들 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 양태로서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 3의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (일반식 3, 서열번호 105),
상기 일반식 3에서,
Xaa1은 히스티딘 또는 티로신이고;
Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이며;
Xaa13은 알라닌, 티로신 또는 시스테인이고;
Xaa17은 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며;
Xaa18은 알라닌 또는 아르기닌이고;
Xaa19는 알라닌 또는 시스테인이며;
Xaa21은 글루탐산 또는 아스파르트산이고;
Xaa24는 글루타민 또는 아스파라긴이며,
Xaa28은 시스테인 또는 아스파르트산이며;
Xaa29는 시스테인, 히스티딘, 또는 글루타민이고;
Xaa30은 시스테인 또는 히스티딘이며;
Xaa31은 프롤린 또는 시스테인이며;
Xaa40은 시스테인 또는 부존재할 수 있다.
이러한 펩타이드의 예로, 서열번호: 21, 22, 42, 43, 50, 64 내지 71, 75 내지 77, 및 96 내지 102로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 (필수적으로) 구성된 펩타이드를 들 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 일반식 1에서 R1은 시스테인, GKKNDWKHNIT(서열번호 106), CSSGQPPPS (서열번호 109), GPSSGAPPPS (서열번호 110), GPSSGAPPPSC (서열번호 111), PSSGAPPPS (서열번호 112), PSSGAPPPSG (서열번호 113), PSSGAPPPSHG (서열번호 114), PSSGAPPPSS (서열번호 115), PSSGQPPPS (서열번호 116), 또는 PSSGQPPPSC (서열번호 117)이거나, 부존재할 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 구현하기 위한 다른 하나의 양태는 상기 분리된 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 발현 벡터, 및 상기 폴리뉴클레오티드 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 형질전환체를 제공한다.
상기 펩타이드에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
또한, 상기 펩타이드를 코딩하는 분리된 폴리뉴클레오티드는 해당 서열과 75% 이상, 구체적으로는 85% 이상, 보다 구체적으로는 90% 이상, 더욱 구체적으로는 95% 이상의 서열 동일성을 가지는 폴리뉴클레오티드 서열을 본 발명의 범주에 포함한다.
용어 "상동성"이란 야생형(wild type) 아미노산 서열 및 야생형 핵산 서열과의 유사한 정도를 나타내기 위한 것으로서, 상동성의 비교는 육안으로나 구입이 용이한 비교 프로그램을 이용하여 수행한다. 시판되는 컴퓨터 프로그램은 2개 이상의 서열간의 상동성을 백분율(%)로 계산할 수 있다. 상동성(%)은 인접한 서열에 대해 계산될 수 있다.
본 발명에서 용어 "재조합 벡터"는 적합한 숙주 내에서 목적 펩티드, 가령 펩타이드를 발현시킬 수 있도록 목적 펩티드, 가령 펩타이드가 적합한 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 DNA 제조물을 의미한다.
상기 조절 서열은 전사를 개시할 수 있는 프로모터, 그러한 전사를 조절하기 위한 임의의 오퍼레이터 서열, 적합한 mRNA 리보좀 결합부위를 코딩하는 서열, 및 전사 및 해독의 종결을 조절하는 서열을 포함한다. 재조합 벡터는 적당한 숙주세포 내로 형질전환된 후, 숙주 게놈과 무관하게 복제되거나 기능할 수 있으며, 게놈 그 자체에 통합될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 재조합 벡터는 숙주세포 내에서 복제 가능한 것이면 특별히 한정되지 않으며, 당업계에 알려진 임의의 벡터를 이용하여 제작될 수 있다. 통상 사용되는 벡터의 예로는 천연 상태이거나 재조합된 상태의 플라스미드, 코스미드, 바이러스 및 박테리오파지를 들 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 벡터는 특별히 제한되는 것이 아니며 공지된 발현 벡터를 사용할 수 있다.
상기 재조합 벡터는 본 발명의 펩타이드를 생산하기 위해 숙주세포를 형질전환시키는데 사용된다. 또한 본 발명의 일부인, 이러한 형질전환 세포는 본 발명의 핵산 단편 및 벡터의 증식에 사용되거나, 본 발명의 펩타이드의 재조합 생산에 사용된 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다.
본 발명에서 용어 "형질전환"은 표적 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 재조합 벡터를 숙주세포 내에 도입하여 숙주세포 내에서 상기 폴리뉴클레오티드가 코딩하는 단백질이 발현할 수 있도록 하는 것을 의미한다. 형질전환된 폴리뉴클레오티드가 숙주세포 내에서 발현될 수 있기만 한다면, 숙주세포의 염색체 내에 삽입되어 위치하거나 염색체 외에 위치하거나 상관없이 이들 모두를 포함한다.
또한, 상기 폴리뉴클레오티드는 표적 단백질을 코딩하는 DNA 및 RNA를 포함한다. 상기 폴리뉴클레오티드는 숙주세포 내로 도입되어 발현될 수 있는 것이면, 어떠한 형태로 도입되는 것이든 상관없다. 예를 들면, 상기 폴리뉴클레오티드는 자체적으로 발현되는데 필요한 모든 요소를 포함하는 유전자 구조체인 발현 카세트(expression cassette)의 형태로 숙주세포에 도입될 수 있다. 상기 발현 카세트는 통상 상기 폴리뉴클레오티드에 작동 가능하게 연결되어 있는 프로모터(promoter), 전사 종결신호, 리보좀 결합부위 및 번역 종결신호를 포함할 수 있다. 상기 발현 카세트는 자체 복제가 가능한 발현벡터 형태일 수 있다. 또한, 상기 폴리뉴클레오티드는 그 자체의 형태로 숙주세포에 도입되어, 숙주세포에서 발현에 필요한 서열과 작동 가능하게 연결되어 있는 것일 수도 있으며, 이에 한정되지 않는다.
또한, 상기에서 용어 "작동 가능하게 연결"된 것이란 본 발명에서 목적하는 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 전사를 개시 및 매개하도록 하는 프로모터 서열과 상기 유전자 서열이 기능적으로 연결되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 적합한 숙주는 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 발현하도록 하는 한 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 숙주의 특정한 예로는 대장균(E. coli)과 같은 에스케리키아(Escherichia) 속 세균; 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)와 같은 바실러스(Bacillus) 속 세균; 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)와 같은 슈도모나스(Pseudomonas) 속 세균; 피키아 파스토리스(Pichia pastoris), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe)와 같은 효모; 스포도프테라 프루기페르다(Sf9)와 같은 곤충세포; 및 CHO, COS, BSC 등과 같은 동물세포가 있다.
본 발명의 구현하는 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 펩타이드에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 그 길이에 따라 이 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 자동 펩타이드 합성기에 의해 합성할 수 있으며, 유전자 조작 기술에 의하여 생산할 수도 있다.
구체적으로, 본 발명의 펩타이드는 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 당해 분야의 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 펩타이드는, 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다:
(a) 펩타이드를 고체상 또는 액체상 방법의 수단으로 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 분리 및 정제하는 방법; 또는
(b) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주세포 내에서 발현시키고, 발현 생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는
(c) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관 내 발현을 수행하고, 발현 생성물을 회수하는 방법; 또는
(a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 펩타이드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 펩타이드를 수득하고, 당해 펩타이드를 회수하는 방법.
보다 구체적인 예로, 유전자 조작을 통하여, 융합파트너 및 펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 코딩하는 융합 유전자를 제조하고 이를 숙주 세포에 형질전환시킨 후, 융합 단백질 형태로 발현하고, 단백질 분해효소 또는 화합물을 이용하여 융합 단백질로부터 펩타이드를 절단, 분리하여 원하는 펩타이드를 생산할 수 있다. 이를 위하여 예를 들어 Factor Xa나 엔테로키나제와 같은 단백질 분해효소, CNBr 또는 하이드록실아민과 같은 화합물에 의해 절단될 수 있는 아미노산 잔기를 코딩하는 DNA 서열을 융합파트너와 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 사이에 삽입할 수 있다.
본 발명의 구현하는 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 펩타이드에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 조성물은 대사 증후군의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 상기 펩타이드 또는 조성물의 투여로 대사 증후군의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 펩타이드 또는 조성물의 투여로 대사 증후군의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 특별히 이에 제한되지 않으나, 상기 조성물이 생체 내 표적에 도달할 수 있는 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 예를 들어 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피 내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 또는 직장 내 투여 등이 될 수 있다.
본 발명에서 용어 "대사증후군(metabolic syndrome)"은 만성적인 대사 장애로 인하여 일어나는 다양한 질환이 단독 또는 복합적으로 일어나는 증상을 말하며, 특히 대사증후군에 해당하는 질환으로는 내당증 장애, 고콜레스테롤혈증, 이상 지혈증(dyslipidemia), 비만, 당뇨, 고혈압, 이상지혈증에 의한 동맥경화, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 및 관상동맥 심질환(관동맥성 심장병) 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 용어 "비만"은 체내에 지방조직이 과다한 상태로, 신체비만지수(체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값)가 25 이상이면 비만으로 정의된다. 비만은 오랜 기간에 걸쳐 에너지 소비량에 비해 영양소를 과다하게 섭취할 경우 에너지 불균형에 의해 유발되는 것이 통상적이다. 비만은 신체 전체에 영향을 미치는 대사질환으로 당뇨병 및 고지혈증에 걸릴 가능성이 높아지고, 성기능 장애, 관절염, 심혈관계 질환의 발병 위험이 커지며 일부의 경우 암의 발생과도 연관이 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제는 비자연적으로 발생된 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 치료효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용을 일으키지 않는 것을 의미하며, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 펩타이드를 포함한 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체는 특별히 이에 제한되지는 않으나, 경구 투여 시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있고, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 상기 조성물은 약학적 분야에서 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제, 바람직하게는 펩타이드 의약품의 투여에 유용한 제제 형태로 제형화시켜 당업계에서 통상적으로 사용하는 투여 방법을 이용하여 경구, 또는 피부, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 수막강 내, 심실 내, 폐, 경피, 피하, 복 내, 비강 내, 소화관 내, 국소, 설하, 질 내 또는 직장 경로를 포함하는 비경구 투여 경로에 의하여 투여될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 펩타이드는 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 글루타티온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이트제, 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers) 등이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량과 횟수는 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 펩타이드의 바람직한 전체 용량은 하루에 환자 체중 1 kg당 약 0.0001 mg 내지 500 mg일 수 있다. 그러나 상기 펩타이드의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 조성물의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물은 생체 내 지속성 및 역가가 우수하므로, 본 발명의 약학적 제제의 투여 횟수 및 빈도를 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 발명을 구현하기 위한 다른 양태는 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물이 목적하는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 목적하는 질환은 대사증후군일 수 있다.
상기 분리된 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물, 대사증후군 및 치료는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 상기 개체는 대사증후군 (metabolic syndrome)이 의심되는 개체로서, 상기 대사증후군 (metabolic syndrome) 의심 개체는 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유 동물을 의미하나, 본 발명의 펩타이드 혹은 이를 포함하는 상기 조성물로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다.
본 발명의 방법은 상기 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명을 구현하기 위한 다른 양태는 약제의 제조에 사용하기 위한 상기 분리된 펩타이드 또는 조성물의 용도를 제공한다. 상기 약제는 대사증후군의 예방 또는 치료용일 수 있다.
상기 분리된 펩타이드 또는 조성물 및 대사증후군에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 삼중 활성체의 제조
GLP-1, GIP 및 글루카곤 수용체에 모두 활성을 나타내는 삼중 활성체를 제조하여, 하기 표 1에 이의 서열을 나타냈다.
서열번호 서열 정보
1 H X Q G T F T S D V S S Y L D G Q A A K E F I A W L V K G C 　
2 H X Q G T F T S D V S S Y L D G Q A Q K E F I A W L V K G C 　
3 H X Q G T F T S D V S S Y L L G Q A A K Q F I A W L V K G G G P S S G A P P P S C 　
4 H X Q G T F T S D V S S Y L L G Q Q Q K E F I A W L V K G C 　
5 H X Q G T F T S D V S S Y L L G Q Q Q K E F I A W L V K G G G P S S G A P P P S C 　
6 H X Q G T F T S D V S S Y L D G Q A A K E F V A W L L K G C 　
7 H X Q G T F T S D V S K Y L D G Q A A K E F V A W L L K G C 　
8 H X Q G T F T S D V S K Y L D G Q A A Q E F V A W L L K G C 　
9 H X Q G T F T S D V S K Y L D G Q A A Q E F V A W L L A G C 　
10 H X Q G T F T S D V S K Y L D G Q A A Q E F V A W L L A G G G P S S G A P P P S C 　
11 CA G E G T F T S D L S K Y L D S R R Q Q L F V Q W L K A G G P S S G A P P P S H G 　
12 CA G E G T F I S D L S K Y M D E Q A V Q L F V E W L M A G G P S S G A P P P S H G 　
13 CA G E G T F I S D Y S I Q L D E I A V Q D F V E W L L A Q K P S S G A P P P S H G 　
14 CA G Q G T F T S D Y S I Q L D E I A V R D F V E W L K N G G P S S G A P P P S H G 　
15 CA G Q G T F T S D L S K Q M D E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S H G 　
16 CA G Q G T F T S D L S K Q M D S E A Q Q L F I E W L K N G G P S S G A P P P S H G 　
17 CA G Q G T F T S D L S K Q M D E E R A R E F I E W L L A Q K P S S G A P P P S H G 　
18 CA G Q G T F T S D L S K Q M D S E R A R E F I E W L K N T G P S S G A P P P S H G 　
19 CA G Q G T F T S D L S I Q Y D S E H Q R D F I E W L K D T G P S S G A P P P S H G 　
20 CA G Q G T F T S D L S I Q Y E E E A Q Q D F V E W L K D T G P S S G A P P P S H G 　
21 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
22 Y X Q G T F T S D Y S K C L D E K R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
23 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R A K E F V Q W L L A Q K G K K N D W K H N I T 고리 형성
24 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R A K E F V Q W L K N G G P S S G A P P P S 고리 형성
25 H X Q G T F T S D C S K Y L D E R A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S 　
26 H X Q G T F T S D C S K Y L D S R A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S 　
27 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E R A C Q D F V Q W L L D Q G G P S S G A P P P S 　
28 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A Q E F V C W L L A Q K G K K N D W K H N I T 　
29 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A A K E F V Q W L L N T C 고리 형성
30 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A Q K E F V Q W L L D T C 고리 형성
31 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A C K E F V Q W L L A Q 고리 형성
32 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A C K D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S 고리 형성
33 H X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q K C 고리 형성
34 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V N W L L A Q K C 고리 형성
35 H X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L N T K C 고리 형성
36 H X Q G T F T S D Y S K Y L C E K R Q K E F V Q W L L N G G P S S G A P P P S G 고리 형성
37 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R Q K E F V Q W L L N G G P S S G A P P P S G 고리 형성
38 CA X Q G T F T S D K S S Y L D E R A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S S 　
39 H X Q G T F T S D Y S K Y L D G Q H A Q C F V A W L L A G G G P S S G A P P P S 　
40 H X Q G T F T S D K S K Y L D E R A C Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S 　
41 H X Q G T F T S D K S K Y L D E C A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S 　
42 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
43 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L D H H C S S G Q P P P S 고리 형성
44 H G Q G T F T S D C S K Q L D G Q A A Q E F V A W L L A G G P S S G A P P P S 　
45 H G Q G T F T S D C S K Y M D G Q A A Q D F V A W L L A G G P S S G A P P P S 　 　
46 H G Q G T F T S D C S K Y L D E Q H A Q E F V A W L L A G G P S S G A P P P S 　
47 H G Q G T F T S D C S K Y L D G Q R A Q E F V A W L L A G G P S S G A P P P S 　
48 H G Q G T F T S D C S K Y L D G Q R A Q D F V N W L L A G G P S S G A P P P S 　
49 CA X Q G T F T S D Y S I C M D E I H Q K D F V N W L L N T K 고리 형성
50 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
51 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L N T C 고리 형성
52 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L D T C 고리 형성
53 H X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q C 　 고리 형성
54 H X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V D W L L A E C 　 고리 형성
55 H X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q C 고리 형성
56 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V N W L L A Q C 고리 형성
57 H X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L N T C 고리 형성
58 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L N T K C 고리 형성
59 CA X Q G T F T S D Y S I C M D E K H Q K D F V N W L L N T K 고리 형성
60 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E K H C K D F V N W L L N T K 고리 형성
61 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E I A C K D F V N W L L N T K 고리 형성
62 CA X Q G T F T S D K S K Y L D E R A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S -
63 CA X Q G T F T S D C S K Y L D E R A A Q D F V Q W L L D G G P S S G A P P P S -
64 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C A A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성　
65 H X Q G T F T S D Y S K C L D E K R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
66 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
67 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E C A A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
68 Y X Q G T F T S D Y S K C L D E K A A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
69 Y X Q G T F T S D Y S K C L D E R A A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
70 Y X Q G T F T S D Y S K C L D E K R A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
71 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E R A C K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
72 Y X Q G T F T S D C S K Y L D E R A A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
73 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E C R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
74 CA X Q G T F T S D Y S K C L D E K R A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S 고리 형성
75 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A A K E F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
76 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
77 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K A A K D F V Q W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
78 H X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L D T K C 고리 형성
79 H X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q K C 고리 형성
80 H X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V D W L L A E K C 고리 형성
81 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L N T C 고리 형성
82 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L D T C 고리 형성
83 CA X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q C 고리 형성
84 CA X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V D W L L A E C 고리 형성
85 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q C 고리 형성
86 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V N W L L A Q C 고리 형성
87 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L N T C 　 고리 형성
88 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L N T K C 고리 형성
89 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V Q W L L D T K C 고리 형성
90 CA X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q K C 　 고리 형성
91 CA X E G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V D W L L A E K C 　 고리 형성
92 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L A Q K C 고리 형성
93 CA X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R Q K E F V N W L L A Q K C 고리 형성
94 CA X Q G T F T S D Y S I A M D E I H Q K D F V N W L L N T K C 고리 형성
95 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L C H H P S S G Q P P P S 고리 형성
96 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L D H C P S S G Q P P P S 고리 형성
97 Y X Q G T F T S D Y S K Y L D E K R A K E F V Q W L L D C H P S S G Q P P P S 고리 형성
98 Y X Q G T F T S D Y S K A L D E K A A K E F V N W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
99 Y X Q G T F T S D Y S K A L D E K A A K D F V N W L L D H H P S S G Q P P P S C 고리 형성
100 Y X Q G T F T S D Y S K A L D E K A A K E F V Q W L L D Q H P S S G Q P P P S C 고리 형성
101 Y X Q G T F T S D Y S K A L D E K A A K E F V N W L L D Q H P S S G Q P P P S C 고리 형성
102 Y X Q G T F T S D Y S K A L D E K A A K D F V N W L L D Q H P S S G Q P P P S C 고리 형성
상기 표 1에 기재된 서열에서 X로 표기된 아미노산은 비천연형 아미노산인 Aib (aminoisobutyric acid)이며, 밑줄로 표시된 아미노산은 밑줄로 표시된 아미노산들이 서로 고리를 형성하는 것을 의미한다. 또한, 상기 표 1에서 CA는 4-이미다조아세틸(4-imidazoacetyl)을, Y는 티로신을 의미한다.
실시예 2: 삼중 활성체의 in vitro 활성 측정
상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체의 활성을 측정하기 위해 GLP-1 수용체, 글루카곤(GCG) 수용체, 및 GIP 수용체가 각각 형질전환된 세포주를 이용하여 in vitro에서 세포 활성을 측정하는 방법을 이용하였다.
상기 각 세포주는 CHO (chinese hamster ovary)에 인간 GLP-1 수용체, 인간 GCG 수용체 및 인간 GIP 수용체 유전자를 각각 발현하도록 형질 전환된 것으로서, GLP-1, GCG 및 GIP의 활성을 측정하기에 적합하다. 따라서, 각 부분에 대한 활성을 각각의 형질 전환 세포주를 이용하여 측정하였다.
상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체의 GLP-1 활성 측정을 위해 인간 GLP-1을 50nM 부터 4배씩 0.000048nM까지 연속적으로 희석하고, 상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체를 400nM 부터 4배씩 0.00038nM까지 연속적으로 희석하였다. 상기 배양된 인간 GLP-1 수용체가 발현된 CHO 세포에서 배양액을 제거하고 연속적으로 희석된 각 물질들을 5㎕씩 상기 세포에 첨가한 다음, cAMP 항체가 포함된 완충액을 5㎕씩 추가 한 뒤 15분 동안 상온에서 배양하였다. 그런 다음 세포용해완충액(cell lysis buffer)이 포함된 detection mix를 10㎕씩 가하여 세포를 용해시키고, 90분 동안 상온에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 세포용해물을 LANCE cAMP kit (PerkinElmer, USA)에 적용하여 축적된 cAMP를 통해 EC50값을 산출한 후, 상호 비교하였다. 인간 GLP-1 대비 상대 역가는 하기 표 2에 나타내었다.
상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체의 GCG 활성 측정을 위해 인간 GCG을 50nM 부터 4배씩 0.000048nM까지 연속적으로 희석하고, 상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체를 400nM 부터 4배씩 0.00038nM까지 연속적으로 희석하였다. 상기 배양된 인간 GCG 수용체가 발현된 CHO 세포에서 배양액을 제거하고 연속적으로 희석된 각 물질들을 5㎕씩 상기 세포에 첨가한 다음, cAMP 항체가 포함된 완충액을 5㎕씩 추가 한 뒤 15분 동안 상온에서 배양하였다. 그런 다음 세포용해완충액(cell lysis buffer)이 포함된 detection mix를 10㎕씩 가하여 세포를 용해시키고, 90분 동안 상온에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 세포용해물을 LANCE cAMP kit (PerkinElmer, USA)에 적용하여 축적된 cAMP를 통해 EC50값을 산출한 후, 상호 비교하였다. 인간 GCG 대비 상대 역가는 하기 표 2에 나타내었다.
상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체의 GIP 활성 측정을 위해 인간 GIP을 50nM 부터 4배씩 0.000048nM까지 연속적으로 희석하고, 상기 실시예 1에서 제조된 삼중활성체를 400nM 부터 4배씩 0.00038nM까지 연속적으로 희석하였다. 상기 배양된 인간 GIP 수용체가 발현된 CHO 세포에서 배양액을 제거하고 연속적으로 희석된 각 물질들을 5㎕씩 상기 세포에 첨가한 다음, cAMP 항체가 포함된 완충액을 5㎕씩 추가 한 뒤 15분 동안 상온에서 배양하였다. 그런 다음 세포용해완충액(cell lysis buffer)이 포함된 detection mix를 10㎕씩 가하여 세포를 용해시키고, 90분 동안 상온에서 반응시켰다. 상기 반응이 완료된 세포용해물을 LANCE cAMP kit (PerkinElmer, USA)에 적용하여 축적된 cAMP를 통해 EC50값을 산출한 후, 상호 비교하였다. 인간 GIP 대비 상대 역가는 하기 표 2에 나타내었다.
삼중활성체의 상대적 역가 비율
천연형 펩타이드 대비In vitro 활성 (%)
서열번호 vs GLP-1 vs Glucagon vs GIP
1 3.2 <0.1 <0.1
2 5.9 <0.1 <0.1
3 1.8 <0.1 <0.1
4 8.5 <0.1 <0.1
5 42.1 <0.1 <0.1
6 17.0 <0.1 <0.1
7 13.7 <0.1 <0.1
8 14.2 0.10 <0.1
9 32.1 0.13 <0.1
10 46.0 <0.1 <0.1
11 1.4 <0.1 <0.1
12 0.4 <0.1 <0.1
13 < 0.1 < 0.1 < 0.1
14 28.0 < 0.1 < 0.1
15 79.2 <0.1 <0.1
16 2.1 < 0.1 < 0.1
17 0.2 < 0.1 < 0.1
18 <0.1 <0.1 <0.1
19 <0.1 <0.1 <0.1
20 <0.1 <0.1 <0.1
21 17.8 267 22.7
22 20.1 140 59.7
23 4.01 9.3 <0.1
24 41.2 9.3 < 0.1
25 82.6 0.1 <0.1
26 64.5 0.2 <0.1
27 83.1 0.8 0.9
28 17.2 1.6 <0.1
29 38.5 6.0 <0.1
30 142 0.7 0.8
31 135 2.2 2.4
32 151 1.7 8.8
33 24.5 <0.1 10.4
34 19.1 0.92 0.6
35 7.5 <0.1 1.3
36 37.4 0.39 0.2
37 236 6.21 2.2
38 2.3 - -
39 13.9 0.53 <0.1
40 75.2 <0.1 <0.1
41 34.3 <0.1 <0.1
42 33.9 205.8 7.8
43 12.6 88.4 3.70
44 1.3 <0.1 <0.1
45 6.6 < 0.1 < 0.1
46 1.4 < 0.1 < 0.1
47 2.4 < 0.1 < 0.1
48 1.5 < 0.1 < 0.1
49 29.8 <0.1 3.3
50 67.4 50.5 2.7
51 14.4 2.0 0.1
52 44.1 7.5 0.3
53 161 8.4 1.3
54 30.6 1.4 0.1
55 27.1 0.7 2.4
56 57.9 4.9 0.8
57 11.7 <0.1 0.3
58 39.1 2.6 0.2
59 40.3 <0.1 4.0
60 106.2 <0.1 8.2
61 59.8 <0.1 2.8
62 5.2 <0.1 <0.1
63 15.3 <0.1 <0.1
64 64.6 60.1 92.9
65 95.4 25.2 11.6
66 15.8 172 17.2
67 28.5 46.2 39.8
68 27.9 8.8 107
69 24.3 9.6 62.8
70 15.1 71.3 64.4
71 90.1 12.7 94.7
72 11.5 1.0 1.6
73 22.6 5.4 3.0
74 12.9 0.9 1.0
75 35.1 8.5 18.0
76 10.3 47.6 11.7
77 38.7 12.2 35.5
78 51.0 14.0 0.12
79 41.5 4.9 1.4
80 8.1 0.0 0.1
81 7.8 0.3 <0.1
82 9.5 1.1 <0.1
83 47.3 1.3 0.4
84 4.2 <0.1 <0.1
85 4.3 <0.1 0.3
86 28.4 0.4 0.2
87 0.9 <0.1 <0.1
88 9.6 0.3 <0.1
89 7.1 0.7 <0.1
90 7.4 <0.1 <0.1
91 31.9 16.8 0.3
92 0.8 <0.1 0.4
93 5.7 0.3 0.7
94 0.5 <0.1 <0.1
95 2.1 0.4 <0.1
96 34.4 194.8 5.2
97 10.5 62.8 2.6
98 28.1 8.2 47.1
99 20.9 14.9 57.7
100 42.2 12.7 118.5
101 23.2 13.9 40.1
102 23.3 29.5 58.0
상기에서 제조한 신규한 글루카곤 아날로그는 GLP-1 수용체, GIP 수용체 및 글루카곤 수용체를 모두 활성화시킬 수 있는 삼중 활성체로 기능을 가지는 바, 당뇨병과 비만 등을 포함하는 대사 증후군 환자의 치료제 물질로 이용될 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> HANMI PHARM. CO., LTD. <120> Trigonal glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist <130> KPA151383-KR-P1-D2 <150> KR 10-2015-0191082 <151> 2015-12-31 <150> KR 10-2016-0163737 <151> 2016-12-02 <160> 118 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 1 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 2 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Gln Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 3 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 3 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Gln Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 4 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 4 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gln Gln Gln Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 5 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 5 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gln Gln Gln Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 6 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 6 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 7 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 8 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 8 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 9 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Cys 20 25 30 <210> 10 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 10 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 11 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 11 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Gln Gln Leu Phe Val Gln Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 12 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 12 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Met Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Val Gln Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 13 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 13 Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Gln Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ile Ala Val Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 14 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 14 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Gln Leu Asp Glu 1 5 10 15 Ile Ala Val Arg Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 15 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 15 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 16 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 16 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Glu Ala Gln Gln Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 17 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 17 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Glu 1 5 10 15 Glu Arg Ala Arg Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gln Lys Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 18 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 18 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser 1 5 10 15 Glu Arg Ala Arg Glu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 19 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 19 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Tyr Asp Ser 1 5 10 15 Glu His Gln Arg Asp Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 20 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 20 Xaa Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Tyr Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asp Thr Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 21 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 22 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 22 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 23 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 23 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr 35 40 <210> 24 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 24 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 25 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 25 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 26 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 26 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 27 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 27 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Cys Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gln Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 28 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 28 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Gln Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr 35 40 <210> 29 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 29 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 30 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 30 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 31 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 31 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Cys Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gln 20 25 <210> 32 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 32 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Cys Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 33 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 33 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 34 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 34 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 35 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 35 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 36 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 36 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Cys Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 37 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 37 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 38 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 38 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ser Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser 35 40 <210> 39 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 39 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln His Ala Gln Cys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Gly Pro 20 25 30 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 40 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 40 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Cys Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 41 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 41 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 42 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 42 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 43 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 43 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Cys Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 44 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 44 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Gln Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 45 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 45 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Met Asp Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Gln Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 46 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 46 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln His Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 47 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 47 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 48 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 48 His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 49 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 49 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Cys Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 50 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 50 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 51 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 51 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 52 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 52 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 53 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 53 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 54 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 54 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys 20 25 30 <210> 55 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 55 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 56 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 56 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 57 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 57 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 58 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 58 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 59 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 59 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Cys Met Asp Glu 1 5 10 15 Lys His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 60 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 60 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Lys His Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 61 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 61 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile Ala Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 62 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 62 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 63 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 63 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 64 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 64 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 65 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 65 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 66 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 66 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 67 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 67 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 68 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 68 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 69 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 69 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 70 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 70 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 71 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 71 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Cys Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 72 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 72 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 73 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 73 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 74 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 74 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 75 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 75 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 76 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 76 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 77 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 77 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 78 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 78 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 79 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 79 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 80 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 80 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys 20 25 30 <210> 81 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 81 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 82 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 82 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 83 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 83 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 84 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 84 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys 20 25 30 <210> 85 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 85 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 86 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 86 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys 20 25 30 <210> 87 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 87 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30 <210> 88 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 88 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 89 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 89 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 90 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 90 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 91 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 91 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys 20 25 30 <210> 92 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 92 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 93 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 93 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys 20 25 30 <210> 94 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 94 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 95 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 95 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Cys His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 96 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 96 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His Cys Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 97 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 97 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Cys His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 35 <210> 98 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 98 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 99 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 99 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 100 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 100 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 101 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 101 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 102 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 102 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 103 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> General Formula 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is His (H), 4-imidazoacetyl (CA), or Tyr (Y) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is Gly (G), alpha-methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3) <223> Xaa is Glu (E) or Gln (Q) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7) <223> Xaa is Thr (T) or Ile (I) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10) <223> Xaa is Leu (L), Tyr (Y), Lys (K), Cys (C), or Val (V) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12) <223> Xaa is Lys (K), Ser (S), or Ile (I) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13) <223> Xaa is Gln (Q), Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14) <223> Xaa is Leu (L), Met (M), or Tyr (Y) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15) <223> Xaa is Cys (C), Asp (D), Glu (E), or Leu (L) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16) <223> Xaa is Gly (G), Glu (E), or Ser (S) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17) <223> Xaa is Gln (Q), Arg (R), Ile (I), Glu (E), Cys (C), or Lys (K) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Arg (R), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Cys (C), or Val (V) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20) <223> Xaa is Lys (K), Gln (Q), or Arg (R) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21) <223> Xaa is Glu (E), Gln (Q), Leu (L), Cys (C), or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23) <223> Xaa is Ile (I) or Val (V) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Cys (C), Asn (N), Asp (D), or Glu (E) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27) <223> Xaa is Val (V), Leu (L), Lys (K), or Met (M) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28) <223> Xaa is Cys (C), Lys (K), Ala (A), Asn (N), or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), Gln (Q), Thr (T), Glu (E), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), Lys (K), or His (H), or is absent; and Xaa can be further linked to R1, wherein R1 is Cys (C), GKKNDWKHNIT, m-SSGAPPPS-n, or m-SSGQPPPS-n, or is absent, and wherein m is -Cys-, -Pro-, or -Gly-Pro-, and n is -Cys-, -Gly-, -Ser-, or -His-Gly-, or is absent <400> 103 Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 104 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> General Formula 2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is His (H), 4-imidazoacetyl (CA), or Tyr (Y) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is Gly (G), alpha-methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10) <223> Xaa is Tyr (Y) or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13) <223> Xaa is Gln (Q), Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14) <223> Xaa is Leu (L), Met (M), or Tyr (Y) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15) <223> Xaa is Asp (D), Glu (E), or Leu (L) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16) <223> Xaa is Gly (G), Glu (E), or Ser (S) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17) <223> Xaa is Gln (Q), Arg (R), Ile (I), Glu (E), Cys (C), or Lys (K) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Arg (R), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Cys (C), or Val (V) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20) <223> Xaa is Lys (K), Gln (Q), or Arg (R) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21) <223> Xaa is Glu (E), Gln (Q), Leu (L), Cys (C), or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23) <223> Xaa is Ile (I) or Val (V) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24) <223> Xaa is Ala (A), Gln (Q), Cys (C), Asn (N), or Glu (E) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28) <223> Xaa is Cys (C), Lys (K), Asn (N), or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), Gln (Q), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), Lys (K), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31) <223> Xaa is Pro (P) or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40) <223> Xaa is Cys (C), or is absent <400> 104 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 105 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> General Formula 3 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1) <223> Xaa is His (H) or Tyr (Y) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2) <223> Xaa is alpha-methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13) <223> Xaa is Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17) <223> Xaa is Arg (R), Cys (C), or Lys (K) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18) <223> Xaa is Ala (A) or Arg (R) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19) <223> Xaa is Ala (A) or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21) <223> Xaa is Glu (E) or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24) <223> Xaa is Gln (Q) or Asn (N) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28) <223> Xaa is Cys (C) or Asp (D) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), Gln (Q), or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30) <223> Xaa is Cys (C) or His (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31) <223> Xaa is Pro (P) or Cys (C) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40) <223> Xaa is Cys (C), or is absent <400> 105 Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser 20 25 30 Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 106 Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr 1 5 10 <210> 107 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 107 Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 108 Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 109 Cys Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 110 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 110 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 111 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10 <210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 112 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 113 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 113 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 1 5 10 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 114 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 1 5 10 <210> 115 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 115 Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser 1 5 10 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 116 Pro Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 117 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1 <400> 117 Pro Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 118 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25

Claims (17)

  1. 글루카곤 수용체, GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) 수용체, 및 GIP (Glucose-dependent insuliontropic polypeptide) 수용체에 대해 활성을 갖는, 펩타이드로서,
    상기 펩타이드는 하기 일반식 1로 표시된 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
    Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1 (일반식 1, 서열번호 103)
    상기 일반식 1에서,
    Xaa1은 히스티딘 (His, H), 4-이미다조아세틸 (CA), 또는 티로신 (Tyr, Y)이고,
    Xaa2는 알파-메틸-글루탐산, 또는 Aib (aminoisobutyric acid)이며,
    Xaa3은 글루타민 (Gln, Q)이고,
    Xaa7은 트레오닌 (Thr, T)이며,
    Xaa10은 티로신 (Tyr, Y) 이고,
    Xaa12는 리신 (Lys, K)이며,
    Xaa13은 티로신 (Tyr, Y), 알라닌 (Ala, A), 또는 시스테인 (Cys, C)이고,
    Xaa14는 류신 (Leu, L), 또는 메티오닌 (Met, M)이며,
    Xaa15는 시스테인 (Cys, C), 아스파르트산 (Asp, D), 또는 글루탐산(Glu, E)이며,
    Xaa16은 글리신 (Gly, G), 또는 글루탐산 (Glu, E)이고,
    Xaa17은 글루타민 (Gln, Q), 아르기닌 (Arg, R), 이소류신 (Ile, I), 글루탐산 (Glu, E), 시스테인 (Cys, C), 또는 리신 (Lys, K)이며,
    Xaa18은 알라닌 (Ala, A), 아르기닌 (Arg, R), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
    Xaa19는 알라닌 (Ala, A), 글루타민 (Gln, Q), 또는 시스테인 (Cys, C)이며,
    Xaa20은 리신 (Lys, K)이고,
    Xaa21은 글루탐산 (Glu, E), 글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
    Xaa23은 이소류신 (Ile, I) 또는 발린 (Val, V)이고,
    Xaa24는 알라닌 (Ala, A), (글루타민 (Gln, Q), 시스테인 (Cys, C), 또는 아스파라긴 (Asn, N)이며,
    Xaa27은 류신 (Leu, L), 또는 리신 (Lys, K)이고,
    Xaa28은 시스테인 (Cys, C), 알라닌 (Ala, A), 또는 아스파르트산 (Asp, D)이며,
    Xaa29는 시스테인 (Cys, C), 글루타민 (Gln, Q), 트레오닌 (Thr, T), 글루탐산 (Glu, E), 또는 히스티딘 (His, H)이고,
    Xaa30은 시스테인 (Cys, C), 리신 (Lys, K), 또는 히스티딘 (His, H)이거나, 부존재하며,
    R1은 시스테인 (Cys, C), GKKNDWKHNIT(서열번호 106), m-SSGAPPPS-n (서열번호 107), 또는 m-SSGQPPPS-n (서열번호 108)이거나, 부존재하며,
    여기서,
    m은 -Cys-, -Pro-, 또는 -Gly-Pro-이고,
    n은 -Cys-, -Gly-, -Ser-, 또는 -His-Gly-이거나, 부존재함.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 시스테인, GKKNDWKHNIT(서열번호 106), CSSGQPPPS (서열번호 109), GPSSGAPPPS (서열번호 110), GPSSGAPPPSC (서열번호 111), PSSGAPPPS (서열번호 112), PSSGAPPPSG (서열번호 113), PSSGAPPPSHG (서열번호 114), PSSGAPPPSS (서열번호 115), PSSGQPPPS (서열번호 116), 또는 PSSGQPPPSC (서열번호 117)이거나, 부존재하는, 펩타이드.
  3. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 21 내지 23, 30, 31, 34, 42, 43,50, 52, 56, 64 내지 71, 73 내지 78, 82, 86, 89, 93, 및 95 내지 102로 구성된 군에서 선택되는 것인, 펩타이드.
  4. 제3항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 21, 22, 23, 31, 42, 43, 50, 64 내지 71, 73 내지 77, 및 96 내지 102로 구성된 군에서 선택되는 것인, 펩타이드.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 1에서,
    Xaa13은 알라닌, 티로신, 또는 시스테인이고,
    Xaa15는 아스파르트산 또는 글루탐산이며,
    Xaa17은 글루타민, 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이고,
    Xaa18은 알라닌, 아르기닌, 또는 히스티딘이며,
    Xaa21은 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 또는 아스파르트산이고,
    Xaa23은 이소류신 또는 발린이며,
    Xaa24는 시스테인, 글루타민, 또는 아스파라긴이고,
    Xaa28은 시스테인, 또는 아스파르트산이며,
    Xaa29는 글루타민, 시스테인, 또는 히스티딘이고,
    Xaa30은 시스테인, 리신, 또는 히스티딘인, 펩타이드.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 일반식 1에서,
    Xaa1은 히스티딘 또는 4-이미다조아세틸이고,
    Xaa13은 알라닌 또는 시스테인이고,
    Xaa14는 메티오닌이며,
    Xaa15는 아스파르트산이고,
    Xaa16은 글루탐산이며,
    Xaa17은 이소류신 또는 리신이고,
    Xaa18은 알라닌 또는 히스티딘이며,
    Xaa19는 글루타민 또는 시스테인이고,
    Xaa20은 리신이며,
    Xaa21은 아스파르트산이고,
    Xaa23은 발린이며,
    Xaa24는 아스파라긴이고,
    Xaa28은 알라닌이고,
    Xaa29는 글루타민 또는 트레오닌이며,
    Xaa30은 시스테인 또는 리신이거나, 부존재하는 펩타이드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 대사 증후군은 내당증 장애, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 당뇨, 고혈압, 이상지혈증에 의한 동맥경화, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 또는 관상동맥 심질환(관동맥성 심장병)을 포함하는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 펩타이드는 하기 일반식 3의 아미노산 서열을 포함하는, 펩타이드:
    Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (일반식 3, 서열번호 105),
    상기 일반식 3에서,
    Xaa1은 히스티딘 또는 티로신이고,
    Xaa2는 알파-메틸-글루탐산 또는 Aib이며,
    Xaa13은 알라닌, 티로신 또는 시스테인이고,
    Xaa17은 아르기닌, 시스테인, 또는 리신이며,
    Xaa18은 알라닌 또는 아르기닌이고,
    Xaa19는 알라닌 또는 시스테인이며,
    Xaa21은 글루탐산 또는 아스파르트산이고,
    Xaa24는 글루타민 또는 아스파라긴이며,
    Xaa28은 시스테인 또는 아스파르트산이고,
    Xaa29는 시스테인, 히스티딘, 또는 글루타민이며,
    Xaa30은 시스테인 또는 히스티딘이고,
    Xaa31은 프롤린 또는 시스테인이며,
    Xaa40은 시스테인 또는 부존재함.
  10. 제9항에 있어서, 상기 펩타이드는 서열번호 21, 22, 42, 43,50, 64, 66, 67, 70, 71, 76, 77, 96, 97 및 100으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 펩타이드.
  11. 제9항에 있어서, 상기 일반식 3에서 N-말단으로부터 16번 아미노산과 20번 아미노산은 서로 고리를 형성하는, 펩타이드.
  12. 제9항에 있어서, 상기 Xaa1은 티로신인, 펩타이드.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 펩타이드를 포함하는, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 대사 증후군은 내당증 장애, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 당뇨, 고혈압, 이상지혈증에 의한 동맥경화, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 또는 관상동맥 심질환(관동맥성 심장병)을 포함하는, 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
KR1020190106690A 2015-12-31 2019-08-29 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 KR102179391B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200093189A KR102285377B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150191082 2015-12-31
KR1020150191082 2015-12-31
KR1020160163737 2016-12-02
KR20160163737 2016-12-02

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160183499A Division KR20170080521A (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200093189A Division KR102285377B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190105542A KR20190105542A (ko) 2019-09-17
KR102179391B1 true KR102179391B1 (ko) 2020-11-16

Family

ID=59225193

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160183499A KR20170080521A (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020160183500A KR20170080522A (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체
KR1020190061852A KR102367997B1 (ko) 2015-12-31 2019-05-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020190061853A KR102401869B1 (ko) 2015-12-31 2019-05-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체
KR1020190106691A KR102179392B1 (ko) 2015-12-31 2019-08-29 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체
KR1020190106690A KR102179391B1 (ko) 2015-12-31 2019-08-29 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020200093189A KR102285377B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020200093190A KR102285378B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160183499A KR20170080521A (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020160183500A KR20170080522A (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체
KR1020190061852A KR102367997B1 (ko) 2015-12-31 2019-05-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020190061853A KR102401869B1 (ko) 2015-12-31 2019-05-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체
KR1020190106691A KR102179392B1 (ko) 2015-12-31 2019-08-29 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200093189A KR102285377B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
KR1020200093190A KR102285378B1 (ko) 2015-12-31 2020-07-27 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체

Country Status (32)

Country Link
US (6) US10370426B2 (ko)
EP (3) EP3398961B1 (ko)
JP (5) JP6712323B2 (ko)
KR (8) KR20170080521A (ko)
CN (6) CN116063453A (ko)
AU (4) AU2016382394B2 (ko)
BR (2) BR112018013525A2 (ko)
CA (2) CA3010265A1 (ko)
CL (6) CL2018001776A1 (ko)
CO (2) CO2018006986A2 (ko)
CR (2) CR20180380A (ko)
DK (1) DK3398961T3 (ko)
DO (2) DOP2018000157A (ko)
EA (2) EA038544B1 (ko)
EC (2) ECSP18053055A (ko)
ES (1) ES2925098T3 (ko)
HK (2) HK1255834A1 (ko)
HR (1) HRP20220995T1 (ko)
HU (1) HUE059737T2 (ko)
IL (2) IL260310B2 (ko)
MX (2) MX2018008027A (ko)
PE (1) PE20181494A1 (ko)
PH (2) PH12018501409A1 (ko)
PL (1) PL3398961T3 (ko)
PT (1) PT3398961T (ko)
RS (1) RS63541B1 (ko)
SA (2) SA518391891B1 (ko)
SG (2) SG11201805573RA (ko)
TN (2) TN2018000231A1 (ko)
TW (4) TWI807580B (ko)
WO (2) WO2017116205A1 (ko)
ZA (2) ZA201804998B (ko)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
HU231358B1 (hu) * 2014-03-31 2023-03-28 Hanmi Pharm. Co., Ltd Eljárás fehérjék és peptidek oldhatóságának javítására immunoglobulin Fc fragmentum kapcsolás alkalmazása révén
US11135271B2 (en) 2014-12-30 2021-10-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivatives with improved stability
EA201890058A1 (ru) 2015-06-30 2018-07-31 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Производное глюкагона и композиция, содержащая длительно действующий конъюгат этого производного
CR20180380A (es) 2015-12-31 2018-12-07 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Agosnista triple de receptores de glucagón/glp-1/gip
EP3479841A4 (en) 2016-06-29 2020-03-04 Hanmi Pharm. Co., Ltd. GLUCAGON DERIVATIVE, CONJUGATE THEREOF, COMPOSITION COMPRISING SAME, AND THERAPEUTIC USE THEREOF
CN110545849A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 韩美药品株式会社 具有增加的持续性的生理活性物质的缀合物及其应用
JP7121024B2 (ja) 2017-02-07 2022-08-17 ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 非ペプチド性重合体リンカー化合物、そのリンカー化合物を含む結合体、及びそれらの製造方法
SG11201907209QA (en) 2017-02-08 2019-09-27 Bristol Myers Squibb Co Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
TWI810937B (zh) 2017-12-21 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
AR113486A1 (es) 2017-12-21 2020-05-06 Lilly Co Eli Análogos de incretina y sus usos
CN109239346B (zh) * 2018-10-31 2019-10-11 中国药科大学 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用
WO2020130749A1 (ko) 2018-12-21 2020-06-25 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 인슐린을 포함하는 약학 조성물
US20220242913A1 (en) * 2019-02-15 2022-08-04 Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. Novel intermediate used for biologically active polypeptide and method for preparing same
WO2020214013A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도
WO2020214012A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
CN114853908A (zh) * 2019-05-16 2022-08-05 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
AU2020305592B2 (en) * 2019-06-28 2021-05-13 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Therapeutic use, for liver disease, of triple agonist having activity with respect to all of glucagon, glp-1, and gip receptors, or conjugate thereof
JP2022545200A (ja) 2019-08-19 2022-10-26 イーライ リリー アンド カンパニー インクレチン類似体を作製する方法
WO2021066600A1 (ko) * 2019-10-04 2021-04-08 한미약품 주식회사 글루카곤, 및 glp-1 수용체 및 gip 수용체 이중 작용제를 포함하는 조성물 및 이의 치료학적 용도
MX2022005661A (es) 2019-11-11 2022-09-07 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2.
TWI795698B (zh) 2019-12-18 2023-03-11 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
CN111040022B (zh) * 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
CN116925237A (zh) 2019-12-31 2023-10-24 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物
MX2022008646A (es) * 2020-01-13 2022-08-10 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Uso terapeutico de un conjugado de accion prolongada de un triple agonista que tiene actividad en todos los receptores de glucagon/glp-1/gip para enfermedades pulmonares.
US20230158117A1 (en) * 2020-04-20 2023-05-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composition for prevention or treatment of hyperlipidemia comprising trigonal glucagon/glp-1/gip receptor agonist or conjugate thereof and method using the same
MX2022014666A (es) * 2020-05-22 2023-02-22 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de conjugado de acción prolongada de agonista trigonal de glucagón, glp-1 y gip.
BR112023000585A2 (pt) * 2020-07-17 2023-03-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica e uso da mesma
CA3185637A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Soluble npy2 receptor agonists
AU2021324792A1 (en) * 2020-08-14 2023-02-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist
US20240024426A1 (en) * 2020-08-14 2024-01-25 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Hypotensive pharmaceutical composition comprising triple activator having activity for all of glucagon, glp-1, and gip receptors
WO2022065899A1 (ko) * 2020-09-25 2022-03-31 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체의 다발성 경화증의 치료 용도
WO2022065897A1 (ko) * 2020-09-25 2022-03-31 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 신경퇴행성 질환의 치료 용도
JP2023543042A (ja) * 2020-09-25 2023-10-12 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはその結合体を含む骨疾患に対する予防または治療用薬学的組成物
CA3193453A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Beijing Ql Biopharmaceutical Co., Ltd. Polypeptide conjugates and methods of uses
EP4230639A1 (en) * 2020-10-16 2023-08-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Gip derivative, long-acting conjugate thereof, and pharmaceutical composition comprising same
EP4230217A1 (en) * 2020-10-16 2023-08-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating lupus-related diseases comprising gip derivative or long-acting conjugate thereof
CN116528885A (zh) * 2020-10-16 2023-08-01 韩美药品株式会社 包括胰高血糖素/glp-1/gip三重激动剂或其长效缀合物的用于预防或治疗血管炎的药物组合物
CN116390769A (zh) * 2020-10-16 2023-07-04 韩美药品株式会社 包括胰高血糖素/glp-1/gip三重激动剂或其长效缀合物的用于预防或治疗狼疮相关疾病的药物组合物
JP2023546384A (ja) * 2020-10-16 2023-11-02 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体の呼吸器感染疾患の後遺症の治療用途
EP4236991A1 (en) 2020-10-30 2023-09-06 Novo Nordisk A/S Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists
US20240067702A1 (en) * 2020-12-02 2024-02-29 Dongbao Purple Star (Hangzhou) Biopharmaceutical Co., Ltd. Lactam-modified polypeptide compounds
WO2022139538A1 (ko) 2020-12-24 2022-06-30 한미약품 주식회사 신규한 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중활성체 및 이의 용도
WO2022164222A2 (ko) * 2021-01-29 2022-08-04 한미약품 주식회사 Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2022280225A1 (en) 2021-05-26 2024-01-04 The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. Multi-agonist and use thereof
KR20230004135A (ko) * 2021-06-30 2023-01-06 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도
TW202313667A (zh) * 2021-07-30 2023-04-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 含內醯胺橋的多肽化合物
KR20230095665A (ko) * 2021-12-22 2023-06-29 한미약품 주식회사 간 표적 약물 및 이의 용도
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023228156A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 D&D Pharmatech Inc. Peptide compositions and methods of use threof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US20130203659A1 (en) 2006-04-20 2013-08-08 Leslie P. Miranda Glp-1 compounds
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5476304A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd Ink
US5408037A (en) 1991-01-17 1995-04-18 Zymogenetics, Inc. Methods for detecting glucagon antagonists
GB9423277D0 (en) 1994-11-18 1995-01-11 Univ Nottingham Pulsed laser deposition of coatings
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
EP0904107B1 (en) 1996-03-18 2004-10-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
ATE346093T1 (de) * 2000-06-16 2006-12-15 Lilly Co Eli Analoge des glucagon ähnlichen peptid-1
JP2005501058A (ja) * 2001-07-31 2005-01-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ザ ナショナル インステ Ｇｌｐ−１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、そのペプチド・アナログ及びその使用
UA92451C2 (en) * 2003-03-19 2010-11-10 Эли Лилли Энд Компани Polyethelene glycol link glp-1 compounds
TW200522976A (en) * 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
ES2378167T3 (es) 2003-11-13 2012-04-09 Hanmi Holdings Co., Ltd Complejo de proteína que utiliza fragmento de inmunoglobulina y el método para su preparación
US20080027072A1 (en) * 2006-04-20 2008-01-31 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of MC4 receptor activity
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
RU2477286C2 (ru) 2007-01-05 2013-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ЗНАЧЕНИЕМ pH
JP2008169195A (ja) * 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
EP2487184A1 (en) 2007-02-15 2012-08-15 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
ATE520714T1 (de) 2007-06-15 2011-09-15 Zealand Pharma As Glucagonanaloga
CN102015761A (zh) 2007-06-19 2011-04-13 大塚化学株式会社 附加糖链的glp-1肽
ES2672770T3 (es) 2007-09-05 2018-06-18 Novo Nordisk A/S Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico
AU2009210570B2 (en) 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
EP2300037B1 (en) * 2008-06-17 2016-03-30 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
PE20100056A1 (es) 2008-06-17 2010-01-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon como agonistas gip
CN104447980A (zh) 2008-06-17 2015-03-25 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
MX2011013625A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Univ Indiana Res & Tech Corp Compuestos glucagon activo de receptor de gip.
PE20121130A1 (es) 2009-07-13 2012-08-30 Zealand Pharma As Analogos de glucagon acilados
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
WO2011075393A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
CN102892425A (zh) 2010-01-20 2013-01-23 西兰制药公司 心脏病症的治疗
JP2013518115A (ja) * 2010-01-27 2013-05-20 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物
JP5812627B2 (ja) * 2010-03-10 2015-11-17 公益財団法人相模中央化学研究所 改良Ｆｃ受容体およびその製造方法
BR112012024379A2 (pt) 2010-03-26 2017-01-10 Novo Nordisk As "peptídeos glucagon, seu uso, bem como composição farmacêutica"
CA2797089A1 (en) 2010-05-13 2011-11-17 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN103458920B (zh) * 2010-12-22 2016-07-06 印第安那大学科技研究公司 表现出gip受体活性的胰高血糖素类似物
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
MX344219B (es) 2011-05-18 2016-12-07 Mederis Diabetes Llc Productos farmaceuticos peptidicos mejorados para resistencia a insulina.
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
SG10201604564XA (en) 2011-06-10 2016-07-28 Hanmi Science Co Ltd Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same
UA114709C2 (uk) 2011-06-17 2017-07-25 Ханмі Сайенс Ко., Лтд. Кон'югат, що містить похідну оксинтомодуліну, fc-ділянку імуноглобуліну та непептидильний полімер, та його застосування
KR20140043793A (ko) * 2011-06-22 2014-04-10 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 글루카곤/glp-1 수용체 공동-작용물질
RU2014117678A (ru) 2011-11-17 2015-12-27 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Пептиды глюкагонового суперсемейства, обладающие глюкокортикоидной рецепторной активностью
US9745359B2 (en) 2012-05-18 2017-08-29 Adda Biotech Inc. Protein and protein conjugate for diabetes treatment, and applications thereof
EP2863954A1 (en) * 2012-06-21 2015-04-29 Indiana University Research and Technology Corporation Incretin receptor ligand polypeptide fc-region fusion polypeptides and conjugates with altered fc-effector function
TWI644920B (zh) * 2012-06-21 2018-12-21 美商印第安納大學科技研究公司 展現ｇｉｐ受體活性之胰高血糖素類似物
KR20150023013A (ko) * 2012-06-21 2015-03-04 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 유사체
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
AR092873A1 (es) * 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
NZ739063A (en) 2012-11-06 2019-11-29 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
EP3434696A1 (en) 2012-11-20 2019-01-30 Mederis Diabetes, LLC Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
US10005817B2 (en) * 2012-11-20 2018-06-26 Eumederis Pharmaceuticals, Inc. Peptide pharmaceuticals
WO2014152460A2 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Indiana University Research And Technology Corporation Prodrugs with prolonged action
CN105307672B (zh) 2013-04-18 2021-01-05 诺和诺德股份有限公司 用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂
WO2015022420A1 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Medimmune Limited Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US10039809B2 (en) 2013-12-18 2018-08-07 The California Institute For Biomedical Research Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
TWI772252B (zh) 2014-09-16 2022-08-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
US10232020B2 (en) * 2014-09-24 2019-03-19 Indiana University Research And Technology Corporation Incretin-insulin conjugates
US11135271B2 (en) 2014-12-30 2021-10-05 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivatives with improved stability
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
EA201890058A1 (ru) 2015-06-30 2018-07-31 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Производное глюкагона и композиция, содержащая длительно действующий конъюгат этого производного
TW201718629A (zh) 2015-09-25 2017-06-01 韓美藥品股份有限公司 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Ｆｃ區之蛋白質接合物
EP3384935A4 (en) 2015-12-02 2019-08-21 Hanmi Pharm. Co., Ltd. PROTEIN COMPLEX UTILIZING A FATTY ACID DERIVATIVE, AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
CR20180380A (es) 2015-12-31 2018-12-07 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Agosnista triple de receptores de glucagón/glp-1/gip

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130203659A1 (en) 2006-04-20 2013-08-08 Leslie P. Miranda Glp-1 compounds
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2014096150A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Sanofi Dual glp1/gip or trigonal glp1/gip/glucagon agonists

Also Published As

Publication number Publication date
TN2018000231A1 (en) 2019-10-04
EA201891360A1 (ru) 2018-12-28
HK1255834A1 (zh) 2019-08-30
JP6712322B2 (ja) 2020-06-17
US20190218269A1 (en) 2019-07-18
CL2020002033A1 (es) 2020-10-09
CO2018006986A2 (es) 2018-07-10
TWI731015B (zh) 2021-06-21
JP2022130723A (ja) 2022-09-06
JP2020128428A (ja) 2020-08-27
CN116063454A (zh) 2023-05-05
IL260310A (en) 2018-08-30
JP2019504055A (ja) 2019-02-14
KR20170080521A (ko) 2017-07-10
US10370426B2 (en) 2019-08-06
KR20190105542A (ko) 2019-09-17
BR112018013530A2 (pt) 2018-12-04
IL260310B1 (en) 2023-10-01
JP2020171287A (ja) 2020-10-22
CL2020002034A1 (es) 2020-10-09
EP3985017A1 (en) 2022-04-20
HK1258177A1 (zh) 2019-11-08
US20190153060A1 (en) 2019-05-23
PE20181494A1 (es) 2018-09-18
CN108699125A (zh) 2018-10-23
TWI800478B (zh) 2023-05-01
CL2022000558A1 (es) 2022-09-23
IL260318A (en) 2018-08-30
US10400020B2 (en) 2019-09-03
PL3398961T3 (pl) 2022-09-26
EA201891359A1 (ru) 2019-01-31
KR102401869B1 (ko) 2022-05-25
TW202216748A (zh) 2022-05-01
AU2019203891A1 (en) 2019-06-20
KR20190062344A (ko) 2019-06-05
SG11201805586SA (en) 2018-07-30
KR20200096184A (ko) 2020-08-11
AU2019203888A1 (en) 2019-06-20
CL2018001795A1 (es) 2018-08-10
IL260318B1 (en) 2023-10-01
CN108699125B (zh) 2022-10-28
CN116063453A (zh) 2023-05-05
AU2016382394B2 (en) 2019-07-04
JP6712323B2 (ja) 2020-06-17
JP7030894B2 (ja) 2022-03-07
AU2019203891B2 (en) 2021-05-13
WO2017116205A1 (ko) 2017-07-06
HUE059737T2 (hu) 2022-12-28
EP3398961A4 (en) 2019-06-12
KR102285377B1 (ko) 2021-08-04
ECSP18053053A (es) 2018-07-31
CN116059389A (zh) 2023-05-05
AU2016382394A1 (en) 2018-08-02
MX2018008027A (es) 2018-11-29
EA038524B1 (ru) 2021-09-09
WO2017116204A1 (ko) 2017-07-06
MX2018008128A (es) 2018-12-06
CA3010182A1 (en) 2017-07-06
DK3398961T3 (da) 2022-08-22
EP3398961A1 (en) 2018-11-07
CN109071624B (zh) 2023-01-17
TW201730207A (zh) 2017-09-01
CO2018006982A2 (es) 2018-07-10
EA038544B1 (ru) 2021-09-13
HRP20220995T1 (hr) 2022-11-11
SA518391903B1 (ar) 2022-08-01
US20220213164A1 (en) 2022-07-07
ES2925098T3 (es) 2022-10-13
US10981967B2 (en) 2021-04-20
KR20170080522A (ko) 2017-07-10
US20180311315A1 (en) 2018-11-01
PH12018501411A1 (en) 2019-04-08
KR102367997B1 (ko) 2022-03-02
RS63541B1 (sr) 2022-09-30
CR20180380A (es) 2018-12-07
DOP2018000157A (es) 2018-10-15
CN115920077A (zh) 2023-04-07
TWI807580B (zh) 2023-07-01
ZA201804998B (en) 2019-05-29
AU2016382393B2 (en) 2019-07-04
KR102179392B1 (ko) 2020-11-16
TW201737945A (zh) 2017-11-01
US20190002520A1 (en) 2019-01-03
IL260310B2 (en) 2024-02-01
CL2022000557A1 (es) 2022-09-23
US11332508B2 (en) 2022-05-17
CA3010265A1 (en) 2017-07-06
ZA201804997B (en) 2019-05-29
PT3398961T (pt) 2022-09-05
KR102285378B1 (ko) 2021-08-04
EP3398961B1 (en) 2022-06-29
EP3398962A1 (en) 2018-11-07
US20210188937A1 (en) 2021-06-24
AU2019203888B2 (en) 2021-05-13
SA518391891B1 (ar) 2021-07-12
CR20180381A (es) 2019-01-14
BR112018013525A2 (pt) 2018-12-04
KR20190060749A (ko) 2019-06-03
ECSP18053055A (es) 2018-07-31
TN2018000228A1 (en) 2019-10-04
KR20190104958A (ko) 2019-09-11
DOP2018000159A (es) 2018-09-30
EP3398962A4 (en) 2019-08-07
AU2016382393A1 (en) 2018-08-02
KR20200095436A (ko) 2020-08-10
SG11201805573RA (en) 2018-07-30
CL2018001776A1 (es) 2018-08-10
IL260318B2 (en) 2024-02-01
CN109071624A (zh) 2018-12-21
PH12018501409A1 (en) 2019-04-08
TW202330585A (zh) 2023-08-01
JP2019504057A (ja) 2019-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102179391B1 (ko) 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체
TWI674271B (zh) 新穎之調酸素衍生物及含有該衍生物之用於治療肥胖之醫藥組成物
TW201726717A (zh) 升糖素受體促效劑
US11612640B2 (en) Acylated GLP-1 derivative
US20220025012A1 (en) Glucagon derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant