CN116528885A - 包括胰高血糖素/glp-1/gip三重激动剂或其长效缀合物的用于预防或治疗血管炎的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于预防或治疗血管炎的药物组合物，其包括胰高血糖素/GLP‑1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其长效缀合物。

Description

包括胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其长效缀合物的用 于预防或治疗血管炎的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种用于预防或治疗药物组合物，其包括胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其长效缀合物。
背景技术
血管炎(Vasculitis)是一种在免疫细胞攻击血管或血管壁并在血管壁内诱发炎症时发生的疾病。血管炎是可以根据各种分类方法进行分类的，只是，目前最常用的分类方法是由Jennette等提出的，根据所侵犯的血管的尺寸的分类(Jennette JC,Falk RJ,Andrassy K et al.Nomenclature of systemic vasculitides.Proposal of aninternational consensus conference.Arthritis Rheum 37:187-92,1994)。
高安氏动脉炎(Takayasu arteritis,TA)和巨细胞动脉炎(Giant cellarteritis,GCA)是侵犯诸如主动脉的大血管的代表性大血管血管炎(Large vesselvasculitis,LVV)。血管炎的症状起因于血管直接损伤，或血液供应被妨碍或减少的组织的间接损伤。其症状根据炎症所引起的血管尺寸、位置、损伤程度不同。由于血管炎的症状繁多且没有特异性，难以进行早期诊断，并且通常血管变形相当进展后才被诊断，在治疗上存在困难。并且，TA和GCA都原因不详，且根据人种、地区、性别有区别。然而，对TA或GCA还没有进行积极研究，因为其均是发生率较低的罕见疾病。
在治疗血管炎时，通常施用糖皮质素(glucocorticoid)以减轻炎症，但是，由于类固醇的特征，存在其使用容量高或使用期间长时副作用较大的缺点。并且，还存在中止施用糖皮质素或减少其施用容量时曾减轻的症状复发等缺点。
LVV目前还没有成功开发基本治疗剂，因此属于一种未满足的需要较高的领域。为了防止血管炎进展成不可逆的血管病变并预防以后可能发生的合并症，且引起的副作用也较少，需要开发一种合适的治疗剂。
对于血管炎和动脉硬化而言，其共同点在于病症发生的组织是血管并且两者均是慢性炎症疾病，但是可以根据脂质是否参与发病区分。动脉硬化的发病路径是血液内脂质积累在血管壁上而血管变窄，血管炎的发病路径是侵犯血管壁的炎症反应。因此，血管炎和动脉硬化症的发病机制不同，治疗法也不同。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1；Glucagon-like peptide-1)和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(GIP，Glucose-dependent insuliontropic polypeptide)作为代表性的胃肠激素和神经激素，都是参与调节随着食物摄取的血中糖浓度的物质。胰高血糖素(Glucagon)作为由胰脏分泌的肽激素，且与上述的两种物质一起参与血中糖浓度调节作用。
GLP-1是小肠由于食物摄取受到刺激而分泌的激素，根据血糖浓度促进胰脏中的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌来贡献降低血糖浓度的作用。并且，还用作饱感因子来推延胃肠的消化作用，并延迟饮食消化产物通过胃肠的时间来减少饮食摄取量。还有，有报告将其施用于小鼠时有抑制食物摄取和体重降低的效果，并且确认这种效果在正常和肥胖状态都出现，由此显示出作为肥胖治疗剂的可能性。
GIP是一种由胃肠道分泌的代表性激素(肠道激素)且是由小肠的K细胞分泌的42个氨基酸组成的激素，已知其根据血糖浓度促进胰脏的胰岛素或胰高血糖素分泌来协助保持血糖的体内稳态，并且，根据最近的研究，有报告GIP对饮食抑制和抗炎症有效。
当血糖由于药物治疗或疾病、激素或酵素缺乏等原因开始下降时，由胰脏产生胰高血糖素。胰高血糖素的作用是向肝脏传输信号以诱导肝脏分解糖原以释放葡萄糖，且将血糖水平上升至正常水平。另外，已有报告，除了血糖上升效果之外，胰高血糖素还通过在动物体和人体中抑制食欲且激化脂肪细胞的激素敏感性脂肪酶(hormone sensitivelipase)而促进脂肪降解和能量消耗(energy expenditure)来表现出肥胖防止效果。
因此，本发明人通过开发对胰高血糖素、GLP-1/GIP受体同时具有活性的三重激动剂，并确认其作为血管炎治疗剂的可能性来完成了本发明。
发明内容
技术问题
提供一种用于预防或治疗血管炎的药物组合物，其包括胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其缀合物。
提供一种预防或治疗血管炎的方法，其包括将有效量的所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其缀合物，或其药学组合物施用于需要其的个体。
提供所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其缀合物在用于制备用于预防或治疗血管炎的药物中的用途。
技术方案
在本说明书整体中，不但使用相对于天然存在的氨基酸的常规单字母或三字母代码，而且对氨基异丁酸(Aib；α-aminoisobutiric acid)、n-加急甘氨酸(Sar；N-methylglycine)、α-甲基谷氨酸(α-methyl-glutamic acid)等其他氨基酸也使用通常可接受的三字母代码。并且，在本说明书中，以略语体积的氨基酸是根据IUPAC-IUB命名法记载的。
一方面提供一种用于预防或治疗血管炎的药物组合物，其包括胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
“胰高血糖素(Glucagon，GCG)”为由位于胰脏的朗格汉斯岛的α细胞分泌的激素，具有与胰岛素相反的作用，而与胰岛素具有反馈关系。
“胰高糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)”是小肠的L细胞因摄取饮食受到刺激而分泌的激素，其根据血糖浓度促进胰腺的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌来协助降低血糖浓度的作用。
根据最初报告，“葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependentinsulinotropic polypeptide或Gastric inhibitory polypeptide，GIP)”是小肠的K细胞因食物摄取受到刺激而分泌的激素，且参与血中糖浓度调节。
所述“胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂(Glucagon/GLP-1/GIP tripleagonist)”可以与“GCG/GLP-1/GIP三重激动剂”、“GCG/GLP-1/GIP受体三重激动剂”、“GCG受体、GLP-1受体，以及GIP受体三重激动剂”、“GCGR/GLP-1R/GIPR三重激动剂”、“三重激动剂”，或“对胰高血糖素受体、GLP-1受体以及GIP受体具有活性的肽”互换使用。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以是对胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体具有活性的肽。所述“对胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体具有活性的肽”可以是指对所述胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体具有显著水平的活性的肽，具体地，其体外活性为相对于天然配体(天然胰高血糖素、天然GLP-1或天然GIP)对胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体显示约0.1％或更高、1％或更高、2％或更高、3％或更高、4％或更高，5％或更高、6％或更高、7％或更高、8％或更高、9％或更高、10％或更高、20％或更高、30％或更高、40％或更高、50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、90％或更高、100％或更高、100％至500％，或100％至200％的活性。关于对这种胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体具有活性的肽的体外(in vitro)活性的方法，可以参照本申请说明书的实验例1，但不限于此，只要是本领域公知的方法，可以适当使用该方法来测量体外活性。
“约”是包括±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1等全部的范围，且包括等同或类似于记载于术语后面的所有数值，但不限于此。
所述肽可以是其体内半衰期相对于天然GLP-1、天然胰高血糖素以及天然GIP中的任一个的体内半衰期增加的，但不限于此。
所述肽可以是天然型胰高血糖素的类似物，但不限于此。
所述天然型胰高血糖素的类似物包括相比于天然型胰高血糖素在氨基酸序列中存在一个或更多区别的肽、通过对天然型胰高血糖素序列进行改良来修饰的肽，或天然型胰高血糖素的模拟物。
天然型胰高血糖素可以具有如下的氨基酸序列：
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(序列号：118)
具体地，所述肽可以是天然型胰高血糖素的类似物，其中天然型胰高血糖素中的至少一个或更多氨基酸被修饰。所述修改可以选自由取代(substitution)、附加(addition)、删除(deletion)、改质(modification)以及其中两个或更多的组合的组。
所述取代可以包括使用氨基酸的取代或使用非天然型化合物的取代。
所述附加可以在肽的N端和/或C端进行。所附加的氨基酸长度不受限制，可以附加一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多氨基酸，在广义上可以包括附加多肽，但不限于此。
更具体地，所述胰高血糖素类似物可以是在选自由天然型胰高血糖素氨基酸序列中第一位、第二位、第三位、第七位、第十位、第十二位、第十三位、第十四位、第十五位、第十六位、第十七位、第十八位、第十九位、第二十位、第二十一位、第二十三位、第二十四位、第二十七位、第二十八位和第二十九位的氨基酸组成的组中的一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多、十四个或更多、十五个或更多、十六个或更多、十七个或更多、十八个或更多、十九个或更多，或二十个氨基酸被其他氨基酸取代的，并且，独立地或进一步地，一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多氨基酸附加到其C端，但不限于此。
更加具体地，所述胰高血糖素类似物可以是在选自由天然型胰高血糖素氨基酸序列中第一位、第二位、第三位、第十位、第十二位、第十三位、第十四位、第十五位、第十六位、第十七位、第十八位、第十九位、第二十位、第二十一位、第二十三位、第二十四位、第二十七位、第二十八位，第二十九位的氨基酸组成的组中的一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多、十五个或更多、十六个或更多、十七个或更多、十八个或更多，十九个氨基酸被其他氨基酸取代，并且，独立地或进一步地，一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、或者十一个或更多氨基酸可以附加到其C末端，但不限于此。
更加具体地，所述胰高血糖素类似物可以是在选自由天然型胰高血糖素氨基酸序列中第一位、第二位、第三位、第十位、第十三位、第十四位、第十五位、第十六位、第十七位、第十八位、第十九位、第二十位、第二十一位、第二十三位、第二十四位、第二十八位和第二十九位的氨基酸组成的组中的一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多、十四个或更多、十五个或更多、十六个或更多、十七个氨基酸被其他氨基酸取代，并且，独立地或进一步地，一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多，或者十一个或更多氨基酸附加到其C端，但不限于此。
更加具体地，所述胰高血糖素类似物可以是在选自由天然型胰高血糖素氨基酸序列中第一位、第二位、第十三位、第十六位、第十七位、第十八位、第十九位、第二十位、第二十一位、第二十三位、第二十四位、第二十七位、第二十八位和第二十九位的氨基酸组成的组中的一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个或更多、十二个或更多、十三个或更多，或十四个氨基酸被其他氨基酸取代，并且，独立地或进一步地，一个或更多、两个或更多、三个或更多、四个或更多、五个或更多、六个或更多、七个或更多、八个或更多、九个或更多、十个或更多、十一个更多氨基酸可以附加到其C端，但不限于此。
在所述天然型胰高血糖素中导入的氨基酸可以选自由酪氨酸、α-甲基谷氨酸、氨基异丁酸(Aib)、蛋氨酸、组氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸，以及精氨酸组成的组，但不限于此。
例如，所述附加的氨基酸序列可以衍生自天然GLP-1、天然GIP，或天然型肠促胰岛素类似物-4氨基酸序列。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以是非自然产生(non-naturallyoccurring)的。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以是经分离的肽。
在一个具体例子中，所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂为包括由以下通式1表示的氨基酸序列的肽：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(通式1，序列号103)
在所述通式1中，
Xaa1为组氨酸(His，H)、4-乙酰咪唑(4-imidazoacetyl，CA)或酪氨酸(Tyr，Y)，Xaa2为甘氨酸(Gly，G)、α-甲基谷氨酸(α-methyl-glutamic acid)，或氨基异丁酸(Aib；aminoisobutyric acid)，
Xaa3为谷氨酸(GLu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)，
Xaa7为苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(Ile，I)，
Xaa10为亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cys，C)，或缬氨酸(Val，V)，
Xaa12为赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)，或异亮氨酸(Ile，I)，
Xaa13为谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)，或半胱氨酸(Cys，C)，
Xaa14为亮氨酸(Leu，L)、蛋氨酸(Met，M)，或酪氨酸(Tyr，Y)，
Xaa15为半胱氨酸(Cys，C)，天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)，或亮氨酸(Leu，L)，
Xaa16为甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)，或丝氨酸(Ser，S)，
Xaa17为谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)，或赖氨酸(Lys，K)，
Xaa18为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)，或组氨酸(His，H)，
Xaa19为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)，或缬氨酸(Val，V)，
Xaa20为赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)，或精氨酸(Arg，R)，
Xaa21为谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys，C)，或天冬氨酸(Asp，D)，
Xaa23为异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)，
Xaa24为丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)，或谷氨酸(Glu，E)，
Xaa27为缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)，或蛋氨酸(Met，M)，
Xaa28为半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)，或天冬氨酸(Asp，D)，
Xaa29为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸(Glu，E)，或组氨酸(His，H)，
Xaa30为半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)，或组氨酸(His，H)，或不存在，
R1为半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(序列号106)、m-SSGAPPPS-n(序列号107)，或m-SSGQPPPS-n(序列号108)，或不存在，
在此，
m为-Cys-、-Pro-，或-Gly-Pro-，
n为-Cys-、-Gly-、-Ser-，或-His-Gly-，或不存在。
作为这种三重激动剂的例子，所述肽可以包括选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列，且可以基本上由选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列组成，也可以由选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列组成，但不限于此。
根据另一个实施方式，在所述通式1中，
Xaa14可以为亮氨酸或蛋氨酸，
Xaa15可以为半胱氨酸、天冬氨酸，或亮氨酸。
作为这种三重激动剂的例子，所述肽可以包括选自由序列号1至12、14至17，以及21至102组成的组中的任一个氨基酸序列，且可以必须由选自由序列号1至12、14至17，以及21至102组成的组中的任一个氨基酸序列组成，也可以由选自由序列号1至12、14至17，以及21至102组成的组中的任一个氨基酸序列，但不限于此。
这种肽可以显著地激活胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体中的一个或更多，但不限于此。具体地，所述肽可以显著地激活GLP-1，或者进一步显著地激活胰高血糖素受体和/或GIP受体，但不限于此。
根据另一个实施方式，在所述通式1中，
Xaa2可以为甘氨酸、α-甲基谷氨酸，或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa7可以为苏氨酸，
Xaa10可以为酪氨酸、半胱氨酸，或缬氨酸，
Xaa12可以为赖氨酸或异亮氨酸，
Xaa13可以为酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺，或半胱氨酸，
Xaa14可以为亮氨酸、半胱氨酸，或蛋氨酸，
Xaa15可以为半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸，或天冬氨酸，
Xaa17可以为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸，或赖氨酸，
Xaa18可以为丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸，或组氨酸，
Xaa19可以为丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸，或半胱氨酸，
Xaa20可以为赖氨酸、精氨酸，或谷氨酰胺，
Xaa21可以为谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸，或天冬氨酸，
Xaa23可以为异亮氨酸或缬氨酸，
Xaa24可以为半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸，或天冬氨酸，
Xaa27可以为亮氨酸或赖氨酸，但不限于此。
更具体地，在所述通式1中，
Xaa2可以为甘氨酸、α-甲基谷氨酸，或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa7可以为苏氨酸，
Xaa10可以为酪氨酸、半胱氨酸，或缬氨酸，
Xaa12可以为赖氨酸或异亮氨酸，
Xaa13可以为酪氨酸、丙氨酸，或半胱氨酸，
Xaa14可以为亮氨酸或蛋氨酸，
Xaa15可以为半胱氨酸或天冬氨酸，
Xaa17可以为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸，
Xaa18可以为丙氨酸、精氨酸，或组氨酸，
Xaa19可以为丙氨酸、谷氨酰胺，或半胱氨酸，
Xaa20可以为赖氨酸或谷氨酰胺，
Xaa21可以为谷氨酸、半胱氨酸，或天冬氨酸，
Xaa23可以为缬氨酸，
Xaa24可以为丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺，或天冬氨酸，
Xaa27可以为亮氨酸或赖氨酸，但不限于此。
进一步具体地，在所述通式1中，
Xaa2可以为α-甲基谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa7可以为苏氨酸，
Xaa10可以为酪氨酸或半胱氨酸，
Xaa12可以为赖氨酸或异亮氨酸，
Xaa13可以为酪氨酸、丙氨酸，或半胱氨酸，
Xaa14可以为亮氨酸或蛋氨酸，
Xaa15可以为半胱氨酸或天冬氨酸，
Xaa16可以为谷氨酸，
Xaa17可以为精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸，
Xaa18可以为丙氨酸，精氨酸，或组氨酸，
Xaa19可以为丙氨酸、谷氨酰胺，或半胱氨酸，
Xaa12为赖氨酸或谷氨酰胺，
Xaa21可以为谷氨酸或天冬氨酸，
Xaa23可以为缬氨酸，
Xaa24可以为谷氨酰胺，天冬酰胺，或天冬氨酸，
Xaa27为亮氨酸，
Xaa28可以为半胱氨酸、丙氨酸、天冬酰胺，或天冬氨酸。
具体地，在所述通式1中，
Xaa1可以为组氨酸或4-乙酰咪唑，
Xaa2可以为α-甲基谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa3可以为谷氨酰胺，
Xaa7可以为苏氨酸，
Xaa10可以为酪氨酸，
Xaa12可以为异亮氨酸，
Xaa13可以为丙氨酸或半胱氨酸，
Xaa14可以为蛋氨酸，
Xaa15可以为天冬氨酸，
Xaa16可以为谷氨酸，
Xaa17可以为异亮氨酸或赖氨酸，
Xaa18可以为丙氨酸或组氨酸，
Xaa19可以为谷氨酰胺或半胱氨酸，
Xaa20可以为赖氨酸，
Xaa21可以为天冬氨酸，
Xaa23可以为缬氨酸，
Xaa24可以为天冬酰胺，
Xaa27为亮氨酸，
Xaa28可以为丙氨酸或天冬酰胺，
Xaa29可以为谷氨酰胺或苏氨酸，
Xaa30可以为半胱氨酸或赖氨酸，或可以不存在。
进一步具体地，在所述通式1中，
Xaa2可以为甘氨酸、α-甲基谷氨酸，或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa3可以为谷氨酰胺，
Xaa7可以为苏氨酸，
Xaa10可以为酪氨酸、半胱氨酸，或缬氨酸，
Xaa12可以为赖氨酸，
Xaa13可以为酪氨酸，
Xaa14可以为亮氨酸，
Xaa15可以为天冬氨酸，
Xaa16可以为甘氨酸、谷氨酸，或丝氨酸，
Xaa17可以为谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸，
Xaa18可以为丙氨酸、精氨酸，或组氨酸，
Xaa19可以为丙氨酸或谷氨酰胺，
Xaa20可以为赖氨酸或谷氨酰胺，
Xaa21可以为谷氨酸、半胱氨酸，或天冬氨酸，
Xaa23可以为缬氨酸，
Xaa24可以为丙氨酸、谷氨酰胺，或半胱氨酸，
Xaa27可以为亮氨酸或赖氨酸，
Xaa29可以为甘氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸，或组氨酸，但不限于此。
这种肽可以属于GLP-1受体和胰高血糖素受体的激活程度显著，高于GIP受体激活程度；GLP-1受体、胰高血糖素受体和GIP受体的激活程度都显著；或者GLP-1受体和GIP受体的激活程度显著且高于胰高血糖素受体的激活程度的肽，但不限于此。
作为这种肽的例子，可以提及包括选自由序列号8、9、21至37、39、42、43、49至61、64至83、85、86、88、89、91至93、95至102组成的组中的氨基酸序列或(基本上)由其组成的肽，但不限于此。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括由以下通式2表示的氨基酸序列。
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式2，序列号104)
在所述通式2中，
Xaa1可以为4-乙酰咪唑、组氨酸，或酪氨酸，
Xaa2可以为甘氨酸、α-甲基谷氨酸，或氨基异丁酸(Aib)，
Xaa10可以为酪氨酸或半胱氨酸，
Xaa13可以为丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸，或半胱氨酸，
Xaa14可以为亮氨酸、蛋氨酸，或酪氨酸；
Xaa15可以为天冬氨酸、谷氨酸，或亮氨酸；
Xaa16可以为甘氨酸、谷氨酸，或丝氨酸；
Xaa17可以为谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸；
Xaa18可以为丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸，或组氨酸；
Xaa19可以为丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸，或缬氨酸；
Xaa20可以为赖氨酸、谷氨酰胺，或精氨酸；
Xaa21可以为半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸，或天冬氨酸；
Xaa23可以为异亮氨酸或缬氨酸；
Xaa24可以为半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，或谷氨酸；
Xaa28可以为赖氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺，或天冬氨酸；
Xaa29可以为甘氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸，或组氨酸；
Xaa30可以为半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸，或组氨酸；
Xaa31可以为脯氨酸或半胱氨酸；
Xaa40可以为半胱氨酸或不存在。
进一步具体地，在所述通式2中，
Xaa13可以为丙氨酸、酪氨酸，或半胱氨酸；
Xaa15可以为天冬氨酸或谷氨酸，
Xaa17可以为谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸；
Xaa18可以为丙氨酸、精氨酸，或组氨酸；
Xaa21可以为半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺，或天冬氨酸；
Xaa23可以为异亮氨酸或缬氨酸；
Xaa24可以为半胱氨酸、谷氨酰胺，或天冬酰胺，
Xaa28可以为半胱氨酸、天冬酰胺，或天冬氨酸；
Xaa29可以为谷氨酰胺、半胱氨酸，或组氨酸；
Xaa30可以为半胱氨酸、赖氨酸，或组氨酸。
作为这种肽的例子，可以提及包括选自由序列号21、22、42、43、50、64至77，以及95至102组成的组中的氨基酸序列，更具体地，选自由序列号21、22、42、43、50、64至77，以及96至102组成的的氨基酸序列，或(基本上)由其组成的肽，但不限于此。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括由以下通式3表示的氨基酸序列：
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式3，序列号105)。
在所述通式3中，
Xaa1可以为组氨酸或酪氨酸；
Xaa2可以为α-甲基谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)；
Xaa13可以为丙氨酸、酪氨酸，或半胱氨酸；
Xaa17可以为精氨酸、半胱氨酸，或赖氨酸；
Xaa18可以为丙氨酸或精氨酸；
Xaa19可以为丙氨酸或半胱氨酸；
Xaa21可以为谷氨酸或天冬氨酸；
Xaa24可以为谷氨酰胺或天冬酰胺，
Xaa28可以为半胱氨酸或天冬氨酸；
Xaa29可以为半胱氨酸、组氨酸，或谷氨酰胺；
Xaa30可以为半胱氨酸或组氨酸；
Xaa31可以为脯氨酸或半胱氨酸；
Xaa40可以为半胱氨酸或不存在。
这种肽可以包括但不限于选自由序列号21、22、42、43、50、64至71、75至77，以及96至102组成的组中的氨基酸序列或由这些氨基酸序列(基本上)组成的肽，但不限于此。
并且，在所述通式1中，R1可以为半胱氨酸、GKKNDWKHNIT(序列号106)、m-SSGAPPPS-n(序列号109)、GPSSGAPPPS(序列号110)、GPSSGAPPPSC(序列号111)、PSSGAPPPS(序列号112)、PSSGAPPPSG(序列号113)、PSSGAPPPSHG(序列号114)、PSSGAPPPSS(序列号115)、PSSGQPPPS(序列号116)，或PSSGQPPPSC(序列号117)，或者不存在，但不限于此。
所述三重激动剂可以包括分子内桥(intramolecular bridge)(例如，共价键桥或非共价键桥)，具体地，可以具有包括环的形式，例如可以具有在胰高血糖素类似物或三重激动剂的第十六个氨基酸与第二十个氨基酸之间形成有环的形式，但不限于此。
根据一个具体例子，在所述通式中，从N端第十六位氨基酸和第二十位氨基酸可以彼此形成环。
所述环的非限制性例子可以包括内酰胺桥(或内酰胺环)。
并且，所述三重激动剂都包括修改为包括能够在所需的位置形成环的氨基酸的所有肽，以包括环。
例如，胰高血糖素类似物或三重激动剂的第十六个氨基酸和第二十个氨基酸对分别被能够形成环的谷氨酸或赖氨酸取代的，但不限于此。
这种环可以形成与所述因高血糖素类似物或三重激动剂的氨基酸侧链间，例如可以包括赖氨酸侧链与谷氨酸侧链之间形成有内酰胺环，但不限于此。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列。
根据另一个实施方式，所述肽可以必须由选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列组成，或者可以由选自由序列号1至102组成的组中的任一个氨基酸序列组成。
即使本申请中记载“由特定序列号组成的肽”，只要具有与由该序列号的氨基酸序列组成的肽相同或相应的活性，并不排除在该序列号的氨基酸序列前后无意义地附加序列、可能自然发生的突变，或者其沉默突变(silent mutation)，反而，在具有这种序列附加或突变的情况下也显而易见地属于本发明的范围内。即，即使存在部分序列上的区别，只要表现处一定水平或更高的序列同一性且对GIP受体表现出活性，就可以属于本发明的范围。具体地，所述肽可以包括但不限于与序列号1至102的氨基酸序列具有40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％，或99％或更高的同源性的氨基酸序列。
“同源性(homology)”或“同一性(identity)”是指与两个所给的氨基酸序列或碱基序列相关的程度，可以使用百分比表示。任意的两个氨基酸序列是否具有同源性、类似性或同一性是可以通过例如使用如Pearson等(1988)[Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85]：2444所述的默认参数并利用如“PASTA”程序的公知计算机算法确定的。或者，可以使用由如EMBOSS软件包的尼德曼(EMBOSS：欧洲分子生物学开放软件套件,The European MolecularBiology Open Software Suite,Rice等，2000，Trends Genet.16：276至277)(版本5.0.0或其后续版本)执行的尼德曼-翁施(Needleman-Wunsch)算法(Needleman and Wunsch,1970，J.Mol.Biol.48：443-453)确定的(包括GCG程序软件包(Devereux,J.,等，Nucleic AcidsResearch 12：387(1984))，BLASTP，BLASTN，FASTA(Atschul，[S.][F.,][等，JMOLEC BIO215]：403(1990)；Guide to Huge Computers，Martin J.Bishop，[ED.,]Academic Press，圣地亚哥，1994，以及[CARILLO ETA/.](1988)STAM J Applied Math 48：1073)。例如，可以通过使用国立生物公学信息数据中心的BLAST或ClustalW来确定同源性、类似性或同一性。
肽的同源性、类似性或同一性是例如可以根据由Smith and Waterman,Adv.Appl.Math(1981)2：482公知，例如通过使用诸如Needleman等(1970)，J Mol Biol.48：443等GAP计算机程序来对序列信息进行比较来确定的。总之，GAP程序将肽的同源性、类似性或同一性定义为将两个序列中较短序列中的符号总数除以类似排列的符号(即，氨基酸)的数而获得的值。如(1)二进制比较矩阵(为了同一性包括1，为了非同一性包括0)以及Schwartz and Dayhoff,eds.,Atlas Of Protein Sequence And Structure,NationalBiomedical Research Foundation,pp.353-358(1979)所公开，用于GAP程序的默认参数可以包括Gribskov等(1986)Nucl.Acids Res.14:6745的加权的比较矩阵(或者EDNAFULL(NCBI NUC 4.4的EMBOSS版本)取代矩阵)；(2)用于各GAP的3.0的害处和在各GAP中用于各符号的附加的0.10害处(或GAP开放害处10，GAP拖延害处0.5)；以及(3)用于末端GAP的无害处。因此，如本文中所述的，术语“同源性”或“同一性”是指序列之间的相关性(relevance)。
根据一个具体例子，可以通过用于制备各种肽的各种方法的组合来制备所述胰高血糖素类似物或三重激动剂。
通过这些方法的组合制备的胰高血糖素的类似物的例子包括对胰高血糖素、GLP-1受体，以及GIP受体活性的肽等，其氨基酸序列中的一个或更多不同于天然型胰高血糖素的氨基酸序列，其N端处的氨基酸残基的α-碳被删除，但不限于此。
并且，所述三重激动剂可以用其他氨基酸或非天然型化合物取代一部分氨基酸，以为了增加体内半衰期回避激励器降解酶的识别作用。
具体地，所述三重激动剂可以是通过取代氨基酸序列中第二个氨基酸序列回避降解酶的识别作用而增加体内半衰期的肽，但是可以非限制性地包括用于回避体内降解酶的识别作用的氨基酸取代或修改。
所述三重激动剂是可以根据其长度通过本领域公知的方法，如自动肽合成器合成，也是可以通过基因工程技术产生的。具体地，可以根据标准合成方法、重组表达系统，或任意其他本领域的方法来制备所述肽。因此，根据一方面的肽例如可以通过包括以下步骤的多个方法合成，但不限于此。
(a)用固相或液相方法的手段逐渐地或通过片段组装合成对肽进行合成，并对最终肽产物进行分离和纯化的方法；或
(b)在宿主细胞中表达用于编码肽的核酸构建体并从宿主细胞培养物中回收表达产物的方法；或
(c)对编码肽的核酸构建体进行无细胞试管内表达，并回收表达产物；或
通过(a)、(b)和(c)的任意组合获得所述肽的片段，接着连接片段来获得肽，并回收所述肽。
并且，制备所述肽包括：使用L-型或D-型氨基酸和/或非天然型氨基酸的修改；和/或对天然型氨基酸的序列进行改性，例如，侧链官能团的修改、分子内共价键，例如，通过侧链间环形成、甲基化、酰化、泛素化、磷酸化、氨基己烷化、生物塑化进行改性来修饰。并且，所述修饰还包括使用非天然型化合物的取代。
对于用于所述修饰的被取代或附加的氨基酸而言，不但可以使用在人蛋白质中通常观察到的20个氨基酸，而且还可以使用非典型或非自然产生的氨基酸。非典型氨基酸的商业来源可能包括西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)、ChemPep和Genzymepharmaceuticals，但不限于此。例如，Aib(氨基异丁酸，aminoisobutyric acid)可以通过在丙酮中的Streker氨基酸合成来制备，但不限于此。这种包括非典型或非自然产生氨基酸的肽和典型的氨基酸序列可以通过商业化的肽合成商，例如美国的American peptidecompany或Bachem，或韩国的Anygen合成并购买，但不限于此。
并且，所述肽可以具有未被修饰N端和/或C端。但是，其N端和/或C端被化学修饰或从有机基团的影响受保护以从体内的蛋白质切割酶的影响保护并增加稳定性的形式；或向肽端等附加氨基酸进行修饰的形式也包括在根据所述一方面的肽的范畴。在C端没有被修改的情况下，肽的端具有自由羧基，但不限于此。
尤其，经化学合成的肽中的N端和C端是带电的，因此可以修改N端和/或C端以去除这种电荷。例如可以对N端进行乙酰化(acetylation)和/或对C端进行酰胺化(amidation)，但不限于此。
根据一个具体例子，所述肽可以是其C端未经修改或是酰胺化的，但不限于此。
根据一个具体例子，所述肽可以是其C端经酰胺化的。
所述肽包括肽本身、其盐(例如，所述肽的药学上可接受的盐)，或其溶剂合物形式。
所述盐的种类不受特别限制。但，优选为对个体，特别地哺乳类安全且有效的形式，但不限于此。
并且，所述肽可以具有药学上可接受的任何形式。
术语“药学上可接收的”是指足以表现出治疗效果的分量和不引起副作用，并且可以根据疾病种类、患者年龄、体重、健康、性别、患者的药物顺从性、施用路径、施用方法、施用次数、治疗期间、配合或同时使用的药物等医学领域的公知因素由普通技术人员容易确定。
根据一个具体例子，所述肽可以具有药学上可接受的其盐的形式。所述盐包括：存在领域，例如血管炎治疗剂领域常用的酸加成盐，例如，衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸等无机酸的盐；以及衍生自乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、苹果酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氨基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸等有机酸的盐。并且，所述盐可以是诸如铵、二甲胺、甲胺、乙胺、二乙胺等碱加成盐。并且，所述盐包括衍生自常规的金属盐形式，例如锂、纳、钾、镁，或钙的金属的盐。所述酸加成盐、碱加成盐，或金属盐是可以根据常规的方法制备的。药学上可接受的盐和用于制备这种盐的常规方法理论是在相关技术领域是公知的。例如，可以参照文献[P.Stahl,et al.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,2nd Revised Edition(Wiley-VCH,2011)]；[S.M.Berge,等,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷第1号,1977年1月]。
为了被保护的氨基酸或肽的缩合，可以使用有用于肽合成的各种激活试剂，特别优选地，三膦盐、四甲基脲盐，碳二亚胺等。三膦盐的例子包括苯并三唑-1-基氧基三(吡咯嗪)六氟磷酸盐(benzotriazol-1-yloxytris(pirrolazino)phosphoniumhexafluorophosphate,PyBOP)、溴三(吡咯嗪)磷鎓六氟磷酸盐(bromotris(pyrrolazino)phosphonium hexafluorophosphate,PyBroP)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯嗪)六氟磷酸盐(7-azabenzotriazol-1-yloxytris(pyrrolazino)phosphuniumhexafluorophosphate,PyAOP)，四甲基脲盐的例子包括2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorophosphate,HBTU)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸盐(2-(7-azabenzotriazol-1-yl-1,1,3,3,-tetramethyluronium hexafluorophosphate,HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3,-四甲基脲四氟硼酸盐(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate,TBTU)、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺)-1,1,3,3,-四甲基脲四氟磷酸盐(2-(5-norbonane-2,3-dicarboxyimide)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate,TNTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(O-(N-succimidyl)-1,1,3,3,-tetramethyluroniumtetrafluoroborate,TSTU)，并且，碳二亚胺的例子包括N,N'-二环己基碳化二亚胺(N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,DCC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(N,N'diisopropylcarbodiimide,DIPCDI)、N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride,EDCI·HCL)等。为了使用这些三膦盐的缩合，优选添加优选添加外消旋抑制剂[例如，N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸酰亚胺(HONB)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)等]。用于缩合的溶剂可以从有用于肽缩合反应的公知的溶剂中适当地选择。例如，可以使用无水含水的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酸化酰胺、二氯甲烷、氯仿等卤化烃、三氟乙醇、苯酚等醇类、二甲基亚砜等亚砜、吡啶等叔胺、二恶烷、四氢呋喃等醚类、诸如乙腈、丙腈等腈类、乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯类，其适当的混合物等。反应温度可以从可用于肽缩合反应的公知范围中适当地选择，通常可以从约-20℃至90℃的范围选择。经激化的氨基酸衍生物的使用量通常超过1.5至6倍。在固相合成中，当使用茚三酮反应的试验表明缩合不充分时，可以通过重复缩合反应而不除去保护基来执行充分的缩合。当重复反应后缩合仍不充分时，可以使用酸酐、乙酰咪唑等对未反应的氨基酸进行乙酰化，从而可以避免对后续反应的影响。
对起始氨基酸的氨基的保护基示例包括苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、叔戊氧基碳、异冰片氧羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基(Cl-Z)、2-溴苄氧基羰基(Br-Z)、金刚烷氧羰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰、甲酰基、2-硝基苯硫基、二苯基硫代膦酰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯甲基等。
对起始氨基酸的羧基保护基的例子，除了在上文中提及的C1-6烷基、C3-10环烷基、C7-14芳烷基之外，还包括芳基、2-金刚烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯那西尔以及苄氧基羰基酰肼、叔丁氧基羰基酰肼、三苯甲酰肼等。
丝氨酸或苏氨酸的羟基例如可以通过酯化或醚化来保护。适于酯化的基团的例子包括诸如乙酰基的低级(C2-4)万仙级、诸如苯甲酰基的芳酰基，以及源自有机酸等的基团。另外，适于醚化的基团的例子包括苄基、四氢吡喃基、叔丁基(But)、三苯甲基(Trt)等。
对酪氨酸的酚羟基的保护基的例子包括Bzl、2,6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z、叔丁基等。
对组氨酸的咪唑的保护基的例子包括对家苯磺酰基(Tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、二硝基苯(DNP)、苄氧甲基(Bom)、叔丁氧基甲基(Bum)、Boc、Trt、Fmoc等。
对精氨酸胍基的保护基的例子包括Tos、Z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、对甲氧基苯磺酰基(MBS)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、Boc、Z、No2等。
对赖氨酸侧链氨基酸的保护基的例子包括Z、Cl-Z、三氟乙酰基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基(Dde)等。
对色氨酸的吲哚基的保护基的例子包括甲酰基(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等。
对天冬酰胺和谷氨酰胺的保护基的例子包括Trt、黄嘌呤(Xan)、4,4'-二甲氧基二苯甲基(Mbh)、2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)等。
在起始材料中的激活的羧基的例子包括相应的酸酐、叠氮化物、活性酯[带醇酯(例如，五氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二硝基苯酚、氰甲醇、对硝基苯酚、HONB、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt))]等。起始材料中活性氨基的例子包括相应的磷酰胺。
除去保护基的方法的例子包括：在诸如钯黑(Pd-black)或钯碳(Pa-carbon)的催化剂存在下的氢流中的催化还原；使用无水氟化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸(TFA)、三甲基甲硅烷及溴化物(TMSBr)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、四氟硼酸、三(三氟)硼酸、三溴化硼，或使用其混合物溶液的酸处理；使用二异丙基乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪等的碱处理；以及在液氨中使用纳的还原等。通过上述的酸处理的除去反应通常在-20℃至40℃的温度下执行；酸处理通过苯甲醚、苯酚、硫代苯甲醚、间甲酚和对甲酚；二甲基硫醚、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇、三异丙基硅烷等等阴离子清除剂(cation scavenger)有效地执行。并且，用作组氨酸的咪唑的保护基的2,4-二硝基苯基通过苯硫酚除去；并且，用作色氨酸的吲哚的保护基的甲酰基不仅通过在1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇等的存在下的酸处理的去保护基被除去，而且还通过使用稀释的氢氧化钠、稀释的氨等的碱处理的去保护基被除去。
不该参与起始材料与保护基之间的反应的官能团的保护、除去保护基、参与反应的官能团的激活等可以从公知的保护基和公知的手段适当地选择。
对于本说明书中提及的肽，根据常规的肽标记，左侧端部为N端(氨基端)，右侧端部为C端(羧基端)。肽的C端可以是胺(-CONH2)、羧基(-COOH)、羧酸盐(-COO-)、烷基酰胺(-CONHR'，在此，R'为烷基)，以及酯(-COOR'，在此，R'为烷基或芳基)中的任一个。
在制备肽的酰胺的方法中，其通过为了酰胺合成使用树脂的固相合成形成，或者，羧基端氨基酸的α-羧基被酰胺化，肽链向氨基侧延伸至所述的长度。然后，制备其中仅除去对肽链的N端α氨基酸的保护基的肽和其中仅对C端羧基的保护基被从肽链中除去的肽，所述两种肽在上述的混合溶剂中被缩合。对于缩合反应的细节，应用如上所述的内容。在通过缩合获得的所保护的肽被纯化后，所有保护基根据上述的方法删除，由此可以获得所需的肽。通过使用用于主要馏分和冻结干燥的各种公知的手段来纯化所述肽，能够制备所述肽的所需的酰胺。
根据一个实施方式，所述肽可以具有其溶剂合物的形式。“溶剂合物”是指所述肽或其盐与溶剂分子形成复合物。
根据一个实施方式，所述组合物可以是用于预防或治疗血管炎的药物组合物，且可以是一种药物组合物，其包括：药学上可接受的赋形剂；以及药学上有效量的包括序列号1至102的任一个氨基酸序列的肽。
根据一个实施方式，所述肽可以具有长效缀合物的形式。所述缀合物可以显示等于或高于天然配体(即，天然型胰高血糖素、天然型GLP-1和天然型GIP)的活性，同时，也可以显示相比于没有与媒介物结合的天然配体或其衍生物增加的功效长效性。术语“长效缀合物”是指一种其功效长效性相比于没有与生物相容性物质结合的天然型配体或其衍生物增加的缀合物。因此，所述缀合物可以与“长效性胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂缀合物”、“长效性胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂”、“长效性胰高血糖素/GLP-1/GIP缀合物”、“长效性GCG/GLP-1/GIP缀合物”、“三重激动剂缀合物”、“三重激动剂的长效缀合物”、“长效缀合物”、“长效三重缀合物”，或“缀合物”互换使用。这种缀合物不仅包括如上所述的形式，也包括装入生物降解性纳米粒中的形式等。
所述缀合物可以是经分离的缀合物。
所述缀合物可以是非自然产生(non-naturally occurring)的。
根据一个具体例子，所述肽可以具有结合有增加体内半衰期的生物相容性物质的缀合物形式。因此，所述药物组合物可以包括一种通过所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂和增加体内半衰期的生物相容其物质的缀合而获得的缀合物。所述生物相容性物质可以与载体媒介物(carrier)互换使用。
根据一个实施方式，所述长效缀合物可以由以下化学式1表示：
[化学式1]
X-L-F
只是，在此，X为胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂，
L为接头；
F为增加X的体内半衰期的生物相容性物质，
-代表X与L之间、L与F之间的结合链接。
在所述化学式1中，胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂如上所述。
在所述化学式1中，L可以为La，其中，a为0或自然数。然而，在a为2或更大的情况下，各L可以是彼此独立的。
所述生物相容性可以与所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂通过共价化学键或非共价化学键互相结合，也可以通过共价化学键、非共价化学键或其组合通过接头(Linker,L)互相结合。根据一个具体例子，所述-可以表示X与L之间、L与F之间的共价键链接。
胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂内的一个或更多氨基酸侧链可以接合至这种圣体相容性物质以在体内增加可溶性和/或半衰期和/或增加生物实用性。这种修改也可以降低治疗学蛋白和肽的消除(clearance)。所述生物相容性物质可以是水溶性(两亲性或亲水性)和/或无毒性和/或药学上可接受的。
所述生物相容性物质可以选自由高分子聚合物、脂肪酸、胆固醇、白蛋白和其片段、白蛋白缀合物、特定氨基酸序列的重复单元的聚合物、抗体、抗体片段、FcRn结合物质、生物内结合组织、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白(Transferrin)、糖类(saccharide)、肝素，以及弹性蛋白组成的组中，但不限于此。
作为所述高分子聚合物的例子，可以例举聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多醇、聚乙烯醇、多糖类、聚乙烯乙基醚、生物降解性高分子、脂质聚合物、甲壳质、透明质酸，寡核苷酸以及其组合组成的组中的高分子聚合物，且可以包括葡聚糖作为所述多糖类，但不限于此。
所述聚乙二醇是包括乙二醇均聚物、PEG共聚物，或单甲基取代的PEG聚合物(mPEG)的形式的术语，但不限于此。
所述脂肪酸可以与体内的白蛋白具有结合力，但不限于此。
所述生物相容性物质包括聚赖氨酸、聚天冬氨酸以及聚谷氨酸等卷计算，但不限于此。
对于所述弹性蛋白，可以使用作为水溶性前驱体的人元弹性蛋白(tropoelastin)，并且可以使用其中一些序列或一些重复单元的聚合物。例如，可以包括所有弹性蛋白样多肽，但不是特别限于此。
根据一个具体例子，所述生物相容性物质可以是FcRn结合物质。具体地，所述FcRn结合物质可以是免疫球蛋白Fc区域，更具体地可以是IgG Fc区域，更加具体地可以是非糖基化的IgG4 Fc区域，但不限于此。
“免疫球蛋白Fc区域”是指除外免疫球蛋白的重链可变区和轻链可变区的部位，即包括重链恒定区(CH2)和/或重链恒定区3(CH3)部分的部位。所述免疫球蛋白Fc区域可以是形成根据一方面的缀合物的一部分的组成。
所述免疫球蛋白Fc区域可以在重链恒定区包括铰链(hinge)部分，但不限于此。
根据一个实施方式，免疫球蛋白Fc区域可以在N端处包括特定铰链序列。
术语“铰链序列”是指位于重链中且通过链间双硫键(inter sulfide bond)来形成免疫球蛋白Fc片段的二聚体的部位。
在一个实施方式中，所述铰链序列可以被突变使得具有以下氨基酸序列的铰链序列中的一部分被删除以仅保留一个半胱氨酸残基，但不限于此：
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号119)。
所述铰链序列可以包括由于序列号119的铰链序列中第8个或第11个半胱氨酸残基被删除而只保留一个半胱氨酸残基的示例。根据一个实施方式的铰链序列可以由包括仅一个半胱氨酸残基的3个至12个氨基酸组成，但不限于此。进一步具体地，根据一个实施方式的铰链序列可以具有如下的序列：Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号120)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Pro(序列号121)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(序列号122)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Pro(序列号123)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(序列号124)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(序列号125)、Glu-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(序列号126)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号127)、Glu-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号128)、Pro-Ser-Cys-Pro(序列号129)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号130)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号131)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号132)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(序列号133)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro(序列号134)、Glu-Ser-Lys-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号135)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(序列号136)、Glu-Pro-Ser-Cys(序列号137)、Ser-Cys-Pro(序列号138)。
更具体地，所述铰链序列可以包括但不限于序列号129(Pro-Ser-Cys-Pro)或序列号138(Ser-Cys-Pro)的氨基酸序列。
根据一个实施方式的免疫球蛋白Fc区域可以具有其中免疫球蛋白Fc链的两个分子由于铰链序列的存在而形成二聚体的形式。并且，根据一个实施方式的化学式1的缀合物可以具有接头的一端连接至二聚体的免疫球蛋白Fc区域的一条链的形式，但不限于此。
术语“N端”是指蛋白或多肽的氨基端，可以包括氨基酸的最末端，或者可以包括从最末端起一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个，或十个或更多氨基酸。本发明的免疫球蛋白Fc片段可以在N端处包括铰链序列，但不限于此。
并且，只要具有与天然型具有实质上相同或更改善的效果，所述免疫球蛋白Fc区域可以是包括一部分或整个重连恒定区1(CH1)和/或轻链恒定区1(CL1)的扩展的Fc区域，而排除免疫球蛋白的重链可变区和轻链可变区。并且，所述免疫球蛋白Fc也可以是其中相当于CH2和/或CH3的相当长的一部分氨基酸序列被删除的区域。
例如，所述免疫球蛋白Fc区域可以选自由(a)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域以及CH4结构域；(b)CH1结构域和CH2结构域；(c)CH1结构域和CH3结构域；
(d)CH2结构域和CH3结构域；(e)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中一个或两个或更多结构域与免疫球蛋白铰链区或铰链区中一部分的组合；以及(f)重链恒定区中各区域和轻链恒定区的二聚体组成的组，但不限于此。
所述免疫球蛋白Fc区域可以具有二聚体(dimeric form)形式，胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的一个分子可以以共价键方式连接至具有二聚体形式的一个Fc区域，此时，所述免疫球蛋白Fc和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以通过非肽聚合物互相连接。另外，胰高血糖素/GLP-1/GIP-三重激动剂的两个分子可以对称地结合至二聚体形式的一个Fc区域。此时，所述免疫球蛋白Fc与胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以由非肽接头彼此连接。但是，本公开不限于上述的例子。
并且，所述免疫球蛋白Fc区域不但包括天然型氨基酸序列，而且还包括其序列衍生物。氨基酸序列衍生物是指天然型氨基酸序列中一个或更多氨基酸残基由于删除、插入、非保守性取代或保守性取代或其组合而具有不同序列。
例如，对于IgG Fc而言，已知为为结合起关键作用的第214至238、297至299、318至322或327至331个氨基酸残基可以用作适用于修饰的部位。并且，可以通过删除能够形成二硫键的部位、从天然型Fc的N端中消除几个氨基酸，向天然型Fc的N端附加蛋氨酸残基等获得各种衍生物。并且，为了消除效应器功能，可以删除补体结合部位，例如C1q结合部位，也可以删除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody dependent cell mediatedcytotoxicity)部位。制备这种免疫球蛋白Fc区域的序列衍生物的技术是由国际专利公开第WO97/34631号、国际专利公开第96-32478号公开的。
在不整体上改变分子活性的蛋白和肽中的氨基酸替代是本领域公知的(H.Neurath,R.L.Hill,The Proteins,Academic Press,New York,1979)。最常规的交换为氨基酸残基Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly之间的交换。在一些情况下，可以以磷酸化(phosphorylation)、硫酸化(sulfation)、丙烯酸化(acrylation)、糖基化(glycosylation)、甲基化(methylation)、法尼基化(farnesylation)、乙酰化(acetylation)和酰胺化(amidation)等修饰(modification)。
在上文中描述的Fc衍生物可以表现出与所述Fc区域相同的生物学活性且可以是增加Fc区域对热、pH等的结构稳定性的。
并且，这种Fc区域可以是从人、牛、山羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠或豚鼠等动物的体内分离的天然形式获得的，也可以是从转化的动物细胞或微生物或的重组形式或其衍生物。在此，从天然形式获得的方法可以是从人或动物的活体分离整个免疫球蛋白，并进行蛋白降解酶处理来获得的方法。在进行木瓜蛋白酶处理时，被切割成Fab和Fc，当进行胃蛋白酶处理时，被切割成pF'c和F(ab)2。可以通过使用尺寸排阻色谱法(size-exclusionchromatograpy)从此分离Fc或pF'c。根据更加具体的实施方案，免疫球蛋白Fc区域为从微生物中源自人的Fc区域的重组免疫球蛋白Fc区域。
并且，免疫球蛋白Fc区域可以是天然糖链形式、其糖链相比于天然糖链增加的形式、其糖链相比于天然糖链减少的形式，或其中除去糖链的形式。化学方法、酶学方法和使用微生物的遗传工学方法等的常规方法可以用于增减或除去这种免疫球蛋白Fc糖链。在此，从Fc去糖基化的免疫球蛋白Fc区与补体(c1q)的结合力显著降低，其抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性也被降低或消除，因此不会在体内诱发不需要的免疫反应。在这方面，可以认为，进一步符合作为药物载体的起初目的的形式是经去糖基化或非糖基化的免疫球蛋白Fc区域。
“去糖基化(Deglycosylation)”是指使用酶除去羰的Fc区域，“非糖基化(Aglycosylation)”是指在原核动物中产生的，更具体地，由于在大肠杆菌中产生因此没有经糖基化的Fc区域。
并且，免疫球蛋白Fc区域可以是基于源自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM、其组合(combination)或其杂合(hybrid)获得的Fc区域。根据更具体的实施方式，免疫球蛋白源自在人血液中最丰富的IgG或IgM，根据更加具体的实施方式，免疫球蛋白源自已知为拖延配体结合蛋白的半衰期的IgG。在更加具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区域为IgG4Fc区域，并且，在最具体的实施方式中，所述免疫球蛋白Fc区域为源自人IgG4的非糖基化Fc区域，但不限于此。
“组合(combination)”在形成二聚体或多聚体时，编码同源单链免疫球蛋白Fc区域的多肽与不同来源的单链多肽形成键合。就是说，可以从选自由IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc和IgE的Fc片段组成的组中的两个或更多片段制备二聚体或多聚体。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以通过接头连接至生物相容性物质。
所述接头可以是肽接头或非肽接头。
当所述接头为肽接头时，可以包括一个或更多氨基酸，例如可以包括但不限于一个至1,000个氨基酸。所述肽接头可以包括Gly、Asn和Ser残基，也可以包括诸如Thr和Ala的中性氨基酸。各种公知的肽接头可以用于连接所述生物相容性物质与胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂。并且，为了达成功能部分之间的适当分离或保持必须内部部分(inter-moiety)的互动，可以考虑接头的优化来调节复制数“n”。其他柔性接头是在本技术领域已知的，例如，除了附加极性氨基酸残基以提高水溶性之外，这些柔性接头还可以包括附加了T和A氨基酸残基以保持柔软性的G和S接头。因此，根据一个具体例子，所述接头可以是包括G、S，和/或T残基的柔性接头。所述接头可以具有选自(GpSs)n和(SpGs)n的通式，在这种情况下，各自独立地，p为1至10的整数，s为0至10的整数，p+s为等于或小于20的整数，n为1至20的整数。更加具体地，接头的例子包括(GGGGS)n、(SGGGG)n、
(SRSSG)n、(SGSSC)n、(GKSSGSGSESKS)n、(RPPPPC)n、(SSPPPPC)n、
(GSTSGSGKSSEGKG)n、(GSTSGSGKSSEGSGSTKG)n、(GSTSGSGKPGSGEGSTKG)n，或(EGKSSGSGSESKEF)n，n为1至20或1至10的整数。
所述“非肽接头”是指两个或更多重复单元互相结合的生物相容性聚合物。所述重复单元通过不是肽键的任意共价键互相连接。所述非肽接头可以是形成所述结合物的一部分的组成。
所述“非肽接头”与“非肽聚合物”互换使用。
根据一个实施方式，在所述缀合物中，生物相容性物质和GLP-1/GIP双重激动剂可以通过在两侧端包括能够与如免疫球蛋白Fc区域和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的生物相容性物质结合的反应基团的非肽接头以共价键彼此连接。
具体地，所述非肽接头可以选自由脂肪酸、糖类(saccharide)、高分子聚合物、低分子化合物、核苷酸以及其组合组成的组中。
虽然不是特别限于此，所述非肽接头可以选自由诸如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多醇、聚乙烯醇、多糖类、聚乙烯乙基醚、聚乳酸(polylacticacid,PLA)和聚乳乙醇酸(polylactic-glycolic acid,PLGA)的生物降解性高分子、脂质聚合物、甲壳类、透明质酸、寡核苷酸和其组合组成的组。所述多糖类可以是葡聚糖，但不限于此。
根据更加具体的实施方式，所述非肽聚合物可以是聚乙烯醇，但不限于此。因此，在所述化学式1中，L可以是含有乙二醇重复单元的接头。
具体地，所述接头可以是由以下化学式2表示的聚乙二醇(PEG)，但不限于此。
[化学式2]
在此，n＝10至2,400，n＝10至480，或n＝50至250，但不限于此。
在所述长效缀合物中，PEG部分不仅包括-(CH2CH2O)n-结构，而且还可以包括位于连接因素与所述-(CH2CH2O)n-之间的氧原子，但不限于此。
所述聚乙二醇是包括乙二醇均聚物、PEG共聚物，或单甲基取代的PEG聚合物(mPEG)的形式的术语，但不限于此。
并且，本发明的范围还包括本领域公知的其衍生物和能够以本领域技术水平容易制备的衍生物。
所述非肽接头可以是对体内蛋白质切割酶具有抗性的任何聚合物。非肽聚合物的化学式量可以为1至1,000kDa范围，具体为1至100kDa范围，更具体地为1至20kDa范围，但不限于此。并且，所述非肽接头可以采用各种不同种类的聚合物的组合，而不是仅使用一个种类的聚合物。根据一个实施方式，所述L内的乙二醇重复单元部分的化学式量可以属于1至100kDa范围，更具体地可以属于1至20kDa范围。
根据一个实施方式，所述非肽接头的两端分别可以结合至生物相容性物质，例如，免疫球蛋白Fc区域的胺基或巯基，以及胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的胺基或巯基。
具体地，所述非肽聚合物可以在其两侧端分别包括能够与生物相容性物质(例如，免疫球蛋白Fc区域)和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂结合的反应基团，具体地，能够与位于胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂于生物相容性物质(例如，免疫球蛋白Fc区域)的N端或赖氨酸处的氨基或半胱氨酸的巯基结合的反应基团，但不限于此。
并且，能够与诸如免疫球蛋白Fc区域和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的生物相容性物质结合的所述非肽聚合物的反应基团可以选自由醛基、马来酰亚胺基团，以及琥珀酰亚胺衍生物组成的组，但不限于此。在上文中，可以例举丙醛基或丁醛基作为醛基的例子，但不限于此。在上文中、琥珀酰亚胺戊酸脂、琥珀酰亚胺甲基丁酸脂、琥珀酰亚胺甲基丙酸酯、琥珀酰亚胺丁酸脂、琥珀酰亚胺丙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺羧甲基或琥珀酰亚胺碳酸脂作为琥珀酰亚胺衍生物，但不限于此。
并且，通过由于醛键的还原性烷基化生成的最终产物比通过酰胺键连接的稳定得多。醛的反应基团在低pH下选择性地在N端反应，在诸如pH9.0得高pH条件下可以与赖氨酸残基形成共价键。
并且，所述非肽接头的两侧端的法英集团可以彼此相同或不同，例如，一侧端可以具有马来酰亚胺基，另一侧端可以具有醛基、丙醛基，或丁醛基。然而，生物相容性物质，具体地，免疫球蛋白Fc区域和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂可以与非肽接头的各端，不限于此。例如，所述非肽接头的一侧端可以包括马来酰亚胺基团作为反应基团，另一侧端可以具有醛基、丙醛基或丁醛基等。
当使用在两侧端具有羟反应基团的聚乙二醇作为非肽聚合物时，可以通过公知的化学反应用所述各种反应基团激化所述羟基，或者可以使用市售的具有改性反应基团的聚乙二醇来制备所述长效缀合物。
根据一个实施方式，所述非肽聚合物可以连接至据胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的半胱氨酸残基，更具体地，半管苷酸的-SH基团，但不限于此。
在使用马来酰亚胺-PEG-醛的情况下，马来酰亚胺基团通过硫醛(thioether)键与胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的-SH基团连接，醛基可以通过还原性烷基化反应与生物相容性，具体地，免疫球蛋白Fc的-NH2基团连接，但不限于此，这仅是一个示例。
并且，在所述缀合物中，非肽聚合物的反应基团可以与位于免疫球蛋白Fc区域的N端的-NH2连接，但这仅是一个示例。
根据一个具体例子，所述长效缀合物可以由以下化学式1表示：
[化学式1]
X-L-F
只是，在此，X为包括序列号1至102中任一个氨基酸序列的肽；
L为含有乙二醇重复单元的接头，
F为免疫球蛋白Fc区域，
并且，-表示X与L之间、L与F之间的共价键链接。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括选自由序列号21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100组成的组中的氨基酸序列。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括选自由序列号21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100组成的组中的氨基酸序列。
根据另一个实施方式，所述肽可以包括选自由序列号21、22、42、43、50、77和96组成的组中的氨基酸序列。
已经确认，所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物减少炎症相关基因在血管炎疾病模型中的表达成都，且减少对血管炎的进展起关键作用的血管重塑因素MMP-2和MMP-9的表达程度。并且，还确认，所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物在注入血管紧张素Ⅱ的小鼠中防止血管壁由于炎症反应变厚，且减少炎症相关基因(例：IL-6和TNF-α的表达)。并且，还确认，所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物在线诱导损伤(Wire injury)小鼠中防止由于线(wire)以物理性的方式诱发的炎症反应引起的血管内膜增殖。因此，所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物可以用于预防或治疗血管炎。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物可以通过以下作用中的任一个显示对血管炎的预防或治疗效果。
(i)减少或抑制炎症相关基因在血管中的表达(所述炎症相关基因为选自MCP-1、IL-1β、IL-6以及TNF-α中的一种或更多中)；
(ii)减少或抑制血管重塑因素在血管中的表达(所述血管重塑因素为选自MMP-2和MMP-9中的一种或更多中)；
(iii)减少、缓和，或抑制血管壁厚度因炎症反应变厚；以及
(iv)减少、缓和，或抑制血管内膜因炎症反应增殖。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其缀合物均对胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体具有活性，并且，对胰高血糖素的活性可能高于对GLP-1受体或GIP受体的活性。例如，由序列号21、22、42、43、66、70、96和97表示的肽对胰高血糖素受体具有很高的活性。由于胰高血糖素靶向肝脏，在所述肽对胰高血糖素受体的活性高的情况下，从肝脏的分泌增加，因此，对干的效果可以得以增加。只是，三重激动剂的长效缀合物在施用时在血液内已经存在很多，因此其效果不限于此，并且，参与血管中的抗炎症作用的可能性很高。
术语“预防”是指通过施用所述组合物抑制或延迟发生血管炎的所有行为。
术语“治疗”是指通过施用所述组合物使血管炎的症状好转或变得有利的所有行为。
可以根据被侵犯的血管的尺寸分类所述血管炎。所述血管炎可以是大血管血管炎、中血管血管炎，或小血管炎。所述血管炎可以被分为：与包括主动脉(aorta)和主要分支(major branches)的最大动脉(Largest arteries)相关的血管炎；与中动脉(Medium-sized arteries)相关的血管炎；与中小动脉(Small and medium-sized arteries)相关的血管炎；与小动脉(Small arteries)相关的血管炎；或者与各种大小的动脉和静脉(Arteries and veins of various sizes)相关的血管炎等。
根据一个实施方式，所述血管炎可以选自由以下项目组成的组，但不限于此：
(1)最大动脉相关血管炎，包括：巨细胞动脉炎(Giant cell arteritis,GCA)；高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis,TA)；科根综合征中主动脉炎(Aortitis in Cogan'ssyndrom)；脊柱关节炎中主动脉(Aortitis in spondylarthropathies)；孤立性主动脉瘤(Isolated aortitis)等；
(2)中动脉相关血管炎，包括：川崎病(Kawasaki disease)；结节性多动脉炎(Polyarteritis nodosa,PAN)等；
(3)中小动脉相关血管炎，包括：抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis)；肉芽肿性多血管炎(Glanulomatosis with polyangiitis,GPA)(旧称：韦格纳肉芽肿病；Wegener'sgranulomatosis,WG)；显微镜下多血管炎(Microscopic polyangiitis,MPA)；嗜酸性肉芽肿性多发性血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)(也称丘格-斯特劳斯综合征；Churg-Strauss syndrom)；中枢神经系统原发性血管炎(Primaryangiitis of the central nervous system)等；以及
(4)小动脉相关血管炎，包括：IgA血管炎(也称过敏性紫癜；Henoch-Shonleinpurpura)；风湿性关节炎相关血管炎、系统性红斑狼疮相关血管炎、干燥综合征相关血管炎(Vasculitis related to rheumatoid arthritis,systemic lupus erythematosus andSjogren'ssyndrome)；冷冻球蛋白血管炎(Cryoglobulinemic vasculitis)；药物性血管炎(Drug-induced vasculitis)等。
所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体。作为药学上可接受的载体而言，在口服施用时可以混合使用结合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、色素以及香料等，作为注射剂可以混合施用缓冲剂、保护剂、止痛剂、增溶剂、等渗剂以及稳定剂等，用于局部施用时可以使用基质、赋形剂、润滑剂和保护剂等。
所述药物组合物的剂型是可以通过与如上所述的药学上可接受的载体混合制备成各种形式的。例如，在口服施用时，可以制备成片剂、锭剂、万能药、悬浮要、糖浆剂、糯米纸等形式，用作注射剂时，可以制备成单位剂量安瓿或多次给药形式。此外，还可以制备成溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂和缓释制剂等。
另一方面，适于制剂化的载体、赋形剂以及稀释剂的例子可以包括乳糖、葡聚糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、金合欢属、褐藻酸盐、明胶、磷酸钙、磷酸硅、纤维素、甲基纤维素，微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油等。并且，所述药物组合物可以进一步包括填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂，以及防腐剂等。
所述药物组合物可以进一步包括用于治疗血管炎的一个或更多个制剂。具体地，所述其他制剂可以是抗炎剂或免疫抑制剂，但不限于此。更具体地，所述其他制剂可以是血管炎治疗剂，但不限于此。
“抗炎药”是指用于治疗炎症性疾病或其相关症状的化合物。抗炎药包括但不限于非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAID；例如，阿司匹林、布洛芬、萘普生、水杨酸甲酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸、酮洛芬、酮咯酸、卡布洛芬、非诺洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、甲氨蝶呤、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔，以及尼美舒利)、皮质激素(例如，泼尼松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、皮质醇、甲基强的松龙、泼尼松龙、去炎松，以及氟替卡松)、雷帕霉素(例如，参照文献[Migita等，Clin.Exp.Immunol.(1997)108：199-203]；[Migita等,Clin.Exp.Immunol.(1996)104：8691]；[Foroncewicz等，Transpl.Int.(2005)18：366-368])高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)(例如，参照文献[Birjmohun等(2007)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(27)：1153-1158；[Nieland等(2007)J.Lipid Res.,48：1832-1845]；公开罗格列酮作为抗炎药的用途的[Bloedon等(2008)J.Lipid Res.,Samaha等(2006)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,26：1413-1414]、[Duffy等(2005)Curr.Opin.Cardio.,20：301-306])、ρ-激酶抑制剂(例如，参照文献[Hu,E.(2006)Rec.Patents Cardiovasc.Drug Discov.,1：249-263])、抗疟药(例如，羟氯喹和氯喹)、对乙酰氨基酚、糖皮质激素、类固醇、乙型激动剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、金注入(例如，乳清硫苹果酸钠)、柳氮磺吡啶、青霉胺、抗血管新生药物、氨苯砜、索拉林、抗病毒药物、他汀类药物(例如，参照文献[Paraskevas等(2007)Curr.Pharm.Des.,13:3622-36]；[Paraskevas,K.I.(2008)Clin.Rheumatol.27:281-287]])，以及抗生素(四环素)。在特定实施方式中，抗炎剂是他汀类药物或高密度脂蛋白(HDL)和HDL-胆固醇升高化合物。
“免疫抑制剂”或“免疫抑制制剂”包括抑制免疫反应或其相关症状的化合物或组合物。免疫抑制剂包括但不限于嘌呤类似物(例如，硫唑嘌呤)、甲氨蝶呤、环孢霉素(例如，环孢霉素A)、环磷酰胺、来氟米特、霉酚酸酯(吗替麦考酚酯)、类固醇(例如，糖皮质激素、皮质激素)、甲基强的松龙、泼尼松、非类固醇类消炎药(Nonsteroidal AntiinflammatoryDrugs,NSAIDs)、氯喹、羟氯喹、氯丁二烯、CD20拮抗剂(例如，利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、维妥组单抗，或奥法木单抗)、阿巴西普、TNF拮抗剂(例如，英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普)、大环内酯类(例如，吡美莫司、他克莫司(FK506)、以及西罗莫司)、二氢表雄酮、来那度胺、CD40拮抗剂(例如，抗CD40L抗体)、阿贝莫司钠、BLys拮抗剂(例如，抗BLyS(例如，贝利单抗))、大维霉素、布西拉明、青霉胺、来氟米特、巯基嘌呤、嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、咪唑立宾、烷化剂(例如，氮芥、苯丙氨酸氮芥、白消安，以及环磷酸按)、叶酸拮抗剂(例如，氨基蝶呤和甲氨蝶呤)、抗生素(例如，雷帕霉素、放线菌素D、丝裂霉素C、呋喃霉素，以及氯霉素)、人IgG、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗体(例如，抗CD3(OKT3)、抗CD4(OKT4)、抗CD5、抗CD7、抗IL-2受体(达克利珠单抗以及巴利昔单抗)、抗α/βTCR、抗ICAM-1、莫罗单抗-CD3、抗IL-12、阿仑单抗以及对免疫毒素的抗体、1-甲基色氨酸，以及其衍生物和类似物。根据特定实施方式，免疫抑制剂选自由甲氨蝶呤、羟氯喹、CD20拮抗剂(例如，利妥昔单抗、奥瑞珠单抗、维妥组单抗或奥法木单抗)、阿巴西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普)、西罗莫司，以及BLys拮抗剂(例如，抗BLyS(例如，贝利单抗))组成的组。
“血管炎治疗剂”包括抑制或治疗血管炎相关症状的化学物或组合物。公知的物质可以用作所述血管炎治疗剂。
所述药物组合物的施用量和施用次数取决于需要治疗的疾病、施用路径、患者的年龄、性别和体重、疾病严重程度等各种相关因素和作为活性成份的药物的种类。
由于所述药物组合物具有优异的体内持久性和效力，可以显著减少施用次数和频度。
另一方面提供一种预防或治疗血管炎的方法，其包括将有效量的所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或所述缀合物，或所述药物组合物施用于需要其的个体。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述缀合物、所述药物组合物，以及血管炎如上所述。
“有效量”或“药学有效量”是指所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其缀合物的量或容量，其在以单一容量或多次容量施用于患者时在诊断或治疗下提供患者所期望的效果。有效量可以是通过施用公知技术或观察在类似环境下获得的结果由作为相关技术领域的普通技术人员的主治医或诊断医容易确定的。在确定对患者的有效量时，由主治医或诊断医考虑多个因素考虑各种因素，其包括但不限于哺乳动物种类；其大小、年龄以及整体上的健康状态；所连累的具体的疾病或障碍；疾病或障碍的连累程度或严重程度；个别患者的反应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物实用性特征；所选择的给药疗法；同时药物处理使用；以及其他相关环境。
“个体”是指需要治疗疾病的对象，更加具体地，是指人或非人类的灵长类、小鼠(mouse)、大鼠(rat)、狗、毛、马和牛等哺乳类。
“施用”是指通过任何适当的方法将预设的物质导入患者中的方法。施用路径可以是可以用于到达患者体内标的的任何通常的路径。所述施用例如可以是但不限于腹腔内施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、皮内施用、经口施用、局部施用、鼻内施用，直长内施用。
所述施用可以是将根据一个具体例子的组合物每天对各个体施用0.0001mg至1,000mg，例如，0.1mg至1,000mg、0.1mg至500mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mg、1mg至1,000mg、1mg至500mg、1mg至100mg、1mg至50mg，或1mg至25mg。只是，施用量是可以根据制剂化方法、施用方式、患者的年龄、体重、性别、病状、饮食、施用时间、施用路径、排泄速度以及感应性等因素被不同地配方，本领域技术人员应当可以考虑这些因素来适当地调节施用量。施用次数可以是每天一次，或者在临床上可接受的副作用范围内的两次或更多次，对于施用部位，可以对一个部位或两个或更多部位进行施用，以每天或两天至五天间隔，总施用天数可以是每一次治疗时一天至30天。若需要，可以在合适时期之后重复相同的治疗。对除了人之外的其他动物，对每kg施用与人相同的施用量，或者，例如可以施用以对象动物和人的器官(心脏等)的体积比(例如，平均值)等换算所述施用量的量。
在所述方法中，有效量的所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或其缀合物可以与有效量的一个或更多其他活性成分同时、分开地，或依次施用。所述一个或更多其他活性成分可以时用于治疗血管炎的一个或更多其他制剂，但不限于此。
另一方面提供所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物，或所述缀合物在用于制备用于预防或治疗血管炎的药物中的用途。
所述胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述缀合物，以及血管炎如上所述。
本申请中所公开的各项描述和实施方式也可以应用于各项其他描述和实施方式。即，本申请中所公开的各种要素的所有组合属于本发明的范畴。并且，本发明的范畴不限于下面记载的具体描述内容。
有益效果
根据一方面的胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂，或其长效缀合物具有降低炎症相关因素的表达程度且降低在血管疾病模型中血管重组因素的表达程度的效果，因此，可以用于预防或治疗炎症性血管炎或起因于自我免疫反应的血管炎。
附图说明
图1A为显示在正常小鼠对照组、疾病模型(MRL/lpr)小鼠对照组、阿巴西普施用组，以及三重激动剂的长效缀合物施用组的肾脏动脉中炎症相关基因MCP-1、IL-1β、IL-6或TNF-α的相对表达程度的图表。
图1B为显示在正常小鼠对照组、疾病模型(MRL/lpr)小鼠对照组、阿巴西普施用组，以及三重激动剂的长效缀合物施用组的肾脏动脉中作为已知的血管重组因素的MMP-2和MMP-9的相对表达程度的图表。
图2A示出通过显微镜确认正常小鼠对照组(Control)、疾病模型对照组(AngⅡ)以及试验组(AngⅡ+三重激动剂的长效缀合物)中的主动脉中膜的结果。
图2B是示出正常小鼠对照组、疾病模型对照组(施用AngⅡ的对照组)以及试验组(三重激动剂的长效缀合物0.077mg/kg)中的主动脉中膜厚度(μm)的图标。
图3A是示出在正常小鼠对照组、疾病模型对照组(AngⅡ施用对照组)以及试验组(三重激动剂的长效缀合物0.351mg/kg)的主动脉弓中IL-6和TNF-α基因的相对表达程度的图标。
图3B是示出在正常小鼠对照组、疾病模型对照组(AngⅡ施用对照组)和试验组(三重激动剂的长效性组合物0.351mg/kg)的腹主动脉中IL-6和TNF-α基因的相对表达程度的图标。
图4A示出在显微镜下确认正常小鼠对照组(Control)、Wire injury小鼠对照组(Wire injury)和试验组(Wire injury+三重激动剂的长效缀合物)的股动脉截面的结果。
图4B为显示正常小鼠对照组(Control)、Wire injury小鼠对照组和试验组(三重激动剂的长效缀合物0.351mg/kg)的血管内膜/中膜之间的比(ratio)的图标。
最佳模式
以下，通过实施例更加详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于本发明的示例性说明，本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1：胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂的制备
制备了对胰高血糖素受体、GLP-1受体，以及GIP受体都具有活性的胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂，并在以下表1中表示其序列。
[表1]
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在所述表1中记载的序列中，由X表示的氨基酸为作为非天然氨基酸的氨基异丁酸(Aib；aminoisobutyric acid)，并且，用子下线表示的氨基酸是指这些用子下线表示的氨基酸彼此形成环。并且，在所述表1中，CA是指4-乙酰咪唑(4-imidazoacetyl)，Y是指酪氨酸。
所述三重激动剂肽根据需要用作C端被酰胺化的三重激动剂。
实施例2：制备三重激动剂的长效缀合物
为了在两端分别具有马来酰亚胺基和醛基的10kDa的聚乙二醇，即马来酰亚胺-PEG-醛(10kDa，NOF，日本)聚乙二醇化至实施例1的三重激动剂(序列号21、22、42、43、50、77，以及96)的半胱氨酸残基，在摩尔比为1：1至3、蛋白浓度为1mg/ml至5mg/ml的情况下使三重激动剂和马来酰亚胺-PEG-醛在低温下反应0.5小时至3小时。此时，在将20％至60％异丙醇添加至50mM Tris缓冲液(pH缓冲液)中的情况下执行了反应。在反应结束后，将所述反应液应用于SP SEpharose HP(GE healthcare,美国)来纯化半胱氨酸单聚乙二醇化的三重激动剂。
接着，将所纯化的单聚乙二醇化的三重激动剂和免疫球蛋白Fc的摩尔比设置为1：1至5，将其蛋白浓度设置为10mg/ml至50mg/ml，并在4℃至8℃下反应12小时至18小时。所述反应是在向100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)添加10mM至50nM的氰基硼氢钠和10％至30％的异丙醇作为还原剂的环境下执行的。在反应结束后，将所述反应液应用于丁基琼脂糖凝胶FF纯化柱(GE healthcare，美国)和Source ISO纯化柱(GE healthcare，美国)来制备了包括三重激动剂和免疫球蛋白Fc的缀合物。
在制备后，使用反相色谱、尺寸排阻色谱和离子交换色谱分析的纯度为95％或更高。
在此，将其中序列号21的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号21和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号21的长效缀合物’，所述名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号22的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号22和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号22的长效缀合物’，所述名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号42的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号42和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号42的长效缀合物’，这些名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号43的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号43和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号43的长效缀合物’，这些名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号50的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号50和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号50的长效缀合物’，这些名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号77的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号77和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号77的长效缀合物’，这些名称在本申请中可以被互换使用。
在此，将其中序列号96的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG彼此连接的缀合物命名为‘包括序列号96和免疫球蛋白Fc的缀合物’或‘序列号96的长效缀合物’，这些名称在本申请中可以被互换使用。
实验例1：测定三重激动剂和其长效缀合物的体外(in vitro)活性。
为了测定在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物的活性，使用的方法是使用其中GLP-1受体、胰高血糖素(GCG)受体以及GIP受体分别被转化的细胞株来在体外测定细胞活性的方法。
所述各细胞株被转化以在CHO中分别表达人GLP-1受体、人GCG受体和人GIP受体基因，适于测定GLP-1、GCG以及GIP的活性。因此，通过时可用各自转化细胞株测定了对各部分的活性。
为了测量在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物的GLP-1活性，将人GLP-1从50nM以4倍连续稀释至0.000048nM、并将在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物从400nM以4倍连续稀释至0.00038nM。从其中经培养的人GLP-1受体表达的CHO细胞中除去培养液，将连续稀释的5μl的各物质添加至所述细胞，分别添加5μl的包括cAMP抗体的缓冲液，然后在室温下培养15分钟。然后，分别添加10μl的包括细胞裂解缓冲液(cell lysis buffer)的detection mix来裂解细胞，并在室温下进行反应90分钟。将所述反应结束的细胞裂解物应用于LANCE cAMP kit(PerkinElmer，美国)来通过所积累的cAMP计算EC50值，然后进行了互相比较。相对于人GLP-1的相对滴度表示在以下表2和表3中。
为了测量在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物的GCG活性，将人GCG从50nM以4倍连续稀释至0.000048nM，并将在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物从400nM以4倍连续稀释至0.00038nM。从其中所述经培养的人GCG受体表达的CHO细胞中除去培养液，将连续稀释的5μl的各物质添加至所述细胞，分别添加5μl的包括cAMP抗体的缓冲液，然后在室温下培养15分钟。然后，分别添加10μl的包括细胞裂解缓冲液(celll lysis buffer)的detection mix来裂解细胞，并在室温下进行反应90分钟。将所述反应结束的细胞裂解物应用于LANCE cAMP kit(PerkinElmer，美国)来通过所积累的cAMP计算EC50值，然后进行了互相比较。相对于人GCG的相对滴度表示在以下表2和表3。
为了测量在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物的GIP活性，将人GIP从50nM以4倍连续稀释至0.000048nM，并将在所述实施例1和2中制备的三重激动剂和其长效缀合物从400nM以4倍连续稀释至0.00038nM。从其中所述经培养的人GIP受体表达的CHO细胞中除去培养液，将连续稀释5μl各物质添加至所述细胞，分别添加5μl的包括cAMP抗体的缓冲液，然后在室温下培养15分钟。然后，分别添加10μl的包括细胞裂解缓冲液(cellllysis buffer)的detection mix来裂解细胞，并在室温下进行反应90分钟。将所述反应结束的细胞裂解物应用于LANCE cAMP kit(PerkinElmer，美国)来通过所积累的cAMP计算EC50至，然后进行了互相比较。相对于人GIP的相对滴度表示在以下表2和表3中。
[表2]
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[表3]
在上文中制备的三重激动剂的长效缀合物具有能够激活GLP-1受体、GIP受体以及胰高血糖素受体的三重激动剂的功能。
实验例2：确认三重激动剂的长效缀合物在血管炎疾病模型中的功效
使用MRL/lpr小鼠以在疾病模型中确认长效三重激动剂对血管炎的功效。对于所述小鼠而言，已知在起因于系统性炎症的主动脉和包括主要分支的大血管中观察到血管炎(Arthritis Rheum.2003年5月；48(5)：1445-51)。因此，选择所述小鼠作为血管炎疾病模型。
准备了施用赋形剂的正常小鼠对照组和疾病模型对照组、施用5.7mg/kg的用作常用对照品的阿巴西普(abatacept,Orencia Inc.)的对照组以及施用0.12mg/kg的三重激动剂的长效缀合物的试验组。以两天间隔施用赋形剂和药物，在第10周结束了实验。将在实施例2中制备的三重激动剂的长效缀合物(序列号42)用作三重激动剂的长效缀合物。
图1A为显示在正常小鼠对照组、疾病模型(MRL/lpr)小鼠对照组、阿巴西普施用组，以及三重激动剂的长效缀合物施用组的肾脏动脉中炎症相关基因MCP-1、IL-1β、IL-6或TNF-α的相对表达程度的图表。
已确认，如图1A所示，与疾病模型对照组相比，阿巴西普施用组或三重激动剂长效缀合物施用组中的所有炎症相关基因的表达显著减少了。
图1B为显示在正常小鼠对照组、疾病模型(MRL/lpr)小鼠对照组、阿巴西普施用组，以及三重激动剂的长效缀合物施用组的肾脏动脉中作为已知的血管重塑因素的MMP-2和MMP-9的相对表达程度的图表。
已确认，如图1B所示，与对照组相比，三重激动剂长效缀合物施用组中的血管重组基因的表达显著减少了，与阿巴西普施用组不同。
由此可以确认，三重激动剂的长效缀合物不但表现出在疾病模型中直接作用于血管来防止炎症反应的抗炎功效，而且还降低对血管炎进展起关键作用的血管重组因素的表达。
实验例3：确认三重激动剂的长效缀合物在血管紧张素Ⅱ小鼠中的功效-1
为了在疾病模型中确认三重激动剂的长效缀合物对血管炎的功效，使用了血管紧张素Ⅱ注入小鼠(AngiotensinⅡinfused mouse，AngⅡmouse)。所述AngⅡ小鼠是通过将AngⅡ
(西格玛奥德里奇)每天1.4mg适用于正常小鼠(雄性C57BL/6N小鼠，DBL Co.,Ltd.)四周来获得的小鼠。所述小鼠作为高血压疾病模型更为人熟知，但是，已知所述小鼠的动脉壁因AngⅡ变厚且发炎(Hypertension.2004；44：264-270)。因此，选择所述小鼠作为血管炎疾病模型。在研究期间，根据组别分离容纳小鼠，使小鼠自由接近水。灯是从早上6点到下午6点熄灭的。
对正常小鼠(雄性C57BL/6N小鼠，DBL Co.,Ltd.)对照组(Control)以及疾病模型对照组(AngⅡ)施用了赋形剂。对试验组(AngⅡ+三重激动剂的长效缀合物)以0.077mg/kg施用了三重激动剂的长效缀合物。以两天间隔施用赋形剂和三重激动剂的长效缀合物，在第四周结束了试验。将在实施例2中制备的三重激动剂的长效缀合物(序列号42)用作三重激动剂的长效缀合物。
实验结束后，通过剖检摘取主动脉弓(Aortic arch)附近的主动脉来观察了其动脉壁的厚度。测定了中膜(Tunica media)的厚度，具体地，测定各组织中任意10个位置的中膜厚度，并计算所测得的值的平均值。
图2A示出通过显微镜确认正常小鼠对照组(Control)、疾病模型对照组(AngⅡ)以及试验组(AngⅡ+三重激动剂的长效缀合物)中的主动脉中膜的结果。
图2B是示出正常小鼠对照组、疾病模型对照组(施用AngⅡ的对照组)以及试验组(三重激动剂的长效缀合物0.077mg/kg)中的主动脉中膜厚度(μm)的图标。
结果，可以确认，如图2A和图2B中所示，疾病模型对照组的动脉壁的厚度由于施用AngⅡ比正常小鼠对照组的动脉壁厚度增加了。然而，还确认，施用三重激动剂的长效缀合物的试验组的动脉壁厚度比疾病模型对照组的动脉壁厚度减小了。
由此可以确认，三重激动剂的长效缀合物显示出在疾病模型中直接作用于主动莫且防止血管壁起因于炎症反应变厚的抗炎症功效。
实验例4：确认三重激动剂的长效缀合物的血管紧张素Ⅱ注入小鼠中的功效-2为了在所述实施例3中使用的相同的疾病模型中进一步确认在主动脉中由三重激动剂的长效缀合物减少炎症因子表达的功效，进行了附加试验。在研究期间，根据组别分离容纳小鼠，使小鼠自由接近水。灯是从早上6点到下午6点熄灭的。
对正常小鼠(雄性C57BL/6N小鼠，DBL Co.,Ltd.)对照组(Control)以及疾病模型对照组(AngⅡ)施用了赋形剂。对试验组(AngⅡ+三重激动剂的长效缀合物)以0.351mg/kg施用了三重激动剂的长效缀合物。隔每两天施用赋形剂和三重激动剂的长效缀合物，在第四周结束了试验。将在实施例2中制备的三重激动剂的长效缀合物(序列号42)用作三重激动剂的长效缀合物。
在试验结束后，通过剖检采取主动脉弓和腹主动脉(Abdominal aorta)两个地方的主动脉来提取RNA。施用RNeasy Mini Kit(Qiagen，美国)采取RNA，并使用iScript cDNASynthesis Kit(Bio-rad,美国)合成cDNA。对所合成的cDNA，使用QuantStudio 6FlexReal-Time PCR System(Applied Biosystems,美国)对炎症相关基因的表达程度进行了确认和比较。
图3A是示出在正常小鼠对照组、疾病模型对照组(AngⅡ施用对照组)以及试验组(三重激动剂的长效缀合物0.351mg/kg)的主动脉弓中IL-6和TNF-α基因的相对表达程度的图标。
图3B是示出在正常小鼠对照组、疾病模型对照组(AngⅡ施用对照组)和试验组(三重激动剂的长效组合物0.351mg/kg)的腹主动脉中IL-6和TNF-α基因的相对表达程度的图标。
结果，如图3A和图3B所示，在两个主动脉中，施用长效三重激动剂的试验组的IL-6和TNF-α基因的疾病相比于疾病模型对照组均减少了。
由此可以确认，三重激动剂的长效缀合物在疾病模型中直接作用于主动脉来减少炎症相关基因的表达，从而显示防止炎症反应的抗炎症功效。
实验例5：确认三重激动剂的长效缀合物在线诱导损伤(Wire injury)的小鼠中的 功效
为了在疾病模型中确认三重激动剂的长效缀合物对血管炎的功效，使用了Wireinjury小鼠。为了制备所述Wire injury小鼠，将0.38mm线插入正常小鼠(雄性ICR小鼠，Daehan biolink)的左侧股动脉(Femoral artery)来以物理方法诱发了损伤(injury)。所述Wire injury小鼠的特征在于动脉狭窄，尤其由于炎症反应通过血管内膜的增殖发生的(J Vis Exp.2015年3月10；(97)：52561)，这为血管炎的主要症状之一，因此将所述小鼠选择为血管炎疾病模型。在研究期间，根据组别分离容纳小鼠，使小鼠自由接近水。灯是从早上6点到下午6点熄灭的。
对正常小鼠(雄性ICR小鼠，Daehan biolink)对照组和Wire injury小鼠对照组施用了赋形剂。对试验组以0.351mg/kg施用了三重激动剂的长效缀合物。隔每两天施用赋形剂和三重激动剂的长效缀合物，在第四周结束了试验。将在实施例2中制备的三重激动剂的长效缀合物(序列号42)用作三重激动剂的长效缀合物。
试验结束后，通过剖检采取股动脉，在显微镜下确认了在面。根据内弹性薄板(Internal elastic lamina)和外弹性薄板(External elastic lamina)区分血管内膜和中膜，并且特别指定其面积来计算血管内膜/中膜之比(ratio)。
图4A示出在显微镜下确认正常小鼠对照组(Control)、Wire injury小鼠对照组(Wire injury)和试验组(Wire injury+三重激动剂的长效缀合物)的股动脉截面的结果。
图4B为显示正常小鼠对照组(Control)、Wire injury小鼠对照组和试验组(三重激动剂的长效缀合物0.351mg/kg)的血管内膜/中膜之间的比(ratio)的图标。
结果，可以确认，如图4A和图4B所示，Wire injury对照组的血管内膜厚度由于炎症反应相比于正常小鼠对照组增加了。然而，还确认，施用了三重激动剂的长效缀合物的试验组的血管内膜厚度相比于Wire injury对照组的血管内膜厚度显著减小了。
由此可以确认，三重激动剂的长效缀合物在Wire injury模型中显示防止血管内膜增殖的抗炎症功效。
序列表
<110> 韩美药品株式会社
<120> 包括胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂或其长效缀合物的用于预防或治疗血管炎的药物组合物
<130> PN141708
<150> KR 10-2020-0134481
<151> 2020-10-16
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<170> PatentIn 3.2版
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 37
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Cys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly
35 40
<210> 38
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 38
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ser Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser
35 40
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 39
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gly
1 5 10 15
Gln His Ala Gln Cys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Gly Pro
20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35 40
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 40
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Cys Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 41
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Cys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 42
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1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 43
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<400> 44
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1 5 10 15
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20 25 30
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<400> 45
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Gln Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<400> 46
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1 5 10 15
Gln His Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<400> 47
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<400> 48
His Gly Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly
1 5 10 15
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 49
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Cys Met Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
<210> 50
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 50
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
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Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 51
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys
20 25 30
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 52
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 53
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
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<210> 54
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 54
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys
20 25 30
<210> 55
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 55
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
20 25 30
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 56
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 57
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys
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<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 58
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys
20 25 30
<210> 59
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 59
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Cys Met Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys
20 25 30
<210> 60
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 60
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys
20 25 30
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 61
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile Ala Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys
20 25 30
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 62
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<400> 63
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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35
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 64
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
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Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 65
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 66
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 66
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Cys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 67
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Cys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 68
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 68
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
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Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 69
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 69
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 70
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 70
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 71
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 71
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Cys Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
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<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 72
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 73
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 73
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 74
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 74
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 75
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 75
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 76
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 76
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 77
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 77
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 78
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 78
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys
20 25 30
<210> 79
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 79
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys
20 25 30
<210> 80
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 80
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys
20 25 30
<210> 81
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 81
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 82
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 82
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Cys
20 25 30
<210> 83
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 83
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
20 25 30
<210> 84
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 84
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys
20 25 30
<210> 85
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 85
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
20 25 30
<210> 86
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 86
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Cys
20 25 30
<210> 87
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 87
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys
20 25 30
<210> 88
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 88
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys
20 25 30
<210> 89
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 89
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys
20 25 30
<210> 90
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 90
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys
20 25 30
<210> 91
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 91
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys
20 25 30
<210> 92
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 92
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys
20 25 30
<210> 93
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 93
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Gln Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Cys
20 25 30
<210> 94
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为4-乙酰咪唑(CA)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 94
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Glu
1 5 10 15
Ile His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys
20 25 30
<210> 95
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 95
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Cys His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 96
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 96
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp His Cys Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 97
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Cys His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
35
<210> 98
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 98
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 99
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 99
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 100
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 100
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 101
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 101
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 102
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 三重激动剂
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为氨基异丁酸 (Aib)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> 第十六个氨基酸与第二十个氨基酸互相成环
<400> 102
Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gln His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 103
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> General Formula 1
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为His(H),4-乙酰咪唑(CA),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Gly (G),α-甲基谷氨酸或氨基异丁酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa为Glu (E)或Gln (Q)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa为Thr (T)或Ile (I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为Leu (L), Tyr (Y), Lys (K), Cys (C),或Val (V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa为Lys (K), Ser (S),或Ile (I)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为Gln (Q), Tyr (Y), Ala (A),或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为Leu (L), Met (M),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa为Cys (C), Asp (D), Glu (E),或Leu (L)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa为Gly (G), Glu (E),或Ser (S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa为Gln (Q), Arg (R), Ile (I), Glu (E), Cys (C),或Lys (K)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Arg (R),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Cys (C),或Val (V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa为Lys (K), Gln (Q),或Arg (R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa为Glu (E), Gln (Q), Leu (L), Cys (C),或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa为Ile (I)或Val (V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Cys (C), Asn (N), Asp (D),或Glu (E)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(27)
<223> Xaa为Val (V), Leu (L), Lys (K),或Met (M)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa为Cys (C), Lys (K), Ala (A), Asn (N),或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa为Cys (C), Gly (G), Gln (Q), Thr (T), Glu (E),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa为Cys, Gly, Lys,或His,或不存在;以及
Xaa可以还连接至R1,其中R1为Cys, GKKNDWKHNIT,
m-SSGAPPPS-n,或m-SSGQPPPS-n,或不存在,以及其中m为
-Cys-, -Pro-,或-Gly-Pro-,以及 n为-Cys-, -Gly-或-Ser-
<400> 103
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa
20 25 30
<210> 104
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> General Formula 2
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为His(H),4-乙酰咪唑(CA),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为Gly (G), α-甲基谷氨酸,或Aib
(氨基异丁酸)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Xaa为Tyr (Y)或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为Gln (Q), Tyr (Y), Ala (A),或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa为Leu (L), Met (M),或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa为Asp (D), Glu (E),或Leu (L)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa为Gly (G), Glu (E),或Ser (S)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa为Gln (Q), Arg (R), Ile (I), Glu (E), Cys (C),或Lys (K)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Arg (R),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Cys (C),或Val (V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa为Lys (K), Gln (Q),或Arg (R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa为Glu (E), Gln (Q), Leu (L), Cys (C),或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (23)..(23)
<223> Xaa为Ile (I)或Val (V)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa为Ala (A), Gln (Q), Cys (C), Asn (N),或Glu (E)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa为Cys (C), Lys (K), Asn (N),或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa为Cys (C), Gly (G), Gln (Q),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa为Cys (C), Gly (G), Lys (K),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa为Pro (P)或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa为Cys (C),或不存在
<400> 104
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 105
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> General Formula 3
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa为His(H)或Tyr(Y)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa为α-甲基谷氨酸,或Aib (氨基异丁酸)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa为Tyr (Y), Ala (A),或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa为Arg (R), Cys (C),或Lys (K)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(18)
<223> Xaa为Ala (A)或Arg (R)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (19)..(19)
<223> Xaa为Ala (A)或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(21)
<223> Xaa为Glu (E)或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa为Gln (Q)或Asn (N)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (28)..(28)
<223> Xaa为Cys (C)或Asp (D)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (29)..(29)
<223> Xaa为Cys (C), Gln (Q),或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (30)..(30)
<223> Xaa为Cys (C)或His (H)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (31)..(31)
<223> Xaa为Pro (P)或Cys (C)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (40)..(40)
<223> Xaa为Cys (C),或不存在
<400> 105
Xaa Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
20 25 30
Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Xaa
35 40
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 106
Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr
1 5 10
<210> 107
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 107
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 108
Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 109
Cys Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 110
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 110
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 111
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
1 5 10
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 112
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 113
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly
1 5 10
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 114
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly
1 5 10
<210> 115
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 115
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser
1 5 10
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 116
Pro Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser
1 5
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> R1
<400> 117
Pro Ser Ser Gly Gln Pro Pro Pro Ser Cys
1 5 10
<210> 118
<211> 29
<212> PRT
<213> 智人
<400> 118
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 119
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 119
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 120
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 121
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Pro
1 5 10
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 122
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser
1 5 10
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 123
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
1 5 10
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 124
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser
1 5
<210> 125
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 125
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 126
Glu Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 127
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 127
Glu Ser Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 128
Glu Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 129
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 129
Pro Ser Cys Pro
1
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 130
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Ser Cys Pro
1 5 10
<210> 131
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 131
Lys Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 132
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 133
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 133
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
1 5
<210> 134
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 134
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
1 5
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 135
Glu Ser Lys Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 136
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 136
Glu Ser Pro Ser Cys Pro
1 5
<210> 137
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 137
Glu Pro Ser Cys
1
<210> 138
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 铰链区的变体
<400> 138
Ser Cys Pro
1

Claims (11)

1.一种用于预防或治疗血管炎的药物组合物，其包括：
药学上可接受的赋形剂；以及
药学上有效量的肽，所述肽包括序列号1至102中任一个氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述肽具有长效缀合物的形式，所述长效缀合物由以下化学式1表示：
[化学式1]
X-L-F
只是，在此，X为包括序列号1至102中任一个氨基酸序列的肽；
L为含有乙二醇重复单元的接头，
F为免疫球蛋白Fc区域，
并且，-表示X与L之间、L与F之间的共价键链接。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述肽的C端是经过酰胺化的。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述肽包括选自由序列号21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97和100组成的组中的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述肽包括选自由序列号21、22、42、43、50、66、67、77、96、97和100组成的组中的氨基酸序列。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述肽包括选自由序列号21、22、42、43、55、77和96组成的组中的氨基酸序列。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，在所述肽序列中从N端第十六位的氨基酸和第二十位氨基酸彼此形成环。
8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述L内的乙二醇反复单元部分的化学式量属于1至100kDa范围内。
9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述F为IgG Fc区域。
10.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述血管炎是大血管血管炎、中血管血管炎，或小血管血管炎。
11.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述血管炎为选自由巨细胞动脉炎；高安氏动脉炎；科根综合征中主动脉炎；脊柱关节病中主动脉炎；孤立性主动脉炎；川崎病；结节性多动脉炎；ANCA相关血管炎；肉芽肿性多血管炎；显微镜下多血管炎；嗜酸性肉芽肿性多发性血管炎；中枢神经系统原发性血管炎；IgA血管炎；风湿性关节炎相关血管炎、系统性红斑狼疮相关血管炎、干燥综合征相关血管炎；冷冻球蛋白血管炎；以及药物性血管炎组成的组中的任一个。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116410298B (zh) * 2023-06-06 2023-08-11 诺博泰科(成都)生物科技有限公司 一种三激动多肽化合物及其盐、药用组合物、药剂和用途

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
MX2013006304A (es) * 2010-12-22 2013-07-02 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que exhiben actividad del receptor gip.
TR201902516T4 (tr) * 2013-11-06 2019-03-21 Zealand Pharma As Glukagon-glp-1-gıp üçlü agonist bileşikleri.
TWI807580B (zh) * 2015-12-31 2023-07-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 三重升糖素/glp-1/gip 受體促效劑
WO2018152172A1 (en) * 2017-02-14 2018-08-23 Vanderbilt University Glp-1r agonists and uses thereof

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