KR20150023013A

KR20150023013A - 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 유사체

Info

Publication number: KR20150023013A
Application number: KR20157000956A
Authority: KR
Inventors: 리차드 디. 디마치
Original assignee: 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션
Priority date: 2012-06-21
Filing date: 2013-06-18
Publication date: 2015-03-04
Also published as: EP2864351B1; CA2877358A1; JP2015521622A; TW201402598A; CN104583232A; MX2014015558A; RU2015101697A; US9340600B2; JP6311708B2; HK1209764A1; ES2602486T3; TWI599575B; CN104583232B; WO2013192129A1; AR091477A1; EP2864351A1; US20140011738A1

Abstract

GIP 수용체에서 강력한 활성을 나타내는 글루카곤 유사체들이 제공되며, 이는 당뇨병 및 비만 치료에 이용될 것으로 생각된다. 예시적인 구체예들에서, 이 본 명세서의 글루카곤 유사체는 GIP 수용체에서 나노몰 또는 피코몰 범위내 EC50을 나타낸다.

Description

수용체 활성을 나타내는 글루카곤 유사체{GLUCAGON ANALOGS EXHIBITING GIP RECEPTOR ACTIVITY}

관련 출원들에 대한 교차-참조

본 출원은 2012년 6월 21일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/662,868, 2012년 10월 22일자로 제출된 미국 가특허 출원 번호 61/716,878에 대해 우선권을 주장하며, 이들 출원은 이들 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

전자적으로 제출된 재료의 편입

동시에 다음의 명시된 컴퓨터-판독가능한 뉴클레오티드/아미노산 서열 목록은 참고자료에 편입된다: 2013년 6월 11일자로 만들어진 428 kilobytes ACII (Text) 파일, 파일명 ＂224956 SeqListing.txt,＂

National Diabetes Fact Sheet of the American Diabetic Association의 가장 최근 데이터에 따르면, 미국내 2천3백6십만 어린이 및 성인이 당뇨병으로 고통을 받고 있다. 매년, 20세 이상의 성인에서 160만 경우의 새로운 당뇨병이 진단된다. Journal of the American Medical Association이 최근에 공개한 연구에 따르면, 미국의 성인 2/3는 과체중 또는 비만이며(Flegal et al., JAMA 303(3): 235-241 (2010)) 이 집단의 1/3이 비만이다.

인크레틴 호르몬, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 포도당 의존적 인슐린분비자극 펩티드 (GIP)는 자연적으로 발생되는 펩티드 호르몬이다 GLP-1 및 GIP 둘다 포도당-의존적 방식으로 인슐린 합성 및 분비를 자극하고, 저혈당증을 만들지 않는다(Nauck et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:912-917 (1993) 그리고 Irwin et al., Regul. Pept. 153:70-76 (2009) 참고).

GLP-1은 당뇨병의 부속 요법으로 효과적이라는 것을 보여주었고, 체중 감량과 연관있다. 그러나, GIP-표적화된 요법에 대해 아직 분명하지는 않는 것은 이 호르몬의 효과를 길항함으로써(가령, GIP 수용체 길항을 통하여) 또는 GIP의 효과를 모방하거나 강화를 통하여 당뇨병 및 비만을 성공적으로 치료할 수 있는 지에 있다.

요약

본 발명에서 당뇨병 및 비만을 가진 개체들의 치료에 이용되는 것으로 고려되는 GIP 항진 펩티드들이 제공된다.

고유 글루카곤은 GIP 수용체를 활성화시키지 않고, 정상적으로 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1의 활성의 약 1%를 보유한다. 일부 구체예들에서, 이 펩티드들은 고유 인간 글루카곤의 아미노산 서열 (서열 번호: 1)에 기초한, 그러나 서열 번호: 1과 비교하여 하나 이상의 위치에서 상이한 구조를 포함하는 글루카곤 유사체들이며, 이때 이 차이, 또는 변형(modification)은 GIP 수용체에서 이 유사체의 항진 활성을 강화시킨다. 이러한 글루카곤 유사체들은 고유 글루카곤 보다 GIP 수용체에서 더 큰 항진 활성을 보유할 것이며, 일부 측면들에서, 고유 GIP보다 더 큰 활성을 보유한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진은 최소한 0.1%의 GIP 효능을 보유한다. 본 발명의 일부 또는 임의의 측면에서, 이 글루카곤 유사체는 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체중 하나 또는 양쪽에서 추가적으로 항진 활성을 나타낸다. 따라서, GIP 항진제, GIP-GLP-1 공동-항진제, GIP-글루카곤 공동-항진제, 및 GIP-GLP-1-글루카곤 삼중-항진제가 본 발명에서 제시된다.

예시적인 구체예들에서, GIP 수용체에 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대한 본 발명의 GIP 항진 펩티드의 선택성은 100-배 미만이다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 이 글루카곤 백분율 효능 및/또는 GLP-1 백분율 효능의 20-배 또는 10-배 상이한 (더 높거나 또는 더 낮은) 범위내에서 GIP 백분율 효능을 보유한다.

예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 (i) 위치 1에서 이미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산(가령, His), (ii) 위치 2에 DPP-IV 보호성 아미노산, 선택적으로, 아미노이소부틸산, (iii) 선택적으로 임의의 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 37-43에 비-고유 아실 또는 알킬기를 포함하는 아미노산, 선택적으로 이때 비-고유 아실 또는 알킬기는 스페이스를 통하여 이러한 아미노산에 연결되며; (iv) 위치 20에서 알파, 알파 이중치환된 아미노산, 그리고 (v) 서열 번호: 1과 비교하여 최대 10개 (이를테면, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개)의 추가적인 아미노산 변형을 포함한다.

대안적 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 (i) 유사체의 위치 3에서 Ala, Leu, Ile, Val, 노르발린, 호모세린, Met, 그리고 메티오닌 술폰으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산;위치 1에서 이미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산, (iv) 9, 10, 12, 16, 20, 또는 37-43중 임의의 한 위치에서 아실화된 또는 알킬화된 아미노산, 임의선택적으로 이때 비-고유 아실 또는 알킬 기는 스페이스를 통하여 이러한 아미노산에 연결되며; (iii) 위치 16-21중 하나 이상의 위치에서 알파 나선 안정성 아미노산, 이때 이 유사체는 위치 20에 알파 나선 안정화 아미노산을 포함하지 않고; 그리고 (v) 서열 번호: 1과 비교하여 최대 10개 (이를테면, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9)의 추가적인 아미노산 변형을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체가 친수성 모이어티가 부족한 경우, 이 글루카곤 유사체는 최소한 0.1% (이를테면, 최소한 1%, 최소한 10%, 최소한 20%)의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 100-배 미만(이를테면, 50-배 미만, 25-배 미만, 10-배 미만)의 GIP 수용체에 대하여 인간 GLP-1 수용체에 대한 선택성을 보유한다. 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 GIP 수용체에서 이의 EC50의 100-배(이를테면, 50-배 이내, 25-배 이내, 10-배 이내)인 EC50을 GLP-1 수용체에서 나타낸다.

출원을 통하여, 숫자에 의해(이를테면, 위치 28) 특정 아미노산 위치를 언급하는 모든 것들은 고유 글루카곤 (서열 번호: 1)내 이 아미노산을 지칭하거나 또는 이의 임의의 유사체에서 대응하는 아미노산 위치를 지칭한다. 예를 들면, 명세서에서 ＂위치 28＂은 서열 번호: 1의 첫 아미노산이 결손된 글루카곤 유사체의 경우 대응하는 위치 27을 의미한다. 유사하게, 명세서에서 ＂위치 28＂은 서열 번호:1의 N-말단 앞에 1개 아미노산이 추가된 글루카곤 유사체의 경우 대응하는 위치 29를 의미한다.

본 발명은 또한 다음을 포함하는 펩티드를 제공한다:

(a) 서열:

HX₂X₃GTFTSDX₁₀SKYLX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁FVQWLX₂₇X₂₈X₂₉X₃₀PSSGX₃₅PPPS

(서열 번호: 66)

이때:

X₂ 는 AIB이며;

X₃은 Gln 또는 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 구조 I, II 또는 III의 측쇄를 포함하는 아미노산이며;

X₁₀ 은 Tyr 또는 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산이고;

X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₁₆은 임의의 아미노산, 임의선택적으로, Gly, Pro, 및 Ser을 제외한 임의의 아미노산; 이를 테면, Glu, Ala, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB), His, Lys이며;

X₁₇은 Arg, His, Gln이며;

X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;

X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며;

X₂₀은 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB) 또는 Gln 또는 His, Lys, 또는 Ala으로 구성된 기로부터 선택된 아미노산이며;

X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;

X₂₈은 Ala 또는 산성 아미노산 (임의선택적으로, Asp 또는 Glu)이며;

X₂₉는 지방족, 이를 테면, Ala 또는 Gly 또는 AIB 또는 Val이며;

X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;

X₃₅는 Ala 또는 염기성 아미노산 (임의선택적으로, Arg 또는 Lys)이며;

이때, X₂₈이 산성 아미노산인 경우, X₃₅는 염기성 아미노산이고;

임의선택적으로, 이때, X₂₈이 Asp이면, 그 다음 X₂₉는 Gly이 아니며;

이때, X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 이때, 선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하고,

이때 이 펩티드의 C-말단 아미노산은 아미드화된다;

또는

(b) 서열 번호: 66과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:66의 서열, 이때 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다

본 명세서는 또한 다음을 포함하는 펩티드를 제공한다

(a) 서열

X₁X₂X₃GTFTSDX₁₀SKYLX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁FVQWLX₂₇X₂₈X₂₉X₃₀PSSGX₃₅PPPS

(서열 번호: 67)

이때:

X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산, 임의선택적으로, His 또는 His 유도체이며;

X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB)이며;

X₃은 Glu, Ala, Leu, Ile, Nle, Val, NorVal, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 아세틸-Lys으로 구성된 기에서 선택되며;

X₁₀은 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산이고;

X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₁₆은 임의의 아미노산, 임의선택적으로, Gly, Pro, 및 Ser을 제외한 임의의 아미노산(이를 테면, Glu, Ala, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB), His, Lys)이며;

X₁₇은 Arg, His, Gln이며;

X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;

X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며;

X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;

X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;

이때 이 펩티드의 C-말단 아미노산은 아미드화된다;

또는

(b) 서열번호: 67과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:67의 서열, 이때 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다

최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 예시적인 측면에서 X₂₈이 Asp 인 경우, X₂₉는 Gly이 아니다. 서열 번호: 66과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:66을 포함하는 펩티드의 예시적인 측면에서, (i) X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산은 아미드화되며, 그리고 (iv) X₁₀이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다.

예시적인 구체예들에 있어서, GIP 항진 펩티드는 서열 번호: 19, 21-26, 28, 287, 289-294, 296, 520, 522-527, 및 529중에서 임의의 아미노산 서열, 또는 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 및 41중에서 임의의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, GIP 항진 펩티드는 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 298, 299, 300, 301, 303, 305, 306, 309, 531, 532, 533, 534, 536, 538, 539, 및 542중 임의의 것을 포함하는 부모 서열에 근거하나, 하나 이상 위치에서 부모 서열과 상이한 구조를 포함하는데, 명세서에서 더 설명된다. 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 298, 299, 300, 301, 303, 305, 306, 309, 531, 532, 533, 534, 536, 538, 539, 및 542중 임의의 것을 포함하는 부모 서열에 근거하나, 하나 이상 위치에서 부모 서열과 상이한 구조를 포함하는 펩티드의 예시적 측면에서 위치 28의 아미노산이 Asp인 경우 위치 29의 아미노산은 Gly이 아니다. 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 298, 299, 300, 301, 303, 305, 306, 309, 531, 532, 533, 534, 536, 538, 539, 및 542중 임의의 것을 포함하는 부모 서열에 근거하나, 하나 이상 위치에서 부모 서열과 상이한 구조를 포함하는 펩티드의 예시적 측면에서, (i) 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다.

본 발명은 따라서 서열 번호: 18을 포함하는, 본질적으로 서열 번호:18로 구성된, 또는 서열 번호:18로 구성된 펩티드를 제공한다. 또한 서열 번호: 43을 포함하는, 본질적으로 서열 번호:43으로 구성된, 또는 서열 번호:43으로 구성된 펩티드를 또한 제공한다.

본 발명은 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515중 임의의 하나를 포함하는, 본질적으로 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515중 임의의 하나로 구성된, 또는 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515중 임의의 하나로 구성된 펩티드를 제공한다.

본 발명은 서열 번호: 15-28, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 283-296, 302, 304, 307, 310, 311, 312, 320, 321, 330-332, 516-529, 535, 537, 540, 543, 544, 545, 553, 554, 그리고 563-565중 임의의 하나를 포함하는, 본질적으로 서열 번호: 15-28, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 283-296, 302, 304, 307, 310, 311, 312, 320, 321, 330-332, 516-529, 535, 537, 540, 543, 544, 545, 553, 554, 그리고 563-565중 임의의 하나로 구성된, 또는 서열 번호: 15-28, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 283-296, 302, 304, 307, 310, 311, 312, 320, 321, 330-332, 516-529, 535, 537, 540, 543, 544, 545, 553, 554, 그리고 563-565중 임의의 하나로 구성된 펩티드를 제공한다.

본 발명은 서열 번호: 29-42, 297-310, 및 530-543중 임의의 하나를 포함하는, 본질적으로 서열 번호: 29-42, 297-310, 및 530-543중 임의의 하나로 구성된, 또는 서열 번호: 29-42, 297-310, 및 530-543중 임의의 하나로 구성된 펩티드를 제공한다.

본 명세서에서는 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개)의 아미노산 변형을 가진 언급된 서열 번호의 아미노산 서열들중 하나가 포함된 추가 펩티드들도 제공된다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 28의 아미노산이 Asp인 경우 위치 29의 아미노산은 Gly가 아니다. 예시적인 측면들에 있어서, (i) 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다.

본 명세서의 두 개 이상의 GIP 항진 펩티드들을 포함하는 이량체 및 다량체를 또한 제공한다. 본 발명의 GIP 항진 펩티드를 포함하는 접합체(Conjugates) 및 접합체 모이어티가 추가로 제공된다. 일부 측면들에서, 이 접합체는 이종(heterologous) 펩티드에 융합된 본 발명의 GIP 항진 펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드다. 본 발명은 본 발명의 GIP 항진 펩티드들, 이량체들, 다량체들, 또는 접합체(또는 이의 조합)을 포함하는 키트를 또한 제공한다.

본 발명의 임의의 GIP 항진 펩티드들, 이량체들, 다량체들, 또는 접합체(또는 이의 조합) 및 제약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물이 본 발명에 의해 더 제공된다. 이 제약학적 조성물은 바람직하게는 멸균되며, 그리고 장관외(parenteral) 투여용으로 적합하다. 이 제약학적 조성물은 당뇨병 또는 비만, 또는 당뇨병 또는 비만과 관련된 의학적 상태의 치료 또는 예방 방법에 사용이 고려된다. 따라서, 예시적인 구체예들에서 본 명세서는 체중 증가를 줄이거나 또는 체중 감소를 유도하는 방법, 당뇨병 또는 비만의 치료 또는 예방 방법, 그리고 내장관의 일시적 마비를 유도하는 방법을 제시한다. 펩티드 유사체들 및 이를 포함하는 제약학적 조성물의 추가 용도는 다음의 설명에서 제시된다.

도 1은 운반체 대조군, 서열 번호: 18의 펩티드, 서열 번호: 29의 펩티드, 또는 서열 번호: 10의 펩티드가 피하로 주사된 DIO 마우스의 시간에 대한 함수로써 체중(%)의 변화 그래프를 나타낸다.
도 2는 운반체 대조군, 서열 번호: 10의 펩티드, 서열 번호: 18의 펩티드, 서열 번호: 43의 펩티드, 서열 번호: 44의 펩티드, 서열 번호: 45의 펩티드, 서열 번호: 46의 펩티드, 서열 번호: 47의 펩티드, 또는 서열 번호: 48의 펩티드가 피하 주입된 DIO 마우스의 체중(14일차에 측정된)의 총 변화를 나타내는 그래프다.
도 3은 운반체 대조군, 서열 번호: 10의 펩티드, 서열 번호: 18의 펩티드, 서열 번호: 43의 펩티드, 서열 번호: 44의 펩티드, 서열 번호: 45의 펩티드, 서열 번호: 46의 펩티드, 서열 번호: 47의 펩티드, 또는 서열 번호: 48의 펩티드가 피하 주입된 DIO 마우스의 총 음식물 섭취량(14일차에 측정된)을 나타내는 그래프다.
도 4는 운반체 대조군, 서열 번호: 10의 펩티드, 서열 번호: 18의 펩티드, 서열 번호: 43의 펩티드, 서열 번호: 44의 펩티드, 서열 번호: 45의 펩티드, 서열 번호: 46의 펩티드, 서열 번호: 47의 펩티드, 또는 서열 번호: 48의 펩티드가 피하 주입된 DIO 마우스의 혈당 수준 (mg/dL; 14일차 수준 - 0일차 수준)의 변화를 나타내는 그래프다.
도 5는 운반체 대조군, 서열 번호: 10의 펩티드, 서열 번호: 18의 펩티드, 서열 번호: 43의 펩티드, 서열 번호: 44의 펩티드, 서열 번호: 45의 펩티드, 서열 번호: 46의 펩티드, 서열 번호: 47의 펩티드, 또는 서열 번호: 48의 펩티드가 피하 주입된 DIO 마우스의 지방량 (g; 14일차 수준-0일차 수준) 의 변화 그래프를 나타낸다.

본 명세서는 GIP 항진 펩티드들 (이를테면, 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체들 (＂글루카곤 유사체들＂이라고 부름), GIP 수용체에서 항진 활성을 나타내는 서열 번호: 19-22, 24-26, 및 28중 임의의 하나 또는 서열 번호: 23, 27, 및 29-42중 임의의 하나)의 유사체들을 제공한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂펩티드＂는 2개 이상의 아미노산 그리고 전형적으로 100개 미만, 또는 50개 아미노산의 서열을 포괄한다. 이 아미노산은 자연적으로 생성되는 또는 코드되는 또는 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 것일 수 있다. 자연적으로 생성되지 않는 아미노산은 생체내에서 자연적으로 생성되지 않지만, 그럼에도 불구하고, 본 명세서에서 설명된 펩티드 구조들에 편입될 수 있는 아미노산을 말한다. ＂코드되지 않는(non-coded)＂이란 본 명세서에서 이용된 바와 같이 다음의 임의의 20개 아미노산의 L-이성체가 아닌 아미노산을 말한다: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr. 용어 ＂GIP 항진 펩티드＂는 GIP 수용체에 결합하여, 하류 신호생성을 활성화시키는 화합물을 말한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, GIP 항진 펩티드는 GIP 수용체에서 임의의 활성 수준 (이를테면, 절대적 활성 수준 또는 상대적 활성 수준), GIP 수용체에 대한 선택성, 또는 GIP 백분율 효능을 보유할 수 있다. 예를 들면, GIP 수용체 활성이라고 제목이 붙은 부분 참고. 그러나, 이 용어는 오직 GIP 수용체에서 활성을 가진 화합물로만 한정시키는 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 본 명세서의 GIP 항진 펩티드들은 이후 더 논의되는 바와 같이, 다른 수용체들에서 추가 활성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, GIP 항진 펩티드들은 GLP-1 수용체 및/또는 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낼 수 있다.

현재 공개된 펩티드들의 활성

GIP 수용체 활성

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 GIP 수용체 활성화에 대한 나노몰(nanomolar) 범위의 EC50을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, GIP 수용체에서 펩티드의 EC50은 1000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만이다. 일부 구체예들에서, GIP 수용체에서 펩티드의 EC50은 약 100 nM 또는 미만, 이를테면, 약 75 nM 또는 미만, 약 50 nM 또는 미만, 약 25 nM 또는 미만, 약 10 nM 또는 미만, 약 5 nM 또는 미만, 또는 약 1 nM 또는 미만이다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 GIP 수용체 활성화에 대한 피코몰(picomolar) 범위의 EC50을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, GIP 수용체에서 GIP 항진 펩티드의 EC50은 1000 pM 미만, 900 pM 미만, 800 pM 미만, 700 pM 미만, 600 pM 미만, 500 pM 미만, 400 pM 미만, 300 pM 미만, 200 pM 미만이다. 일부 구체예들에서, GIP 수용체에서 펩티드의 EC50은 약 100 pM 또는 미만, 이를테면, 약 75 pM 또는 미만, 약 50 pM 또는 미만, 약 25 pM 또는 미만, 약 10 pM 또는 미만, 약 5 pM 또는 미만, 또는 약 1 pM 또는 미만이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂약＂은 언급된 값 또는 범위보다 10% 더 크거나 또는 더 작은, 그러나 임의의 값 또는 값의 범위를 단지 이러한 더 확장된 범위로만 지정하려는 의도는 아니다. 용어 ＂약＂이 붙은 각 값 또는 값의 범위는 언급된 절대적 값 또는 값의 범위의 구체예를 포괄하는 의도 또한 있다.

수용체, 이를테면, GIP 수용체의 활성화를 위한 펩티드의 EC50을 측정하는 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. GIP 수용체를 과다발현시키는 HEK293 세포에서 루시퍼라제 활성에 의해 대표되는 cAMP 유도를 측정한 한 가지 예시적인 시험관 분석이 실시예 2에서 설명된다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 고유 인간 글루카곤과 비교하여 GIP 수용체에서 강화된 활성을 나타낸다. 고유 글루카곤(서열 번호: 1)은 GIP 수용체를 활성화시키지 않는다; 고류 글루카곤은 GIP 수용체에서 고유 GIP의 기본적으로 0% 활성(이를테면, 0.001% 미만, 0.0001% 미만)을 나타낸다. 고유 글루카곤과 비교하여 GIP 수용체에서 펩티드의 상대적 활성은 (본 명세서의 펩티드의 EC50/고유 글루카곤의 EC50) x 100%의 역비로 계산된다.

고유 GIP와 비교하여 GIP 수용체에서 펩티드의 상대적 활성은 (본 명세서의 펩티드의 EC50/고유 GIP의 EC50) x 100%의 역비로 계산된다(이 값은 또한 여기에서＂GIP 백분율 효능＂으로 명명됨).

본 명세서의 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 최소한 또는 약 0.1%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 이 펩티드들은 GIP 수용체에서 고유 GIP 활성의 최소한 또는 약 0.5%, 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 60%, 최소한 또는 약 70%, 최소한 또는 약 80%, 최소한 또는 약 90%, 또는 최소한 또는 약 100%를 나타낸다.

본 명세서의 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 GIP 수용체에서 고유 GIP의 것보다 더 큰 활성을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 최소한 또는 약 125%, 최소한 또는 약 150%, 최소한 또는 약 175% 최소한 또는 약 200%, 최소한 또는 약 300%, 최소한 또는 약 400%, 최소한 또는 약 500%, 최소한 또는 약 600%, 최소한 또는 약 700%, 최소한 또는 약 800%, 최소한 또는 약 900%, 또는 최소한 또는 약 1000%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 명세서에서 설명된 GIP 항진 펩티드들은 단지 1000% 또는 단지 10,000%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다.

일부 측면들에서, 본 명세서의 펩티드들은 약 0.001 내지 약 10,000 %, 또는 약 0.01 내지 약 10,000 %, 또는 약 0.1 내지 약 10,000 %, 또는 약 1 내지 약 10,000 %, 또는 약 0.001 내지 약 5000 %, 또는 약 0.01 내지 약 5000 %, 또는 약 0.1 내지 약 5000 %, 또는 약 0.1 내지 약 1000 % 범위내 GIP 백분율 효능을 나타낸다.

공동-항진제

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 GIP 수용체와 GIP 수용체와는 상이한 제 2 수용체를 활성화시키는 한, 공동-항진 펩티드다.

GIP/GLP-1 공동-항진제

예로서, 본 명세서의 펩티드는 일부 측면들에서 GIP 수용체 및 GLP-1 수용체 양쪽 모두에 활성을 나타낸다(＂GLP-1/GIP 수용체 공동-항진제＂). 일부 측면들에서, 이 펩티드들은 GLP-1 및 GIP 수용체들에서 활성을 나타내지만, 이 글루카곤 활성은 위치 3에서 아미노산 변형에 의해 상당히 감소되거나 또는 파괴되었다. 예를 들면, 이 위치에서 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산 (글루탐산, 오르니틴, 노르류신)으로 치환은 글루카곤 활성을 감소시킨다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤 활성의 약 10% 또는 미만 (이를테면, 약 5% 또는 미만, 또는 약 1% 또는 미만, 또는 약 0.1% 또는 미만)을 나타내는 펩티드이다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 수용체에서 본 명세서의 펩티드의 EC50은 GLP-1 수용체에서의 EC50과는 약 50-배 또는 미만, 약 40-배 또는 미만, 약 30-배 또는 미만, 약 20-배 또는 미만, 또는 약 10-배 또는 미만, 또는 약 5-배 또는 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮은). 예를 들면, GIP 수용체에서 EC50은 GLP-1 수용체에서 EC50보다 10-배 더 높은 또는 10-배 더 낮을 수 있다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드의 GIP 백분율 효능은 이의 GLP-1 백분율 효능보다 약 50-, 40-, 30-, 20-, 10-, 또는 5-배 또는 이 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮은).

따라서, 본 명세서의 펩티드는 GIP 수용체과 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대해 100배 미만의 선택성을 보유한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 제 2 수용체와 비교하여 제 1 수용체에 대한 분자의 ＂선택성＂이란 다음 비율을 말한다: 제 2 수용체에서 분자의 EC50을 제 1 수용체에서 분자의 EC50으로 나눈 비율 예를 들면, 제 1 수용체에서 1 nM의 EC50과 제 2 수용체에서 100 nM의 EC50을 가진 분자는 제 2 수용체와 비교하여 제 1 수용체에 대해 100-배 선택성을 보유한다. 예시적인 구체예들에서, GIP 수용체 대(versus) 인간 GLP-1 수용체에 대한 본 명세서의 펩티드의 선택성은 100-배 미만(이를테면, 약 90-배 또는 미만, 약 80-배 또는 미만, 약 70-배 또는 미만, 약 60-배 또는 미만, 약 50-배 또는 미만, 약 40-배 또는 미만, 약 30-배 또는 미만, 약 20-배 또는 미만, 약 10-배 또는 미만, 약 5-배 또는 미만)이다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 고유 인간 글루카곤과 비교하여 GIP 수용체에서 강화된 활성을 나타낸다. 고유 글루카곤은 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1 활성의 약 1%를 보유한다. 고유 글루카곤과 비교하여 GLP-1 수용체에서 펩티드의 상대적 활성은 (본 명세서의 펩티드의 EC50/고유 글루카곤의 EC50) x 100%의 역비(inverse ratio)로 계산된다.

고유 GLP-1와 비교하여 GLP-1 수용체에서 펩티드의 상대적 활성은 (본 명세서의 펩티드의 EC50/고유 GLP-1의 EC50) x 100%의 역비로 계산된다(이 값은 ＂GLP-1 백분율 효능＂으로 명명됨).

본 명세서의 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 최소한 또는 약 0.1%의 GLP-1 백분율 효능을 나타낸다. 예시적인 구체예들에 있어서, 이 펩티드들은 최소한 또는 약 0.5%, 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 60%, 최소한 또는 약 70%, 최소한 또는 약 80%, 최소한 또는 약 90%, 또는 최소한 또는 약 100%의 GLP-1 백분율 효능을 나타낸다.

본 명세서의 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1의 것보다 더 큰 활성을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 최소한 또는 약 125%, 최소한 또는 약 150%, 최소한 또는 약 175% 최소한 또는 약 200%, 최소한 또는 약 300%, 최소한 또는 약 400%, 최소한 또는 약 500%, 최소한 또는 약 600%, 최소한 또는 약 700%, 최소한 또는 약 800%, 최소한 또는 약 900%, 또는 최소한 또는 약 1000%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 단지 1000% 또는 단지 10,000%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다.

GIP/글루카곤 공동-항진제

또다른 예로써, 본 명세서의 펩티드는 일부 측면들에서 GIP 수용체 및 이 글루카곤 수용체 양쪽 모두에서 활성을 나타낸다(＂글루카곤/GIP 수용체 공동-항진제＂). 일부 구체예들에서, GLP-1 활성은 이를테면, 위치 7에서의 아미노산 변형, 이를테면, Ile으로 치환, 위치 27 또는 28에서 아미노산의 C-말단에 아미노산(들)의 결손으로, 27- 또는 28-아미노산 펩티드, 또는 이의 조합이 만들어짊으로써 상당히 감소되거나 파괴되었다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 GLP-1 수용체에서 고유 GLP-1의 활성의 약 10% 또는 미만 (이를테면, 약 5% 또는 미만, 또는 약 1% 또는 미만, 또는 약 0.1% 또는 미만)을 나타내는 펩티드다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 수용체에서 본 명세서의 펩티드의 EC50는 글루카곤 수용체에서 이의 EC50으로부터 약 50-배 또는 미만, 약 40-배 또는 미만, 약 30-배 또는 미만, 약 20-배 또는 미만, 또는 약 10-배 또는 미만, 또는 약 5-배 또는 미만 상이한 (더 높거나 또는 더 낮은)이다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드의 GIP 백분율 효능은 이의 글루카곤 백분율 효능과는 약 50-, 40-, 30-, 20-, 10-, 또는 5-배 또는 이 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮은).

일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 고유 인간 글루카곤과 비교하여 글루카곤 수용체에서 강화된 활성을 나타낸다. 고유 글루카곤과 비교하여 글루카곤 수용체에서 펩티드의 상대적 활성은 (본 명세서의 펩티드의 EC50/고유 글루카곤의 EC50) x 100%의 역비로 계산된다(이 값은 본 명세서에서 ＂글루카곤 백분율 효능＂으로 명명됨).

본 명세서의 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 최소한 또는 약 0.1%의 글루카곤 백분율 효능을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 이 펩티드들은 최소한 또는 약 0.5%, 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 5%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 20%, 최소한 또는 약 30%, 최소한 또는 약 40%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 60%, 최소한 또는 약 70%, 최소한 또는 약 80%, 최소한 또는 약 90%, 또는 최소한 또는 약 100%의 글루카곤 백분율 효능을 나타낸다.

본 명세서의 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 이 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤의 것보다 더 큰 활성을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 최소한 또는 약 125%, 최소한 또는 약 150%, 최소한 또는 약 175% 최소한 또는 약 200%, 최소한 또는 약 300%, 최소한 또는 약 400%, 최소한 또는 약 500%, 최소한 또는 약 600%, 최소한 또는 약 700%, 최소한 또는 약 800%, 최소한 또는 약 900%, 또는 최소한 또는 약 1000%의 글루카곤 백분율 효능을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 단지 1000% 또는 단지 10,000%의 글루카곤 백분율 효능을 나타낸다.

삼중-항진제(Triagonists)

일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 GIP 수용체이외의 2개 이상의 수용체에서 활성을 나타낸다. 따라서, 본 명세서는 일부 측면들에서 GIP 삼중항진 펩티드들을 제공한다. 일부 측면들에서, 본 명세서의 펩티드들은 글루카곤, GIP 및 GLP-1 수용체들에서 각각 활성을 나타낸다(＂글루카곤/GIP/GLP-1 삼중-항진제＂).

일부 구체예들에서, GIP 수용체에서 본 명세서의 펩티드의 EC50은 (a) GLP-1 수용체, (b) 이 글루카곤 수용체, 또는 이들 양쪽 모두에서 본 명세서의 펩티드의 EC50과는 50-배 또는 미만, 20-배 또는 미만, 또는 10-배 또는 미만으로 상이하다(더 높거나 또는 더 낮은). 일부 구체예들에서, GIP 수용체에서 본 명세서의 펩티드의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50과는 약 40-배, 약 30-배, 약 20-배내에서 상이하고(더 높거나 또는 더 낮은), 그리고 선택적으로 글루카곤 수용체에서 이의 EC50과는 약 50-배내에서 상이하다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드의 GIP 백분율 효능은 (a) 이의 GLP-1 백분율 효능, (b) 이의 글루카곤 백분율 효능, 또는 이들 양쪽 모두로부터 약 50-배, 20-배 또는 10-배 미만으로 상이하다 (더 높거나 또는 더 낮은). 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드의 GIP 백분율 효능은 이의 GLP-1 백분율 효능으로부터 약 40-배, 약 30-배, 약 20-배 이내에서 상이하고(더 높거나 또는 더 낮은), 그리고 선택적으로 이의 글루카곤 백분율 효능으로부터 약 50-배 이내에서 상이하다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 GIP 수용체와 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대하여 최소한 100-배의 선택성을 보유하지 않는다. 예시적인 구체예들에서, GIP 수용체 대(versus) 인간 GLP-1 수용체에 대한 본 명세서의 펩티드의 선택성은 100-배 미만(이를테면, 약 90-배 또는 미만, 약 80-배 또는 미만, 약 70-배 또는 미만, 약 60-배 또는 미만, 약 50-배 또는 미만, 약 40-배 또는 미만, 약 30-배 또는 미만, 약 20-배 또는 미만, 약 10-배 또는 미만, 약 5-배 또는 미만)이다.

GLP-1 항진 및 글루카곤 항진 없이 GIP 항진(agonism)

일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 임의의 기타 수용체, 이를테면, GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체에서는 활성이 없이 오직 GIP 수용체에서만 활성을 나타낸다. 예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 GIP 수용체에서 활성을 나타내고, 글루카곤 및 GLP-1 활성은 이를테면, 위치 3과 7에서 아미노산 변형에 의해 상당히 감소되거나 또는 파괴되었다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 약 10% 또는 미만 (이를테면, 약 5% 또는 미만, 또는 약 1% 또는 미만, 또는 약 0.1% 또는 미만)의 GIP 백분율 효능을 나타내는 펩티드다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 약 10% 또는 미만 (이를테면, 약 5% 또는 미만, 또는 약 1% 또는 미만, 또는 약 0.1% 또는 미만)의 글루카곤 백분율 효능을 나타내는 펩티드다.

접합체의 활성

일부 또는 임의의 구체예들에서, 하기에서 더 설명되는 바와 같이 본 명세서의 펩티드는 이종 모이어티 (이를테면, 친수성 모이어티)(가령, 폴리에틸렌 글리콜)에 접합된다. 본 명세서의 펩티드는 본 명세서의 펩티드가 자유 또는 접합안된 형태일 경우보다 감소된 활성을 나타낸다(이를테면, 더 낮은 백분율 효능 또는 더 높은 EC50). 따라서, 임의의 전술한 절대적 활성 수준 (이를테면 GIP 백분율 효능, GLP-1 백분율 효능 또는 글루카곤 백분율 효능, 그러나 상대적 비율은 아님)을 접합된 형태, 이를테면 페길화된 형태의 펩티드에 적용할 때, 이러한 절대적 활성 수준은 약 10-배, 20-배, 30-배, 40-배, 50-배, 또는 100-배 감소된 것으로 간주되고, 이러한 배수 감소된 활성 수준은 명세서 범위내에 있는 것으로 간주된다. 역으로, 접합안된 본 명세서의 펩티드는 이종 모이어티 (이를 테면, 친수성 모이어티 (이를 테면, 폴리에틸렌 글리콜))에 접합된 본 명세서의 펩티드 효능보다 약 10-배, 약 20-배, 약 30-배, 약 40-배, 약 50-배, 약 100-배 또는 더 높은 GIP 백분율 효능을 나타낸다.

현재 공개된 펩티드들의 구조

글루카곤 유사체들

일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들은 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)과 구조적으로 유사한데, 이를테면, 고유 인간 글루카곤의 유사체 (본 명세서에서 또한 ＂글루카곤 유사체＂ 또는 ＂펩티드 글루카곤 유사체＂로 명명됨)다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어들 ＂글루카곤 유사체＂ 및 ＂펩티드 글루카곤 유사체＂ 그리고 이와 유사한 것들은 고유 인간 글루카곤에 구조적으로 유사한 펩티드들을 지칭하며, 이들 용어는 이 펩티드들이 글루카곤 수용체를 활성화한다는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열에 근거하지만, 이 글루카곤 유사체의 아미노산 서열이 하나 이상 (이를테면, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 그리고 일부 경우에서는 16개 이상(이를테면, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 등.)의 명시된 또는 선택적 아미노산 변형을 포함하여 서열 번호:1과는 상이한 아미노산 서열을 포함하는, 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 고유 인간 글루카곤 서열 (서열 번호: 1)과 비교하여 총 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개, 최대 6개, 최대 7개, 최대 8개, 최대 9개, 또는 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형 (이를테면, 명시된 아미노산 변형에 추가하여)을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 변형은 명세서에 설명된, 이를테면, 아실화, 알킬화, 페길화(pegylation), C-말단의 절두, 위치 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 및 29중 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환일 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂아미노산 변형(modification)＂은 (i) 서열 번호: 1의 아미노산이 상이한 아미노산 (자연적으로 발생되는 또는 코드되는 또는 코드되지 않는 또는 자연적으로 발생되지 않는 아미노산)으로 치환, (ii) 서열 번호:1에 아미노산 (자연적으로 발생되는 또는 코드되는 또는 코드되지 않는 또는 자연적으로 발생되지 않는 아미노산)의 치환, 또는 (iii) 서열 번호: 1의 하나 이상의 아미노산 결손을 지칭한다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환, 이를테면, 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29중 하나 이상의 위치에서 아미노산의 보존적 치환이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂보존적 아미노산 치환＂은 하나의 아미노산이 유사한 성질, 이를테면, 크기, 전하, 소수성, 친수성, 및/또는 방향족성의 유사한 성질을 가지는 또다른 아미노산으로 치환되며, 다음의 5가지 군중 한 군안에서의 교환을 포함하는 것으로 정의된다:

I. 작은 지방족, 비극성 또는 약한 극성 잔기들:

Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;

II. 극성, 음전하를 띈 잔기들 및 이들의 아미드 및 에스테르들:

Asp, Asn, Glu, Gln, 시스테인산 및 호모시스테인산;

III. 극성, 양전하를 띈 잔기들:

His, Arg, Lys; 오르니틴 (Orn)

IV. 큰, 지방족, 비극성 잔기들:

Met, Leu, Ile, Val, Cys, 노르류신 (Nle), 호모시스테인

V. 큰, 방향족 잔기들:

Phe, Tyr, Trp, 아세틸 페닐알라닌

대안적 구체예들, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이 아니고, 이를테면, 비-보존적 아미노산 치환이다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂전하를 띈 아미노산＂은 생리학적 pH에서 수성 용액내에서 음-전하를 띈 (가령, 프로톤을 제공하는) 또는 양-전하를 띈 (가령, 프로톤을 제공받은) 측쇄를 포함하는 아미노산을 지칭한다. 예를 들면 음-전하를 띈 아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인산, 호모시스테인산, 및 호모글루탐산을 포함하고, 양-전하를 띈 아미노산은 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 포함한다. 전하를 띈 아미노산은 20가지의 코드되는 아미노산중 전하를 띈 아미노산 뿐만 아니라, 비전형적 또는 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 아미노산을 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂산성 아미노산＂은 예를 들면, 측쇄 카르복실산 또는 술폰산 기를 포함하는 제 2의 산성 모이어티 (아미노산의 알파 카르복실산 이외의)를 포함하는 아미노산을 지칭한다.

일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 아미노산 서열에 최소한 25% 서열 동일성을 보유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 1에 대해 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90% 또는 90% 이상의 서열 동일성을 보유하는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기-언급된 서열 동일성 %를 보유하는 현재 공개된 펩티드의 아미노산 서열은 현재 공개된 펩티드의 전장 아미노산 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기-언급된 서열 동일성 %를 보유하는 본 명세서 펩티드의 아미노산 서열은 현재 공개된 펩티드의 아미노산 서열의 단지 일부분이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 부모 서열의 최소한 5개의 연속 아미노산(이를테면, 최소한 6개, 최소한 7개, 최소한 8개, 최소한 9개, 최소한 10개의 아미노산의 참조 아미노산 서열에 약 A% 또는 그 이상의 서열 동일성을 보유하는 아미노산 서열을 포함하고, 이때 참조 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 C 위치의 아미노산으로 시작되고, 서열 번호: 1의 D 위치의 아미노산으로 종료되며, 이때 A는 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99이며; C는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28이고, 그리고 D는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29이다. 전술한 매개변수들의 임의의 그리고 모든 가능한 조합을 상상하는데, 이를테면, A는 90%이고, C 및 D는 1과 27, 또는 6과 27, 또는 8과 27, 또는 10과 27, 또는 12와 27, 또는 16과 27을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 설명된 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체들은 임의의 개수의 아미노산의 펩티드 기본골격을 포함할 수 있는데, 가령, 임의의 길이의 펩티드다. 일부 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 펩티드들은 서열 번호: 1과 동일한 길이, 가령, 29개 아미노산 길이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 29개 보다 긴 아미노산으로, 이를테면, 현재 공개된 펩티드는 본 명세서에서 추가 설명되는 것과 같이, 1-21개의 C-말단 연장부를 포함한다. 따라서, 본 명세서의 펩티드는 일부 구체예들에서, 길이가 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 또는 50개인 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 최대 50개의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 또다른 펩티드와 융합으로 인하여 길이가 29개 이상의 아미노산(이를테면, 50개 이상의 아미노산 (이를테면, 길이가 최소한 또는 약 60개, 최소한 또는 약 70개, 최소한 또는 약 80개, 최소한 또는 약 90개, 최소한 또는 약 100개, 최소한 또는 약 150개, 최소한 또는 약 200개, 최소한 또는 약 250개, 최소한 또는 약 300개, 최소한 또는 약 350개, 최소한 또는 약 400개, 최소한 또는 약 450개, 최소한 또는 약 500개 아미노산)이다. 다른 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 29개 미만의 아미노산, 이를테면, 28개, 27개, 26개, 25개, 24개, 23개의 아미노산이다.

전술한 것에 따르면, 일부 측면들에서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 1에 근거한 아미노산 서열을 포함하는 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체로, 이 서열은 이를테면, GIP, 글루카곤, 또는 GLP-1 수용체, 또는 이의 임의의 조합에서 펩티드의 분해를 감소시키고 (이를테면, DPP-IV 프로테아제에 대한 저항성을 개선시킴으로써), 용해도를 강화시키고, 반감기를 증가시키고, 작용 개시를 지연시키고, 작용 기간을 연장시킴으로써, GIP 활성, 글루카곤 활성, 및/또는 GLP-1 활성에 영향을 주고, 안정성을 강화시키는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함한다. 다른 변형에 추가하여, 이러한 아미노산 변형은 하기에서 더 설명되며, 이들 변형중 임의의 것은 개별적으로 또는 조합적으로 적용될 수 있다.

비-고유 아실기를 포함하는 아미노산

일부 또는 임의의 구체예들에 따르면, 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체들인 GIP 항진 펩티드들은 비-고유 아실기 (이미 아실화된 아미노산을 펩티드로 통합시키거나, 합성 후 펩티드를 아실화시켜 준비된 방법에 무관하게 ＂아실화된 아미노산＂라고 명명함)를 포함하는 아미노산을 포함한다. 일부 또는 임의의 측면에서, 아실화된 아미노산은 글루카곤 유사체의 임의의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43에 있다. 예시적인 측면들에서, 아실화된 아미노산은 글루카곤 유사체의 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 40중 임의의 위치에 있거나 또는 위치 10, 13, 14, 16, 17, 또는 40중 임의의 위치에 있다. 예시적인 측면들에서, 아실화된 아미노산은 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에 있다. 예시적인 측면들에서, 아실화된 아미노산은 펩티드 유사체의 위치 10, 12, 또는 16중 임의의 위치에 있다.

아실화된 아미노산은 일부 구체예들에서 GIP 항진 펩티드가 (i) 순환계내에서 연장된 반감기, (ii) 활동의 지연된 개시, (iii) 연장된 활동 기간, (iv) 프로테아제, 예를 들면 DPP-IV에 대한 개선된 저항성, 그리고 (v) 하나 이상의 임의의 GIP 수용체, GLP-1 수용체, 및 글루카곤 수용체에서 증가된 효능중 하나 이상을 가지도록 만든다.

직접적 아실화

일부 구체예들에서, 아실기는 GIP 항진 펩티드의 아미노산에 직접적으로 연결된다. 한 구체예에 따르면, GIP 항진 펩티드는 에스테르, 티오에스테르, 또는 아미드 링키지를 통하여 이 펩티드에 부착된 아실기를 포함한다.

특이적 측면들에서, GIP 항진 펩티드는 GIP 항진 펩티드의 아미노산 측쇄의 아민, 히드록실, 또는 티올의 직접적 아실화에서 아실기를 포함한다. 일부 구체예들에서, 아실화는 GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 40 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나에서)에 있다. 이점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열, 또는 여기에서 설명된 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 이의 변형된 아미노산 서열을 포함하며, 이때 GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, ? 40 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나에서)중 최소한 하나의 아미노산은 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산이다.

일부 구체예들에서, 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 구조식 I의 아미노산이다:

이때 n = 1 내지 4임

[구조식 I]

일부 구체예들에서, 구조식 I의 아미노산은 n이 (Lys)인 또는 n이 3인 (Orn) 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 4-아미노-페닐알라닌 (4-아미노Phe), p-아미노 페닐글리신, p-아미노 호모페닐알라닌, 또는 3-아미노 티로신이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 4-아미노-Phe이다.

다른 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 구조식 II의 아미노산이다:

이때 n = 1 내지 4임

[구조식 II]

일부 예시적인 구체예들에서, 구조식 II의 아미노산에서 n이 1인 아미노산이다(Ser). 예시적인 측면들에서, 구조식 II의 아미노산에서 n이 2인 아미노산이다(호모세린). 유사한 예시적인 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 Thr 또는 호모트레오닌이다. 예시적인 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 티로신, 호모티로신, 메틸-티로신, 또는 3-아미노 티로신이다.

여전히 또다른 구체예들에서, 측쇄 티올을 포함하는 아미노산은 구조식 III의 아미노산이다:

이때 n = 1 내지 4임

[구조식 III]

일부 예시적인 구체예들에서, 구조식 III의 아미노산은 n이 1인 아미노산(Cys)이다.

여전히 또다른 구체예들에서, 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올은 구조식 I, 구조식 II, 또는 구조식 III과 동일한 구조를 포함하지만, 단, 구조식 I의 아미노산, 구조식 II, 또는 구조식 III의 알파 탄소에 결합된 수소는 제 2 측쇄로 대체된 이중치환된 아미노산이다

아실화 스페이스들(Acylation Spacers)

대안적 구체예들, 아실기는 스페이스를 경유하여 GIP 항진 펩티드의 아미노산에 연결되고, 이때 스페이스는 GIP 항진 펩티드의 아미노산과 아실기 사이에 위치한다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 이 펩티드와 아실기 사이에 스페이스를 포함한다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 스페이스에 공유적으로 결합되고, 이 스페이스는 아실기에 공유적으로 결합된다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올, 또는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 디펩티드 또는 트리펩티드다. 스페이스가 부착된 아미노산은 스페이스에 링키지를 허용하는 모이어티를 포함하는 임의의 아미노산(이를테면, 단독으로 또는 이중으로 α-치환된 아미노산)일 수 있다. 예를 들면, 측쇄 NH₂, -OH, 또는 -COOH (이를테면, Lys, Orn, Ser, Asp, 또는 Glu)를 포함하는 아미노산이 적합하다. 이 점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 일부 측면들에서 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 여기에서 설명된 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 이의 변형된 아미노산 서열을 포함하며, 이때 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 및 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 또는 40)에서 최소한 하나의 아미노산은 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 카르복시레이트다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올, 또는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 디펩티드 또는 트리펩티드다.

아실기가 스페이스의 아민기를 통하여 부착되는 경우, 아실기는 일부 측면들에서 알파 아민을 통하여 또는 스페이스 아미노산의 측쇄 아민을 통하여 부착된다. 아실기가 알파 아민을 경유하여 부착되는 경우, 스페이스의 아미노산은 임의의 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 스페이스의 아미노산은 소수성 아미노산, 이를테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 그리고 8-아미노옥탄산일 수 있다. 대안으로, 일부 측면들에서, 스페이스의 아미노산은 산성 잔기, 이를테면, Asp, Glu, 호모글루탐산, 호모시스테인산, 시스테인산, 감마-글루탐산이다.

아실기가 아미노산 스페이스의 측쇄 아민을 통하여 부착되는 경우, 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 이를테면, 구조식 I의 아미노산 (이를테면, Lys 또는 Orn)이다. 이런 경우, 스페이스 아미노산의 알파 아민과 측쇄 아민 모두가 아실기에 부착될 가능성이 있고, GIP 항진 펩티드는 이중아실화된다. 본 발명의 구체예들은 이러한 이중아실화된 분자들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 아실기는 4-아미노-Phe, p-아미노 페닐글리신, p-아미노 호모페닐알라닌, 또는 3-아미노 티로신에 부착된다.

아실기가 스페이스의 히드록실기를 통하여 부착될 경우, 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 하나의 아미노산은 구조식 II의 아미노산일 수 있다. 특이적 예시적 구체예에서, 아미노산은 Ser이다. 유사한 예시적인 구체예들에서, 아실기는 Thr 또는 호모트레오닌에 부착된다. 유사한 예시적인 구체예들에서, 아실기는 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산, 이를테면, 티로신, 호모티로신, 메틸-티로신, 또는 3-아미노 티로신의 히드록실을 경유하여 부착된다.

아실기가 스페이스의 티올기를 통하여 부착될 때, 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 하나의 아미노산은 구조식 III의 아미노산일 수 있다. 특이적 예시적 구체예에서, 아미노산은 Cys이다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 친수성 이중기능 스페이스다. 예시적인 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 히드록실기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 아민기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 티올기 및 카르복시레이트를 포함한다. 특이적 구체예에서, 스페이스는 아미노 폴리(알킬옥시)카르복시레이트를 포함한다. 이점에 있어서, 스페이스는, 예를 들면, NH₂(CH₂CH₂O)_n(CH₂)_mCOOH를 포함하고(이때 m은 1 내지 6의 임의의 정수이고, n은 2 내지 12의 임의의 정수이고), 이를테면, Peptides International, Inc. (Louisville, KY)에서 시판되는 것을 이용할 수 있는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다.

예시적인 구체예들에서, 스페이스는 구조 [-O-CH₂-CH₂-]_n을 포함하는 작은 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 (PEG)를 포함하고, 이때 n은 2 내지 16의 정수(이를테면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16)이다. 이러한 작은 PEGs는 본 명세서에서 ＂miniPEG＂로 명명된다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 하나 이상의 기능기들을 포함하는 기능화된 miniPEG이다. 적합한 기능기들은 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {[-O-CH₂-CH₂-]_n-COO-}을 포함하는 miniPEG이며, 이때 n은 상기에서 정의된 바와 같다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {-N- CH₂- CH₂-[-O-CH₂-CH₂-]_n}을 포함하는 아미도 miniPEG이며, 이때 n is 상기에서 정의된 바와 같다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {-N- CH₂- CH₂-[-O-CH₂-CH₂-]_n-COO-}을 포함하는 아미도 miniPEG 산이며, 이때 n은 상기에서 정의된 바와 같다. miniPEG로 아미노산을 아실화하는데 사용되는 적합한 시약들은 Peptides International (Louisville, KY)와 같은 판매자들로부터 상업적으로 이용가능하다. 또한, miniPEG로 아미노산을 아실화시키는 적합한 기술들은 본 명세서에서 설명된다(실시예 1 참고).

일부 구체예들에서, 스페이스는 소수성 이중기능 스페이스다. 소수성 이중기능 스페이스들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이를테면, Bioconjugate Techniques, G. T. Hermanson (Academic Press, San Diego, CA, 1996), 이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 예시적인 구체예들에서, 소수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 및 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 소수성 이중기능 스페이스는 히드록실기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 소수성 이중기능 스페이스는 아민기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 소수성 이중기능 스페이스는 티올기 및 카르복시레이트를 포함한다. 카르복시레이트 및 히드록실기 또는 티올기를 포함하는 적합한 소수성 이중기능 스페이스들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 예를 들면, 8-하이드록시옥탄산과 8-멀캅토옥탄산을 포함한다.

일부 구체예들에서, 이중기능 스페이스는 카르복시레이트기들 사이에 1-7개 탄소 원자의 분기화안된, 메틸렌을 포함하는 디카르복실산은 아니다. 일부 구체예들에서, 이중기능 스페이스는 카르복시레이트기들 사이에 1-7개 탄소 원자의 분기화된, 메틸렌을 포함하는 디카르복실산이다.

특정 구체예들에서, 스페이스 (이를테면, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 친수성 이중기능 스페이스, 또는 소수성 이중기능 스페이스)는 길이가 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자, (이를테면, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개 원자)이다. 더욱 구체적인 구체예들에서, 스페이스는 길이가 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)이고, 아실기는 C12 내지 C18 지방 아실기, 이를테면, C14 지방 아실기, C16 지방 아실기이며, 스페이스와 아실기의 총 길이는 14 내지 28개 원자, 이를테면, 약 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 또는 28개 원자다. 일부 구체예들에서, 스페이스와 아실기의 총 길이는 17 내지 28개 (이를테면, 19 내지 26개, 19 내지 21개) 원자다.

일부 또는 임의의 전술한 구체예들에 따르면, 이중기능 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자로 된 아미노산 기본 골격을 포함하는 합성 또는 자연적으로 생성되는 아미노산 (본 명세서에서 설명된 임의의 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는)(이를테면, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 및 8-아미노옥탄산)이다. 대안으로, 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)인 펩티드 기본 골격을 보유하는 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스일 수 있다. 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스의 각 아미노산은 디펩티드 또는 트리펩티드의 다른 아미노산(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 자연적으로 발생되는 또는 코드되는 및/또는 코드되지 않는 또는 자연적으로 생성되지 않는 아미노산, 예를 들면, 자연적으로 발생되는 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr)의 임의의 D 또는 L 이성체, 또는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 아미노산의 임의의 D 또는 L 이성체: β-알라닌 (β-Ala), N-α-메틸-알라닌 (Me-Ala), 아미노부틸산 (Abu), γ-아미노부틸산 (γ-Abu), 아미노헥사논산 (ε-Ahx), 아미노이소부틸산 (Aib), 아미노메틸피롤 카르복실산, 아미노피페리딘카르복실산, 아미노세린 (Ams), 아미노테트라하이드로피란-4-카르복실산, 아르기닌 N-메톡시-N-메틸 아미드, β-아스파르트산 (β-Asp), 아제티딘 카르복실산, 3-(2-벤조티아졸일)알라닌, α-tert-부틸글리신, 2-아미노-5-우레이도-n-발레르산 (시투룰린, Cit), β-시클로헥실알라닌 (Cha), 아세트아미도메틸-시스테인, 디아미노부탄산 (Dab), 디아미노프로피온산 (Dpr), 디하이드록시페닐알라닌 (DOPA), 디메틸티아졸리딘 (DMTA), γ-글루탐산 (γ-Glu), 호모세린 (Hse), 하이드록시프롤린(Hyp), 이소류신 N-메톡시-N-메틸 아미드, 메틸-이소류신 (MeIle), 이소니페코틴산 (Isn), 메틸-류신 (MeLeu), 메틸-리신, 디메틸-리신, 트리메틸-리신, 메타노프롤린, 메티오닌-술폭시드 (Met(O)), 메티오닌-술폰 (Met(O2)), 노르류신 (Nle), 메틸-노르류신 (Me-Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 파라-아미노벤조산 (PABA), 펜실아민 (Pen), 메틸페닐알라닌 (MePhe), 4-클로로페닐알라닌 (Phe(4-Cl)), 4-플루오르페닐알라닌 (Phe(4-F)), 4-니트로페닐알라닌 (Phe(4-NO2)), 4-시아노페닐알라닌 ((Phe(4-CN)), 페닐글리신 (Phg), 피페리디닐알라닌, 피페리디닐글리신, 3,4-데하이드로프롤린, 피롤리디닐알라닌, 사르코신 (Sar), 세레노시스테인 (Sec), O-벤질-포스포세린, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산 (Sta), 4-아미노-5-시클로헥실-3-하이드록시펜타논산 (ACHPA), 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜타논산 (AHPPA), 1,2,3,4,-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), 테트라하이드로피란글리신, 티에닐알라닌 (Thi) , O-벤질-포스포티로신, O-포스포티로신, 메톡시티로신, 에톡시티로신, O-(비스-디메틸아미노-포스포노)-티로신, 티로신 설페이트 테트라부틸아민, 메틸-발린 (MeVal), 및 알킬화된 3-멀캅토프로피온산. 예시적인 측면들에서, 스페이스는 Cys 잔기 또는 Lys 잔기다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 전체적으로 음전하를 포함하는데 이를테면, 하나 또는 두 개의 음-전하를 띈 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 디펩티드는 일반 구조 A-B의 임의의 디펩티드들은 아니며, 이때 A는 Gly, Gln, Ala, Arg, Asp, Asn, Ile, Leu, Val, Phe, 및 Pro으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 B는 Lys, His, Trp으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 디펩티드 스페이스의 아미노산은 Ala, β-Ala, Leu, Pro, γ-아미노부틸산, Glu 및 γ-Glu으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 스페이스의 아민, 히드록실, 또는 티올의 아실화될 때 아실기를 포함하는데, 이 스페이스는 GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 임의의 아미노산 측쇄 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서), 또는 GIP 항진 펩티드의 C-말단 아미노산에 부착된다.

더 특별한 구체예들에서, 아실기는 펩티드 유사체의 임의의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에 있는 아미노산에 부착되며, 그리고 스페이스 및 아실기의 길이는 14 내지 28개의 원자다. 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 임의의 위치의 아미노산은 일부 측면들에서, 구조식 I의 아미노산, 이를테면, Lys, 또는 구조식 I에 대해 이중치환된 아미노산이다. 좀더 특이적 구체예들에서, 펩티드 유사체는 분자내(intramolecular) 다리, 이를테면, 분자내 공유적 다리가 부족하다. 이 글루카곤 유사체는 예를 들면, 이 유사체의 알파 나선 안정화를 위한 하나 이상 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 이를테면, AIB를 포함하는 글루카곤 유사체일 수 있다.

아실기들(Acyl Groups)

아실화된 아미노산의 아실기는 임의의 크기, 이를테면, 임의의 길이의 탄소쇄일 수 있고, 선형 또는 분기화된형일 수 있다. 일부 특정 구체예들에서, 아실기는 C4 내지 C30 지방산이다. 예를 들면, 아실기는 임의의 C4 지방산, C6 지방산, C8 지방산, C10 지방산, C12 지방산, C14 지방산, C16 지방산, C18 지방산, C20 지방산, C22 지방산, C24 지방산, C26 지방산, C28 지방산, 또는 C30 지방산일 수 있다. 일부 구체예들에서, 아실기는 C8 내지 C20 지방산, 이를테면, C12 내지 C18 지방산, C14 지방산 또는 C16 지방산이다. 예시적인 구체예들에서, 아실기는 C16 내지 C30 지방산, 이를테면, C20 내지 C28 지방산, C16 지방산 내지 C22 지방산이다.

대체 구체예에서, 아실기는 담즙산이다. 담즙산은 콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 그리고 콜레스테롤산을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적합한 담즙산일 수 있다.

예시적인 구체예들에서, 아실기는 숙신산 또는 숙신산 유도체이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 ＂숙신산 유도체＂는 치환된 숙신산 또는 치환된 환식 숙신산 (가령, 숙신 무수물) 또는 치환된 확장된 고리 숙신 무수물(가령 -C(O)-O-C(O)- 모이어티 및 3 내지 5개 추가 탄소를 포함하는 6-8개 구성원으로된 고리)을 포함하는 화합물을 의미하며, 이때 치환된 숙신산, 치환된 환식 숙신산 (가령, 숙신 무수물), 또는 치환된 확장된 고리 숙신 무수물은 하나 이상의 알킬 쇄들 또는 하나 이상의 기능화된 탄소쇄들로 치환된다.

예시적인 측면들에서, 숙신산 유도체는 구조식 V의 구조를 포함한다:

[구조식 V]

이때 R 및 R' 각각은 독립적으로 H, 선형 또는 분기화된 C4-C30 탄소쇄, 또는 선형 또는 분기화된 C4-C30 기능화된 탄소쇄다. 예시적인 구체예들에서, R 및/또는 R'은 C4 내지 C30 알킬쇄를 포함하는 탄소쇄다. 예를 들면, 알킬기는 C4 알킬, C6 알킬, C8 알킬, C10 알킬, C12 알킬, C14 알킬, C16 알킬, C18 알킬, C20 알킬, C22 알킬, C24 알킬, C26 알킬, C28 알킬, 또는 C30 알킬중 임의의 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 알킬기는 C8 내지 C20 알킬, 이를테면, C12 내지 C18 알킬, C14 알킬 또는 C16 알킬이다. 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 C16 내지 C30 알킬, 이를테면, C20 내지 C28 알킬, C16 알킬 내지 C22 알킬이다. 예시적인 측면들에서, 기능화된 탄소쇄는 카르복실, 설프히드릴, 아민, 케틸, 설폭실 또는 아미도를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기를 포함한다.

예시적인 측면들에서, 숙신산 유도체는 구조식 VI의 구조를 포함하는 숙신 무수물을 포함한다:

[구조식 VI]

예시적인 측면들에 있어서, 숙신산 유도체는 구조식 VII의 것들을 포함하는 숙신 무수물 유도체다:

[구조식 VII]

이때 n이 1-4이며, 그리고

구조식 V-VI의 R 및 R'중 오직 하나만이 H인 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx 숙시노일＂로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx 숙시노일＂ (이때 x는 정수임)은 여기에서 R이 y개 탄소의 알킬쇄이며, y = x-1이고, y는 숙시노일 모이어티의 탄소를 포함하지 않는 구조를 말한다. 예를 들면, R은 C15 알킬기이며, R'은 H인 구조식 VI의 구조는 C16 숙시노일로 명명된다. 예를 들면, 도 3A는 C16 숙시노일 Lys를 나타내는데, 이때 Lys는 ε아민에서 숙시노일화되었다. 구조식 V-VI의 R 및 R'중 어느 것도 H가 아닌 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx,Cx' 숙시노일＂으로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx,Cx' 숙시노일＂(이때 x 및 x'은 정수임)은 여기에서 R은 y개 탄소의 알킬쇄이며, R'은 y'개 탄소의 알킬쇄이고, y' = x'-1인 구조를 지칭한다. 예를 들면, R은 C15 알킬기이고, R'은 C13 알킬기인 구조식 VI의 구조는 C16,C14 숙시노일로 명명된다. 숙신산 유도체는 치환된 확장된 고리 숙신 무수물이며 구조식 VII의 R 및 R'중 어느 것도 H가 아닌 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx,Cx'-n-숙시노일＂로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx,Cx'-n-숙시노일＂ (이때 x, x'및 n은 정수임)은 여기에서 R은 y개 탄소의 알킬쇄이며, R'은 y'개 탄소의 알킬쇄이고, 그리고 숙신 무수물 고리는 n개 탄소에 의해 연장되는 구조다. 예를 들면, R 및 R'이 C15 알킬기이며, n = 2인 구조식 VII의 구조는 C16,C16-2-숙시노일로 명명된다.

예시적인 구체예들에서, 아실기는 말레산 또는 말레산 유도체다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂말레산 유도체＂는 치환된 말레산 또는 치환된 환식 말레산 (가령, 말레 무수물) 또는 치환된 확장된 고리 말레 무수물, (가령 -C(O)-O-C(O)- 모이어티 및 3 내지 5개의 추가 탄소를 포함하는 6-8개의 구성원으로 된 고리)을 포함하는 화합물을 의미하며, 이때 치환된 말레산, 치환된 환식 말레산 (가령, 말레 무수물), 또는 치환된 확장된 고리 말레 무수물은 하나 이상의 알킬쇄 또는 하나 이상 기능화된 탄소쇄로 치환된다.

예시적인 측면들에서, 말레산 유도체는 구조식 VIII의 구조를 포함한다:

[구조식 VIII]

예시적인 측면들에서, 말레산 유도체는 구조식 IX의 구조를 포함하는 말레 무수물을 포함한다:

[구조식 IX]

예시적인 측면들에서, 말레산 유도체는 구조식 X의 것들을 포함하는 말레 무수물 유도체다:

[구조식 X]

이때 n은 1-4이고, 2개의 비-카르보닐-탄소 사이에 최소한 하나의 C=C 이중 결합이 있고, 그리고

구조식 VIII-IX의 R 및 R'중 오직 하나가 H인 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx 말레오일(Maleoyl)＂로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx 말레오일＂ (이때 x는 정수임)은 여기서 R이 y개 탄소의 알킬쇄이며 y = x-1, 그리고 y는 말레오일 모이어티의 탄소를 포함하지 않는 구조를 지칭한다. 예를 들면 R은 C15 알킬기이며, R'은 H인 구조식 IX의 구조는 C16 말레오일로 명명된다. 구조식 VIII-IX의 R 또는 R'중 어느 것도 H가 아닌 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx,Cx' 말레오일＂로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx,Cx' 말레오일＂ (이때 x 및 x'은 정수임)은 여기에서 R은 y개 탄소의 알킬쇄이며 그리고 R'은 y'개 탄소의 알킬쇄이고, y' = x'-1인 구조를 지칭한다. 예를 들면, R은 C15 알킬기이고, R'은 C13 알킬기인 구조식 IX의 구조는 C16,C14 말레오일로 명명된다. 말레산 유도체는 치환된 확장된 고리 말레 무수물이고, 구조식 X의 R 또는 R'중 어느 것도 H가 아닌 경우, 아실화된 아미노산은 ＂Cx,Cx'-n-말레오일＂로 명명된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂Cx,Cx'-n-말레오일＂(이때 x, x'및 n은 정수임)은 여기에서 R은 y개 탄소의 알킬쇄이며, R'은 y'개 탄소의 알킬쇄이고, 말레 무수물 고리는 n개의 탄소에 의해 연장된 구조다. 예를 들면, 구조식 X의 구조(이때 R 및 R'은 C15 알킬기이며, n = 2임)는 C16,C16-2-말레오일로 명명된다.

아실기를 붙이는 방법들

펩티드에 이 펩티드의 아민, 히드록실, 및 티올을 통하여 아실기들을 붙이는 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면 실시예 1 (아민을 통하여 아실화시키는 방법), Miller, Biochem Biophys Res Commun 218: 377-382 (1996); Shimohigashi and Stammer, Int J Pept Protein Res 19: 54-62 (1982); 그리고 Previero et al., Biochim Biophys Acta 263: 7-13 (1972) (히드록실을 통한 아실화 방법); 그리고 San and Silvius, J Pept Res 66: 169-180 (2005) (티올을 통한 아실화 방법); Bioconjugate Chem. ＂Chemical Modifications of Proteins: History and Applications＂ pages 1, 2-12 (1990); Hashimoto et al., Pharmacuetical Res. ＂Synthesis of Palmitoyl Derivatives of Insulin and their Biological Activity＂ Vol. 6, No: 2 pp.171-176 (1989) 참고.

일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 GIP 항진 펩티드에 의해 긴 쇄 알칸의 아실화에 의해 아실화된 아미노산을 포함한다. 특정 측면들에서, 긴 쇄 알칸은 GIP 항진 펩티드의 카르복실기, 또는 이의 활성화된 형태와 반응하는 아민, 히드록실, 또는 티올기 (이를테면, 옥타데실아민, 테트라데칸올, 및 헥사데칸티올)를 포함한다. GIP 항진 펩티드의 카르복실기, 또는 이의 활성화된 형태는 GIP 항진 펩티드의 아미노산(이를테면, 글루탐산, 아스파르트산)의 측쇄의 일부이거나 또는 펩티드 기본골격의 일부일 수 있다.

예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 GIP 항진 펩티드에 부착된 스페이스에 의해 긴 쇄 알칸의 아실화에 의한 아실기를 포함한다. 특정 측면들에서, 긴 쇄 알칸은 스페이스의 카르복실기, 또는 이의 활성화된 형태와 반응하는 아민, 히드록실, 또는 티올기를 포함한다. 카르복실기, 이의 또는 활성화된 형태를 포함하는 적합한 스페이스들은 본 명세서에서 설명되며, 그리고 예를 들면, 이중기능 스페이스들, 이를테면, 아미노산, 디펩티드들, 트리펩티드들, 친수성 이중기능 스페이스들 및 소수성 이중기능 스페이스들을 포함한다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂카르복실기의 활성화된 형태＂는 일반식 R(C=O)X를 가진 카르복실기를 지칭하며, 이때 X는 이탈기(leaving group)이며, R은 글루카곤 유사체 또는 스페이스이다. 예를 들면, 카르복실기들의 활성화된 형태는 아실 클로라이드, 무수물, 및 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예들에서, 활성화된 카르복실기는 N-하이드록시숙시니미드 에스테르 (NHS) 이탈기를 가진 에스테르다.

긴 쇄 알칸이 글루카곤 유사체 또는 스페이스에 의해 아실화된 이들 측면들에 있어서, 긴 쇄 알칸은 임의의 크기일 수 있고, 임의의 길이의 탄소쇄를 포함할 수 있다. 긴 쇄 알칸은 선형 또는 분기화될 수 있다. 예시적인 측면들에서, 긴 쇄 알칸은 C4 내지 C30 알칸이다. 예를 들면, 긴 쇄 알칸은 C4 알칸, C6 알칸, C8 알칸, C10 알칸, C12 알칸, C14 알칸, C16 알칸, C18 알칸, C20 알칸, C22 알칸, C24 알칸, C26 알칸, C28 알칸, 또는 C30 알칸 중 임의의 것이다. 일부 구체예들에서, 긴 쇄 알칸은 C8 내지 C20 알칸, 이를테면, C12 내지 C18 알칸, C14 알칸, C16 알칸 또는 C18 알칸을 포함한다. 일부 구체예들에서, 긴 쇄 알칸은 C16 내지 C30 알칸, 이를테면, C20 내지 C28 알칸, C16 알칸 내지 C22 알칸을 포함한다.

또한, 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드의 아민, 히드록실, 또는 티올기는 콜레스테롤산으로 아실화된다. 특이적 구체예에서, GIP 항진 펩티드는 알킬화 des-아미노 Cys 스페이스, 가령, 알킬화 3-멀캅토프로피온산 스페이스를 통하여 콜레스테롤산에 연결된다.

아실기가 숙신산, 숙신산 유도체, 말레산, 또는 말레산 유도체인 경우, 펩티드는 GIP 항진 펩티드의 아민, 히드록실, 또는 티올기, 또는 스페이스가 구조식 V, 구조식 VI, 구조식 VII, 구조식 VIII, 구조식 IX 또는 구조식 X의 숙신산, 숙신산 유도체, 말레산, 또는 말레산 유도체와 반응하여 숙시노일화되거나/말레오일화된다. 숙시노일화 방법들은 본 명세서에서 설명된다.

추가적인 아실기들

일부 또는 임의의 구체예들에서 펩티드는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43이외의 위치 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에서 아실화된 아미노산을 포함한다. 펩티드 유사체의 GIP 항진 활성이 강화되지 않지만 유지된 경우라면, 아실화된 아미노산의 위치는 위치 1-29중 임의의 위치, 29번째 아미노산에 대해 C-말단 위치(이를테면, 위치 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 44, 45, 46, 47, 등 위치의 아미노산, C-말단 연장부내 위치 또는 C-말단에서)를 포함하는 GIP 항진 펩티드내 임의의 위치일 수 있고, 선택적으로 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 임의의 위치에서 아미노산은 제 2 아실화된다. 비제한적인 예는 위치 5, 7, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 또는 29를 포함한다.

전술한 것과 일관되게, 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 2개 (또는 그 이상의) 아실화된 아미노산을 포함하고 두개의 아실 기가 존재할 때 이중 아실화된 펩티드 또는 디아실화된 펩티드로 간주될 수 있다. 예시적인 측면들에서, 아실화된 모든 아미노산은 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 두 군데 위치한다. 예시적인 측면들에서, 아실화는 위치 10, 14, 및 40중 두 군데에서 일어난다. 예시적인 측면들에서, 펩티드는 위치 10에 제 1 아실화된 아미노산을, 그리고 위치 40에 제 2 아실화된 아미노산을 포함한다.

여전히 추가적인 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 펩티드 기본골격의 단일 아미노산에 부착된 2개 (또는 그 이상의) 알킬기를 포함한다. 이 펩티드는 두개의 아실 기가 존재할 때 이중 아실화된 펩티드 또는 디아실화된 펩티드로 간주될 수 있다. 2개 (또는 그 이상의) 알킬기는 분기화된 또는 선형 형성에 배열된 동일한 알킬기 또는 상이한 알킬기일 수 있다. 예를 들면, 분기화된 형성을 얻기 위하여, 이 글루카곤 유사체는 최소한 3가지 기능기들을 포함하는 스페이스에 부착된 한 개의 알킬화된 아미노산(펩티드 기본 골격의 일부인)를 포함하는데-이 기능기중 최소한 2개는 각각 공유적으로 알킬기에 부착되고, 하나는 펩티드 기본골격의 알킬화된 아미노산에 부착된다. 예시적인 측면들에서, 분기화된 형성은 지방 아실기에 직접적 부착 또는 스페이스를 통하여 지방 아실기에 간접적 부착을 위한 2개 아민기(측쇄 아민 및 알파 아민)를 포함하는 이를 테면 Lys 잔기를 통하여 이루어질 수 있다. 예시적인 측면들에서, 추가적인 스페이스는 펩티드 기본골격의 아미노산과 최소한 3가지 기능기를 포함하는 스페이스 사이에 위치할 수 있다. 예를 들면, 펩티드 기본골격의 아미노산은 제 1 스페이스에 부착되고(이를테면, 이의 측쇄를 통하여), 이는 다시 제 2 스페이스에 부착되며, 이때 제 2 스페이스는 최소한 3가지 기능기들을 포함하는데- 이 기능기중 최소한 2개는 각각 공유적으로 알킬기에 부착되고, 하나는 제 1 스페이스에 부착된다.

예시적인 측면들에서, 이때 알킬기가 선형 형성으로 배열되는 경우, 이 글루카곤 유사체는 제 1 아실기에 직접적으로 부착된 한 개의 아실화된 아미노산(펩티드 기본 골격의 일부)을 포함하는데, 이때 제 1 아실기는 스페이스에 부착되며, 스페이스는 다시 제 2 아실기에 부착된다.

이중 아실화된 화합물들의 예시적인 구조들은 도 5A에 나타낸다

친수성 모이어티들과 아실기(Hydrophilic moieties and Acyl Groups)

아실화된 아미노산을 포함하는 GIP 항진 펩티드들은 선택적으로 친수성 모이어티를 더 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄를 포함한다. 친수성 모이어티의 통합은 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 본 명세서에서 설명되는 임의의 방법들을 통하여 이루어진다. 이점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 본 명세서에서 설명되는 임의의 변형을 포함하는 서열 번호: 1을 포함할 수 있는데, 이때 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17 20, 및 37-43(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상에서)의 아미노산중 최소한 하나는 아실화된 아미노산이며, 그리고 위치 16, 17, 21, 24, 또는 29에서, C-말단 연장부내 위치에서, 또는 C-말단 아미노산에서 최소한 하나의 아미노산은 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe이며, 이의 측쇄는 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 공유적으로 결합된다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 및 37-43중 임의의 위치(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에서)의 아미노산은 아실기에 (선택적으로 스페이스를 경유하여) 부착되고, 그리고 이 아미노산은 친수성 모이어티에 추가 부착되거나 또는 친수성 모이어티에 부착된 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe에 추가 부착된다.

대안으로, 아실화된 글루카곤 유사체는 스페이스를 포함할 수 있는데, 이때 스페이스는 아실화되고 그리고 변형되어 친수성 모이어티를 포함한다. 적합한 스페이스들의 비제한적 예로는 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 및 Ac-Phe로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 스페이스를 포함한다.

일부 측면들에서, 일부 구체예들에서 GIP 항진 펩티드는 친수성 모이어티가 연결된 동일한 아미노산 위치에서 아실화되거나, 또는 상이한 아미노산 위치에서 아실화된다. 비제한적 예로는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 40 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에서)에서 아실화와 이 글루카곤 유사체의 C-말단 부분의 하나 이상의 위치, 이를테면, 위치 24, 28 또는 29, C-말단 연장부 내에 (이를테면, 37-43), 또는 C-말단 (이를테면, C-말단 Cys의 추가를 통하여)에서 페길화를 포함한다.

일부 특정 구체예들에서, 아실화된 아미노산을 포함하는 GIP 항진 펩티드는 분자내 다리, 이를테면, 공유적 분자내 다리 (이를테면, 락탐 다리)가 부족하다.

비-고유 알킬기를 포함하는 아미노산

일부 또는 임의의 구체예들에 따르면, 글루카곤의 유사체들 (서열 번호: 1)인 GIP 항진 펩티드들은 비-고유 알킬기를 포함하는 아미노산을 포함한다(이미 알킬화된 아미노산을 펩티드에 통합시키거나, 또는 합성 후 펩티드를 알킬화시키는 것과 같이 이를 준비하는 방법에 상관없이 ＂알킬화 아미노산＂으로 부름). 일부 또는 임의의 측면에서, 알킬화 아미노산은 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 또는 43중 임의의 위치(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에서)에 있다. 예시적인 측면들에서, 알킬화 아미노산은 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 40중 임의의 위치 또는 위치 10, 13, 14, 16, 17, 또는 40중 임의의 위치에 있다. 예시적인 측면들에서, 알킬화 아미노산은 위치 10, 12, 16, 또는 40중 임의의 위치 또는 위치 10, 12, 또는 16중 임의의 위치에 있다. 예시적인 측면들에서, 알킬화 아미노산은 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상의 위치에 있다.

일부 구체예들에서, 알킬화 아미노산은 GIP 항진 펩티드가 다음중 하나 이상을 보유하게 한다: (i) 순환계내에서 연장된 반감기, (ii) 활동의 지연된 개시, (iii) 연장된 활동 기간, (iv) 프로테아제, 가령, DPP-IV에 개선된 저항성, 그리고 (v) GIP 수용체, GLP-1 수용체, 및 글루카곤 수용체중 임의의 하나 이상에서 증가된 효능.

직접적 알킬화(Direct Alkylation)

일부 구체예들에서, 알킬기는 GIP 항진 펩티드의 아미노산에 직접적으로 연결된다. 한 구체예에 따르면, GIP 항진 펩티드는 에테르, 티오에테르, 또는 아민 링키지를 경유하여 펩티드에 부착된 알킬기를 포함한다.

특정 측면들, GIP 항진 펩티드는 GIP 항진 펩티드의 아미노산의 아민, 히드록실, 또는 티올 측쇄의 직접적 알킬화때 알킬기를 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 알킬기는 아민, 히드록실, 또는 티올과 활성화된 알킬기의 반응에 의해 GIP 항진 펩티드의 아미노산에 연결된다. 일부 측면들에서 알킬기들은 이탈기, 예를 들면, 할로겐, 술포네이트 에스테르, 피리딜티올, 암모니움 염, 또는 페녹실로 활성화된다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 알킬화 아미노산은 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 40중 하나(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나) 또는 위치 10, 12, 또는 16중 하나에 위치한다. 이점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 서열 번호: 1의 아미노산 서열, 또는 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 이의 변형된 아미노산 서열을 포함하고, 이때 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 및 40(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나에서)의 아미노산중 최소한 하나는 측쇄 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 아미노산이다.

일부 구체예들에서, 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 구조식 I의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 구조식 I의 아미노산은 n이 4인 아미노산 (Lys) 또는 n이 3인 아미노산(Orn) 이다. 일부 구체예들에서, 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 4-아미노-페닐알라닌 (4-아미노Phe), p-아미노 페닐글리신, p-아미노 호모페닐알라닌, 또는 3-아미노 티로신이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 아민을 포함하는 아미노산은 4-아미노-Phe이다.

다른 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 구조식 II의 아미노산이다. 일부 예시적인 구체예들에서, 구조식 II의 아미노산은 n이 1인 아미노산(Ser)이다. 예시적인 측면들에서, 구조식 II의 아미노산에서 n이 2인 아미노산이다(호모세린). 유사한 예시적인 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 Thr 또는 호모트레오닌이다. 예시적인 구체예들에서, 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산이다. 예시적인 측면들에서, 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산은 티로신, 호모티로신, 메틸-티로신, 또는 3-아미노 티로신이다.

여전히 또다른 구체예들에서, 측쇄 티올을 포함하는 아미노산은 구조식 III의 아미노산이다. 일부 예시적인 구체예들에서, 구조식 III의 아미노산은 n이 1인 아미노산(Cys)이다. 일부 또는 임의의 예시적인 구체예들에서, 구조식 III의 아미노산은 알킬기, 이를테면, 비-기능화된 또는 기능화된 탄소쇄에 공유적으로 부착된다. 예시적인 측면들에서, 아미노산은 S-팔미틸-알킬화 (가령 S-팔미테이트-알킬화)이며, 이때 Cys 잔기의 황 원자는 팔미테이트의 β 탄소에 공유적으로 결합된다. 다른 구체예들에서, 구조식 III의 아미노산은 Cys 잔기의 황 원자를 통하여 Cn 아세테이트의 β 탄소에 공유적으로 결합되며, 이때 n은 4 내지 30의 정수이다. S-팔미틸 알킬레이트에 대한 상이한 방식의 예들은 도 6 및 7에 나타낸다.

알킬화 스페이스(Alkylation Spacers)

대안적 구체예들, 비-고유 알킬기는 스페이스를 경유하여 GIP 항진 펩티드의 아미노산에 연결되는데, 이때 스페이스는 GIP 항진 펩티드의 아미노산과 비-고유 알킬기 사이에 위치한다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 스페이스에 공유적으로 결합되며, 비-고유 알킬기에 공유적으로 결합된다.

예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 스페이스의 아민, 히드록실, 또는 티올의 알킬화에 의해 비-고유 알킬기를 포함하도록 변형되며, 스페이스는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나)중 한 위치의 아미노산 측쇄에 부착된다. 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 스페이스의 아민, 히드록실, 또는 티올이 이탈기(이를테면, 할로겐, 술포네이트 에스테르, 피리딜티올, 암모니움 염, 페녹실)를 가진 알킬기와 반응함으로써 스페이스에 부착된다.

스페이스가 부착된 아미노산은 스페이스에 링키지를 허용하는 모이어티를 포함하는 임의의 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 측쇄 NH₂, -OH, 또는 -COOH 를 포함하는 아미노산(이를테면, Lys, Orn, Ser, Asp, 또는 Glu)이 적합하다. 이 점에 있어서, 알킬화 글루카곤 유사체는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에서 최소한 하나의 아미노산이 측쇄 아민, 히드록실, 또는 카르복시레이트를 포함하는 아미노산으로 변형되고, 그리고 본 명세서에서 설명되는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 서열 번호:1의 변형된 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올, 또는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 디펩티드 또는 트리펩티드다. 스페이스가 부착된 아미노산은 스페이스에 링키지를 허용하는 모이어티를 포함하는 임의의 아미노산(이를테면, 단독으로 또는 이중으로 α-치환된 아미노산)일 수 있다. 예를 들면, 측쇄 NH₂, -OH, 또는 -COOH 를 포함하는 아미노산(이를테면, Lys, Orn, Ser, Asp, 또는 Glu)이 적합하다. 이 점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 일부 측면들에서 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하고, 또는 여기에서 설명된 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하는 이의 변형된 아미노산 서열을 포함하고, 이때 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 및37-43(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나에서)중 최소한 하나의 아미노산은 측쇄 아민, 히드록실, 또는 카르복시레이트을 포함하는 아미노산이다.

알킬기가 스페이스의 아민기를 통하여 부착될 때, 알킬기는 일부 측면들에서 스페이스 아미노산의 알파 아민을 통하여 부착되거나 또는 스페이스 아미노산의 측쇄 아민을 통하여 부착된다. 알킬기가 알파 아민을 경유하여 부착되는 경우, 스페이스의 아미노산은 임의의 아미노산일 수 있다. 예를 들면, 스페이스의 아미노산은 소수성 아미노산, 이를테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Trp, Met, Phe, Tyr, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 그리고 8-아미노옥탄산일 수 있다. 대안으로, 일부 측면들에서, 스페이스의 아미노산은 산성 잔기, 이를테면, Asp, Glu, 호모글루탐산, 호모시스테인산, 시스테인산, 감마-글루탐산이다.

알킬기가 아미노산 스페이스의 측쇄 아민을 통하여 부착되는 경우, 스페이스는 측쇄 아민을 포함하는 아미노산, 이를테면, 구조식 I의 아미노산 (이를테면, Lys 또는 Orn)이다. 이런 경우, 스페이스의 아미노산의 알파 아민 및 측쇄 아민 모두 알킬기에 부착될 가능성이 있고, 이 경우 GIP 항진 펩티드는 이중알킬화된다. 본 발명의 구체예들은 이러한 이중알킬화 분자들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 알킬기는 4-아미노-Phe, p-아미노 페닐글리신, p-아미노 호모페닐알라닌, 또는 3-아미노 티로신에 부착된다.

알킬기가 스페이스의 히드록실기를 통하여 부착되는 경우, 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 아미노산중 하나는 구조식 II의 아미노산이 될 수 있다. 특이적 예시적 구체예에서, 아미노산은 Ser이다. 유사한 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 Thr 또는 호모트레오닌에 부착된다. 유사한 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 방향족 측쇄 히드록실을 포함하는 아미노산, 이를테면, 티로신, 호모티로신, 메틸-티로신, 또는 3-아미노 티로신의 히드록실을 경유하여 부착된다.

알킬기가 스페이스의 티올기를 통하여 부착될 때, 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 아미노산중 하나는 구조식 III의 아미노산일 수 있다. 특이적 예시적 구체예에서, 아미노산은 Cys이다. 알킬기가 스페이스의 티올기를 통하여 부착될 때, 아미노산 또는 디펩티드 또는 트리펩티드의 아미노산중 하나는 구조식 III의 아미노산일 수 있다. 특이적 예시적 구체예에서, 아미노산은 Cys이다. 예시적인 구체예들에서, 스페이스는 Cys 잔기이며, 이 잔기는 알킬기, 이를테면, 비-기능화된 또는 기능화된 탄소쇄에 공유적으로 부착된다. 예시적인 측면들에서, Cys 잔기는 S-팔미틸 알킬화 (가령, S-팔미테이트 알킬화)이며, 선택적으로, 이때 Cys 잔기는 펩티드 기본골격의 일부인 Lys 잔기에 부착된다. 대안적 구체예들, 스페이스는 Cys 잔기를 포함하는 디펩티드이며, 알킬기에 공유적으로 부착된다. 예시적인 측면들에서, Cys는 S-팔미틸 알킬화이며, Cys는 또다른 스페이스의 아미노산에 부착되며, 다시 이를테면, 펩티드 기본골격의 일부인 Lys 잔기에 부착된다. S-팔미틸 알킬화의 추가 예시는 실시예 20에서 제공된다.

기타 예시적인 구체예들에서, 스페이스는 (i) 아민, 히드록실 , 또는 티올을 포함하는 알킬기와 반응하는 이탈기를 포함하는 제 1 단부, 그리고 (ii) 글루카곤 유사체의 아미노산 측쇄와 반응하는 기능기를 포함하는 제 2 단부를 포함하는 이중기능 스페이스이다. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체의 아미노산은 구조식 I의 아미노산 (이를테면, Lys) 또는 구조식 II의 아미노산 (이를테면, Ser)이고, 아미노산은 카르복실산 또는 카르복실산 유도체로 기능화된다. 대안적 예시적인 측면들, 이 글루카곤 유사체의 아미노산은 구조식 III의 아미노산이며, 아미노산은 할로아세타아미드(haloacetabmide), 말레이미도, 또는 이황화물로 기능화된다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체의 아미노산은 측쇄 카르복시레이트, 이를테면, 아민, 히드록실, 또는 티올로 기능화된 Glu, Asp를 포함하는 아미노산이다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 스페이스는 친수성 이중기능 스페이스다. 예시적인 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 2개 이상의 반응기, 이를테면, 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 히드록실기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 아민기 및 카르복시레이트를 포함한다. 다른 구체예들에서, 친수성 이중기능 스페이스는 티올기 및 카르복시레이트를 포함한다. 특이적 구체예에서, 스페이스는 아미노 폴리(알킬옥시)카르복시레이트를 포함한다. 이점에 있어서, 스페이스는, 예를 들면, NH₂(CH₂CH₂O)_n(CH₂)_mCOOH를 포함하고(이때 m은 1 내지 6의 임의의 정수이고, n은 2 내지 12의 임의의 정수이고), 이를테면, Peptides International, Inc. (Louisville, KY)에서 시판되는 것을 이용할 수 있는 8-아미노-3,6-디옥사옥탄산이다.

예시적인 구체예들에서, 스페이스는 구조 [-O-CH₂-CH₂-]_n을 포함하는 작은 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 (PEG)를 포함하고, 이때 n은 2 내지 16의 정수(이를테면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16)이다. 이러한 작은 PEGs는 본 명세서에서 ＂miniPEG＂로 명명된다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 하나 이상의 기능기들을 포함하는 기능화된 miniPEG이다. 적합한 기능기들은 아민, 히드록실, 티올, 그리고 카르복실기 또는 이의 임의의 조합들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {[-O-CH₂-CH₂-]_n-COO-}을 포함하는 miniPEG이며, 이때 n은 상기에서 정의된 바와 같다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {-N- CH₂- CH₂-[-O-CH₂-CH₂-]_n}을 포함하는 아미도 miniPEG이며, 이때 n은 상기에서 정의된 바와 같다. 예시적인 측면들에서, miniPEG는 구조 {-N- CH₂- CH₂-[-O-CH₂-CH₂-]_n-COO-}을 포함하는 아미도 miniPEG 산이며, 이때 n은 상기에서 정의된 바와 같다. miniPEG로 아미노산을 알킬화시키는데 이용되는 적합한 시약들은 Peptides International (Louisville, KY)와 같은 판매자들로부터 시판되는 것을 이용할 수 있다.

특정 구체예들에서, 스페이스 (이를테면, 아미노산, 디펩티드, 트리펩티드, 친수성 이중기능 스페이스, 또는 소수성 이중기능 스페이스)는 길이가 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자, (이를테면, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 10개 원자)이다. 좀더 특이적 구체예들에서, 스페이스는 길이가 약 3 내지 10개 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)이고, 비-고유 알킬기는 C12 내지 C18 알킬, 이를테면, C14 알킬, C16 알킬이며, 스페이스와 알킬기의 전체 길이는 14 내지 28개 원자, 이를테면, 약 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 21개, 22개, 23개, 24개, 25개, 26개, 27개, 또는 28개 원자이다. 일부 구체예들에서, 스페이스와 알킬기의 길이는 17 내지 28개 (이를테면, 19 내지 26개, 19 내지 21개) 원자이다. 일부 구체예들에서, 스페이스와 아칼기의 총 길이는 17 내지 28개 (이를테면, 19 내지 26개, 19 내지 21개) 원자다.

일부 또는 임의의 전술한 구체예들에 따르면, 이중기능 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자로 된 아미노산 기본 골격을 포함하는 합성 또는 자연적으로 생성되는 아미노산 (본 명세서에서 설명된 임의의 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는)(이를테면, 6-아미노 헥사논산, 5-아미노발레르산, 7-아미노헵탄산, 및 8-아미노옥탄산)이다. 대안으로, 스페이스는 길이가 3 내지 10개의 원자 (이를테면, 6 내지 10개 원자)인 펩티드 기본 골격을 보유하는 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스일 수 있다. 디펩티드 또는 트리펩티드 스페이스의 각 아미노산은 디펩티드 또는 트리펩티드의 다른 아미노산(들)과 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 그리고 다음으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 자연적으로 발생되는 또는 코드되는 및/또는 코드되지 않는 또는 자연적으로 생성되지 않는 아미노산, 예를 들면, 자연적으로 발생되는 아미노산 (Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr, Val, Trp, Tyr)의 임의의 D 또는 L 이성체, 또는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 자연적으로 생성되지 않는 또는 코드되지 않는 아미노산의 임의의 D 또는 L 이성체: β-알라닌 (β-Ala), N-α-메틸-알라닌 (Me-Ala), 아미노부틸산 (Abu), γ-아미노부틸산 (γ-Abu), 아미노헥사논산 (ε-Ahx), 아미노이소부틸산 (Aib), 아미노메틸피롤 카르복실산, 아미노피페리딘카르복실산, 아미노세린 (Ams), 아미노테트라하이드로피란-4-카르복실산, 아르기닌 N-메톡시-N-메틸 아미드, β-아스파르트산 (β-Asp), 아제티딘 카르복실산, 3-(2-벤조티아졸일)알라닌, α-tert-부틸글리신, 2-아미노-5-우레이도-n-발레르산 (시투룰린, Cit), β-시클로헥실알라닌 (Cha), 아세트아미도메틸-시스테인, 디아미노부탄산 (Dab), 디아미노프로피온산 (Dpr), 디하이드록시페닐알라닌 (DOPA), 디메틸티아졸리딘 (DMTA), γ-글루탐산 (γ-Glu), 호모세린 (Hse), 하이드록시프롤린(Hyp), 이소류신 N-메톡시-N-메틸 아미드, 메틸-이소류신 (MeIle), 이소니페코틴산 (Isn), 메틸-류신 (MeLeu), 메틸-리신, 디메틸-리신, 트리메틸-리신, 메타노프롤린, 메티오닌-술폭시드 (Met(O)), 메티오닌-술폰 (Met(O2)), 노르류신 (Nle), 메틸-노르류신 (Me-Nle), 노르발린 (Nva), 오르니틴 (Orn), 파라-아미노벤조산 (PABA), 펜실아민 (Pen), 메틸페닐알라닌 (MePhe), 4-클로로페닐알라닌 (Phe(4-Cl)), 4-플루오르페닐알라닌 (Phe(4-F)), 4-니트로페닐알라닌 (Phe(4-NO2)), 4-시아노페닐알라닌 ((Phe(4-CN)), 페닐글리신 (Phg), 피페리디닐알라닌, 피페리디닐글리신, 3,4-데하이드로프롤린, 피롤리디닐알라닌, 사르코신 (Sar), 세레노시스테인 (Sec), O-벤질-포스포세린, 4-아미노-3-하이드록시-6-메틸헵탄산 (Sta), 4-아미노-5-시클로헥실-3-하이드록시펜타논산 (ACHPA), 4-아미노-3-하이드록시-5-페닐펜타논산 (AHPPA), 1,2,3,4,-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카르복실산 (Tic), 테트라하이드로피란글리신, 티에닐알라닌 (Thi) , O-벤질-포스포티로신, O-포스포티로신, 메톡시티로신, 에톡시티로신, O-(비스-디메틸아미노-포스포노)-티로신, 티로신 설페이트 테트라부틸아민, 메틸-발린 (MeVal), 및 알킬화된 3-멀캅토프로피온산. 예시적인 측면들에서, 스페이스는 Cys 잔기다.

일부 구체예들에서, 스페이스는 전체적으로 음전하를 포함하는데 이를테면, 하나 또는 두 개의 음-전하를 띈 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 디펩티드는 일반 구조 A-B의 임의의 디펩티드들은 아니며, 이때 A는 Gly, Gln, Ala, Arg, Asp, Asn, Ile, Leu, Val, Phe, 및 Pro으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 B는 Lys, His, Trp으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 디펩티드 스페이스의 아미노산은 Ala, β-Ala, Leu, Pro, γ-아미노부틸산, Glu, 및 γ-Glu으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 스페이스의 아민, 히드록실, 또는 티올의 알킬화될 때 알킬기를 포함하는데, 이 스페이스는 GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43의 아미노산에(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서), 또는 GIP 항진 펩티드의 C-말단에 부착된다

더 특별한 구체예들에서, 알킬기는 펩티드 유사체의 임의의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에 있는 아미노산에 부착되며, 그리고 스페이스 및 알킬기의 길이는 14 내지 28개의 원자다. 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 임의의 위치의 아미노산은 일부 측면들에서, 구조식 I의 아미노산, 이를테면, Lys, 또는 구조식 I에 대해 이중치환된 아미노산이다. 좀더 특이적 구체예들에서, 펩티드 유사체는 분자내(intramolecular) 다리, 이를테면, 분자내 공유적 다리가 부족하다. 이 글루카곤 유사체는 예를 들면, 이 유사체의 알파 나선 안정화를 위한 하나 이상 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 이를테면, AIB를 포함하는 글루카곤 유사체일 수 있다.

알킬기(Alkyl Groups)

알킬화 아미노산의 비-고유 알킬기는 임의의 크기, 이를테면, 임의의 길이의 탄소쇄이며, 선형 또는 분기화될 수 있다. 일부 특정 구체예들에서, 알킬기는 C4 내지 C30 알킬이다. 예를 들면, 알킬기는 C4 알킬, C6 알킬, C8 알킬, C10 알킬, C12 알킬, C14 알킬, C16 알킬, C18 알킬, C20 알킬, C22 알킬, C24 알킬, C26 알킬, C28 알킬, 또는 C30 알킬중 임의의 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 알킬기는 C8 내지 C20 알킬, 이를테면, C12 내지 C18 알킬, C14 알킬 또는 C16 알킬이다. 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 C16 내지 C30 알킬, 이를테면, C20 내지 C28 알킬, C16 알킬 내지 C22 알킬이다.

예시적인 구체예들에서, 알킬화 아미노산의 비-고유 알킬기는 임의의 길이의 기능화된 선형 또는 분기화된 탄소쇄이다. 일부 특정 구체예들에서, 탄소쇄는 C4 내지 C30 알킬이다. 예를 들면, 알킬기는 C4 알킬, C6 알킬, C8 알킬, C10 알킬, C12 알킬, C14 알킬, C16 알킬, C18 알킬, C20 알킬, C22 알킬, C24 알킬, C26 알킬, C28 알킬, 또는 C30 알킬중 임의의 것일 수 있다. 일부 구체예들에서, 알킬기는 C8 내지 C20 알킬, 이를테면, C12 내지 C18 알킬, C14 알킬 또는 C16 알킬이다. 예시적인 구체예들에서, 알킬기는 C16 내지 C30 알킬, 이를테면, C20 내지 C28 알킬, C16 알킬 내지 C22 알킬이다. 예시적인 측면들에서, 기능화된 탄소쇄는 카르복시, 설프히드릴, 아민, 케틸, 설폭실 또는 아미도를 포함하나 이에 한정되지 않는 기능기를 포함한다.

예시적인 구체예들에서, 비-고유 알킬기는 구조 Cx-COOH의 카르복시-기능화된 탄소쇄이며, 이때 x는 정수, 선택적으로 4 - 30 사이의 정수 (이를테면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30)이며, 이때 카르복시 탄소는 알파 탄소이며, Cx의 각 탄소는 베타, 감마, 델타, 입실론, 등으로 지정되며, 이때 베타 탄소가 알파 탄소에 부착된다. 예를 들면, 이때, x가 4인 경우, 비-고유 알킬기는 다음과 같이 지정될 것이다: C_ε-C_δC_γ-C_β-C_αOOH. 예시적인 구체예들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시 탄소이외의 탄소, 가령, Cx의 탄소중 하나를 통하여 부착된다. 예시적인 측면들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타, 감마, 델타, 또는 입실론 탄소를 경유하여 알킬화 아미노산의 측쇄에 부착된다. 대안적 구체예들, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타, 감마, 델타, 또는 입실론 탄소를 경유하여 스페이스의 측쇄에 부착되며, 이 스페이스는 알킬화 아미노산에 부착된다. 예시적인 측면들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타 탄소를 경유하여 알킬화 아미노산의 측쇄에 부착된다. 대안적 구체예들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타 탄소를 경유하여 스페이스의 측쇄에 부착되고, 이 스페이스는 알킬화 아미노산에 부착된다.

알킬기를 부착시키는 방법들

알킬기를 아미노산에 부착시키는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 이탈기로 활성화된 알킬기는 친핵성 측쇄, 이를테면, 아민, 히드록실, 또는 티올을 포함하는 측쇄를 포함하는 아미노산과 반응될 수 있다. 예시적인 측면들에서 이탈기는 할로겐, 술포네이트 에스테르, 피리딜티올, 암모니움 염, 또는 페녹실이다.

예시적인 구체예들에서, 알킬기에 부착되는 아미노산은 Cys 잔기이며, 황 원자는 알킬화되고, 이를테면, ＂S-알킬화＂된다. 예시적인 구체예들에서, Cys의 황은 구조 -Cx-COOH의 카르복시-기능화된 탄소쇄를 포함하는 알킬기의 이탈기와 반응하고, 이때 x는 정수, 선택적으로 4 - 30 사이의 정수(이를테면, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30)이며, 이때 카르복시 탄소는 알파 탄소이고, Cx의 각 탄소는 베타, 감마, 델타, 입실론, 등으로 지정되고, 이때 베타 탄소는 알파 탄소에 부착된다. 예를 들면, 이때, x가 4인 경우, 비-고유 알킬기는 다음과 같이 지정될 것이다: C_ε-C_δC_γ-C_β-C_αOOH. 예시적인 구체예들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시 탄소이외의 탄소, 가령, Cx의 탄소중 하나를 통하여 부착된다. 예시적인 측면들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타, 감마, 델타, 또는 입실론 탄소를 경유하여 알킬화 아미노산의 측쇄에 부착된다. 대안적 구체예들, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타, 감마, 델타, 또는 입실론 탄소를 경유하여 스페이스의 측쇄에 부착되며, 이 스페이스는 알킬화 아미노산에 부착된다. 예시적인 측면들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타 탄소를 경유하여 알킬화 아미노산의 측쇄에 부착된다. 대안적 구체예들에서, 카르복시-기능화된 탄소쇄는 카르복시-기능화된 탄소쇄의 베타 탄소를 경유하여 스페이스의 측쇄에 부착되고, 이 스페이스는 알킬화 아미노산에 부착된다.

예시적인 측면들에서, 이탈기는 할로겐, 가령, 요오드, 브롬, 염소, 또는 플루오르, 술포네이트 에스테르 가령, 토실레이트, 트리플레이트, 또는 플루오르술포네이트, 피리딜티올, 암모니움 염, 디아조니움 염들, 니트레이트, 포스페이트 또는 페녹실이다.

특정 측면들, 알킬기는 요오드 이탈기와 총 16개 탄소(카르복시레이트의 탄소를 포함)를 포함하는 카르복시-기능화된 탄소쇄를 포함한다. 요오드-카르복실산으로 알킬화는 ＂S-팔미틸 알킬화＂라고 하는데, 이는 ＂S-팔미테이트 알킬화＂와 동의어다. S-팔미틸 알킬화의 추가 예시는 실시예 1과 20에서 제공된다. S-팔미틸 알킬화의 추가 예시는 실시예 1과 20에서 제공된다.

추가적인 알킬기

일부 측면들에서 펩티드는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43이외의 위치 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에서 알킬화 아미노산을 포함한다. 펩티드 유사체의 GIP 항진 활성이 강화되지 않지만 유지된다면, 알킬화 아미노산의 위치는 위치 1-29중 임의의 위치, 29번째 아미노산에서 C-말단 위치 (이를테면, 위치 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 44, 45, 46, 47, 등, C-말단 연장부 안의 위치 또는 C-말단)을 포함하는 GIP 항진 펩티드내 임의의 위치일 수 있고, 선택적으로 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43중 임의의 위치(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)에서 선택적으로 제 2 알킬화 아미노산을 가진다. 비제한적인 예는 위치 5, 7, 11, 13, 14, 17, 18, 19, 21, 24, 27, 28, 또는 29를 포함한다.

전술한 것과 일관되게, 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 2개 (또는 그 이상의) 알킬화된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 알킬화된 모든 아미노산은 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 37-43 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 임의의 하나 이상에서)중 두 군데 위치한다. 예시적인 측면들에서, 펩티드는 위치 10에서 제 1 알킬화된 아미노산, 그리고 위치 10에서 제 2의 알킬화된 아미노산을 포함한다.

여전히 추가적인 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 펩티드 기본골격의 단일 아미노산에 부착된 추가 알킬기를 포함한다. 2개 (또는 그 이상의) 알킬기는 분기화된 또는 선형 형성에 배열된 동일한 알킬기 또는 상이한 알킬기일 수 있다. 예를 들면, 분기화된 형성을 얻기 위하여, 이 글루카곤 유사체는 최소한 3가지 기능기들을 포함하는 스페이스에 부착된 한 개의 알킬화된 아미노산(펩티드 기본 골격의 일부인)를 포함하는데-이 기능기중 최소한 2개는 각각 공유적으로 알킬기에 부착되고, 하나는 펩티드 기본골격의 알킬화된 아미노산에 부착된다. 예시적인 측면들에서, 분기화된 형성은 지방 알킬기에 직접적 부착 또는 스페이스를 통하여 지방 알킬기에 간접적 부착을 위한 2개 아민기(측쇄 아민 및 알파 아민)를 포함하는 이를 테면 Lys 잔기를 통하여 이루어질 수 있다. 예시적인 측면들에서, 추가적인 스페이스는 펩티드 기본골격의 아미노산과 최소한 3가지 기능기를 포함하는 스페이스 사이에 위치할 수 있다. 예를 들면, 펩티드 기본골격의 아미노산은 제 1 스페이스에 부착되고(이를테면, 이의 측쇄를 통하여), 이는 다시 제 2 스페이스에 부착되며, 이때 제 2 스페이스는 최소한 3가지 기능기들을 포함하는데- 이 기능기중 최소한 2개는 각각 공유적으로 알킬기에 부착되고, 하나는 제 1 스페이스에 부착된다.

예시적인 측면들에서, 이때 알킬기가 선형 형성으로 배열되는 경우, 이 글루카곤 유사체는 제 1 알킬기에 직접적으로 부착된 한 개의 알킬화된 아미노산(펩티드 기본 골격의 일부)을 포함하는데, 이때 제 1 알킬기는 스페이스에 부착되며, 스페이스는 다시 제 2 알킬기에 부착된다.

이중 알킬화된 화합물들의 예시적인 구조들은 도 5A에 나타낸 이중 아실화된 화합물로부터 유도될 수 있다.

친수성 모이어티들과 알킬기(Hydrophilic moieties and Alkyl Groups)

알킬화된 아미노산을 포함하는 GIP 항진 펩티드들은 선택적으로 친수성 모이어티를 더 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 친수성 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄를 포함한다. 친수성 모이어티의 통합은 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 본 명세서에서 설명되는 임의의 방법들을 통하여 이루어진다. 이점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 본 명세서에서 설명되는 임의의 변형을 포함하는 서열 번호: 1을 포함할 수 있는데, 이때 GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17 20, 및 37-43(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상에서)의 아미노산중 최소한 하나는 알킬기를 포함하며, 그리고 위치 16, 17, 21, 24, 또는 29에서, C-말단 연장부내 위치에서, 또는 C-말단 아미노산에서 최소한 하나의 아미노산은 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe이며, 이의 측쇄는 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 공유적으로 결합된다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드의 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 및 37-43중 임의의 위치(이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에서)의 아미노산은 알킬기에 (선택적으로 스페이스를 경유하여) 부착되고, 그리고 이 아미노산은 친수성 모이어티에 추가 부착되거나 또는 아미노산은 친수성 모이어티에 더 부착되거나, 또는 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe에 추가 부착되고, 이는 친수성 모이어티에 부착된다.

대안으로, 알킬화된 글루카곤 유사체는 스페이스를 포함할 수 있는데, 이때 스페이스는 알킬화되고 그리고 변형되어 친수성 모이어티를 포함한다. 적합한 스페이스들의 비제한적 예로는 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 및 Ac-Phe로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함하는 스페이스를 포함한다.

일부 측면들에서, 일부 구체예들에서 GIP 항진 펩티드는 친수성 모이어티가 연결된 동일한 아미노산 위치에서 알킬화되거나, 또는 상이한 아미노산 위치에서 알킬화된다. 비제한적 예로는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 또는 40 (이를테면, 위치 10, 14, 및 40중 하나 이상의 위치에서)에서 알킬화와 이 글루카곤 유사체의 C-말단 부분의 하나 이상의 위치, 이를테면, 위치 24, 28 또는 29, C-말단 연장부 내에 (이를테면, 37-43), 또는 C-말단 (이를테면, C-말단 Cys의 추가를 통하여)에서 페길화를 포함한다.

추가 알킬기 구체예

특정 구체예들에서, 알킬화된 아미노산을 포함하는 GIP 항진 펩티드는 분자내 다리, 이를테면, 공유적 분자내 다리 (이를테면, 락탐 다리)가 부족하다.

알파 나선의 안정화 및 알파 나선 안정화 아미노산

임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 글루카곤 유사체들인 GIP 항진 펩티드들은 나선 구조, 이를테면, 알파 나선을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 알파 나선 구조를 안정화시키는 아미노산을 포함한다. 따라서, 일부 측면들에서, GIP 항진 펩티드는 하나 이상의 알파 나선 안정화 아미노산을 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂알파 나선 조장(promoting) 아미노산＂은 용어 ＂알파 나선 안정화 아미노산＂과 호환 이용되며, GIP 항진 펩티드들의 일부인 알파 나선에 증가된 안정성을 제공하는 아미노산을 지칭한다. 알파 나선 조장 아미노산은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Lyu et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 88: 5317-5320 (1991); Branden & Tooze, Introduction to Protein Structure, Garland Publishing, New York, NY, 1991; Fasman, Prediction of Protein Structure and the Principles of Protein Conformation, ed. Fasman, Plenum, NY, 1989) 참고. 본 내용의 목적에 적합한 알파 나선 조장 아미노산은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다: 알라닌, 노르발린, 노르류신, 알파 아미노부틸산, 알파-아미노이소부틸산 (AIB), 류신, 이소류신, 발린, 및 이와 유사한 것들. 일부 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 자연적으로 발생되는 단백질에서 볼 수 있는 알파 나선의 일부인 임의의 아미노산, 이를테면, Leu, Phe, Ala, Met, Gly, Ile, Ser, Asn, Glu, Asp, Lys, Arg이다.

예시적인 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 글리신 또는 알라닌과 비교하였을 때 알파 나선에 더 많은 안정성을 제공한다. 예시적인 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 알파, 알파 이중-치환된 아미노산, 이를테면, AIB이다.

알파 나선: 알파, 알파 이중-치환된 아미노산

본 명세서의 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 고유 글루카곤 (서열 번호: 1)과 유사한 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 GIP 항진 펩티드는 펩티드 유사체의 위치 16-21중 하나 이상(이를테면, 위치 16, 17, 18, 19, 20, 21중 하나 이상)에서 최소한 하나의 알파 나선 조장 아미노산을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 펩티드 유사체는 위치 16, 17, 20, 및 21중 하나, 둘, 셋, 또는 이들 모두에서 알파 나선 조장 아미노산을 포함한다.

알파 나선: 알파, 알파 이중-치환된 아미노산

일부 또는 임의의 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 알파,알파 이중-치환된 아미노산이다. 특정 구체예들, 알파, 알파 이중-치환된 아미노산은 R¹ 및 R²를 포함하고, 이들 각각은 알파 탄소에 결합되며, 이때 각 R¹ 및 R²는 히드록실, 아미드, 티올, 할로에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹과 R²는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께 고리 (이를테면, C3-C8 고리)를 형성한다. 예시적인 구체예들에서, 각 R¹ 및 R²는 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R¹과 R²는 함께 시클로옥탄 또는 시클로헵탄 (이를테면, 1-아미노시클로옥탄-1-카르복실산)을 형성한다. 예시적인 구체예들에서, R¹과 R²는 동일하다. 예시적인 구체예들에서, R¹과 R²와는 상이하다. 예시적인 측면들에서, 각 R¹과 R²는 C1-C4 알킬이다. 일부 측면들에서, 각 R¹과 R²는 C1 또는 C2 알킬이다. 예시적인 구체예들에서, 각 R¹과 R²는 메틸이고, 알파, 알파 이중치환된 아미노산은 알파-아미노이소부틸산 (AIB)이다. 다른 예시적인 구체예들에서, 알파, 알파 이중치환된 아미노산은 ACPC이다.

일부 측면들에서, 본 명세서에서 설명되는 GIP 항진 펩티드는 하나 이상 알파, 알파 이중-치환된 아미노산을 포함하고, 그리고 알파, 알파 이중치환된 아미노산이 공유적 다리없이 알파 나선을 안정화시킬 수 있기 때문에, GIP 항진 펩티드는 공유적 분자내 다리 (이를테면, 락탐)가 특히 부족하다. 일부 측면들에서, GIP 항진 펩티드는 C-말단 (대략 위치 12-29)에서 하나 이상 알파, 알파 이중-치환된 아미노산을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, GIP 항진 펩티드의 위치 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24 또는 29중 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상 또는, GIP 항진 펩티드의 위치 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21중 하나, 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 모두다 이를테면, 아미노 이소-부틸산 (AIB)과 같은 α, α-이중치환된 아미노산, 메틸, 에틸, 프로필, 및 n-부틸로부터 선택된 동일한 또는 상이한 기로 이중치환된 아미노산, 또는 시클로옥탄 또는 시클로헵탄 (이를테면, 1-아미노시클로옥탄-1-카르복실산)으로 치환된다. 예를 들면, 위치 20에서 AIB로 치환되면 분자내 다리, 이를테면, 비-공유적 분자내 다리 (이를테면, 염 다리) 또는 공유적 분자내 다리 (이를테면, 락탐) 없이 GIP 활성을 강화시킨다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 위치 16, 20, 21 또는 24중 하나, 둘, 셋 또는 그 이상이 AIB로 치환된다. 예시적인 구체예들에서, 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1)의 위치 2, 16, 20에 대응하는 아미노산중 하나, 둘, 또는 모두는 알파, 알파 이중치환된 아미노산, 가령, AIB로 치환된다. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 2 및 16 또는 위치 2 및 20에 AIB를 포함한다. 기타 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 2에 D-Ser 그리고 위치 16에서 또는 위치 20에서 AIB를 포함한다.

알파 나선: 분자내 다리들

일부 예시적인 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 분자내 다리를 통하여 GIP 항진 펩티드의 또다른 아미노산에 연결된 아미노산이다. 이러한 구체예들에서, 분자내 다리를 경유하여 연결된 이들 2개 아미노산 각각은 알파 나선 조장 아미노산으로 간주된다. 예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 하나 또는 두 개의 분자내 다리를 포함한다. 예시적인 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 최소한 하나의 다른 알파 나선 조장 아미노산, 이를테면, 알파, 알파-이중치환된 아미노산과 조합되어 하나의 분자내 다리를 포함한다.

일부 구체예들에서, 분자내 다리는 예를 들면, 반데르 발스 상호작용, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 및 이와 유사한 것들을 포함하는 비공유적 결합을 통하여 GIP 항진 펩티드의 두 부분을 연결하는 다리다. 이점에 있어서, 이 글루카곤 유사체는 비-공유적 분자내 다리를 포함한다. 일부 구체예들에서, 비-공유적 분자내 다리는 염 다리다.

일부 구체예들에서, 분자내 다리는 공유적 결합을 통하여 GIP 항진 펩티드의 두 부분을 연결시키는 다리다. 이점에 있어서, GIP 항진 펩티드는 공유적 분자내 다리를 포함한다.

일부 구체예들에서, 분자내 다리 (이를테면, 비-공유적 분자내 다리, 공유적 분자내 다리)는 3개 아미노산에 의해 떨어진, 이를테면, 위치 i와 i+4에 아미노산인 2개 아미노산 사이에 형성되는데, 이때 i는 12 내지 25 사이의 임의의 정수(이를테면, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 및 25)다. 좀더 구체적으로, 아미노산 쌍 12와 16, 16과 20, 20과 24 또는 24와 28 (아미노산 쌍들, 이때 i = 12, 16, 20, 또는 24)의 측쇄가 서로 연결되고, 따라서 알파 나선을 안정화시킨다. 대안으로, i는 17일 수 있다. 일부 특정 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 아미노산 17과 21 사이에서 분자내 다리를 포함한다. 일부 특정 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 위치 16과 20 또는 12와 16의 아미노산 사이에 분자내 다리와, 위치 17과 21의 아미노산 사이에 제 2 분자내 다리를 포함한다. 하나 이상 분자내 다리를 포함하는 GIP 항진 펩티드들이 본 명세서에서 고려된다. 특정 구체예들, 이때 위치 i와 i+4의 아미노산은 분자내 다리에 의해 연합되고, 링커의 크기는 약 8개 원자, 또는 약 7-9개 원자다.

다른 구체예들에서, 분자내 다리는 2개 아미노산에 의해 떨어져 있는 두 아미노산, 이를테면, 위치 j와 j+3의 아미노산 사이에 형성되며, 이때 j는 12와 26 사이의 임의의 정수 (이를테면, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 및 26)다. 일부 특정 구체예들에서, j는 17이다. 특정 구체예들, 이때 위치 j 와 j+3의 아미노산은 분자내 다리에 의해 연합되고, 링커의 크기는 약 6개 원자, 또는 약 5 내지 7개 원자다.

여전히 또다른 구체예들에서, 분자내 다리는 6개 아미노산에 의해 떨어져 있는 두 아미노산, 이를테면, 위치 k와 k+7의 아미노산 사이에 형성되는데, 이때 k는 12와 22 사이의 임의의 정수 (이를테면, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 및 22)다. 일부 특정 구체예들에서, k는 12, 13, 또는 17이다. 예시적인 구체예에서, k는 17이다.

알파 나선: 분자내 다리에 관련된 아미노산

6개 원자 연결 다리를 만들기 위하여 결합(공유적으로 도는 비공유적으로)할 수 있는 아미노산 페어링의 예로는 Orn와 Asp, Glu와 구조식 I의 아미노산(이때 n은 2임), 그리고 호모글루탐산과 구조식 I의 아미노산(이때 n이 1임)이며, 이때 구조식 I은 다음과 같다:

이때 n = 1 내지 4임

[구조식 I]

7개 원자 연결 링커를 형성할 수 있는 아미노산 페어링의 예로는 Orn-Glu (락탐 고리); Lys-Asp (락탐); 또는 Homoser-Homoglu (락톤)을 포함한다. 8개 원자 연결 링커를 형성할 수 있는 아미노산 페어링의 예로는 Lys-Glu (락탐); Homolys-Asp (락탐); Orn-Homoglu (락탐); 4-아미노Phe-Asp (락탐); 또는 Tyr-Asp (락톤)을 포함한다. 9개 원자 연결 링커를 형성할 수 있는 아미노산 페어링의 예로는 Homolys-Glu (락탐); Lys-Homoglu (락탐); 4-아미노Phe-Glu (락탐); 또는 Tyr-Glu (락톤)을 포함한다. 이들 아미노산에서 임의의 측쇄는 알파-나선의 3차 구조가 파괴되지 않는 한, 추가 화학기로 추가 치환될 수 있다. 당업자는 유사한 크기의 안정화 구조를 만들고, 원하는 효과를 얻기 위하여 대체 페어링 또는 화학적으로 변형된 유도체들을 포함하는 화학적으로 변형된 유도체들을 포함하는 대체 아미노산 유사체들를 고려할 수 있다. 예를 들면, 호모시스테인-호모시스테인 이황화물 다리는 길이가 6개인 원자이며, 원하는 효과를 제공하도록 추가 변형될 수 있다.

공유적 링키지가 없는 경우에도, 전술한 아미노산 페어링(또는 당업자가 상상할 수 있는 유사한 페어링)은 비-공유적 결합, 예를 들면, 염 다리의 형성 또는 수소-결합 상호작용을 통하여 알파 나선에 추가된 안정성을 또한 제공할 수 있다. 따라서, 염 다리들은 다음 사이에 형성될 수 있다: Orn와 Glu; Lys와 Asp; 호모-세린 및 호모-글루탐산염; Lys와 Glu; Asp와 Arg; 호모-Lys와 Asp; Orn와 호모-글루탐산염; 4-아미노Phe와 Asp; Tyr와 Asp; 호모-Lys와 Glu; Lys와 호모-Glu; 4-아미노Phe와 Glu; 또는 Tyr및 Glu. 일부 구체예들에서, 이 유사체는 다음의 임의의 아미노산 쌍 사이에 염 다리를 포함한다: Orn과 Glu; Lys과 Asp; Lys과 Glu; Asp과 Arg; 호모-Lys과 Asp; Orn과 호모-글루탐산염; 호모-Lys과 Glu; 그리고 Lys과 호모-Glu. 염 다리들은 반대로 전하를 띈 측쇄 쌍 사이에 형성될 수 있다. 이를테면, Kallenbach et al., Role of Peptide Bond in Protein Structure and Folding, in The Amide Linkage: Structural Significance in Chemistry, Biochemistry, and Materials Science, John Wiley & Sons, Inc. (2000) 참고.

일부 구체예들에서, 비-공유적 분자내 다리는 소수성 다리다. 한 구체예에 따르면, 이 유사체의 알파 나선은 위치 j와 j+3 또는 i와 i+4에서 소수성 아미노산의 통합을 통하여 안정화된다. 예를 들면, i는 Tyr이며, i+4는 Val 또는 Leu일 수 있고; i는 Phe이며, 그리고 i+4는 Met일 수 있고; 또는 i는 Phe이고, 그리고 i+4는 Ile일 수 있다. 본 명세서의 목적을 위하여 상기 아미노산 페어링은 역전되어, 위치 i의 지정된 아미노산은 대안으로 i+4에 위치할 수 있고, i+4의 아미노산은 i 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다. j와 j+3에 적합한 아미노산 페어링이 형성될 수 있음을 또한 이해해야 한다.

알파 나선: 공유적 분자내 다리

일부 구체예들에서, 공유적 분자내 다리는 락탐 고리 또는 락탐 다리다. 락탐 고리의 크기는 아미노산 측쇄의 길이에 따라 변할 수 있으며, 한 구체예에서, 락탐은 오르니틴의 측쇄를 아스파르트산 측쇄에 연결함으로써 만들어진다. 락탐 다리들 및 이를 만드는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Houston, Jr., et al., J Peptide Sci 1: 274-282 (2004), 및 명세서 실시예 1 참고. 일부 구체예들에서, 이 유사체는 서열 번호: 1의 변형된 서열과 i와 i+4 사이에 락탐 다리를 포함하고, 이때 i는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 일부 특정 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 위치 16과 20 또는 12와 16의 아미노산 사이에 분자내 다리와, 위치 17과 21의 아미노산 사이에 제 2 분자내 다리를 포함한다. 일부 구체예들에서, GIP 항진 펩티드는 1개의 락탐 다리와 1개의 염 다리를 포함한다. 추가 예시적인 구체예들은 ＂실시예＂ 제목이 붙여진 단원에서 설명된다. 추가 예시적인 구체예들은 선택적으로 락탐 다리와 함께 다음의 페어링을 포함한다: 위치 12의 Glu와 위치 16의 Lys; 위치 12의 고유 Lys과 위치 16의 Glu; 위치 16의 Glu과 위치 20의 Lys; 위치 16의 Lys와 위치 20의 Glu; 위치 20의 Glu과 위치 24의 Lys; 위치 20의 Lys과 위치 24의 Glu; 위치 24의 Glu와 위치 28의 Lys; 위치 24의 Lys와 위치 28의 Glu.

일부 구체예들에서, 공유적 분자내 다리는 락톤이다. 락톤 다리를 만드는 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Sheehan et al., J Am Chem Soc 95: 875-879 (1973) 참고.

일부 측면들에서, 모든-탄화수소 가교 시스템을 이용하여 유사체의 알파 나선의 1개 또는 2개의 턴을 가교 연결시키기 위하여 올레핀 복분해(metathesis)를 이용한다. GIP 항진 펩티드는 이런 경우 다양한 길이의 올레핀 측쇄를 보유하고, j와 j+3 또는 i와 i+4 위치에서 R 또는 S로 형성된 α-메틸화된 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 올레핀 측쇄는 (CH₂)n을 포함하고, 이때 n은 1 내지 6 사이의 임의의 정수다. 일부 구체예들에서, 8개 원자의 가교 길이인 경우 n은 3이다. 일부 구체예들에서, 6개 원자의 가교 길이인 경우 n은 2이다. 이러한 분자내 다리들을 형성하는 적합한 방법들은 당업계에서 설명된다. 예를 들면, Schafmeister et al., J. Am. Chem. Soc. 122: 5891-5892 (2000) and Walensky et al., Science 305: 1466-1470 (2004) 참고. 대안적 구체예들에서, 이 유사체는 인접 나선 턴상에 위치한 O-알릴 Ser 잔기들을 포함하는데, 이들은 루테늄-촉매된 고리 닫음(closing) 복분해를 통하여 함께 다리가 형성된다. 이러한 가교 과정은 예를 들면, Blackwell et al., Angew, Chem., Int. Ed. 37: 3281-3284 (1998)에서 설명된다.

특정 측면들, 시스테인의 펩티드 모방체로 광범위하게 채택되어온 비정상적인 티오-디알라닌 아미노산, 란티오닌(lanthionine)을 이용하여 알파 나선의 1개의 턴을 가교시킨다. 란티오닌-기반 고리화의 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Matteucci et al., Tetrahedron Letters 45: 1399-1401 (2004); Mayer et al., J. Peptide Res. 51: 432-436 (1998); Polinsky et al., J. Med. Chem. 35: 4185-4194 (1992); Osapay et al., J. Med. Chem. 40: 2241-2251 (1997); Fukase et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 65: 2227-2240 (1992); Harpp et al., J. Org. Chem. 36: 73-80 (1971); Goodman and Shao, Pure Appl. Chem. 68: 1303-1308 (1996); 그리고 Osapay and Goodman, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1599-1600 (1993) 참고.

일부 구체예들에서, 위치 i와 i+7에서 2개 Glu 잔기 사이에 α, ω-디아미노알칸 연결(tether), 이를테면, 1,4-디아미노프로판 및 1,5-디아미노펜탄)을 이용하여 유사체의 알파 나선을 안정화시킨다. 이러한 밧줄 연결(tether)로 디아미노알칸 연결 길이에 따라 9개 원자 또는 그 이상의 다리 형성으로 이어진다. 이러한 밧줄 연결로 가교 연결된 펩티드들을 만드는 적합한 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Phelan et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 455-460 (1997) 참고.

여전히 또다른 구체예들에서, 이황화물 다리를 이용하여 유사체의 알파 나선의 하나 또는 두 개의 턴을 가교시킨다. 대안으로, 1개 또는 2개의 황원자 모두가 메틸렌기로 대체되어 등비체적의 거대고리형성(isosteric macrocyclization)을 초래하는 변형된 이황화물 다리를 이용하여 유사체의 알파 나선을 안정화시킨다. 이황화물 다리들 또는 황-기반 고리형성으로 펩티드들을 변형시키는 적합한 방법들은 예를 들면, Jackson et al., J. Am. Chem. Soc. 113: 9391-9392 (1991) 그리고 Rudinger and Jost, Experientia 20: 570-571 (1964)에서 설명되어 있다.

여전히 또다른 구체예들에서, 유사체의 알파 나선은 j와 j+3, 또는 i와 i+4에 위치한 2개의 His 잔기들 또는 His와 Cys 쌍에 의해 금속 원자 결합을 통하여 안정화된다. 금속 원자는 예를 들면, Ru(III), Cu(II), Zn(II), 또는 Cd(II)일 수 있다. 금속 결합-기반의 알파 나선 안정화 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Andrews and Tabor, Tetrahedron 55: 11711-11743 (1999); Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 112: 1630-1632 (1990); 그리고 Ghadiri et al., J. Am. Chem. Soc. 119: 9063-9064 (1997) 참고.

GIP 항진 펩티드의 알파 나선은 대안으로 펩티드 고리화의 다른 수단을 통하여 안정화될 수 있는데, 이러한 수단은 Davies, J. Peptide. Sci. 9: 471-501 (2003)를 참고한다. 아미드 다리, 티오에테르 다리, 티오에스테르 다리, 요소 다리, 카르바메이트 다리, 술폰아미드 다리, 및 이와 유사한 것들의 형성을 통하여 알파 나선이 안정화될 수 있다. 예를 들면, 티오에스테르 다리는 C-말단과 Cys 잔기의 측쇄 사이에 형성될 수 있다. 대안으로, 티오에스테르는 티올 (Cys)과 카르복실산을 보유하는 아미노산 (이를테면, Asp, Glu)의 측쇄를 통하여 형성될 수 있다. 또다른 방법에서, 가교 물질, 가령 디카르복실산, 이를테면, 수베르산(옥탄디온산), 등은 아미노산 측쇄, 예를 들면, 자유 아미노, 히드록실, 티올기, 및 이의 조합들의 2개 기능기 사이에 연결을 도입시킬 수 있다.

추가적인 설명

본 명세서의 글루카곤 유사체들의 추가 설명을 하기에서 제시한다. 여기에서 논의된 바와 같이, 하기 설명에서 아미노산 위치는 서열 번호: 1의 아미노산 번호에 대해 언급된 것이다. 또한, 하기 설명은 고유 인간 글루카곤 (서열 번호: 1), 이를테면, 서열 번호: 1의 변형을 참고하여 논의되지만, 이들 설명은 (i) 현재 공개된 모든 펩티드들에 이러한 변형이 존재하고, 그리고 (ii) 현재 공개된 펩티드들을 만드는 유일한 방법은 고유 인간 글루카곤으로 시작하고, 이 서열을 변형시킨다는 것을 반드시 의미하는 것은 아니다. 오히려, 이 설명들은 본 명세서의 글루카곤 유사체들의 일부 구체예들을 설명하기 위하여 제공되며, 그리고 본 명세서의 펩티드들은 ＂펩티드들을 만드는 방법＂이란 제목의 단락에서 추가 설명되는 것과 같이, 출발 물질로 고유의 인간 글루카곤을 이용하지 않고 처음부터 새롭게 만들어질 수 있다.

위치 1

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 1에서 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 1에 His이 아닌 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 1에 큰 방향족 아미노산을 포함한다. 예시적인 구체예들에서, 큰 방향족 아미노산은 Tyr, Phe, Trp, 아미노-Phe (이를테면, 4-아미노-Phe), 클로로-Phe, 술포-Phe, 4-피리딜-Ala, 메틸-Tyr, 또는 3-아미노 Tyr이다.

다른 예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 1에서 아미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 1의 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함한다:

[구조식 A],

이때 R1과 R2 각각은 H, (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-OH, F, 및 (C1-C6)알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 최소한 1개의 H는 F로 대체된다.

예시적인 측면들에서, 위치 1에서 아미노산은 글루카곤 (서열 번호: 1)의 고유 잔기 L-히스티딘 (His)이며, 또는 His의 유도체 (His 유도체), 이를테면, 알파 원자가 변형된 His의 유도체다. His 유도체는 예시적인 측면들에서 D-히스티딘, 데스아미노히스티딘, 히드록실-히스티딘, 아세틸-히스티딘, 호모-히스티딘, N-메틸 히스티딘, 알파-메틸 히스티딘, 이미다졸 아세트산, 또는 알파, 알파-디메틸 이미다졸 아세트산 (DMIA)이다.

예시적인 측면들에 있어서, 위치 1의 아미노산은 구조식 A의 유사체 구조를 포함하고, 이때 고리 질소중 하나 또는 두 모두다 C1-C3 알킬에 부착된다.

여전히 다른 측면들에서, 위치 1에서 아미노산은 본 명세서에서 설명되는 것과 같이 DPP-IV 보호성 아미노산이다. 일부 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 His의 유도체다.

위치 2

일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드들은 위치 2에서 DPP-IV 보호성 아미노산을 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂DPP-IV 보호성 아미노산＂은 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP IV) 절단에 대항하여 현재 공개된 펩티드의 실질적인 저항을 획득한 아미노산을 지칭한다. 일부 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린, D-알라닌, 발린, 글리신, N-메틸 세린, N-메틸 알라닌, 또는 알파, 아미노이소부틸산 (AIB)중 하나다. 일부 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 α,α-이중치환된 아미노산이다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 R1과 R2를 포함하고, 이들 각각은 알파 탄소에 결합되며, 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께 고리를 형성한다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 AIB 또는 1-아미노시클로프로판-1-카르복시레이트 (ACPC)이다.

용어 ＂C₁-C_n 알킬＂( 이때 n은 1 내지 6일 수 있음)은 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 1 내지 명시된 수의 탄소 원자를 보유하는 분기화된 또는 선형 알킬기를 말한다. 전형적으로 C₁-C₆ 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

예시적인 구체예들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 Ser의 D-이성체 (D-Ser), 또는 이의 보존적 아미노산 치환이다. 예를 들면, DPP-IV 보호성 아미노산은 측쇄 구조 -(C1-C4 알킬)OH를 포함할 수 있다. 선택적으로, 측쇄 구조가 -(C3 알킬)OH 또는 -(C4 알킬)OH을 포함할 때, 탄소쇄는 직쇄 사슬 또는 분기화된 사슬일 수 있다.

예시적인 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산가 D-Ser이며, 위치 1의 아미노산은 His이면, GIP 항진 펩티드는 이종 모이어티, 이를테면, 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 접합되지 않는다. 본 명세서의 다른 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린이 아니다.

위치 3

일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 3 에서 고유 글루카곤 잔기(Gln)를 보유하는 정합된 대조군 펩티드와 비교하였을 때, 이 위치에서 글루카곤 유사체가 글루카곤 수용체에서 감소된 활성을 갖게하는 아미노산을 포함한다. 일부 측면에 있어서, 위치 3에서 이러한 유형의 아미노산을 보유하는 글루카곤 유사체들은 글루카곤 수용체에서 고유 글루카곤의 활성의 약 10% 또는 그 미만의 활성을 보유하는 , 이를 테면,약 1-10%, 또는 약 0.1-10%, 또는 약 0.1%이상이지만 약 10% 미만의 활성을 보유하는 아미노산 유형을 보유한다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체들은 고유 글루카곤 활성의 약 0.5%, 약 1% 또는 약 7%를 나타낸다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 3의 아미노산은 산성, 염기성, 또는 소수성 아미노산 잔기, 이를테면, 글루탐산, 오르니틴, 노르류신이다. 일부 측면에 있어서, 위치 3의 아미노산은 Ile 또는 Leu이다.

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호:1의 위치 3에 고유 아미노산, 이를테면, 글루타민을 포함하거나, 또는 글루타민 유사체를 포함한다. 특정 이론에 결부되지 않고, 글루타민 유사체를 포함하는 이러한 글루카곤 유사체들은 이 글루카곤 수용체에서 실질적으로 활성의 상실을 나타내지 않으며, 그리고 일부 경우들에서, 글루타민 유사체를 포함하는 글루카곤 유사체는 글루카곤 수용체 활성을 강화시킨다. 일부 구체예들에 있어서, 글루타민유사체는 위치 3에서 구조 I, II 또는 III의 측쇄가 포함된 아미노산을 포함한다:

구조 I

구조 II

구조 III

이때 R¹은 C_0-3 알킬 또는 C_0-3 헤테로알킬이며; R²는 NHR⁴ 또는 C_1-3 알킬이며; R³은 C_1-3 알킬이며; R⁴는 H 또는 C_1-3 알킬이고; X는 NH, O, 또는 S이며; 그리고 Y는 NHR⁴, SR³, 또는 OR³이다. 일부 구체예들에서, X는 NH이고 또는 Y는 NHR⁴이다. 일부 구체예들에 있어서, R¹은 C_0-2 알킬 또는 C₁ 헤테로알킬이다. 일부 구체예들에 있어서, R²는 NHR⁴ 또는 C₁ 알킬이다. 일부 구체예들에 있어서, R⁴는 H 또는 C¹ 알킬이다. 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 I의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서, R¹은 CH₂-S이고, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세트아미도메틸-시스테인, C(Acm))이며; R¹은 CH₂이고, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃ (아세틸디아미노부타논산, Dab(Ac))이며; R¹은 C₀ 알킬이며, X는 NH이며, R²는 NHR⁴이고, 그리고 R⁴는 H (카르바모일디아미노프로파논산, Dap(요소))이며; R¹은 CH₂-CH₂이며, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃(아세틸오르니틴, Orn(Ac))이며; 또는 R¹은 (CH₂)₃이며, X는 NH이며, 그리고 R²는 CH₃(아세틸 리신 (Ac Lys)이다. 예시적인 구체예들에 있어서, 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 II의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서 R¹은 CH₂이며, Y는 NHR⁴이고, 그리고 R⁴는 CH₃ (메틸글루타민, Q(Me))이며; 예시적인 구체예들에 있어서, 구조 II의 측쇄를 포함하는 아미노산이 제공되는데, 여기에서 R¹은 CH₂이고, 그리고 R⁴는 H (메티오닌-술폭시드, M(O))이다. 특이적 구체예들에 있어서, 위치 3의 아미노산은 Dab(Ac)으로 치환된다.

일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 3에 다음을 포함한다:

(i) 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala, Val, 노르류신 (Nle), 또는 노르발린 (NorVal);

(ii) 구조 S1의 측쇄를 가진 아미노산:

-(CH₂)n-X

[구조 S1]

이때 n은 1 내지 4의 정수이며; 그리고

이때 X는 SCH₃, S(O)CH₃; 또는 S(O)₂이고; 또는

(iii) 구조 S2의 측쇄를 가진 아미노산:

-(CH₂)n-OH

[구조 S2]

이때 n은 1 내지 4의 정수이다.

예시적인 측면들에 있어서, 구조 S1의 측쇄를 가진 아미노산은 Met, 메티오닌 술폭시드, 또는 메티오닌 술폰이다. 예시적인 측면들에 있어서, 구조 S2의 측쇄를 가진 아미노산은 호모세린이다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 이러한 글루카곤 유사체들은 어느 정도 글루카곤 활성을 유지한다.

위치 7

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 7에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 7에서 Thr 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 7의 아미노산은 큰 지방족 아미노산, 이를테면, Ile, Leu, Ala, 및 이와 유사한 것들이다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 위치 7의 이러한 아미노산을 포함하는 글루카곤 유사체들은 GLP-1 수용체에서 상당히 감소된 활성을 나타낼 것으로 기대된다.

위치 9

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 9에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 9에서 Asp 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 Asp 이외의 음전하를 띈 아미노산, 이를테면, Glu, 호모글루탐산, 시스테인산, 호모시스테인산을 포함한다.. 일부 측면들에서, 위치 9의 아미노산은 본 명세서에서 설명되는 것과 같이, 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산이다

위치 10

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 10에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 10에서 Tyr 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 10의 아미노산은 Trp이다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 위치 10에 이러한 아미노산을 포함하는 글루카곤 유사체들은 위치 10에 Tyr을 가지는 대응하는 펩티드와 비교하였을 때, GIP 수용체, GLP-1 수용체, 및/또는 글루카곤 수용체에서 감소되지 않은 활성을 나타내는 것으로 본다.

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 본 명세서에서 설명되는 것과 같이 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산을 포함한다.

위치 11

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 11에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 11에서 Ser 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면에 있어서, 위치 11의 아미노산은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Gly 또는 Ala이다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 위치 10의 이러한 아미노산을 포함하는 글루카곤 유사체들은 글루카곤 수용체에서 감소된 활성을 나타낼 것으로 기대된다.

위치 12

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 12에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 10에서 Lys 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 12의 아미노산은 큰, 지방족, 비극성 아미노산, 선택적으로, 이소류신이다. 일부 측면들에서, 위치 12의 아미노산은 Arg이다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 큰, 지방족, 비극성 아미노산, 이를테면, Ile을 포함하는 글루카곤 유사체들은 GIP 수용체에서 강화된 활성을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 본 명세서에서 설명되는 것과 같이 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산을 포함한다.

위치 15

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 15에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 15에서 Asp 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 15의 아미노산은 결실되거나, 또는 글루탐산, 호모글루탐산, 시스테인산 또는 호모시스테인산이다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 이러한 글루카곤 유사체들은 시간이 경과함에 따라 특히 산성 또는 알칼리 완충액, 이를테면, 5.5 내지 8 범위의 pH 완충액에서 유사체의 분해 또는 절단이 감소됨으로써 개선된 안정성을 나타낸다. 일부 구체예들에서, 이러한 변형을 포함하는 글루카곤 유사체들은 25℃에서 24시간 후 고유 유사체의 최소한 75%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 유지한다.

위치 16

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 16에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 16에서 Ser 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 16의 아미노산은 글루탐산이거나 또는 길이가 4개의 원자인 측쇄를 보유하는 또다른 음-전하를 띈 아미노산이거나, 또는 대안으로 글루타민, 호모글루탐산, 또는 호모시스테인산, 또는 최소한 하나의 헤테로원자, (이를테면, N, O, S, P)를 보유하고, 약 4개 (또는 3-5) 원자의 측쇄 길이를 가진 측쇄를 보유하는 전하를 띈 아미노산중 하나다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 글루탐산, 글루타민, 호모글루탐산, 호모시스테인산, 트레오닌 또는 글리신으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산을 포함하거나 또는 글루탐산, 글루타민, 호모글루탐산 및 호모시스테인산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산이다.

특정 이론에 결부됨이 없이, 이러한 글루카곤 유사체들은 시간이 경과함에 따라 특히 산성 또는 알칼리 완충액, 이를테면, 5.5 내지 8 범위의 pH 완충액에서 유사체의 분해 또는 절단이 감소됨으로써 개선된 안정성을 나타낸다. 이러한 글루카곤 유사체들은 Asp15-Ser16 펩티드 결합의 절단에 덜 민감하다.

일부 구체예들에서, 위치 16의 아미노산은 음 전하를 띈 아미노산, 선택적으로 위치 20에 알파 나선 조장 아미노산 (이를테면, 알파, 알파 이중치환된 아미노산, 또는 AIB)을 가진다. 이러한 글루카곤 유사체들은 GIP 활성을 나타낸다.

대안적 구체예들, 이 글루카곤 유사체는 상기에서 설명된 것과 같이 위치 16에서 Thr 또는 알파 나선 조장 아미노산을 포함한다. 일부 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 AIB 또는 Glu이다.

일부 측면들에서, 위치 16의 아미노산은 양 전하를 띈 아미노산, 이를테면, 구조식 IV이다:

[구조식 IV],

이때 n이 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 2 내지 6, 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5이며, 각 R₁및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH_2,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체의 위치 16은 Lys이다.

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 본 명세서에서 설명되는 것과 같이 위치 16에 아실화된 아미노산 또는 알킬화된 아미노산을 포함한다.

추가적인 구체예들에서, 위치 16의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다.

일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 16에 지방족 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 글루카곤 유사체들은 글루카곤 유사체의 위치 16에서 Gly, Ala, Val, Leu, 또는 Ile를 보유할 수 있다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 작은 지방족 잔기, 이를 테면, Gly, Ala를 포함한다.

예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 16의 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함한다:

[구조식 A],

R1과 R2 각각은 H, (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-OH, F, 및 (C1-C6)알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 최소한 1개의 H는 F로 대체된다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 16의 아미노산은 구조식 A의 유사체 구조를 포함하고, 이때 고리 질소의 하나 또는 두 모두다 C1-C3 알킬에 부착된다.

예시적인 측면들에 있어서, 위치 16의 아미노산은 L-히스티딘 (His)이다. 다른 측면들에 있어서, 위치 16의 아미노산은 His의 유도체(His 유도체)이며, 이들중 일부는 본 명세서에서 설명된다. 이를 테면, ＂ 위치 1 ＂에서 교시된 내용 참고.

위치 17 및 18

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 17과 18중 하나 또는 양쪽 모두에 아미노산 변형을 포함하며, 위치 17과 18에서 이염기성 Arg-Arg 부위는 제거된다. 일부 구체예들에서, 글루카곤 유사체는 위치 17과 18중 하나 또는 양쪽 모두에 Arg 이외의 아미노산을 포함한다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 이염기성 부위의 제거는 이 글루카곤 유사체의 생체내 효과를 개선시키는 것으로 믿는다. 일부 측면들에서, 위치 17의 아미노산은 염기성 아미노산이 아니다. 일부 측면들에서, 위치 17의 아미노산은 지방족 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 위치 17의 아미노산은 본 명세서에서 설명되는 또다른 아미노산, 이를테면, 친수성 모이어티, 알파 나선 조장 아미노산을 포함하는 아미노산으로 치환된다. 일부 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 j+3 또는 i+4에 있는 아미노산과 비-공유적 분자내 다리를 형성한다. 일부 측면들에서, 위치 17의 아미노산은 Gln이다.

다른 측면들에서, 본 발명의 글루카곤 유사체는 위치 17에서 아미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 17의 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함한다:

[구조식 A],

이때 R1과 R2 각각은 H, (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-OH, F, 및 (C1-C6)알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 최소한 1개의 H는 F로 대체된다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 17의 아미노산은 구조식 A의 유사체 구조를 포함하고, 이때 고리 질소의 하나 또는 두 모두다 C1-C3 알킬에 부착된다.

예시적인 측면들에 있어서, 위치 17의 아미노산은 L-히스티딘 (His)이다. 다른 측면들에 있어서, 위치 17의 아미노산은 His (His 유도체)의 유도체이며, 이들중 일부는 본 명세서에서 설명된다. 이를 테면, ＂ 위치 1 ＂에서 교시된 내용 참고.

일부 측면들에서, 위치 18의 아미노산은 염기성 아미노산이 아니다. 일부 측면들에서, 위치 18의 아미노산은 지방족 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 위치 18의 아미노산은 작은 지방족 아미노산, 이를테면, Ala이다.

일부 특정 측면들, 위치 18의 아미노산은 작은 지방족 아미노산, 이를테면, Ala이고, 위치 17의 아미노산은 Arg이다. 다른 측면들에서, 위치 18의 아미노산은 작은 지방족 아미노산, 이를테면, Ala이며, 그리고 위치 17의 아미노산은 Gln이다.

일부 측면들에서, 위치 17의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이, 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다

위치 19

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 19에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 이 글루카곤 유사체는 위치 19에서 Ala 이외의 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 상기에서 설명된 것과 같이, 알파 나선 조장 아미노산 (이를 테면, 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 또는 AIB)이다. 특정 이론에 결부되지 않고, 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 이를 테면, AIB가 포함된 글루카곤 유사체는 정합된 대조군 펩티드와 비교하였을 때 감소된 글루카곤 항진 활성을 나타내며, 이때 위치 19의 아미노산은 고유 아미노산 잔기, Ala이다.

위치 20

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 20에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 위치 20의 아미노산은 Gln 이외의 아미노산이다. 일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 상기에서 설명된 것과 같이, 알파 나선 조장 아미노산이다. 일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 알파, 알파 이중치환된 아미노산, 이를테면, AIB, ACPC이다. 일부 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 j-3 또는 i-4의 아미노산과 함께 비-공유적 분자내 다리를 형성한다.

일부 특정 구체예들에서 아미노산은 전하를 띈 또는 수소-결합 능력을 보유하는 측쇄를 가지는, 그리고 길이가 최소한 약 5개 (또는 약 4-6개) 원자인 친수성 아미노산, 예를 들면, 리신, 시투룰린, 아르기닌, 또는 오르니틴이다. 다른 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB이다.

일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 상기에서 논의된 바와 같이, 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산이다.

일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이, 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다.

일부 측면에 있어서, 글루카곤 유사체의 위치 20의 아미노산은 이미다졸 측쇄를 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 20의 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함한다:

[구조식 A],

예시적인 측면들에 있어서, 위치 20의 아미노산은 L-히스티딘 (His)이다. 다른 측면들에 있어서, 위치 20의 아미노산은 His (His 유도체)의 유도체이며, 이들중 일부는 본 명세서에서 설명된다. 이를 테면, ＂ 위치 1 ＂에서 교시된 내용 참고.

일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산은 양 전하를 띈 아미노산, 이를테면, 구조식 IV이다:

[구조식 IV],

이때 n이 1 내지 16, 또는 1 내지 10, 또는 1 내지 7, 또는 1 내지 6, 또는 2 내지 6, 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5이며, 각 R₁및 R₂는 H, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH_2,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 그리고 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 R₇는 H 또는 OH이다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체의 위치 20은 Lys이다.

특정 이론에 결부됨이 없이, 이러한 글루카곤 유사체들은 GLP-1 수용체 및/또는 GIP 수용체에서 강화된 활성을 나타내거나 또는 Gln의 탈아미드화를 통하여 일어나는 감소된 분해를 나타내거나 및/또는 증가된 안정성을 나타낸다.

위치 21

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1와 비교하여 위치 21에 아미노산 변형을 포함하는데, 이를테면, 위치 21의 아미노산은 Asp이외의 아미노산이다. 예시적인 측면들에서, 위치 21의 아미노산은 Ser, Thr, Ala 또는 AIB이다. 다른 측면들에서, 위치 21의 아미노산은 Lys, Arg, Orn, 또는 시투룰린이다. 일부 측면들에서, 위치 21의 아미노산은 Glu, 호모글루탐산 또는 호모시스테인산이다. 일부 측면들에서, 위치 21의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이, 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다.

일부 구체예들에서, 위치 21의 아미노산은 알파 나선 조장 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 알파 나선 조장 아미노산은 j-3 또는 i-4 위치의 아미노산과 함께 비-공유적 분자내 다리를 형성한다.

특정 이론에 결부됨이 없이, 이러한 글루카곤 유사체들은 환식 숙시니미드 중간생성물의 형성과 이어서 이소-아스파르트산염으로의 이성체화를 위하여 Asp의 탈수화를 통한 분해를 통하여 일어나는 감소된 분해를 나타내거나 및/또는 증가된 안정성을 나타낸다.

위치 23

일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 위치 23에 아미노산 변형을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 23의 아미노산은 Ile을 포함하나 이에 한정되지 않는, Val 이외의 아미노산이다.

위치 24

일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호:1과 비교하여 위치 24에 아미노산 변형을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 24의 아미노산은 Gln이외의 아미노산, 이를테면, Ala, Asn, Cys이다. 일부 측면들에서, 위치 24의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이, 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다.

위치 27

일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호:1과 비교하여 위치 27에 아미노산 변형을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 27의 아미노산은 Met이외의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 펩티드의 산화 분해를 방지하는 아미노산을 위치 27에 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 27의 아미노산은 메티오닌 술폭시드, 류신, 이소류신 또는 노르류신이다. 일부 특정 구체예들에서, 위치 27의 아미노산은 류신 또는 노르류신이다.

다른 측면들에서, 위치 27의 아미노산은 지방족 아미노산 (이를테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile) 또는 본 명세서에서 설명되는 구조식 IV의 아미노산 이를테면, Lys이다. 예시적인 구체예들에서, 위치 27의 아미노산은 Val 또는 Lys이다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 이러한 아미노산 변형은 글루카곤 활성을 감소시킨다.

위치 28 및 29

일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호:1과 비교하여 위치 28에 아미노산 변형을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 28의 아미노산은 Asn 이외의 아미노산이다. 일부 측면들에서, 위치 28의 아미노산은 Ala, Ser, Thr, 또는 AIB이다. 일부 측면들에서, 위치 28의 아미노산은 본 발명에서 더 설명되는 것과 같이, 전하를 띈 아미노산, 이를테면, 음-전하를 띈 아미노산이다. ＂전하를 띈 C-말단＂ 부분 참고. 일부 측면들에서, 위치 28의 아미노산은 Asp이다.

예시적인 측면들에서, 위치 28의 아미노산은 본 명세서에서 설명되는 것과 같은 구조식 IV의 아미노산이다. 예시적인 구체예들에서 아미노산은 Lys이다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 이러한 아미노산 변형은 글루카곤 활성을 감소시킨다.

일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호:1과 비교하여 위치 29에 아미노산 변형을 포함한다. 일부 측면들에서, 위치 29의 아미노산은 Thr 이외의 아미노산이다. 일부 측면들에서, 위치 29의 아미노산은 지방족 잔기, 이를 테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile이다. 일부 측면에 있어서, 위치 29의 아미노산은 작은 지방족 아미노산이다. 일부 측면에 있어서, 위치 29의 아미노산은 Ala 또는 Gly이다. 일부 측면에 있어서, 위치 29의 아미노산은 α, α-이중치환된 아미노산, 이를 테면 본원 명세서에서 설명된 것들중 임의의 것들이다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 29의 아미노산은 AIB이다.

일부 측면들에서, 위치 29의 아미노산은 ＂접합체＂ 제목의 단락에서 설명된 것과 같이, 이종 모이어티에 접합된 측쇄를 포함하는 아미노산이다.

임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 위치 28이 Asp이며, 위치 29가 Gly인 경우, 글루카곤 유사체는 화학적 불안전성 수준을 받게된다. 따라서, 예시적인 측며네 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 28에 Asp와 위치 29에 Gly를 모두 보유하지 않으며, 그리고 강화된 화학적 안전성을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 일부 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 28에 Asp을 포함하고, 위치 29는 Gly 이외의 다른 아미도산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 28에 Asp을 포함하고, 위치 29는 Gly, Ala, Val, Leu, Ile, 또는 AIB중 하나를 포함한다. 대체 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 29에 Gly을 포함하고, 위치 28은 Asp 이외의 다른 아미도산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 28에 Ala, Ser, Thr, Lys, AIB, 또는 Glu을, 그리고 위치 29에 Gly을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 28에 Glu을 그리고 위치 29에 Gly을 포함한다.

전하를 띈 C-말단

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 유사체의 C-말단 부분으로 전하를 띈 아미노산을 도입시키는 하나 이상의 아미노산 치환 및/또는 추가를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이러한 변형은 안정성 및 용해도를 강화시킨다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂전하를 띈 아미노산＂ 또는 ＂전하를 띈 잔기＂는 생리학적 pH의 수성 용액내에서 양-전하를 띈 또는 음-전하를 띈 (가령, 탈-프로톤화된) 또는 양-전하를 띈 (가령, 프로톤을 제공받은) 측쇄를 포함하는 아미노산을 지칭한다. 일부 측면들에서, 전하를 띈 아미노산 변형을 도입하는 이들 아미노산 치환 및/또는 추가는 서열 번호: 1의 위치 27에 C-말단 위치다. 일부 구체예들에서, 1개, 2개 또는 3개 (그리고 일부 경우들에서 3개 이상) 전하를 띈 아미노산은 C-말단 부분 내 (이를테면, 위치 27에 C-말단 위치)에 도입된다. 일부 구체예들에 따르면, 위치 28 및/또는 29의 고유 아미노산(들)은 전하를 띈 아미노산으로 치환되며, 및/또는 추가 구체예에서, 1 내지 3개의 전하를 띈 아미노산은 이 유사체의 C-말단에 또한 추가된다. 예시적인 구체예들에서, 1개, 2개 또는 전하를 띈 모든 아미노산은 음-전하를 띈다. 일부 구체예들에서, 음-전하를 띈 아미노산은 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인산, 호모시스테인산, 또는 호모글루탐산이다. 일부 측면들에서, 이러한 변형은 용해도 또는 안정성을 증가시킨다. 일부 구체예들에서, 위치 30은 전하를 띈 아미노산이 아니다. 특정 이론에 결부됨이 없이, 전하를 띈 아미노산, 이를테면, 음전하를 띈 아미노산, 이를테면, Glu는 GIP 활성을 감소시켰다.

C-말단 절두

일부 구체예들에 따르면, 본 명세서에서 설명되는 글루카곤 유사체들은 C-말단에서 하나 또는 두 개의 아미노산 잔기의 절두에 의해 변형된다. 이러한 변형된 글루카곤 펩티드들은 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체에서 유사한 활성 및 효능을 유지한다. 이점에 있어서, 이 글루카곤 펩티드들은 고유 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1)의 아미노산 1-27 또는 1-28과 함께, 선택적으로 본 명세서에서 설명되는 임의의 추가적인 변형을 포함할 수 있다.

중성 전하 C-말단

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하여 C-말단에서 알파 카르복시레이트 위치에 아미드 또는 에스테르와 같은 중성 전하 기를 포함한다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 예시적인 측면들에서 이러한 변형은 GLP-1 수용체에서 글루카곤 유사체의 활성을 증가시킨다. 따라서, 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 아미드화된 펩티드이며, C-말단 잔기는 아미노산의 알파 카르복시레이트 대신 아미드를 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 펩티드 또는 유사체에 대한 전반적인 언급은 변형된 아미노 말단, 카르복시 말단, 또는 아미노 및 카르복시 말단 모두를 보유하는 펩티드들을 포괄하려는 의도이다. 예를 들면, 말단 카르복실산 대신 아미드 기를 포함하는 아미노산 쇄는 표준 아미노산을 지정하는 아미노산 서열에 의해 포괄된다.

C-말단 연장부

본 명세서의 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체들은 위치 29의 아미노산에 융합된 1-21개 아미노산의 C-말단 연장부를 포함한다. C-말단 연장부는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 20개, 또는 21개의 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 측면들에서, C-말단 연장부는 하기 ＂접합체＂ 단락에서 설명되는 임의의 이종 펩티드들이다. 예를 들면, 글루카곤 유사체는 위치 30에 지방족 잔기, 이를 테면, Gly, Ala, Val, Leu, Ile를 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 30에 작은 지방족 잔기, 이를 테면, Gly, Ala를 포함한다.

또한, 예를 들면, 일부 측면들에서, 연장부는 Trp 케이지(cage) 구조를 형성하는 아미노산 서열을 포함하는데, 이를테면, 연장부는 GPSSGAPPPS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적으로 치환된 서열을 포함한다. 대안적 측면들, 1 내지 21개의 아미노산 연장부는 최소한 1개의 전하를 띈 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 연장부는 X1-X2의 아미노산 서열을 포함하는데, 이때 X1은 전하를 띈 아미노산이고, 그리고 X2는 작은 지방족 아미노산이다. 일부 측면들에서, X1은 양 전하를 띈 아미노산, 이를테면, Arg이다. 일부 측면들에서, 연장부는 Arg-Gly을 포함한다.

일부 구체예들에서, 연장부는 서열 번호: 5 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 6 (GGPSSGAPPPS), 서열 번호: 7 (KRNRNNIA), 또는 서열 번호: 8 (KRNR)의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 측면들, 아미노산 서열은 C-말단 이 글루카곤 유사체의 아미노산, 이를테면, 위치 29의 아미노산에 부착된다. 일부 구체예들에서, 임의의 서열 번호: 5-8의 아미노산 서열은 펩티드 결합을 통하여 글루카곤 유사체의 아미노산 29에 결합된다. 일부 특정 구체예들에서, 글루카곤 유사체의 위치 29의 아미노산은 Gly이며, 그리고 Gly는 임의의 서열 번호: 5-8의 아미노산 서열중 하나에 융합된다.

예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 Trp 케이지로 당업계에 잘 공지되어 있는 구조를 형성하는 연장부를 포함한다(이를테면, Paschek et al., Proc Natl Acad Sci USA 105 (46): 17754-17759 (2008) 참고). 일부 측면들에서, 연장부는 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 5) 또는 GGPSSGAPPPS (서열 번호: 6) 또는 GPSSGRPPPS (서열 번호: 183) 또는 1개, 2개, 또는 3개의 보존적 아미노산 치환과 함께 전술한 서열중 하나의 서열을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 연장부가 서열 번호: 183의 아미노산 서열을 포함할 때, 위치 28의 아미노산은 음전하를 띈 아미노산, 이를테면, Asp 또는 Glu이다.

기타 변형들

서열 번호: 1과 비교하여, 본 명세서의 글루카곤 유사체들의 기타 변형에 대한 설명은 본 출원에서 찾아볼 수 있다. 상기 목록은 포괄적인 것이 아닌, 단순한 예시이다.

일부 구체예들에서, 본 명세서에서 설명되는 글루카곤 유사체들은 당화되고, 아미드화되고, 카르복시레이트화되고, 포스포릴화되고, 에스테르화되고, N-아실화되고, 이를테면, 이황화물 다리를 통하여 고리화되고, 또는 염 (이를테면, 산 추가 염, 염기 추가 염)으로 전환되거나, 및/또는 선택적으로 이합체화되고, 다합체화되고, 또는 중합되고, 또는 접합된다.

제외(EXCLUDED) 펩티드들

본 명세서의 글루카곤 유사체들은 국제 특허 출원 PCT US2009/47447 (2009년 6월 16일자 제출), U.S. 출원 번호 61/073,274 (2008년 6월 17일자 제출); U.S. 출원 번호 61/078,171 (2008년 7월 3일자 제출); U.S. 출원 번호 61/090,448 (2008년 8월 20일자 제출), U.S. 출원 번호 61/151,349 (2009년 2월 10일자 제출), U.S. 출원 번호 61/187,578 (2009년 6월 16일자 제출), 국제 특허 출원 PCT/US2010-038825 (2010년 6월 16일자 제출), U.S. 가특허 출원 번호 61/426,285(2010년 12월 22일자 제출), U.S. 가특허 출원 번호 61/514,609(2011년 8월 3일자 제출), 국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/066164(2011년 12월 20일자 제출)에서 설명된 GIP 수용체 항진 활성을 나타내는 글루카곤 유사체와는 구조적으로 상이하며; 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다. 따라서, 임의의 또는 모든 구체예들에서, 본 명세서의 글루카곤 유사체는 국제 특허 출원 PCT US2009/47447 (2009년 6월 16일자 제출, WO 2010/011439으로 공개됨), U.S. 출원 번호 61/073,274 (2008년 6월 17일자 제출); U.S. 출원 번호 61/078,171 (2008년 7월 3일자 제출); U.S. 출원 번호 61/090,448 (2008년 8월 20일자 제출), U.S. 출원 번호 61/151,349 (2009년 2월 10일자 제출), U.S. 출원 번호 61/187,578 (2009년 6월 16일자 제출), 국제 특허 출원 PCT/US2010-038825 (2010년 6월 16일자 제출, WO 2010/148089로 공개됨), U.S. 출원 번호 61/298,812 (2010년 1월 27일자 제출), 또는 국제 특허 출원 PCT/US2011/022608 (2011년 1월 26일자 제출, WO 2011/094337로 공개됨), U.S. 가특허 출원 번호 61/426,285(2010년 12월 22일자 제출), U.S. 가특허 출원 번호 61/514,609(2011년 8월 3일자 제출), 국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/066164(2011년 12월 20일자 제출)에 설명된 임의의 글루카곤 유사체 또는 펩티드는 아니다. 예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들, 글루카곤 펩티드들, 또는 글루카곤 유사체들은 WO 2010/011439의 서열 번호:1-262; WO 2010/148089의 서열 번호:1-680, 또는 PCT/US2011/022608-2011년 8월 4일자로 WO 2011/094337로 공개됨-의 서열 번호:1-1318의 임의의 또는 모든 펩티드 서열 또는 -2011년 12월 20일자로 제출된 국제 특허 출원 번호 PCT/US2011/066164-2012년 6월 28일자로 WO2012/088116으로 공개된-의 서열 번호:10-262의 임의의 펩티드 또는 모든 펩티드는 아니다(가령, 배제된다).

예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들, 글루카곤 펩티드들, 또는 글루카곤 유사체들은 국제 출원 공개 WO 2010/011439의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 및/또는 262의 임의의 또는 모든 펩티드는 아니다(가령, 배제된다).

예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들, 글루카곤 펩티드들, 또는 글루카곤 유사체들은 국제 출원 공개 WO 2010/148089의 서열 번호: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 , 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 및/또는 680의 임의의 펩티드 또는 모든 펩티드는 아니다(가령, 배제된다). 예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들, 글루카곤 펩티드들, 또는 글루카곤 유사체들은 국제 출원 공개 WO 2010/148089의 서열 번호: 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669의 임의의 펩티드 또는 모든 펩티드는 아니며(가령, 배제된다) -이들 각각은 본 명세서에서 차례로 서열 번호: 219-229로 제시된다.

예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드들, 글루카곤 펩티드들, 또는 글루카곤 유사체들은 국제 출원 공개 WO 2010/148089의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262 , 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624, 625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680 , 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720, 721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736, 737, 738, 739, 740, 741, 742, 743, 744, 745, 746, 747, 748, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 755, 756, 757, 758, 759, 760, 761, 762, 763, 764, 765, 766, 767, 768, 769, 770, 771, 772, 773, 774, 775, 776, 777, 778, 779, 780, 781, 782, 783, 784, 785, 786, 787, 788, 789, 790, 791, 792, 793, 794, 795, 796, 797, 798, 799, 800, 801, 802, 803, 804, 805, 806, 807, 808, 809, 810, 811, 812, 813, 814, 815, 816, 817, 818, 819, 820, 821, 822, 823, 824, 825, 826, 827, 828, 829, 830, 831, 832, 833, 834, 835, 836, 837, 838, 839, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 847, 848, 849, 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 864, 865, 866, 867, 868, 869, 870, 871, 872, 873, 874, 875, 876, 877, 878, 879, 880, 881, 882, 883, 884, 885, 886, 887, 888, 889, 890, 891, 892, 893, 894, 895, 896, 897, 898, 899, 900, 901, 902, 903, 904, 905, 906, 907, 908, 909, 910, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 917, 918, 919, 920, 921, 922, 923, 924, 925, 926, 927, 928, 929, 930, 931, 932, 933, 934, 935, 936, 937, 938, 939, 940, 941, 942, 943, 944, 945, 946, 947, 948, 949, 950, 951, 952, 953, 954, 955, 956, 957, 958, 959, 960, 961, 962, 963, 964, 965, 966, 967, 968, 969, 970, 971, 972, 973, 974, 975, 976, 977, 978, 979, 980, 981, 982, 983, 984, 985, 986, 987, 988, 989, 990, 991, 992, 993, 994, 995, 996, 997, 998, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1033, 1034, 1035, 1036, 1037, 1038, 1039, 1040, 1041, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1048, 1049, 1050, 1051, 1052, 1053, 1054, 1055, 1056, 1057, 1058, 1059, 1060, 1061, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1067, 1068, 1069, 1070, 1071, 1072, 1073, 1074, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1084, 1085, 1086, 1087, 1088, 1089, 1090, 1091, 1092, 1093, 1094, 1095, 1096, 1097, 1098, 1099, 1100, 1101, 1102, 1103, 1104, 1105, 1106, 1107, 1108, 1109, 1110, 1111, 1112, 1113, 1114, 1115, 1116, 1117, 1118, 1119, 1120, 1121, 1122, 1123, 1124, 1125, 1126, 1127, 1128, 1129, 1130, 1131, 1132, 1133, 1134, 1135, 1136, 1137, 1138, 1139, 1140, 1141, 1142, 1143, 1144, 1145, 1146, 1147, 1148, 1149, 1150, 1151, 1152, 1153, 1154, 1155, 1156, 1157, 1158, 1159, 1160, 1161, 1162, 1163, 1164, 1165, 1166, 1167, 1168, 1169, 1170, 1171, 1172, 1173, 1174, 1175, 1176, 1177, 1178, 1179, 1180, 1181, 1182, 1183, 1184, 1185, 1186, 1187, 1188, 1189, 1190, 1191, 1192, 1193, 1194, 1195, 1196, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1203, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1209, 1210, 1211, 1212, 1213, 1214, 1215, 1216, 1217, 1218, 1219, 1220, 1221, 1222, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1228, 1229, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1240, 1241, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1254, 1255, 1256, 1257, 1258, 1259, 1260, 1261, 1262, 1263, 1264, 1265, 1266, 1267, 1268, 1269, 1270, 1271, 1272, 1273, 1274, 1275, 1276, 1277, 1278, 1279, 1280, 1281, 1282, 1283, 1284, 1285, 1286, 1287, 1288, 1289, 1290, 1291, 1292, 1293, 1294, 1295, 1296, 1297, 1298, 1299, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1305, 1306, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 및/또는 1318중 임의의 하나 또는 이들 모든 펩티드는 아니다(가령, 배제된다).

예시적인 구체예들

예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 다음을 포함하는 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1)이다: (i) 위치 1의 아미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산, (ii) 위치 2의 DPP-IV 보호성 아미노산, (iii) 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 37-43의 임의의 위치에서 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산, 이때 아실 또는 알킬기는 스페이스를 통하여 아미노산에 연결되며; (iv) 위치 20에서 (i) 알파 나선 안정화 아미노산 그리고 (ii) 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산으로 구성된 군에서 선택된 아미노산, 그리고 (v) 서열 번호: 1과 비교하여 최대 10개(가령, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 추가 아미노산 변형, 이때 이 글루카곤 유사체가 이종 모이어티, 이를테면, 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 접합되지 않는 경우, 이 글루카곤 유사체는 GIP 수용체에서 고유 GIP 활성의 최소한 또는 약 0.1% (이를테면, 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 약 80%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 500%) 활성을 나타낸다.

이 글루카곤 상기에서 설명되는 유사체들은 본 명세서에서 설명되는 임의의 활성 프로파일을 포함할 수 있다. 이를테면, ＂현재 공개된 펩티드들의 활성＂ 제목의 단락 참고. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 90%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 300%, 또는 최소한 또는 약 500%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 또한 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 90%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 300%, 또는 최소한 또는 약 500%의 GLP-1 백분율 효능을 나타낸다. 대안적 또는 추가적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 90%, 또는 최소한 또는 약 100%의 글루카곤 백분율 효능을 나타낸다. 따라서, 이 글루카곤 유사체들이 GIP 항진 펩티드들로 간주될 수 있으며, 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체들은 추가로 GIP-GLP-1 공동-항진제, GIP-글루카곤 공동-항진제, 또는 GIP-GLP-1-글루카곤 삼중항진로 간주될 수 있다. 예를 들면, 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체 및 인간 글루카곤 수용체 각각에서 항진 활성을 나타낼 수 있으며, 이때 펩티드는 GIP 수용체에서, GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 100-배 (이를테면, 50-배, 40-배, 30-배, 20-배, 15-배, 10-배, 또는 미만)의 그리고 임의선택적으로 글루카곤 수용체에서 이의 EC50의 100-배 (이를테면, 50-배, 40-배, 30-배, 20-배, 15-배, 10-배, 또는 미만)의 EC50을 나타낸다.

예시적인 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 1의 아미다졸 측쇄를 포함하는 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 위치 1의 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함하고,

[구조식 A],

이때 R1과 R2 각각은 H, (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-OH, F, 및 (C1-C6)알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 최소한 1개의 H는 F로 대체된다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 1의 아미노산은 구조식 A의 유사체 구조를 포함하고, 이때 고리 질소의 하나 또는 두 모두다 C1-C3 알킬에 부착된다.

예시적인 측면들에서, 위치 1에서 아미노산은 글루카곤 (서열 번호: 1)의 고유 잔기 L-히스티딘 (His)이며, 또는 His의 유도체 (His 유도체), 이를테면, 알파 원자가 변형된 His의 유도체다. 용어 ＂His 유도체＂는 이미다졸을 포함하는 화학 모이어티, 이를테면, 구조식 A의 구조, 또는 최소한 1개의 탄소 원자에 부착된 치환된 이미다졸을 포함하는 화학 모이어티를 말한다. 예시적인 구체예들에서, His 유도체는 히스티딘의 구조와 유사한 구조를 포함하는데, 단, 알파 아민, 알파 탄소, 또는 알파 카르복시레이트가 또다른 화학 모이어티로 대체된 것은 제외된다. 예시적인 구체예들에서, His 유도체는 알파 탄소에 연결된 수소 원자가 또다른 화학 모이어티, 이를테면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 및 이와 유사한 것들로 대체된 알파 치환된 히스티딘이다. 일부 측면들에서 His 유도체는 D-히스티딘, 데스아미노히스티딘, 히드록실-히스티딘, 아세틸-히스티딘, 호모-히스티딘, N-메틸 히스티딘, 알파-메틸 히스티딘, 이미다졸 아세트산, 또는 알파, 알파-디메틸 이미다졸 아세트산 (DMIA)이다.

일부 측면들에서, 위치 2의 DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린, D-알라닌, 발린, 글리신, N-메틸 세린, N-메틸 알라닌, 또는 알파, 아미노이소부틸산 (AIB)중 하나이다. 일부 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-Ser, 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 또는 α,α-이중치환된 아미노산이다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 R1과 R2를 포함하고, 이들 각각은 알파 탄소에 결합되며, 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께 고리를 형성한다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 예시적인 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산이 D-Ser인 경우, GIP 항진 펩티드는 이종 모이어티, 이를테면, 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 접합되지 않는다. 본 명세서의 다른 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린이 아니다.

예시적인 측면에서, 본 명세서의 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체는 위치 20에 α,α-이중치환된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 알파 탄소에 결합된 R1과 R2를 포함하며, 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께, 고리를 형성한다. 일부 구체예들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 1-아미노시클로프로판-1- 카르복시레이트 (ACPC)이다. 일부 측면들에서, 위치 20의 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 예시적인 구체예들에서, 위치 16의 아미노산은 전하를 띈 아미노산, 이를테면, 양-전하를 띈 아미노산, 음전하를 띈 아미노산이다. 일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산이 알파, 알파 이중치환된 아미노산인 경우, 위치 16의 아미노산은 양-전하를 띈 구조식 IV의 아미노산, 이를테면, Lys이거나, 또는 음-전하를 띈 아미노산, 이를테면, Glu이다. 일부 측면들에서, 위치 20의 아미노산이 알파, 알파 이중치환된 아미노산인 경우, 위치 16의 아미노산은 전하 중성 아미노산, 이를테면, Ser, Ala, Gly이다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 16의 아미노산은 작은 지방족 아미노산 (이를 테면, Ala), α,α-이중치환된 아미노산 (e.g, AIB), 또는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산 (이를 테면, His)이다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 글루카곤 유사체의 위치 17에 Arg, Gln, 또는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 18에 Als을 그리고 위치 19에 Ala을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 21에 Glu을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 27에 Leu 또는 Nle을, 위치 28에 Asp 또는 Glu을, 그리고 위치 29에 Gly을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 29의 아미노산의 C-말단에 1-21개 아미노산의 C-말단 연장부를 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 C-말단 잔기의 알파 탄수화물 위치에 C-말단 아미드를 포함한다.

예시적인 측면들에 있어서,본 명세서의 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체는 위치 20에 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산은 구조식 A의 구조를 포함하고:

[구조식 A],

이때 R1과 R2 각각은 H, (C1-6)알킬, O(C1-6)알킬, (C1-6)알킬-OH, F, 및 (C1-C6)알킬으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 최소한 1개의 H는 F로 대체된다. 이미다졸 측쇄가 포함된 적합한 아미노산은 본 명세서에서 설명된다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 20의 아미노산은 구조식 A의 유사체 구조를 포함하고, 이때 고리 질소중 하나 또는 두 모두다 C1-C3 알킬에 부착된다.일부 측면에 있어서, 위치 20의 아미노산은 His 또는 His 유도체다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 16에 음하전된 아미노산, 이를 테면, Glu을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 글루카곤 유사체의 위치 17에 Arg, Gln, 또는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 18에 Als을 그리고 위치 19에 Ala을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 27에 Leu 또는 Nle을, 위치 28에 Asp 또는 Glu을, 그리고 위치 29에 Gly을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 29의 아미노산의 C-말단에 1-21개 아미노산의 C-말단 연장부를 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 C-말단 잔기의 알파 탄수화물 위치에 C-말단 아미드를 포함한다.

예시적인 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 다음을 포함하는 글루카곤 유사체 (서열 번호: 1)이다: (i) 위치 3에서 Ala, Leu, Ile, Val, 노르발린, 호모세린, Met, 및 메티오닌 술폰; (ii) 위치 9, 10, 12, 16, 20, 또는 37-43의 임의의 위치에서 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산, 이때 아실 또는 알킬기는 스페이스를 통하여 아미노산에 연결되며; (iii) 위치 16-21중 하나 또는 그 이상에서 알파 나선 안정화 아미노산, 그리고 (v) 서열 번호: 1과 비교하여 최대 10개(가령, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개)의 추가 아미노산 변형, 이때 이 글루카곤 유사체가 이종 모이어티, 이를테면, 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 접합되지 않는 경우, 이 글루카곤 유사체는 GIP 수용체에서 고유 GIP 활성의 최소한 또는 약 0.1% (이를테면, 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 약 80%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 500%) 활성을 나타낸다.

글루카곤 수용체에서 감소된 활성을 부여하는 아미노산 변형이 포함된 글루카곤 유사체들은 본 명세서에서 설명되는 임의의 활성 프로파일을 포함할 수 있다. 이를테면, ＂현재 공개된 펩티드들의 활성＂ 제목의 단락 참고. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 90%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 300%, 또는 최소한 또는 약 500%의 GIP 백분율 효능을 나타낸다. 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 또한 최소한 또는 약 1%, 최소한 또는 약 10%, 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 90%, 최소한 또는 약 100%, 최소한 또는 약 300%, 또는 최소한 또는 약 500%의 GLP-1 백분율 효능을 나타낸다. 따라서, 이 글루카곤 유사체들이 GIP 항진 펩티드들로 간주될 수 있으며, 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체들은 추가로 GIP-GLP-1 공동-항진제로 간주될 수 있다. 예를 들면, 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타낼 수 있으며, 이때 펩티드는 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 100-배 (이를테면, 50-배, 40-배, 30-배, 20-배, 15-배, 10-배, 또는 미만)의 EC50을 나타낸다.

[구조식 A],

일부 측면에 있어서, 글루카곤 유사체들은 위치 2에 DPP-IV 보호성 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린, D-알라닌, 발린, 글리신, N-메틸 세린, N-메틸 알라닌, 또는 알파, 아미노이소부틸산 (AIB)중 하나다. 일부 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-Ser, 또는 이의 보존적 아미노산 치환, 또는 α,α-이중치환된 아미노산이다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 R1과 R2를 포함하고, 이들 각각은 알파 탄소에 결합되며, 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께 고리를 형성한다. 일부 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 예시적인 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산이 D-Ser인 경우, GIP 항진 펩티드는 이종 모이어티, 이를테면, 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 접합되지 않는다. 본 명세서의 다른 측면들에서, DPP-IV 보호성 아미노산은 D-세린이 아니다.

예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 16-21중 하나 또는 그 이상에서 알파 나선 안정화 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 16에 알파 나선 안정화 아미노산, 임의선택적으로, 음하전된 아미노산 (이를 테면, Glu) 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, α,α-이중치환된 아미노산은 알파 탄소에 결합된 R1과 R2를 포함하며, 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께, 고리를 형성한다. 예시적인 측면들에 있어서, α,α-이중치환된 아미노산은 AIB다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 17에 Arg을 그리고 위치 18에 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로, Ala을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 서열 번호: 1과 비교하였을 때 위치 20은 변형되지 않으며, 위치 20의 아미노산은 Gln이다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 16에 Glu, 위치 17에 Arg, 위치 18에 Ala, 위치 19에 Ala 그리고 위치 20에 Gln을 포함한다.

전술한 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 9, 10, 12, 16, 20중 임의의 한 위치에서 아실화된 또는 알킬화된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 및 20중 임의의 하나 이상의 위치에서 C12 내지 C18 아실기 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 10에 아실화된 또는 알킬화된 아미노산을 포함한다. 일부 측면에 있어서, 이 글루카곤 유사체는 위치 29의 아미노산의 C-말단에 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함하고, 그리고 위치 37-43 (이를 테면, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43)중 임의의 한 위치에 아실화된 또는 알킬화된 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 비-고유 아실 또는 알킬기를 포함하는 아미노산은 위치 40에 있다.

전술한 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 29의 아미노산에 C-말단에 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함하고, 그리고 일부 측면들에서, 연장부는 당업계에 Trp 케이지로 알려진 구조를 형성한다. 일부 측면들에서, 연장부는 아미노산 서열 GPSSGAPPPS (서열 번호: 5) 또는 GGPSSGAPPPS (서열 번호: 6) 또는 GPSSGRPPPS (서열 번호: 68) 또는 1개, 2개, 또는 3개의 보존적 아미노산 치환과 함께 전술한 서열중 하나의 서열을 포함한다. 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함하고, 글루카곤 유사체는 위치 29에 Gly을 포함한다.

예시적인 측면들에서, 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산은 구조식 I(선택적으로, Lys), 구조식 II, (선택적으로, Cys), 또는 구조식 III, (선택적으로, Ser)의 구조를 포함한다. 선택적으로, 일부 측면들에서, 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산은 구조식 I의 구조, 이를테면, Lys를 포함한다.

일부 측면들에서, 아실화된 아미노산 또는 알킬화 아미노산은 스페이스를 경유하여 아실기 또는 알킬기에 연결된다. 일부 측면들에서, 스페이스는 길이가 3개 내지 10개의 원자다. 일부 측면들에서, 스페이스는 아미노산 또는 디펩티드이고, 일부 측면들에서, 스페이스는 하나 또는 두 개의 산성 아미노산 잔기들, 이를테면, Glu을 포함한다. 일부 측면들에서, 아실 또는 알킬기는 아미노산에 연결되는데 이때 스페이스와 아실기의 총 길이는 약 14 내지 약 28개의 원자다. 일부 측면들에서, 스페이스는 하나 또는 두 개의 감마-Glu을 포함한다.

아실화된 아미노산에 있어서, 일부 측면들에서 아실기는 C12 내지 C18 (이를테면, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18) 지방 아실기다. 일부 측면들에서, 아실기는 C14 또는 C16 지방 아실기다.

전술한 구체예들의 예시적인 측면들에 있어서, 글루카곤 유사체는 위치 15, 위치 21, 또는 위치 28에 Glu을 포함하거나, 또는 위치 15와 21, 위치 15와 28, 또는 위치 21와 28, 또는 위치 15, 21, 및 28에 Glu을 포함한다.

본 명세서의 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 27의 아미노산의 C-말단에 최소한 1개의 전하를 띈 아미노산을 포함한다. 예를 들면, 일부 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 28에서 전하를 띈 아미노산 (이를테면, 음전하를 띈 아미노산)을 포함한다. 일부 측면에서, 음전하를 띈 아미노산은 Asp 또는 Glu이다. 일부 측면에서, 음전하를 띈 아미노산은 Glu이다. 대안적 측면들, 위치 28의 아미노산은 양 전하를 띈 아미노산이고, 이를테면, 양 전하를 띈 아미노산은 구조식 I의 아미노산, 이를테면, Lys이다.

대안적 또는 추가적인 측면들, 이 글루카곤 유사체는 위치 27, 위치 29, 또는 위치 27 및 29 양쪽에 아미노산 변형을 포함한다. 예를 들면, 위치 27의 아미노산은 일부 측면들에서 Leu, Nle, Val, 또는 Lys이며 및/또는 위치 29의 아미노산은 일부 측면들에서 Gly 또는 Thr이다.

일부 측면에 있어서, 위치 28의 아미노산은 Asp이며 그리고 임의선택적으로, 위치 29의 아미노산은 Gly이외의 아미노산, 이를 테면, Val, Ala, 또는 AIB이다.

본 명세서에서 설명되는 글루카곤 유사체들은 추가적인 아미노산 변형, 이를테면, 본 명세서에서 추가 논의되는 것과 같이 서열 번호:1과 비교하여 최대 10개(이를테면, 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개)의 추가적인 아미노산 변형을 포함할 수 있다 예시적인 측면들에서, 이 글루카곤 유사체는 다음중 하나 이상을 포함한다:

i. 위치 7에서 Ile;

ii. 위치 12에서 Ile 또는 Arg;

iii. 위치 18에서 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala;

iv. 위치 21에서 산성 아미노산, 선택적으로, Glu;

v. 위치 24에서 Asn, Ala, 또는 AIB;

vi. 위치 27에서 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala, 또는 Leu, 또는 Nle;

vii. 위치 28에서 산성 아미노산, 선택적으로, Glu, 또는 an 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala;

viii. 위치 29에서 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala;

ix. C-말단에서 아미드화.

전술한 내용에 따르면, 예시적인 측면에서 글루카곤 유사체는 서열 번호: 19, 21-26, 28, 287, 289-294, 296, 520, 522-527, 및 529중 임의의 하나 또는 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 298, 299, 300, 301, 303, 305, 306, 309, 531, 532, 533, 534, 536, 538, 539, 및 542중 임의의 하나의 아미노산 서열을 포함하고, 이들 서열로 필수적으로 구성되며, 또는 이들 서열로 구성된다.

본 발명은 서열 번호: 66의 서열을 포함하는 펩티드를 제공한다:

(서열 번호: 66)

이때:

X₂ 는 AIB이며;

X₃ 은 Gln 또는 구조 I, II, 또는 III의 측쇄 구조가 포함된 아미노산이며;

X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₁₇은 Arg, His, Gln이며;

X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;

X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB)이며;

X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;

X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;

이때, X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 이때, 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하고, 그리고

이때 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화된다.

서열 번호: 66의 펩티드의 예시적인 측면들에 있어서, X₁₀은 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산이다. 예시적인 측면들에 있어서, X₂₈은 Glu이며 그리고 임의선택적으로, X₁₅는 Glu이며 및/또는 X₂₁은 Glu이다. 예시적인 측면들에 있어서, 위치 15, 21, 및 28 각각. 예시적인 측면들에 있어서, X₁₈은 Ala이며, X₁₉는 Ala이고, 그리고 임의선택적으로, X₂₀은 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 이를 테면, AIB이다. 예시적인 측면들에 있어서, X₁₆은 Glu, Ala, AIB, His, 또는 Lys이며; X₁₇은 Arg, His 또는 Gln이며, 그리고 X₂₁은 Glu이다. 대체 예시적인 측면들에 있어서, X₂₀은 Lys 또는 His이고, 그리고 임의선택적으로 X₁₆은 Glu이며, X₁₇은 Arg이고, 그리고 X₂₁은 Asp이다. 대체 측면들에 있어서, X₁₈은 Ala이며, X₁₉는 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB)이며 그리고 임의선택적으로, X₁₆은 Glu이고, X₁₇은 Arg이며, 그리고 X₂₁은 Glu이다. 또한 예시적인 측면들에서, X₂₀은 Ala 또는 Lys이다. 서열 번호: 66의 펩티드의 예시적인 측면에 있어서, X₂₉는 Ala, Gly, Val, 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 임의선택적으로, AIB이다.

서열 번호: 66의 펩티드의 예시적인 측면들에 있어서, X₁₀은 Tyr이며, C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산은 위치 40에 있다. 예시적인 측면들에 있어서, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 예시적인 측면들에 있어서, X₉ 또는 X₁₅는 Glu이다.

서열 번호: 66의 펩티드의 예시적인 측면들에 있어서, 아실 또는 알킬 기는 구조식 I, 구조식 II, 또는 구조식 III의 구조가 포함된 아미노산에 부착된다. 예시적인 측면들에 있어서, 구조식 I의 아미노산은 Lys이다. 또한 예시적인 측면들에 있어서, 아실 또는 알킬 기는 스페이스를 통하여 펩티드의 아미노산에 부착되며, 임의선택적으로 스페이스는 이가펩티드 아미노산 이다. 예시적인 측면들에 있어서, 스페이스는 하나 또는 두 개의 산성 아미노산 잔기다.

서열 번호: 66의 펩티드의 예시적인 측면에 있어서, X₃은 Gln 또는 아세틸 디아미노부타논산 또는 아세틸 Lys 또는 아세틸 오르니틴 또는 메틸 술폭시드이다. 예시적인 측면들에 있어서, 펩티드는 위치 27에 Leu, 위치 29에 Gly, 그리고 위치 29의 C-말단에 GPSSGAPPPS C-말단을 포함한다.

예시적인 측면들에 있어서, 펩티드는 서열 번호: 15-28, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 283-296, 302, 304, 307, 310, 311, 312, 320, 321, 330-332, 516-529, 535, 537, 540, 543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 서열을 포함한다.

본 발명은 서열 번호: 66과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:66의 서열을 포함하고, 이때 이 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다. 아미노산 변형은 본 명세서에서 설명되는 임의의 것일 수 있다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 예시적인 측면에서, X₂₈이 Asp인 경우, X₂₉는 Gly이 아니다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 추가적인 예시적인 측면에서, X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 X₁₀이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다.

본 발명은 다음의 서열을 포함하는 펩티드를 제공한다,

(a) 서열

(서열 번호: 67)

이때:

X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₁₇은 Arg, His, Gln이며;

X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;

X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며;

X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;

X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;

X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;

이때 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화된다.

서열 번호: 67을 포함하는 펩티드의 예시적인 측면들에 있어서, 이 펩티드는 다음을 포함한다: X₁은 His이며; X₂는 AIB이며; X₁₆은 Glu이며; X₁₇은 Arg이며; X₁₈은 Ala이며; X₁₉는 Ala이며; X₂₀은 Gln이고; X₂₇은 Leu이며; X₂₉는 Gly이며; X₃₀은 Gly이고; X₃₅는 Ala이며; 또는 이의 조합이다. 예시적인 측면들에 있어서, 이 펩티드는 서열 번호: 29-42, 297-310, 및 530-543의 서열을 포함한다.

본 발명은 서열 번호: 67과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:67의 서열을 포함하고, 이때 이 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다. 아미노산 변형은 본 명세서에서 설명되는 임의의 것일 수 있다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 예시적인 측면에서 위치 3의 아미노산은 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys로 구성된 군에서 선택된다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 예시적인 측면에서, X₂₈이 Asp인 경우, X₂₉는 Gly이 아니다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하는 펩티드들의 추가적인 예시적인 측면에서, X1은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, X2는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 X10이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 서열 번호: 67을 포함하는 펩티드의 예시적인 측면들에 있어서, 이 펩티드는 다음을 포함한다: (i) X₁은 His이며; (ii) X₂는 AIB이며; (iii) X₁₆은 Glu이며; (iv) X₁₇은 Arg이며; (v) X₁₈은 Ala이며; (vi) X₁₉는 Ala이며; (vii) X₂₀은 Gln이며; (viii) X₂₇은 Leu이며; (ix) X₂₉는 Gly이며; (x) X₃₀은 Gly이며; (xi) X₃₅는 Ala이거나; 또는 (xii) 이의 조합.

본 발명은 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 펩티드를 제공한다: 예시적인 측면들에서, 펩티드는 서열 번호:18로 구성된다.

본 발명은 서열 번호: 43의 서열을 포함하는 펩티드를 더 제공한다. 예시적인 측면들에서, 펩티드는 서열 번호:43으로 필수적으로 구성되거나 또는 구성된다.

서열 번호: 18과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:18의 서열을 포함하는 펩티드, 또는 서열 번호: 43과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:43의 서열을 포함하는 펩티드가 또한 제공되며, 이때 이 펩티드는 인간 GIP 수용체 및 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타낸다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 18 또는 43의 서열을 포함하는 펩티드들의 예시적인 측면에서, 위치 28의 아미노산이 Asp인 경우, 위치 29의 아미노산은 Gly가 아니다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 18 또는 43의 서열을 포함하는 펩티드들의 추가 예시적인 측면에서, 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 18 또는 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 43의 서열을 포함하는 펩티드들의 추가 예시적인 측면에서, (i) 위치 1의 아미노산은 His이며; (ii) 위치 2의 아미노산은 AIB이며; (iii) 위치 16의 아미노산은 Glu이며; (iv) 위치 17의 아미노산은 Arg이며; (v) 위치 18의 아미노산은 Ala이며; (vi) 위치 19의 아미노산은 Ala이며; (vii) 위치 20의 아미노산은 Gln이며; (viii) 위치 27의 아미노산은 Leu이며; (ix) 위치 29의 아미노산은 Gly이며; (x) 위치 20의 아미노산은 Gly이며; (xi) 위치 35의 아미노산은 Ala이며; 또는 (xii) 이의 조합이다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 18 또는 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호 43의 서열을 포함하는 펩티드들의 추가 예시적인 측면에서, 위치 3의 아미노산은 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명은 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515중 임의의 하나의 서열이 포함된 펩티드를 또한 제공한다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드가 또한 제공되는데, 이때 이 펩티드는 인간 GIP 수용체 및 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타낸다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드의 예시적인 측면에 있어서, 위치 28의 아미노산이 Asp인 경우, 위치 29의 아미노산은 Gly가 아니다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드의 추가 예시적인 측면에 있어서, 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드의 예시적인 측면에 있어서, (i) 위치 1의 아미노산은 His이며; (ii) 위치 2의 아미노산은 AIB이며; (iii) 위치 16의 아미노산은 Glu이며; (iv) 위치 17의 아미노산은 Arg이며; (v) 위치 18의 아미노산은 Ala이며; (vi) 위치 19의 아미노산은 Ala이며; (vii) 위치 20의 아미노산은 Gln이며; (viii) 위치 27의 아미노산은 Leu이며; (ix) 위치 29의 아미노산은 Gly이며; (x) 위치 20의 아미노산은 Gly이며; (xi) 위치 35의 아미노산은 Ala이며; 또는 (xii) 이의 조합이다. 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드의 예시적인 측면에 있어서, 위치 3의 아미노산은 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys로 구성된 군에서 선택된다.

일부 구체예들에 있어서, 글루카곤 유사체는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나가 포함된 부모 서열에 기초하지만, 하나 이상 위치에서 부모 서열과 상이한 구조를 포함하는 구조를 포함한다.

일부 또는 임의의 구체예들에 있어서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나가 포함된 부모 서열에 기초하지만, 하나 또는 그 이상의(이를 테면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15), 그리고 일부 경우에 있어서, 16개 또는 그 이상의 (이를 테면, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 등등.), 명시된 또는 임의선택적 아미노산 변형을 포함함으로써 부모 서열과는 상이하다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 것이 포함된 부모 서열과 비교하여 총 1개, 최대 2개, 최대 3개, 최대 4개, 최대 5개, 최대 6개, 최대 7개, 최대 8개, 최대 9개, 또는 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 변형은 글루카곤 유사체들에 대해 본 명세서에서 설명되는 임의의 것, 이를테면, 아실화, 알킬화, 페길화, C-말단의 절두, 위치 1, 2, 3, 7, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28, 및 29의 하나 이상의 위치에서 아미노산 치환이다. 예를 들면, 이 펩티드는 부모 서열과 비교하여 최대 4개, 최대 5개, 최대 6개, 최대 7개, 최대 8개, 최대 9개, 또는 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형을 포함하는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 부모 서열의 유사체다. 유사체들의 예시적인 구체예들에 있어서, 위치 28의 아미노산이 Asp인 경우 위치 29의 아미노산은 Gly가 아니다. 유사체들의 추가 예시적인 측면들에 있어서, 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 유사체들의 예시적인 측면들에 있어서, (i) 위치 1의 아미노산은 His이며; (ii) 위치 2의 아미노산은 AIB이며; (iii) 위치 16의 아미노산은 Glu이며; (iv) 위치 17의 아미노산은 Arg이며; (v) 위치 18의 아미노산은 Ala이며; (vi) 위치 19의 아미노산은 Ala이며; (vii) 위치 20의 아미노산은 Gln이며; (viii) 위치 27의 아미노산은 Leu이며; (ix) 위치 29의 아미노산은 Gly이며; (x) 위치 20의 아미노산은 Gly이며; (xi) 위치 35의 아미노산은 Ala이며; 또는 (xii) 이의 조합이다. 유사체들의 예시적인 측면들에 있어서, 위치 3의 아미노산은 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys로 구성된 군에서 선택된다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 변형은 아미노산 치환 또는 대체(replacement), 이를테면, 보존적 아미노산 치환이다. 일부 측면들에서, 보존적 치환은 위치 2, 5, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 27, 28 또는 29중 하나 이상의 위치에서 아미노산 대체이다. 대안적 구체예들에서, 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환이 아니고, 이를테면, 비-보존적 아미노산 치환이다.

부모 서열의 아미노산 서열에 근거하지만, 부모 서열과는 상이한 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나가 포함된 부모 서열의 유사체들의 예시적인 측면에 있어서, X₂₈이 Asp인 경우 X₂₉는 Gly이 아니다. 이러한 유사체들의 추가 예시적인 측면들에 있어서, X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함한다. 부모 서열의 아미노산 서열에 근거하지만, 부모 서열과는 상이한 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나가 포함된 부모 서열의 유사체들의 예시적인 측면에 있어서, (i) X₁은 His이고; (ii) X₂는 AIB이며; (iii) X₁₆은 Glu이며; (iv) X₁₇은 Arg이며; (v) X₁₈은 Ala이며; (vi) X₁₉는 Ala이며; (vii) X₂₀은 Gln이며; (viii) X₂₇은 Leu이며; (ix) X₂₉는 Gly이며; (x) X₃₀은 Gly이며; (xi) X₃₅는 Ala이며; 또는 (xii) 이의 조합이다. 부모 서열의 아미노산 서열에 근거하지만, 부모 서열과는 상이한 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나가 포함된 부모 서열의 유사체들의 예시적인 측면에 있어서,일부 구체예들에 있어서, 본 발명의 펩티드는 부모 서열에 대해 최소한 25% 서열 상동성을 가진 아미노산을 포함하는데, 이 펩티드는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 본 명세서의 펩티드는 부모 서열에 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 85%, 최소한 90% 또는 90% 이상의 서열 동일성인 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기-언급된 서열 동일성 %를 보유하는 현재 공개된 펩티드의 아미노산 서열은 현재 공개된 펩티드의 전장 아미노산 서열이다. 일부 구체예들에서, 상기-언급된 서열 동일성 %를 보유하는 본 명세서 펩티드의 아미노산 서열은 현재 공개된 펩티드의 아미노산 서열의 단지 일부분이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 부모 서열의 최소한 5개의 연속 아미노산(이를테면, 최소한 6개, 최소한 7개, 최소한 8개, 최소한 9개, 최소한 10개의 아미노산의 참조 아미노산 서열에 약 A% 또는 그 이상의 서열 동일성을 보유하는 아미노산 서열을 포함하고, 이때 참조 아미노산 서열은 서열 번호: 1의 C 위치의 아미노산으로 시작되고, 서열 번호: 1의 D 위치의 아미노산으로 종료되며, 이때 A는 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99이며; C는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 또는 28이고, 그리고 D는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29이다. 전술한 매개변수들의 임의의 그리고 모든 가능한 조합을 상상하는데, 이를테면, A는 90%이고, C 및 D는 1과 27, 또는 6과 27, 또는 8과 27, 또는 10과 27, 또는 12와 27, 또는 16과 27을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 설명된 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 것을 포함하는 부모 서열의 유사체들은 임의의 수의 아미노산의 펩티드 기본 골격을 포함할 수 있는데, 가령, 임의의 길이의 펩티드다. 일부 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 펩티드들은 서열 번호: 1과 동일한 길이, 가령, 29개 아미노산 길이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 29개 보다 긴 아미노산으로, 이를테면, 현재 공개된 펩티드는 본 명세서에서 추가 설명되는 것과 같이, 1-21개의 C-말단 연장부를 포함한다. 따라서, 본 명세서의 펩티드는 일부 구체예들에서, 길이가 30개, 31개, 32개, 33개, 34개, 35개, 36개, 37개, 38개, 39개, 40개, 41개, 42개, 43개, 44개, 45개, 46개, 47개, 48개, 49개, 또는 50개인 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 최대 50개의 아미노산이다. 일부 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 또다른 펩티드와 융합으로 인하여 길이가 29개 이상의 아미노산(이를테면, 50개 이상의 아미노산 (이를테면, 길이가 최소한 또는 약 60개, 최소한 또는 약 70개, 최소한 또는 약 80개, 최소한 또는 약 90개, 최소한 또는 약 100개, 최소한 또는 약 150개, 최소한 또는 약 200개, 최소한 또는 약 250개, 최소한 또는 약 300개, 최소한 또는 약 350개, 최소한 또는 약 400개, 최소한 또는 약 450개, 최소한 또는 약 500개 아미노산)이다. 다른 구체예들에서, 현재 공개된 펩티드는 길이가 29개 미만의 아미노산, 이를테면, 28개, 27개, 26개, 25개, 24개, 23개의 아미노산이다.

전술한 것에 따르면, 일부 측면들에서, 본 명세서의 펩티드는 서열 번호: 15-42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 100-312, 320, 321, 330-543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 것을 포함하는 부모 서열의 유사체이며, 이 유사체의 서열은 이를테면, GIP, 글루카곤, 또는 GLP-1 수용체, 또는 전술한 임의의 조합에서 펩티드의 분해를 감소시키고 (이를테면, DPP-IV 프로테아제에 대한 저항성을 개선시킴으로써), 용해도를 강화시키고, 반감기를 증가시키고, 작용 개시를 지연시키고, 작용 기간을 연장시킴으로써, GIP 활성, 글루카곤 활성, 및/또는 GLP-1 활성에 영향을 주고, 안정성을 강화시키는 하나 이상의 아미노산 변형을 포함한다. 다른 변형에 추가하여, 이러한 아미노산 변형은 글루카곤 유사체들에 대해 본 명세서에서 더 설명되고, 그리고 이들 변형중 임의의 것은 개별적으로 또는 조합에 의해 적용될 수 있다.

펩티드들을 만드는 방법들

본 발명의 글루카곤 유사체들은 당업계에 공지되어 있는 방법으로 수득될 수 있다. 펩티드들을 새로 합성하는 적합한 방법들은 예를 들면, Chan et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2005; Peptide and Protein Drug Analysis, ed. Reid, R., Marcel Dekker, Inc., 2000; Epitope Mapping, ed. Westwood et al., Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2000; 그리고 미국 특허 제5,449,752호에서 설명된다. 본 명세서의 펩티드들을 만드는 추가 예시적인 방법들은 실시예 1에서 제시된다.

일부 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 펩티드들은 Synpep (Dublin, CA), Peptide Technologies Corp. (Gaithersburg, MD), 그리고 Multiple Peptide 시스템 (San Diego, CA)와 같은 회사에서 상업적으로 합성된다. 이 점에 있어서, 이 펩티드들은 합성 펩티드, 재조합 펩티드, 단리된 펩티드, 및/또는 정제된 펩티드들일 수 있다.

또한, 본 발명의 유사체들이 임의의 코드되지 않는 또는 비-천연 아미노산을 포함하지 않는 경우들에서, 이 글루카곤 유사체는 표준 재조합 방법들을 이용하여 유사체의 아미노산 서열을 인코드하는 핵산을 이용하여 재조합적으로 생산될 수 있다. 예를 들면, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 3rd ed., Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY 2001; 그리고 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons, NY, 1994 참고.

일부 구체예들에서, 본 발명의 글루카곤 유사체들은 단리된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂단리된＂이란 이의 환경으로부터 제거된 것을 의미한다. 예시적인 구체예들에서, 이 유사체는 재조합 방법을 통하여 만들어지고, 숙주 세포로부터 이 유사체가 단리된다.

일부 구체예들에서, 본 발명의 글루카곤 유사체들은 정제된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂정제된＂이란 일부 측면들에서 고유 또는 천연 환경 또는에서 분자 또는 화합물과 정상적으로 연합된 오염물질들이 실질적으로 없는 형태의 분자 또는 화합물의 단리를 의미하고, 그리고 고유 조성물의 다른 성분으로부터 분리된 결과 순도가 증가되었다는 것을 의미한다. 정제된 펩티드 또는 화합물은 예를 들면, 핵산 분자들, 지질, 및 탄수화물, 또는 펩티드의 합성 과정 동안 이용된 기타 출발 물질들 또는 형성된 기타 중간생성물들이 실질적으로 없는 펩티드들을 포함한다. ＂순도＂는 상대적 용어이며, 절대적 순도 또는 절대적 농축 또는 절대적 선별로 반드시 간주될 필요가 없다. 일부 측면들에서, 순도는 최소한 또는 약 50%, 최소한 또는 약 60%, 최소한 또는 약 70%, 최소한 또는 약 80%, 또는 최소한 또는 약 90% (이를테면, 최소한 또는 약 91%, 최소한 또는 약 92%, 최소한 또는 약 93%, 최소한 또는 약 94%, 최소한 또는 약 95%, 최소한 또는 약 96%, 최소한 또는 약 97%, 최소한 또는 약 98%, 최소한 또는 약 99% 또는 대략 100%이다.

접합체(CONJUGATES)

본 발명은 이종 모이어티에 접합된 본 명세서에서 설명되는 하나 이상 이 글루카곤 유사체들을 포함하는 접합체를 더 제공한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂이종 모이어티＂는 용어 ＂접합체 모이어티＂와 동의어이며, 그리고 본 명세서에서 설명되는 글루카곤 유사체들과는 상이한 임의의 분자 (화학 또는 생화학, 자연적으로 발생되는 또는 코드되지 않는)를 지칭한다. 본 명세서에서 설명되는 임의의 유사체들에 연결될 수 있는 예시적인 접합체 모이어티들은 이종 펩티드 또는 폴리펩티드 (예를 들면, 혈장 단백질을 포함), 표적화 물질, 면역글로블린 또는 이의 부분(이를테면, 가변 영역, CDR, 또는 Fc 영역), 방사능동위원소, 형광단 또는 효소 라벨, 수용성 폴리머들을 포함하는 폴리머와 같은 진단 라벨, 또는 기타 치료 또는 진단 물질들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구체예들에서 본 발명의 유사체와 혈장 단백질을 포함하는 접합체가 제공되며, 이때 혈장 단백질은 알부민, 트란스페린, 피브리노겐 및 글로블린으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서 접합체의 혈장 단백질 모이어티는 알부민 또는 트란스페린이다. 일부 구체예들에서 접합체는 여기에서 설명되는 하나 이상의 이 글루카곤 유사체들과 다음중 하나 이상의 것을 포함한다: 펩티드 (여기에서 설명하는 글루카곤 및/또는 GLP-1 수용체 활성 글루카곤 유사체들과는 구별되는), 폴리펩티드, 핵산 분자, 항체 또는 이의 단편, 폴리머, 퀀텀 도트(quantum dot), 작은 분자, 독소, 진단제, 탄수화물, 아미노산.

일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 여기에서 설명하는 글루카곤 유사체들과는 구별되는 펩티드이며, 그리고 접합체는 융합 펩티드 또는 키메라 펩티드다. 일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 1-21개의 아미노산의 펩티드 연장부다. 특정 구체예들에서, 연장부는 이 글루카곤 유사체의 C-말단, 이를테면, 위치 29의 아미노산에 부착된다.

일부 특정 측면들에서, 연장부는 단일 아미노산 또는 디펩티드이다. 특정 구체예들에서, 연장부는 전하를 띈 아미노산 (이를테면, 음-전하를 띈 아미노산 (이를테면, Glu), 양-전하를 띈 아미노산), 친수성 모이어티를 포함하는 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산을 포함한다. 일부 측면들에서, 연장부는 Gly, Glu, Cys, Gly-Gly, Gly-Glu이다.

일부 구체예들에서, 연장부는 서열 번호: 5 (GPSSGAPPPS), 서열 번호: 6 (GGPSSGAPPPS), 서열 번호: 7 (KRNRNNIA), 또는 서열 번호: 8 (KRNR)의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 측면들에서, 아미노산 서열은 C-말단 이 글루카곤 유사체의 아미노산, 이를테면, 위치 29의 아미노산에 부착된다. 일부 구체예들에서, 임의의 서열 번호: 5-8의 아미노산 서열은 펩티드 결합을 통하여 글루카곤 유사체의 아미노산 29에 결합된다. 일부 특정 구체예들에서, 글루카곤 유사체의 위치 29의 아미노산은 Gly이며, 그리고 Gly는 임의의 서열 번호: 5-8의 아미노산 서열중 하나에 융합된다.

일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 폴리머다. 일부 구체예들에서, 이 폴리머는 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌 및 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트을 포함하는 이의 유도체들, 폴리(메틸 메트아크릴레이트), 폴리(에틸 메트아크릴레이트), 폴리(부틸메트아크릴레이트), 폴리(이소부틸 메트아크릴레이트), 폴리(헥실메트아크릴레이트), 폴리(이소데실 메트아크릴레이트), 폴리(라우릴 메트아크릴레이트), 폴리(페닐 메트아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함하는 아크릴 및 메트아크릴 에스테르의 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할로겐화물, 폴리(비닐 아세테이트), 그리고 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 폴리비닐 폴리머들, 폴리글리콜리드, 폴리실옥산, 폴리우레탄 및 이의 코-폴리머들, 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 니트로 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시-프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복실에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 셀룰로오스 술페이트 나트륨 염을 포함하는 셀룰로오스, 폴리프로필렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥시드), 및 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)를 포함하는 폴리에틸렌, 그리고 폴리스티렌으로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 측면들에서, 폴리머는 합성 생물분해가능한 폴리머 (이를테면, 젖산 및 글리콜산의 폴리머, 폴리무수물, 폴리(오르소)에스테르, 폴리우레탄, 폴리(부트산), 폴리(발레르산), 그리고 폴리(락티드-코카프로락톤)), 및 천연 생물분해가능한 폴리머 (이를테면, 알기네이트 및 덱스트란 및 셀룰로오스를 포함하는 기타 폴리사카라이드, 콜라겐, 이의 화학 유도체들(화학기들, 예를 들면, 알킬, 알킬렌의 치환 및 추가, 히드록실화, 산화, 그리고 당업자들에게 일반적으로 만들어지는 기타 변형), 알부민 및 기타 친수성 단백질들 (이를테면, 제인 및 기타 프로라민 및 소수성 단백질)), 뿐만 아니라 임의의 코폴리머 또는 이의 혼합물을 포함하는, 생물분해가능한 폴리머다. 일반적으로, 이들 물질은 생체내에서 표면 또는 벌크 부식에 의해 물에 노출 또는 효소 가수분해에 의해 분해된다.

일부 측면들에서, 폴리머는 H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J. A. Hubbell in Macromolecules, 1993, 26, 581-587에서 설명된 생물접착성 폴리머, 가령, 생물부식가능한 하이드로겔, 이의 각 내용은 전문이 여기에 참고자료로 편입되고, 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 치토산, 폴리(메틸 메트아크릴레이트), 폴리(에틸 메트아크릴레이트), 폴리(부틸메트아크릴레이트), 폴리(이소부틸 메트아크릴레이트), 폴리(헥실메트아크릴레이트), 폴리(이소데실 메트아크릴레이트), 폴리(라우릴 메트아크릴레이트), 폴리(페닐 메트아크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 그리고 폴리(옥타데실 아크릴레이트)이다.

일부 구체예들에서, 폴리머는 수용성 폴리머 또는 친수성 폴리머다. 친수성 폴리머들은 ＂친수성 모이어티＂ 부분에서 더 설명된다. 적합한 수용성 폴리머들은 당업계에 잘 공지되어 있고, 그리고 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC; Klucel), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC; Methocel), 니트로셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 부틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 펜틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 (Ethocel), 하이드록시에틸 셀룰로오스, 다양한 알킬 셀룰로오스 및 하이드록시알킬 셀룰로오스, 다양한 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 비닐 아세테이트/크로톤산 코폴리머, 폴리-하이드록시알킬 메트아크릴레이트, 하이드록시메틸 메트아크릴레이트, 메타아크릴산 코폴리머들, 폴리메타아크릴산, 폴리메틸메트아크릴레이트, 말레 무수물/메틸 비닐 에테르 코폴리머들, 폴리 비닐 알코올, 폴리아크릴산 나트륨 및 칼슘, 폴리아크릴산, 산성 카르복시 폴리머, 카르복시폴리메틸렌, 카르복시비닐 폴리머, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 코폴리머, 폴리메틸비닐에테르 코-말레 무수물, 카르복시메틸아미드, 메트아크릴레이트 디비닐벤젠 코-폴리머 칼륨, 폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 그리고 이의 유도체들, 염들, 그리고 이의 조합들을 포함한다.

특정 구체예들에서, 폴리머는 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함하는 폴리알킬렌 글리콜이다.

일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 탄수화물이다. 일부 구체예들에서, 탄수화물은 모노사카라이드 (이를테면, 포도당, 갈락토즈, 푸락토즈), 디사카라이드 (이를테면, 슈크로즈, 락토즈, 말토즈), 올리고사카라이드 (이를테면, 라피노즈, 스타치오즈), 또는 폴리사카라이드 (이를테면, 전분, 아밀라제, 아밀로펙틴, 셀룰로오스, 치틴, 칼로즈, 라미나린, 실란, 만난, 푸코이단, 또는 갈락토만난)이다.

일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 지질이다. 일부 구체예들에서, 이 지질은 지방산, 에코사노이드, 프로스타글란딘, 루코트리엔, 트롬복산, N-아실 에탄올아민), 글리세로리피드 (이를테면, 모노-, 디-, 트리-치환된 글리세롤), 글리세로포스포지질 (이를테면, 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린), 스핑고리피드 (이를테면, 스핑고신, 세라미드), 스테롤 지질 (이를테면, 스테로이드, 콜레스테롤), 프레놀 지질, 사카로리피드, 또는 폴리케티드, 오일, 왁스, 콜레스테롤, 스테롤, 지방-가용성 비타민, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 포스포지질이다.

일부 구체예들에서, 이종 모이어티는 비-공유적 또는 공유적 결합을 경유하여 본 명세서의 유사체에 부착된다. 예시적인 측면들에서, 이종 모이어티는 링커를 경유하여 본 명세서의 유사체에 부착된다. 링키지는 공유적 화학 결합, 정전기, 수소, 이온, 반데르발스, 또는 소수성 또는 친수성 상호작용과 같은 물리력에 의해 이루어질 수 있다. 바이오틴-아비딘, 리간드/수용체, 효소/기질, 핵산/핵산 결합 단백질, 지질/지질 결합 단백질, 세포 흡착 분자 파트너; 또는 임의의 결합 파트너 또는 서로에 대해 친화력을 보유하는 이의 단편들을 포함하는, 다양한 비-공유적 커플링 시스템이 이용될 수 있다.

일부 구체예에서, 이 글루카곤 유사체는 이 유사체의 표적화된 아미노산 잔기들과 이들 표적화된 아미노산의 선택된 측쇄 또는 N- 또는 C-말단 잔기들과 반응할 수 있는 유기 유도화된 물질이 반응함으로써 직접적인 공유 링키지를 통하여 접합체 모이어티에 연결된다. 이 유사체 또는 접합체 모이어티 상의 반응기는 이를테면, 알데히드, 아미노, 에스테르, 티올, α-할로아세틸, 말레이미도 또는 하이드라지노 기를 포함한다. 유도화 물질들은 예를 들면, 말레이미도벤조일 술포숙시니미드 에스테르 (시스테인 잔기들을 통한 접합), N-하이드록시숙시니미드 (리신 잔기들을 통하여), 글루타알데히드, 숙신 무수물 또는 당업계에 공지되어 있는 기타 물질들을 포함한다. 대안으로, 접합체 모이어티들은 중간생성물 운반체들, 가령 폴리사카라이드 또는 폴리펩티드 운반체들을 통하여 간접적으로 이 유사체에 연결될 수 있다. 폴리사카라이드 운반체들의 예로는 아미노덱스트란을 포함한다. 적합한 폴리펩티드 운반체들의 예로는 폴리리신, 폴리글루탐산, 폴리아스파르트산, 이의 코-폴리머, 그리고 이들 아미노산 및 기타 아미노산의 혼합된 폴리머, 이를테면, 결과적으로 적하된 운반체에 바람직한 용해도 성질을 부여하는 세린과의 혼합된 폴리머를 포함한다.

시스테이닐 잔기들은 α-할로아세테이트 ( 및 상응하는 아민), 예를 들면 클로로아세트산, 클로로아세타미드와 가장 흔히 반응되어, 카르복시메틸 또는 카르복시아미도메틸 유도체들을 제공한다. 시스테이닐 잔기들은 브로모트리플루오르아세톤, 알파-브로모-β-(5-이미다조일)프로피온산, 클로로아세틸 포스페이트, N-알킬말레이미드, 3-니트로-2-피리딜 이황화물, 메틸 2-피리딜 이황화물, p-클로로머큐리벤조에이트, 2-클로로머큐리-4-니트로페놀, 또는 클로로-7-니트로벤조-2-옥사-1,3-디아졸과 반응에 의해 또한 유도화된다.

히스트딜 잔기들은 pH 5.5-7.0에서 디에틸피로카르보네이트와 반응함으로써 유도화되는데, 그 이유는 이 물질은 히스트딜 측쇄에 상대적으로 특이적이기 때문이다. 파라-브로모펜아실 브롬화물 역시 유용하고; 이 반응은 0.1 M 카코딜레이트 나트륨에서 pH 6.0에서 실행하는 것이 바람직하다.

리시닐 및 아미노-말단 잔기들은 숙신 또는 기타 카르복실산 무수물과 반응된다. 이들 물질과의 유도화는 리시닐 잔기들의 전하를 역전시키는 효과를 가진다. 알파-아미노-보유 잔기들을 유도화시키는데 적합한 기타 물질들은 이미도에스테르들, 예를 들면 메틸 피콜린이미데이트, 피리독살 포스페이트, 피리독살, 클로로보로하이드라이드, 트리니트로벤젠술폰산, O-메틸이소우레아, 2,4-펜탄디온, 그리고 글리옥실레이트와 함께 트란스아미나제-촉매된 반응을 포함한다.

아르기닐 잔기들은 1가지 또는 몇 가지 통상적인 시약들, 그중에서도 페닐글리옥살, 2,3-부탄디온, 1,2-시클로헥산디온 및 닌히드린과 반응함으로써 변형된다. 아르기닌 잔기들의 유도화 반응은 구아니딘 기능기의 높은 pKa 때문에 알칼리 조건에서 실행되어야 한다. 더욱이, 이들 물질들은 리신기 뿐만 아니라 아르기닌 입실론-아미노기와 반응할 수 있다.

티로실 잔기들의 특이적 변형은 방향족 디아조니움 화합물들 또는 테트라니트로메탄과의 반응에 의해 티로실 잔기들에게 스펙트럼 라벨을 도입시킴으로써 만들어질 수 있는데, 이는 특별히 관심이 있다. 가장 흔히, N-아세틸이미다졸 및 테트라니트로메탄은 각각 O-아세틸 티로실 종 및 3-니트로 유도체들을 형성하는데 이용된다.

카르복실 측쇄 기(아스파르틸 또는 글루타밀)는 (R-N=C=N-R')과 반응시켜 선택적으로 변형되는데, 여기에서 R 및 R'은 상이한 알킬기들, 가령, 1-시클로헥실-3-(2-몰포리닐-4-에틸) 카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-디메틸펜틸) 카르보디이미드이다. 더욱더, 아스파르틸 및 글루타밀 잔기들은 암모늄 이온과 반응함으로써 아스파라기닐 및 글루타미닐 잔기로 전환된다.

기타 변형은 프롤린 및 리신의 히드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기들의 히드록실기의 포스포릴화, 리신, 아르기닌, 그리고 히스티딘 측쇄의 알파-아미노기의 메틸화 (T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W.H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 (1983)), 아스파라긴 또는 글루타민의 탈아미드화, N-말단 아민의 아세틸화, 및/또는 C-말단 카르복실산기의 아미드화 또는 에스테르화를 포함한다.

공유적 변형의 또다른 유형은 이 유사체에 화학적으로 또는 효소적으로 글리코시드를 커플링시키는 것과 관련된다. 슈가(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 자유 카르복실기, (c) 자유 설프히드릴기, 가령, 시스테인의 것들, (d) 자유 히드록실기, 가령, 세린, 트레오닌, 또는 하이드록시프롤린의 것들, (e) 방향족 잔기들 가령, 티로신, 또는 트립토판의 것들, 또는 (f) 글루타민의 아미드 기에 부착될 수 있다. 이들 방법은 1987년 9월 11일자 공개된 WO87/05330과, Aplin and Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981)에서 설명된다. 이들 방법은 1987년 9월 11일자 공개된 WO87/05330과, Aplin and Wriston, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306 (1981)에서 설명된다.

일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 이 글루카곤 유사체의 아미노산의 측쇄와 이종 모이어티 사이에 공유적 링키지를 통하여 이종 모이어티에 접합된다. 일부 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 16, 17, 21, 24, 또는 29, C-말단 연장부내 위치, 또는 C-말단 아미노산, 또는 이들 위치의 조합의 아미노산 측쇄를 통하여 이종 모이어티에 접합된다. 일부 측면들에서, 이종 모이어티에 공유적으로 연결된 아미노산 (이를테면, 이종 모이어티를 포함하는 아미노산)은 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe이고, 그리고 아미노산의 측쇄는 이종 모이어티에 공유적으로 결합된다.

일부 구체예들에서, 이 접합체는 이종 모이어티에 글루카곤 유사체를 결합시키는 링커를 포함한다. 일부 측면들에서, 링커는 1 내지 약 60개, 또는 1 내지 30개 또는 더 긴 원자 또는, 2 내지 5개 원자, 2 내지 10개 원자, 5 내지 10개 원자, 또는 10 내지 20개 길이의 원자 쇄를 포함한다. 일부 구체예들에서, 쇄의 원자는 모두 탄소 원자이다. 일부 구체예들에서, 링커의 기본 골격내 쇄의 원자는 C, O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된다. 쇄의 원자 및 링커들은 가용성 더 큰 접합체를 제공하기 위하여 이들의 예상된 용해도(친수성)에 따라 선택될 수 있다. 일부 구체예들에서, 링커는 효소 또는 기타 촉매 또는 표적 조직 또는 장기 또는 세포에서 발견되는 가수분해 조건에 의해 절단되는 기능기를 제공한다. 일부 구체예들에서, 링커의 길이는 공간적 방해에 대한 가능성을 감소시키는데 충분한 길이다. 링커는 공유적 결합 또는 펩티드 결합이며, 그리고 접합체는 폴리펩티드이고, 전체접합체는 융합 단백질일 수 있다 이러한 펩티드 링커들은 임의의 길이일 수 있다. 예시적인 링커는 길이가 약 1 내지 50개 아미노산, 5 내지 50개, 3 내지 5개, 5 내지 10개, 5 내지 15개, 또는 10 내지 30개 아미노산이다. 이러한 융합 단백질은 당업계에 잘 공지되어 있는 재조합 유전적 조작 방법들에 대안으로 만들어질 수 있다.

접합체: Fc 융합

상기에서 명시된 것과 같이, 일부 구체예들에서, 이 유사체들은 면역글로블린 또는 이의 부분(이를테면, 가변 영역, CDR, 또는 Fc 영역)에 접합, 이를 테면, 융합된다. 면역글로블린(Ig)의 공지된 유형은 IgG, IgA, IgE, IgD 또는 IgM를 포함한다. Fc 영역은 Ig 중쇄의 C-말단 영역으로, 재순환(연장된 반감기를 초래한다), 항체 의존적 세포-중개된 세포독성(ADCC), 그리고 보체 의존적 세포독성 (CDC)과 같은 활동을 실행하는 Fc 수용체들의 결합을 담당한다.

예를 들면, 일부 정의에 따르면, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226 내지 C-말단까지 뻗어있다. ＂힌지 영역＂은 일반적으로 인간 IgG1의 Glu216 내지 Pro230에 이른다(다른 IgG 이소타입의 힌지 영역들은 시스테인 결합에 관련된 시스테인을 배열함으로써 IgG1 배열과 함께 배열될 수 있다). IgG의 Fc 영역은 2가지 불변 도메인들, CH2 및 CH3을 포함한다. 인간 IgG Fc 영역의 CH2 도메인은 보통 아미노산 231 내지 아미노산 341까지다. 인간 IgG Fc 영역의 CH3 도메인은 보통 아미노산 342 내지 447까지다. 면역글로블린 또는 면역글로블린 단편들, 또는 영역들의 아미노산 번호에 대한 언급은 모두 Kabat et al. 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Public Health, Bethesda, Md에 근거한다. 관련된 구체예들에서, Fc 영역은 CH1을 제외하고 면역글로블린 중쇄로부터 하나 이상 고유 또는 변형된 불변 영역을 포함할 수 있는데, 예를 들면, IgG 및 IgA의 CH2 및 CH3 영역, 또는 IgE의 CH3 및 CH4 영역을 포함할 수 있다.

적합한 접합체 모이어티들은 FcRn 결합 부위를 포함하는 면역글로블린 서열의 부분들을 포함한다. FcRn, 구출(salvage) 수용체는 면역글로블린의 재순환 및 혈액내 순환계로 회송을 담당한다. FcRn 수용체에 결합하는 IgG의 Fc 부분 영역은 X-선 결정학에 근거하여 설명된다(Burmeister et al. 1994, Nature 372:379). Fc와 FcRn의 주요 접촉 영역은 CH2와 CH3 도메인의 접점 부근이다. Fc-FcRn 접촉은 모두 단일 Ig 중쇄내에 있다. 주요 접촉 부위들은 CH2 도메인의 아미노산 잔기들 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291, 308-311, 및 314 그리고 CH3 도메인의 아미노산 잔기들 385-387, 428, 및 433-436을 포함한다.

일부 접합체 모이어티는 FcγR 결합 부위(들)을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. FcγR은 ADCC 및 CDC의 주범이다. FcγR와 직접적인 접촉을 하는 Fc 영역내의 위치의 예는 아미노산 234-239 (더 낮은 힌지 영역), 아미노산 265-269 (B/C 루프), 아미노산 297-299 (C'/E 루프), 그리고 아미노산 327-332 (F/G) 루프 (Sondermann et al., Nature 406: 267-273, 2000)이다. IgE의 더 낮은 힌지 영역은 FcRI 결합에 또한 연루되어 있다 (Henry, et al., Biochemistry 36, 15568-15578, 1997). IgA 수용체 결합에 관련된 잔기들은 Lewis et al., (J Immunol. 175:6694-701, 2005)에서 설명된다. IgE 수용체 결합에 연루된 아미노산 잔기들은 Sayers et al. (J Biol Chem. 279(34):35320-5, 2004)에서 설명된다.

아미노산 변형은 면역글로블린의 Fc 영역들에 대해 만들어질 수 있다. 이러한 다양한 Fc 영역들은 Fc 영역의 CH3 도메인 (잔기들 342-447)내 최소한 하나의 아미노산 변형 및/또는 Fc 영역 CH2 도메인 (잔기들 231-341)내 최소한 하나의 아미노산 변형을 포함한다. FcRn에 대한 증가된 친화력를 부여하는 것으로 보는 돌연변이들은 T256A, T307A, E380A, 및 N434A를 포함한다 (Shields et al. 2001, J. Biol. Chem. 276:6591). 다른 돌연변이들은 FcRn에 대한 친화력의 심각한 감소없이 Fc 영역이 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB, 및/또는 FcγRIIIA에 결합하는 것을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, Fc 영역의 위치 297에서 Asn을 Ala 또는 또다른 아미노산으로 치환시키면 매우 보존된 N-당화 부위를 제거하고, 그리고 감소된 면역원성과 함께 Fc 영역의 연장된 반감기를 초래할 수 있고, 뿐만 아니라 FcγRs에 대한 결함 감소를 야기할 수 있다(Routledge et al. 1995, Transplantation 60:847; Friend et al. 1999, Transplantation 68:1632; Shields et al. 1995, J. Biol. Chem. 276:6591). IgG1의 위치 233-236에서 아미노산 변형은 FcγRs에 대한 결합을 감소시키도록 반들어졌다(Ward and Ghetie 1995, Therapeutic Immunology 2:77 and Armour et al. 1999, Eur. J. Immunol. 29:2613). 일부 예시적인 아미노산 치환들은 미국 특허 제7,355,008호 및 제7,381,408호에 설명되어 있고, 이들 각각은 전문이 여기에 참고자료로 편입된다.

접합체: 친수성 모이어티

여기에서 설명하는 이 글루카곤 유사체들은 고유 글루카곤과 비교하여 높은 생물학적 활성을 유지시키면서, 생리적 pH에서 수성 용액내 이의 용해도 및 안정성을 개선시키기 위하여 추가 변형될 수 있다. PEG 기와 같은 친수성 모이어티들을 단백질과 활성화된 폴리머 분자의 반응에 이용되는 임의의 적합한 조건들하에서 유사체들에게 부착시킬 수 있다. PEG 모이어티 상에 있는 반응기(이를테면, 알데히드, 아미노, 에스테르, 티올, α-할로아세틸, 말레이미도 또는 하이드라지노 기)를 통하여 표적 화합물의 반응기(이를테면, 알데히드, 아미노, 에스테르, 티올, α-할로아세틸, 말레이미도 또는 하이드라지노 기)에 아실화, 환원 알킬화, Michael 추가, 티올 알킬화 또는 기타 화학선택적 접합/결찰 방법들을 포함하는 당업계에 잘 공지되어 있는 임의의 수단이 이용될 수 있다. 수용성 폴리머를 하나 이상 단백질에 연결시키는데 이용될 수 있는 활성화 기들은 술폰, 말레이미드, 설프히드릴, 티올, 트리플레이트, 트레실레이트, 아지디린, 옥시란, 5-피리딜, 그리고 알파-할로겐화된 아실기 (이를테면, 알파-요오드 아세트산, 알파-브로모아세트산, 알파-클로로아세트산)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 환원성 알킬화에 의해 유사체에 부착되는 경우, 선택된 폴리머는 단일 반응 알데히드를 보유해야 하고, 중합화 수준은 조절된다. 예를 들면, Kinstler et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 54: 477-485 (2002); Roberts et al., Adv. Drug Delivery Rev. 54: 459-476 (2002); 그리고 Zalipsky et al., Adv. Drug Delivery Rev. 16: 157-182 (1995) 참고.

특정 측면들에서, 티올을 보유하는 아미노산 잔기는 PEG와 같은 친수성 모이어티로 변형된다. 일부 구체예들에서, 티올은 Michael 추가 반응에서 말레이미드-활성화된 PEG로 변형되어 아래에 나타낸 것과 같이 티오에테르 링키지를 포함하는 페길화된 유사체를 만든다:

일부 구체예들에서, 티올은 친핵성 치환 반응에서 할로아세틸-활성화된 PEG로 변형되어 티오에테르 링키지를 포함하는 페길화된 유사체를 만든다.

적합한 친수성 모이어티들은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (이를테면, POG), 폴리옥시에틸화된 솔비톨, 폴리옥시에틸화된 포도당, 폴리옥시에틸화된 글리세롤 (POG), 폴리옥시알킬렌, 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 코폴리머들, 모노메톡시-폴리에틸렌 글리콜, 모노-(C1-C10) 알킬옥시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아세탈, 폴리비닐 알코올 (PVA), 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1,3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레 무수물 코폴리머, 폴리 (β-아미노산) (호모폴리머 또는 무작위 코폴리머들), 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 호모폴리머(PPG) 및 기타 폴리알킬렌 옥시드, 폴리프로필렌 옥시드/에틸렌 옥시드 코폴리머들, 콜론산(colonic acids) 또는 기타 폴리사카라이드 폴리머들, Ficoll 또는 덱스트란 및 이의 혼합물을 포함한다. 덱스트란은 주로 α1-6 링키지에 의해 연결된 포도당 단위의 폴리사카라이드 폴리머다. 덱스트란은 이를테면, 약 1 kD 내지 약 100 kD, 또는 약 5, 10, 15 또는 20 kD 내지 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90 kD 범위의 다양한 분자량으로 이용가능하다. 선형 또는 분기화된 폴리머들이 고려된다. 접합체의 생성 준비물은 필수적으로 단분산(monodisperse) 또는 다분산(polydisperse)일 수 있으며, 유사체당 약 0.5개, 0.7개, 1개, 1.2개, 1.5개 또는 2개 폴리머 모이어티를 보유할 수 있다.

일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 이 글루카곤 유사체의 아미노산의 측쇄와 친수성 모이어티 사이에 공유 링키지를 경유하여 친수성 모이어티에 접합된다. 일부 또는 임의의 구체예들에서, 이 글루카곤 유사체는 위치 16에서, 17, 21, 24, 또는 29, C-말단 연장부 안의 위치, 또는 C-말단 아미노산, 또는 이들 위치의 조합에서 아미노산 측쇄를 경유하여 친수성 모이어티에 접합된다. 일부 측면들에서, 친수성 모이어티 (이를테면, 친수성 모이어티를 포함하는 아미노산)에 공유적으로 연결된 아미노산은 Cys, Lys, Orn, 호모-Cys, 또는 Ac-Phe이며, 아미노산의 측쇄는 친수성 모이어티 (이를테면, PEG)에 공유적으로 연결된다.

접합체: rPEG

일부 또는 임의의 구체예들에서, 본 명세서의 접합체는 국제 특허 출원 공개 WO2009/023270 및 미국 특허 출원 공개 US20080286808에서 설명된 것과 같이, 화학 PEG (이를테면, 재조합 PEG (rPEG) 분자)에 유사한 연장된 구조를 형성할 수 있는 보조 유사체에 융합된 GIP 수용체 항진 활성을 보유하는 글루카곤 유사체를 포함한다. 일부 측면에서, rPEG 분자는 하나 이상의 글리신, 세린, 글루탐산, 아스파르트산, 알라닌, 또는 프롤린을 포함하는 폴리펩티드다. 일부 측면들에서, rPEG는 호모폴리머, 이를테면, 폴리-글리신, 폴리-세린, 폴리-글루탐산, 폴리-아스파르트산, 폴리-알라닌, 또는 폴리-프롤린이다. 다른 구체예들에서, rPEG는 2가지 유형의 반복된 아미노산, 이를테면, 폴리(Gly-Ser), 폴리(Gly-Glu), 폴리(Gly-Ala), 폴리(Gly-Asp), 폴리(Gly-Pro), 폴리(Ser-Glu) 등을 포함한다. 일부 측면들에서, rPEG는 3가지 상이한 유형의 아미노산, 이를테면, 폴리(Gly-Ser-Glu)를 포함한다. 특정 측면들에서, rPEG는 글루카곤 및/또는 GLP-1 항진 유사체의 반감기를 증가시킨다. 일부 측면들에서, rPEG는 순(net) 양 또는 음전하를 포함한다. 일부 측면에서, rPEG는 2차 구조가 모자란다. 일부 구체예들에서, rPEG는 길이가 10개 또는 그 이상의 아미노산이며, 일부 구체예들에서 길이는 약 40 내지 약 50개 아미노산이다. 일부 측면들에서 보조 펩티드는 펩티드 결합 또는 단백질분해효소 절단 부위를 통하여 본 명세서의 유사체의 N- 또는 C-말단에 융합되거나, 또는 본 명세서의 유사체의 루프 안으로 삽입된다. 일부 측면들에서 rPEG는 친화력 테그를 포함하거나, 또는 5 kDa이상의 PEG에 연결된다. 일부 구체예들에서, rPEG는 본 명세서의 유사체에게 증가된 유체역학적 반경, 혈청 반감기, 프로테아제 저항성, 또는 용해도를 부여하고, 그리고 일부 측면들에서 이 유사체에게 감소된 면역원성을 부여한다.

접합체: 다량체들

본 발명은 여기에서 설명하는 유사체들의 다량체들 또는 이량체들을 더 제공하는데, 호모- 또는 헤테로- 다량체들 또는 호모- 또는 헤테로- 이량체들을 포함한다. 2개 이상의 유사체들은 당업계 당업자들에게 공지된 표준 연결 물질과 과정을 이용하여 함께 연결될 수 있다. 예를 들면, 이량체들은 이중기능 티올 가교 및 이-기능 아민 가교의 사용을 통하여 두 펩티드 사이에 형성되고, 특히 시스테인, 리신 오르니틴, 호모시스테인 또는 아세틸 페닐알라닌 잔기들로 치환된 유사체들의 경우 가교를 통하여 형성된다. 이량체들은 동종이량체 또는 대안으로 헤테로이량체일 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 2개 (또는 그 이상의) 유사체들를 연결하는 링커는 PEG, 이를테면, 5 kDa PEG, 20 kDa PEG이다. 일부 구체예들에서, 링커는 이황화물 결합이다. 예를 들면, 이량체의 각 단량체는 Cys 잔기 (이를테면, 말단 또는 내부적으로 위치한 Cys)를 포함할 수 있으며, 각 Cys 잔기의 황 원자는 이황화물 결합 형성에 참여한다. 예시적인 측면들에서, 이량체의 각 단량체는 티오에테르 결합을 통하여 연결된다. 예시적인 측면들에서, 한 단량체의 Lys 잔기의 입실론 아민이 Cys 잔기에 결합되고, 다시 또다른 단백질의 Lys 잔기의 입실론 아민에 화학 모이어티를 경유하여 연결된다. 이러한 티오에테르 결합된 이량체들을 만드는 방법들은 본 명세서에서 더 설명된다. 일부 측면들에서, 단량체들은 말단 아미노산 (이를테면, N-말단 또는 C-말단), 내부 아미노산, 또는 최소한 한 개의 단량체의 말단 아미노산과 최소한 한 개의 또다른 단량체의 내부 아미노산을 통하여 연결된다. 특정 측면들에서, 단량체는 N-말단 아미노산을 통하여 연결되지 않는다. 일부 측면들에서, 다량체의 단량체는 각 단량체의 C-말단 아미노산이 서로 연결된 ＂꼬리-대-꼬리＂ 방향으로 서로 부착된다.

프로드럭

본 발명은 여기에서 설명하는 펩티드들과 유사체들의 프로드럭을 더 제공한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂프로드럭(prodrug)＂은 화학 변형을 겪은 후 이의 완전한 약리학적 효과를 나타내는 임의의 화합물로 정의된다.

예시적인 구체예들에서, 프로드럭은 2010년 6월 24일자로 공개된 WO/2010/071807에서 설명된 것과 유사한 아미드-기반 펩티드 프로드럭이다. 이러한 프로드럭은 약물의 작용 개시를 지연시키고, 반감기를 연장시키는 의도이다. 작용 개시의 지연은 이 약물이 활성화되기 전, 프로드럭의 전신 배포를 허용하는 장점이 있다. 따라서, 프로드럭의 투여는 투여시 피크 활성에 의해 야기되는 합병증을 제거하고, 부모 약물의 치료 지표를 증가시킨다.

예시적인 측면들에서, 프로드럭은 구조: A-B-Q를 포함하는데; 이때 Q는 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체이고; A는 아미노산 또는 하이드록시산이고; B는 A-B 사이의 아미드 결합 및 Q의 아민을 통하여 Q에 연결된 N-알킬화 아미노산이고; 이때 A, B, 또는 A-B에 연결된 Q의 아미노산은 코드되지 않는 아미노산이며, 이때 Q로부터 A-B의 화학 절단 반감기(t1/2)는 생리학적 조건하에서 PBS내에서 최소한 약 1 시간 내지 약 1 주이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂하이드록시 산＂은 알파 탄소 아미노기를 히드록실기로 대체하기 위하여 변형된 아미노산을 말한다.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소는 구조식 I의 일반 구조를 가진다:

이때

R_1, R_2, R₄ 및 R₈은 H, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂ ⁺)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴), 및 C₁-C₁₂ 알킬(A)(W₁)C₁-C₁₂ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 W₁은 N, S 및 O으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 또는 R₁ 과 R₂은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₁₂ 시클로알킬 또는 아릴을 형성하고; 또는 R₄와 R₈는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆ 시클로알킬을 형성하고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH2, (C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₀-C₄ 아릴)R₇, 및 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)으로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 R₄와 R₃은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H, C₁-C₈ 알킬이거나 또는 R₆과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 H 및 OH으로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 구체예들에서 디펩티드 프로드럭 요소는 구조식 I의 일반 구조를 가진다:

이때

R_1, R_2, R₄ 및 R₈은 H, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂ ⁺)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴), 및 C₁-C₁₂ 알킬(W₁)C₁-C₁₂ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이때 W₁은 W1은 N, S 및 O으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 또는 R₁과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₁₂ 시클로알킬을 형성하거나; 또는 R₄와 R₈은 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆ 시클로알킬을 형성하고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₁₈ 알킬)NH_2,(C₁-C₁₈ 알킬)SH, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆)시클로알킬, (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 및 (C₁-C₄ 알킬)(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 또는 R₄와 R₃은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H, C₁-C₈ 알킬이며 또는 R₆과 R₁은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구체예들에 있어서 R₈은 H이며, 그리고 R₅는 NHR₆이다_.

일부 구체예들에서 디펩티드 프로드럭 요소는 구조식 I의 구조를 보유하고, 이때

R₁ 과 R₈은 독립적으로 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고;

R₂와 R₄는 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, (C₁-C₄ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂+) NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 및 CH₂(C₃-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, , 또는 R₁과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₁₂ 시클로알킬 또는 아릴을 형성하고;

R₅는 NHR₆이며; 그리고

R₆은 H 또는 C₁-C₈ 알킬이다.

다른 구체예들에서 디펩티드 프로드럭 요소는 구조식 I의 구조를 보유하고, 이때

R₁ 과 R₈은 독립적으로 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고;

R₂와 R₄는 of H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, (C₁-C₄ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂+) NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₂-C₅ 헤테로환), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, 및 CH₂(C₃-C₉ 헤테로아릴)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 R₁과 R₂는 이들이 부착된 원자들과 함께C₃-C₁₂ 시클로알킬을 형성하고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₅는 NHR₆이며;

R₆은 H 또는 C₁-C₈ 알킬이며; 그리고

본 명세서에 따른 형성된 프로드럭의 반감기는 디펩티드 프로드럭 요소의 치환체들, 이의 위치, 그리고 이들이 부착된 아미노산에 의해 결정된다. 예를 들면, 프로드럭은 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체를 포함할 수 있고, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 아미노산의 알파 아미노산 기를 통하여 연결된다. 이 구체예에서, 이를 테면 약 1시간의 t_1/2를 가지는 프로드럭은 다음 구조의 디펩티드 프로드럭 요소를 포함한다:

이때

R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₁₈ 알킬 또는 아릴이거나; 또는 R₁과 R₂는 -(CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이고; 그리고

R₅는 아민이다.

다른 구체예들에서, 이를 테면 약 1시간의 t_1/2 를 가지는 프로드럭은 다음 구조의 디펩티드 프로드럭 요소를 포함한다:

이때

R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₁₈ 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이거나; 또는 R₁과 R₂는 -(CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이며;

R₅는 NH₂이고; 그리고

더욱이, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 알파 아미노산에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하고, 그리고 t_1/2, 이를테면, 약 6 내지 약 24 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭은 다음 구조의 디펩티드 프로드럭 요소를 포함한다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₁₈ 알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁과 R₂는 (CH₂)_p아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이거나 또는 R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 4-12 헤테로환 고리를 형성하고;

R₄와 R₈은 수소, C₁-C₈ 알킬 및 아릴구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R₅는 아민이고,

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 수소가 아니며, 그리고 R₄ 또는 R₈ 중 하나는 수소이다.

일부 구체예들에서, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 알파 아미노산에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하고, 그리고 t_1/2, 이를테면, 약 12 내지 약 72 시간의 t_1/2를 보유하는, 또는 일부 구체예들에서 약 12 내지 약 48 시간의 t_1/2을 보유하는 프로드럭은 다음 구조의 디펩티드 프로드럭 요소를 포함한다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, 및 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁과 R₂는 (CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₄ 및 R₈은 수소, C₁-C₈ 알킬 및 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 NH₂이고; 그리고

R₇은 H, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 및 할로로 구성된 군으로부터 선택된다. ;

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₈ 알킬 및 (C₁-C₄ 알킬)NH₂로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁과 R₂는 (CH₂)_p를 통하여 연결되며 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₈ 알킬이거나 또는 R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6 헤테로환 고리를 형성하고;

R₄는 수소와 C₁-C₈ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고

R₅는 NH₂이고;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 수소가 아니다.

다른 구체예들에서, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 알파 아미노산에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하고, 그리고 t_1/2, 이를테면, 약 12 내지 약 72 시간의 t_1/2를 보유하는, 또는 일부 구체예들에서 약 12 내지 약 48 시간의 t_1/2을 보유하는 프로드럭은 다음 구조의 디펩티드 프로드럭 요소를 포함한다:

이때

R₁과 R₂는 수소, C₁-C₈알킬 및 (C₁-C₄ 알킬)NH₂로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;

R₃은 C₁-C₆ 알킬이며;

R₄는 수소이고; 그리고

R₅는 NH₂이며;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 수소가 아니다.

이때

R₁ 및 R₂는 수소와 C₁-C₈ 알킬, (C₁-C₄ 알킬)NH₂로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁와 R₂는 (CH₂)_p를 통하여 연결되며 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₈ 알킬이고;

R₄는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이며;

R₅는 NH₂이고; 그리고

R₇은 수소, C₁-C₈ 알킬 그리고 (C₀-C₄ 알킬)OH로 구성된 군으로부터 선택되고;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 수소가 아니다.

추가로, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 알파 아미노산에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하고, 그리고 t_1/2, 이를테면, 약 72 내지 약 168 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 가진다:

이때 R₁ 은 수소, C₁-C₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이고; 그리고

R₅는 아민 또는 N-치환된아민 또는 히드록실이며;

단서조항으로 R₁이 알킬 또는 아릴이라면, R₁과 R₅는 이들이 부착된 원자들과 함께 4-11의 헤테로환 고리를 형성한다.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 가진다:

이때 R₁은 수소, C₁-C₈ 알킬 그리고 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이며;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H, C₁-C₈ 알킬이며, 또는 R₆과 R₁은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 그리고 할로로 구성된 군으로부터 선택되며;

단서조항으로 R₁이 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이라면, R₁과 R₅는 이들이 부착된 원자들과 함께 4-11의 헤테로환 고리를 형성한다.

여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결된다. 이 구체예에서, 약 1시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭은 다음 구조를 가진다:

이때

R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₈ 알킬 또는 아릴이며; 또는 R₁과 R₂는 (CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이며; 그리고 R₅는 아민이다.

일부 구체예들에 있어서, 약 1시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭은 다음 구조를 가진다:

이때

R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₈ 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이거나; 또는 R₁과 R₂는 (CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이며;

R₅는 NH₂이고; 그리고

R₇은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 그리고 할로로 구성된 군으로부터 선택된다.

더욱이, 약 6 내지 약 24시간의 t_1/2를 보유하고, 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭은 다음 구조를 가진다:

이때 R₁과 R₂는 독립적으로 수소, C₁-C₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 또는 R₁과 R₂는 -(CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₄와 R₈은 독립적으로 C₁-C₁₈ 알킬 또는 아릴이고; 그리고

R₅는 아민 또는 N-치환된아민이며;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 수소가 아니며, 그리고 R₄ 또는 R₈중 최소한 하나는 수소이다.

일부 구체예들에서, 약 12 내지 약 72시간의 t_1/2를 보유하고, 또는 일부 구체예들에서 약 12 내지 약 48시간의 t_1/2를 보유하고, 그리고 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭은 다음 구조를 가진다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₈ 알킬, 그리고 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₁과 R₂는 -(CH₂)_p-를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₄와 R₈은 독립적으로 수소, C₁-C₁₈ 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이고;

R₅는 NHR₆이며;

R₆는 H 또는 C₁-C₈ 알킬이거나, 또는 R₆와 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

추가로, 약 72 내지 약 168시간의 t_1/2를 보유하고, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 가진다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이고; 그리고

R₅는 아민 또는 N-치환된아민 또는 히드록실이며;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 독립적으로 알킬 또는 아릴이면, R₁ 또는 R₂는 (CH2)_p를 통하여 R₅에 연결되며, 이때 p는 2-9이고.

일부 구체예들에서, 약 72 내지 약 168시간의 t_1/2를 보유하고, 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 가진다

이때 R₁은 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이며;

R₄와 R₈은 각각 수소이며;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆는 H 또는 C₁-C₈ 알킬이거나, 또는 R₆과 R₁은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되며;

단서조항으로 R₁과 R₂는 양쪽 모두가 독립적으로 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이면, R₁ 또는 R₂는 (CH2)_p를 통하여 R₅에 연결되며 이때 p는 2-9이고.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소가 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 내부 아미노산의 측쇄 아민에 연결되며, 이때 내부 아미노산은 구조식 II의 구조를 포함한다:

이때

n은 1 내지 4로부터 선택된 정수다. 일부 구체예들에서, n은 3 또는 4이고, 일부 구체예들에서 내부 아미노산은 리신이다. 일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소는 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 위치 12, 16, 17, 18, 20, 28, 또는 29에 위치한 아미노산 측쇄에 있는 1차 아민에 연결된다. 일부 구체예들에서 위치 12, 16, 17, 18, 20, 28, 또는 29에 아미노산은 구조식 II의 구조를 포함한다:

이때 n은 1 내지 4로부터 선택된 정수이고, 디펩티드 프로드럭 요소는 아미드 결합을 통하여 아미노산 측쇄에 연결된다. 일부 구체예들에서 n은 4이고 아미노산은 위치 20에 위치한다.

추가 구체예에서, 디펩티드 프로드럭 요소는 방향족 아미노산의 아릴 기 상에 존재하는 아민을 경유하여 펩티드 또는 이의 유사체에 연결된다. . 일부 구체예들에서 방향족 아미노산은 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 내부 아미노산이지만, 그러나, 방향족 아미노산은 N-말단 아미노산일 수 있다. 일부 구체예들에서 방향족 아미노산은 아미노-Phe, 아미노-나프틸 알라닌, 아미노 트립토판, 아미노-페닐-글리신, 아미노-호모-Phe, 및 아미노 티로신으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소와 아미드 결합을 형성하는 1차 아민은 아릴 기의 파라-위치에 있다. 일부 구체예들에서 방향족 아민은 구조식 III의 구조를 포함한다:

이때 m은 1 내지 3의 정수다.

디펩티드 프로드럭 요소가 방향족 아미노산의 아릴 기 상에 존재하는 아민을 경유하여 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체에 연결된 이들 구체예들의 경우, 이를테면, 약 1 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭은 다음의 디펩티드 구조를 가진다:

이때 R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₁₈ 알킬 또는 아릴이며;

R₄와 R₈은 독립적으로 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고 R₅는 아민 또는 히드록실이다.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소가 방향족 아미노산의 아릴 기 상에 존재하는 아민을 경유하여 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체에 연결되고, 이를테면, 약 1 시간의 t_1/2을 보유하는 프로드럭은 다음의 디펩티드 구조를 가진다:

이때 R₁과 R₂는 독립적으로 C₁-C₁₈ 알킬 또는 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇이며;

R₄와 R₈은 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₅는 NH₂ 또는 OH이며; 그리고

더욱이, 디펩티드 프로드럭 요소가 방향족 아미노산의 아릴 기 상에 존재하는 아민을 경유하여 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체에 연결되고, 이를테면, 약 1 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭은 다음의 디펩티드 구조를 가진다:

이때

R₁은 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R₁과 R₂는 -(CH₂)_p를 통하여 연결되며, 이때 p는 2-9이고;

R₄와 R₈은 수소, C₁-C₁₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고 R₅는 아민 또는 N-치환된 아민이다.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭은 방향족 아미노산에 의해 연결되고, 이를테면, 약 6 내지 약 24 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드는 다음의 구조를 포함한다:

이때

R₁은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, (C₁-C₁₈ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, 및 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₅는 NHR₆이며;

추가적으로, 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭은 방향족 아미노산에 의해 연결되고, 이를테면, 약 72 내지 약 168 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드는 다음의 구조를 포함한다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₈ 알킬 그리고 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₄와 R₈은 각각 수소이고; 그리고

R₅는 아민, N-치환된 아민 그리고 히드록실로 구성된 군으로부터 선택되며.

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소를 보유하는 프로드럭은 방향족 아미노산에 의해 연결되고, 이를테면, 약 72 내지 약 168 시간의 t_1/2를 보유하는 프로드럭이 제공되며, 이때 디펩티드는 다음의 구조를 포함한다:

이때 R₁과 R₂는 수소, C₁-C₈ 알킬, (C₁-C₄ 알킬)COOH, 그리고 (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁과 R₅ 는 이들이 부착된 원자와 함께 4-11 헤테로환 고리를 형성하고;

R₃은 C₁-C₁₈ 알킬이거나 또는 R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 4-6 헤테로환 고리를 형성하고;

R₄는 수소이거나 또는 R₃과 함께 4-6 헤테로환 고리를 형성하고;

R₈은 수소이고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H 또는 C₁-C₈ 알킬이거나, 또는 R₆과 R₁은 이들이 부착된 원자와 함께 4, 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

일부 구체예들에서, 디펩티드 프로드럭 요소는 방향족 아미노산의 아릴 치환체로 존재하는 1차 아민을 통하여 방향족 아미노산에 연결되며, 이때 방향족 아미노산은 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 위치 10, 13, 22, 또는 25(고유 글루카곤의 넘버링에 근거하여, 이를테면, 서열 번호: 1 참고)에 위치한다. 일부 구체예들에서, 방향족 아미노산에 연결된 디펩티드 프로드럭 요소는 여기에서 설명하는 펩티드 또는 유사체의 위치 22에 존재한다.

글루카곤 관련된 펩티드, 또는 오스테오칼신, 뿐만 아니라 전술한 것들의 유사체들, 유도체들 및 접합체를 포함하는 펩티드 또는 유사체의 N-말단 아민에 연결되며, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 포함한다:

이때 R₁은 H와 C₁-C₈ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₂와 R₄는 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, (C₁-C₄ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)SH, (C₂-C₃ 알킬)SCH₃, (C₁-C₄ 알킬)CONH₂, (C₁-C₄ 알킬)COOH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₁-C₄ 알킬)NHC(NH₂ ⁺) NH₂, (C₀-C₄ 알킬)(C₃-C₆ 시클로알킬), (C₀-C₄ 알킬)(C₆-C₁₀ 아릴)R₇, CH₂(C₅-C₉ 헤테로아릴)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R₁과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 C₃-C₆ 시클로알킬을 형성한다;

R₃은 C₁-C₈ 알킬, (C₃-C₆)시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 R₄와 R₃은 이들이 부착된 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₆은 H이거나, 또는 R₆과 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 5 또는 6원 헤테로환 고리를 형성하고; 그리고

R₇은 H와 OH로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서 R₁은 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고, R₂는 H, C₁-C₆ 알킬, CH₂OH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₃-C₆ 시클로알킬) 및 CH₂(C₆ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 R₆와 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고, R₃은 C₁-C₆ 알킬이며, 그리고 R₄는 H, C₁-C₄ 알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₄ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)SH 및 (C₀-C₄ 알킬)(C₆ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성한다. 추가 구체예에서 R₃은 CH₃이고, R₅ 는 NHR₆이고, 대체 추가 구체예에서, R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고, R₅ 는 NHR₆이다.

또다른 구체예들에 따르면, 디펩티드 프로드럭 요소는 여기에서 설명하는 예를 들면 펩티드 또는 유사체의 N-말단 아민에 연결되며, 이때 디펩티드 프로드럭 요소는 다음 구조를 포함한다:

이때 R₁은 H와 C₁-C₈ 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;

R₅는 NHR₆ 또는 OH이며;

R₇은 수소, C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, (C₀-C₄ 알킬)CONH_2,(C₀-C₄ 알킬)COOH, (C₀-C₄ 알킬)NH₂, (C₀-C₄ 알킬)OH, 그리고 할로로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구체예들에 있어서 R₁은 H 또는 C₁-C₈ 알킬이고, R₂는 H, C₁-C₆ 알킬, CH₂OH, (C₁-C₄ 알킬)NH₂, (C₃-C₆ 시클로알킬) 및 CH₂(C₆ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 R₆와 R₂는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고, R₃은 C₁-C₆ 알킬이며, 그리고 R₄는 H, C₁-C₄ 알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₄ 알킬)OH, (C₁-C₄ 알킬)SH 및 (C₀-C₄ 알킬)(C₆ 아릴)R₇로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R₃과 R₄는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성한다. 추가 구체예에서 R₃은 CH₃이고, R₅ 는 NHR₆이고, 대체 추가 구체예에서, R₃과 R₃는 이들이 부착된 원자와 함께 5원 헤테로환 고리를 형성하고, R₅ 는 NHR₆이다.

제약학적 조성물, 용도 및 키트

염들

일부 구체예들에 있어서, 이 글루카곤 유사체는 염, , 이를 테면,제약학적으로 수용가능한 염의 형태이다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂제약학적으로 수용가능한 염＂은 부모 화합물의 생물학적 활성은 유지하고, 그리고 생물학적이지 않거나, 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않는 화합물들의 염을 말한다. 이러한 염들은 유사체의 최종 단리 및 정제 동안 원 위치(in situ)에서 제조될 수 있거나, 또는 적합한 산으로 자유 염기 기능을 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 여기에서 설명하는 많은 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기 존재에 의해 산 및/또는 염기를 형성할 수 있다.

제약학적으로 수용가능한 산 추가 염들은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 산 추가 염들은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 구연산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠퍼 술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트 (이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄 술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌 술포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루탐산염, 비카르보네이트, p-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 무기산으로부터 유도된 염들은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 이와 유사한 것들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유기 산으로부터 유도된 염들은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 시나민산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 제약학적으로 수용가능한 산 추가 염들을 형성하는데 이용될 수 있는 산의 예는 예를 들면, 무기 산, 이를테면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 그리고 유기 산, 이를테면, 옥살산, 말레산, 숙신산, 그리고 구연산을 포함한다.

염기성 추가 염들은 또한 살리실산의 원천의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있거나, 또는 카르복실산을 함유하는 모이어티를 적합한 염기 가령, 제약학적으로 수용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과의 반응에 의해 또는 암모니아 또는 1차, 2차 또는 3차 유기 아민과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 염들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이를테면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염들, 및 이와 유사한 것들에 기반을 둔 양이온, 그리고 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 및 에틸암모늄을 포함하는 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 염기 추가 염들의 형성에 유용한 기타 대표적인 유기 아민은 예를 들면, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염들은 1차, 2차 및 3차 아민들의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

더욱이, 염기성 질소 함유 기들은 본 명세서의 유사체와 함께 더 낮은 알킬 할로겐화물 가령, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 긴 쇄 할로겐화물 가령, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 벤질 및 펜에틸 브롬화물 및 기타와 같은 아릴알킬 할로겐화물로 4원화될 수 있다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산가능한 산물들이 수득된다.

제형화(formulations)

일부 구체예들에 따르면, 제약학적 조성물이 제공되는데, 이때 이 조성물은 본 명세서의 글루카곤 유사체, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염과 제약학적으로 수용가능한 운반체를 포함한다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂제약학적으로 수용가능한 운반체＂는 임의의 표준 제약학적 운반체들, 예를 들면, 인산염 완충된 염 용액, 물, 유제 가령, 수중유 또는 유중수 유제, 다양한 유형의 습윤제들을 포함한다. 용어는 또한 인간을 포함하는 동물에 사용하기 위한 US 연방 정부 관리국에서 승인한 또는 US 약전에 열거된 임의의 물질들을 포괄한다.

제약학적 조성물은 임의의 제약학적으로 수용가능한 성분들, 예를 들면, 산성화 물질, 추가제, 흡수제, 에어로졸 추진체들, 공기 이동 물질들, 알칼리화 물질, 케이킹방지제(anticaking agents), 항응혈제, 항균 보존제, 항산화제, 염기, 결합제, 완충화 물질, 킬레이트제, 피복제, 발색제, 건조제, 희석제, 소독제, 분산제, 용해 증강제, 염료, 완화제, 유화제, 유제 안정화제, 충전제, 막형성 물질, 풍미 강화제, 풍미제, 유동 강화제, 겔형성 물질, 과립화 물질, 습윤제, 윤활제, 점막흡착제, 연고 베이스, 유성 비이클, 유기 염기, 향정 베이스(pastille bases), 안료, 가소화제, 연마 물질, 보존제, 격리화 물질, 피부 침투제, 가용화 물질, 안정화제, 좌약 베이스, 표면 활성제, 계면활성제, 현탁제, 감미제, 치료제, 농후제, 등장화제(tonicity agents), 독성 물질, 점성-증가제, 물-흡수제, 물-혼화성 공용매, 물 연화제, 또는 가습제를 포함할 수 있다.

일부 구체예들에서, 제약학적 조성물은 다음중 임의의 하나 또는 다음 성분들의 조합을 포함한다: 아카시아, 아세술팜 칼륨, 아세틸트리부틸 구연산염, 아세틸트리에틸 구연산염, 한천, 알부민, 알코올, 탈수 알코올, 변성 알코올, 희석 알코올, 알레루리트산(aleuritic acid), 알긴산, 지방족 폴리에스테르, 알루미나, 수산화 알루미늄, 스테아레이트 알루미늄, 아밀로펙틴, α-아밀로즈, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스파르탐, 주사용 정균수, 벤토나이트, 벤토나이트 마그마, 염화 벤잘코니움, 염화 벤제토니움, 벤조산, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 브로노폴, 부틸화된 하이드록시아니졸, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸파라벤, 부틸파라벤 나트륨, 알기네이트 칼슘, 아스코르베이트 칼슘, 탄산 칼슘, 시클라메이크 칼슘, 이염기성 무스 인산 칼슘, 이염기성 건조 인산칼슘, 삼염기성 인산 칼슘, 프로피오네이트 칼슘, 실리케이트 칼슘, 소르베이트 칼슘, 스테아레이트 칼슘, 설페이트 칼슘, 설페이트 헤미하이드레이트 칼슘, 캐놀라유, 카르보머, 이산화탄소, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, β-카로틴, 카라지난, 피마자유, 수소화된 피마자유, 양이온 유화된 왁스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말화된 셀룰로오스, 규화된 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 세토스테아릴 알코올, 세트리이미드, 세틸 알코올, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 콜레스테롤, 클로로헥시딘 아세테이트, 클로로헥시딘 글루코네이트, 클로로헥시딘 하이드로클로라이드, 클로로디플루오르에탄(HCFC), 클로로디플루오르메탄, 클로로플루오르탄소 (CFC) 클로로페녹시에탄올, 클로로실레놀, 옥수수 시럽 고체, 무수 구연산, 구연산 1수화물, 코코아 버터, 발색제, 옥수수 기름, 목화씨 기름, 크레졸, m-크레졸, o-크레졸, p-크레졸, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 사이클라민산, 시클로덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 무수 덱스트로즈, 디아졸리디닐 우레아, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에탄올아민, 디에틸 프탈레이트, 디플루오르에탄(HFC), 디메틸-β-시클로덱스트린, 시클로덱스트린-유형 화합물들 이를 테면, Captisol®, 디메틸 에테르, 디메틸 프탈레이트, 에데네이트 이칼륨, 에데네이트 이나트륨, 수소 인산염 이나트륨, 도쿠세이트 칼륨, 도쿠세이트 칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도데실 갈레이트, 도데실트리메틸암모늄 브롬화물, 에덴테이트 칼슘 이나트륨, 에디트산(edtic acid), 에글루민, 에틸 알코올, 에틸셀룰로오스, 에틸 갈레이트, 에틸 라우레이트, 에틸 말톨, 에틸 올레이트, 에틸파라벤, 에틸파라벤 칼륨, 에틸파라벤 나트륨, 에틸 바닐린, 푸락토즈, 푸락토즈 액체, 가공된 푸락토즈, 발열원 없는 푸락토즈, 분말화된 푸락토즈, 푸마르산, 젤라틴, 포도당, 액상 포도당, 포화된 식물성 지방산의 글리세리드 혼합물, 글리세린, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노올레이트, 자가-유화 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리신, 글리콜, 글리코퓨롤, 구아르검, 헵타플루오르프로판 (HFC), 헥사데실트리메틸암모늄 브롬화물, 고 푸락토즈 시럽, 인간 혈청 알부민, 탄화수소 (HC), 희석 염산, 수소첨가된 식물성 오일 유형 II, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 2-하이드록시에틸-β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 저(low)-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 이미도우레아, 인디고 카르민, 이온 교환물질들, 산화철, 이소프로필 알코올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 등장성 염수, 카올린, 젖산, 락티톨, 락토즈, 라놀린, 라놀린 알코올, 무수 라놀린, 레시틴, 실리케이트 마그네슘 알루미늄, 탄산 마그네슘, 정상 탄산 마그네슘, 무수 탄산 마그네슘, 수산화 탄산 마그네슘, 수산화 마그네슘, 라우릴 설페이트 마그네슘, 산화 마그네슘, 실리케이트 마그네슘, 스테아레이트 마그네슘, 트리실리케이트 마그네슘, 무수 트리실리케이트 마그네슘, 말산, 맥아, 말티톨, 말티톨 용액, 말토덱스트린, 말톨, 말토즈, 만니톨, 중(medium)쇄 트리글리세리드, 메글루민, 멘톨, 메틸셀룰로오스, 메틸 메트아크릴레이트, 메틸 올레이트, 메틸파라벤, 메틸파라벤 칼륨, 메틸파라벤 나트륨, 미정질 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미네랄 오일, 경 미네랄 오일, 미네랄 오일 및 라놀린 알코올, 오일, 올리브유, 모노에탄올아민, 몬트몰리노나이트, 옥틸 갈레이트, 올레산, 팔미트산, 파라핀, 땅콩오일, 광유, 광유 및 라놀린 알코올, 제약학적 광택제, 페놀, 액화 페놀, 펜옥시에탄올, 펜옥시프로판올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 보레이트, 페닐머큐리 니트레이트, 폴아크릴린, 폴아크릴린 칼륨, 폴옥사머, 폴리덱스트로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리메트아크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 파마자유 유도체들, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 알기네이트 칼륨, 벤조산 칼륨염, 중탄산 칼륨염, 중아황산 칼륨염, 염화칼륨, 구연산 칼륨염, 무수 구연산칼륨염, 수소 인산 칼륨염, 메타비설페이트 칼륨, 일염기성 인산 칼륨, 프로피오네이트 칼륨, 소르베이트 칼륨, 포비돈, 프로판올, 프로피온산, 탄산 프로필렌, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 프로필 갈레이트, 프로필파라벤, 프로필파라벤 칼륨, 프로필파라벤 나트륨, 프로타민 설페이트, 평지씨오일, Ringer 용액, 사카린, 사카린 암모늄, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 홍화기름, 사포나이트, 혈청 단백질, 참기름, 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화 실리콘, 알기네이트 나트륨, 아스코르베이트 나트륨, 벤조산 나트륨염, 중탄산 나트륨, 중아황산 나트륨, 염화 나트륨, 무수 구연산 나트륨염, 탈수 구연산 나트륨염, 염화 나트륨, 시클라메이트 나트륨, 에덴테이트 나트륨, 도데실 설페이트 나트륨, 라우릴 설페이트 나트륨, 메타중아황산 나트륨, 나트륨 포스페이트, 이염기성 인산 나트륨, 일염기성 인산 나트륨, 삼염기성 무수 프로피오네이트 나트륨, 프로피오네이트 나트륨, 소르베이트 나트륨, 전분 글리콜레이트 나트륨, 스테아릴 푸마레이트 나트륨, 아황산 나트륨, 소르브산, 솔비탄 에스테르 (솔비탄 지방 에스테르), 솔비톨, 솔비톨 용액 70%, 대두유, 경랍 왁스, 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 전-젤라틴화된 전분, 살균가능한 옥수수 전분, 스테아르산, 정제된 스테아르산, 스테아릴 알코올, 슈크로즈, 슈가, 압착가능한 슈가, 제과용 슈가, 슈가 구(sugar spheres), 전화당, Sugartab, Sunset Yellow FCF, 합성 파라핀, 활석, 타르타르산, 타르트라진, 테트라플루오르에탄(HFC), 테오브로마 오일, 티메로살, 이산화 티타늄, 알파 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 알파 토코페릴산 숙시네이트, 베타-토코페롤, 델타-토코페롤, 감마-토코페롤, 트라가탄, 트리아세틴, 트리부틸 구연산염, 트리에탄올아민, 트리에틸 구연산염, 트리메틸-β-시클로덱스트린, 트리메틸테트라데실암모늄 브롬화물, 트리스 완충액, 아덴테이트 삼나트륨, 바닐린, 유형 I 수소첨가된 식물성 오일, 물, 연수, 경구, 이산화탄소 없는 물, 발열원 없는 물, 주사용 물, 흡입용 멸균 수, 주사용 멸균 수, 관개용 멸균 수, 왁스, 음이온 유화 왁스, 카르나우바 왁스, 양이온 유화 왁스, 세틸 에스테르 왁스, 미정질 왁스, 비-이온 유화 왁스, 좌약 왁스, 백랍, 황랍, 백광유, 양모지(wool fat), 산탄 검, 자이리톨, 제인, 프로피오네이트 아연, 아연 염들, 스테아레이트 아연, 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, A. H. Kibbe (Pharmaceutical Press, London, UK, 2000)(이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다)에서 설명되는 임의의 부형제를 포함한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)(이는 전문이 여기에 참고자료로 편입된다)는 제약학적으로 수용가능한 조성물을 제조하는데 이용되는 다양한 성분들과 이를 제조하는 공지의 기술을 공개한다. 임의의 통상적인 통상적인 물질이 제약학적 조성물과 양립되지 못하는 경우를 제외하고, 제약학적 조성물에 이의 이용이 고려된다. 또한 보조 활성 성분들이 조성물내에 통합될 수 있다.

일부 구체예들에서, 전술한 성분(들)은 임의의 농도 예를 들면, 최소한 A로 제약학적 조성물 안에 존재할 수 있는데, 이때 A는 0.0001% w/v, 0.001% w/v, 0.01% w/v, 0.1% w/v, 1% w/v, 2% w/v, 5% w/v, 10% w/v, 20% w/v, 30% w/v, 40% w/v, 50% w/v, 60% w/v, 70% w/v, 80% w/v, 또는 90% w/v이다. 일부 구체예들에서, 전술한 성분(들)은 제약학적 조성물 안에 임의의 농도, 예를 들면, 많아야 B로 존재할 수 있는데, 이때 B는 90% w/v, 80% w/v, 70% w/v, 60% w/v, 50% w/v, 40% w/v, 30% w/v, 20% w/v, 10% w/v, 5% w/v, 2% w/v, 1% w/v, 0.1% w/v, 0.001% w/v, 또는 0.0001%이다. 다른 구체예들에서, 전술한 성분(들)은 제약학적 조성물 안에 임의의 농도 범위, 예를 들면 약 A 내지 약 B로 존재할 수 있다. 일부 구체예들에서, A는 0.0001%이고, 그리고 B는 90%이다.

일부 구체예들에서, 제약학적으로 수용가능한 성분은 슈가(이를테면, 포도당, 슈크로즈, 트레할로즈, 락토즈, 푸락토즈, 말토즈, 덱스트란, 글리세린, 덱스트란, 멜리비오즈, 멜레지토스, 라피노즈, 만노트리오즈, 스타치오즈, 말토즈, 락툴로즈, 말툴로즈, 또는 이소-이소말토즈, 또는 이들 슈가의 조합들), 슈가 알코올 (이를테면, 글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 트레이톨, 아라비톨, 크실리톨, 리비톨, 만니톨, 솔비톨, 둘시톨, 이디톨, 이소말트, 말티톨, 락티톨, 또는 글루시톨, 또는 이들 슈가 알코올의 조합들), 염 (이를테면, 염화 나트륨), 유화제 또는 계면활성제(이를테면, 폴리소르베이트, 이를 테면 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 기타 블록 코폴리머들), 동결건조매개액(lyoprotectants) 및 이의 혼합물들로 구성된 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 부형제들, 가령, 슈가 또는 슈가 알코올은 약 20 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 또는 25 내지 45 mg/mL, 이를 테면 35 mg/mL의 농도로 존재한다.

제약학적 조성물은 생리학적으로 생리학적으로 양립가능한 pH를 얻도록 조제될 수 있다. 일부 구체예들에서, 제약학적 조성물의 pH는 제형 및 투여 경로에 따라 예를 들면 4 내지 7, 또는 4.5 내지 5.5, 최소한 5, 최소한 5.5, 최소한 6, 최소한 6.5, 최소한 7, 최소한 7.5, 최소한 8, 최소한 8.5, 최소한 9, 최소한 9.5, 최소한 10, 또는 최소한 10.5 그리고 최대 pH 11일 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 제약학적 조성물은 생리학적으로 필적가능한 pH를 얻기 위한 완충제를 포함할 수 있다. 완충제는 바람직한 pH에서 완충시킬 수 있는 임의의 화합물들, 예를 들면, 인산염 완충액 (이를테면, PBS), 트리에탄올아민, Tris, 비신(bicine), TAPS, 트리신(tricine), HEPES, TES, MOPS, PIPES, 카코딜레이트, MES, 아세테이트, 구연산염, 숙신산, 히스티딘 또는 기타 제약학적으로 수용가능한 완충액을 포함할 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 완충 강도는 최소한 0.5 mM, 최소한 1 mM, 최소한 5 mM, 최소한 10 mM, 최소한 20 mM, 최소한 30 mM, 최소한 40 mM, 최소한 50 mM, 최소한 60 mM, 최소한 70 mM, 최소한 80 mM, 최소한 90 mM, 최소한 100 mM, 최소한 120 mM, 최소한 150 mM, 또는 최소한 200 mM이다. 일부 구체예들에서, 완충 강도는 단지 300 mM (이를테면, 기껏해야 200 mM, 기껏해야 100 mM, 기껏해야 90 mM, 기껏해야 80 mM, 기껏해야 70 mM, 기껏해야 60 mM, 기껏해야 50 mM, 기껏해야 40 mM, 기껏해야 30 mM, 기껏해야 20 mM, 기껏해야 10 mM, 기껏해야 5 mM, 기껏해야 1 mM)이다. 예를 들면, 완충액 농도는 약 2 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 10 mM 내지 약 50 mM일 것이다.

투여 경로

투여 경로에 대한 다음의 논의는 예시적인 구체예들을 설명하기 위하여 단순히 제공되는 것이며, 어떠한 방식으로던 그 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

경구 투여용으로 적합한 제형은 (a) 희석제, 이를 테면 물, 또는 오렌지 쥬스와 같은 희석제에 용해된 본 명세서의 유사체의 효과적인 양의 액체 용액; (b) 고체 또는 과립 형태의 활성 성분들의 예정된 양을 각각 담고 있는 캡슐, 사셋(sachets), 테블릿, 로젠지(lozenges), 그리고 트로키(troches); (c) 분말; (d) 적합한 액체내 현탁액; 그리고 (e) 적합한 유제로 구성될 수 있다. 액체 제형은 제약학적으로 수용가능한 계면활성제와 함께, 또는 계면활성제 없이 물 및 알코올, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 그리고 폴리에틸렌 알코올과 같은 희석제를 함유할 수 있다. 캡슐 형태는 예를 들면, 계면활성제, 윤활제, 및 비활성 충전제 이를 테면, 락토즈, 슈크로즈, 인산 칼륨, 그리고 옥수수 전분을 포함하는 보통의 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형이다. 테블릿 형태는 하나 이상의 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아르 검, 콜로이드성 이산화 실리콘, 크로스카르멜로즈 나트륨, 활석, 스테아레이트 마그네슘, 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 아연, 스테아르산, 그리고 기타 부형제들, 발색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 가습제, 보존제, 풍미제, 그리고 기타 약리학적으로 양립가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 풍미, 보통 슈크로즈 및 아카시아 또는 트라가탄내 본 명세서의 유사체를 포함할 수 있고, 뿐만 아니라 비활성 베이스, 이를 테면 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로즈와 아카시아, 유제, 겔, 및 당업계에 잘 공지되어 있 부형제를 함유하는 이와 유사한 것들내에 본 명세서의 유사체를 포함하는 향정(pastilles)일 수 있다.

본 명세서의 유사체들은 단독으로 또는 기타 적합한 성분들과 조합하여 폐 투여를 통하여 운반되거나 또는 흡입을 통하여 투여되도록 에어로졸 제형으로 만들어질 수 있다. 이들 에어로졸 제형은 가압된 수용가능한 추진체들, 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 프로판, 질소, 및 이와 유사한 것들 내에 위치한다. 이들은 또한 네블리라이져(nebulizer) 또는 분무기(atomizer)와 같은 비-가압 제조에 맞은 제약학적 물질로 조제될 수 있다. 이러한 분무 제형은 또한 점막에 분무되는데 이용될 수 있다. 일부 구체예들에서, 이 유사체는 분말 블렌드 또는 미립자 또는 나노입자로 제형화될 수 있다. 적합한 폐 제형은 당업계에 잘 공지되어 있다. 이를테면, Qian et al., Int J Pharm 366: 218-220 (2009); Adjei and Garren, Pharmaceutical Research, 7(6): 565-569 (1990); Kawashima et al., J Controlled Release 62(1-2): 279-287 (1999); Liu et al., Pharm Res 10(2): 228-232 (1993); 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2007/133747 및 WO 2007/141411.

장관외 투여에 적합한 제형은 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사용액이며, 항-산화제, 완충제, 정균제 및 의도된 수령자의 혈액과 등장인 제형을 제공하는 용질, 그리고 현탁제, 가용화제, 농후제, 안정화제, 그리고 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 용어 ＂장관외(parenteral)＂란 소화관을 통한다는 의미가 아니라 피하, 근육내, 척수내 또는 정맥내와 같은 일부 다른 경로에 의해 실행된다는 의미다. 본 명세서의 유사체는 제약학적으로 수용가능한 계면활성제, 가령, 비누 또는 세제, 현탁제 이를 테면, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 유화제 및 기타 제약학적 어쥬번트 추가와 함께, 또는 이들 없이, 제약학적 운반체, 이를 테면 물, 염수, 수성 덱스트로즈 그리고 관련된 슈가 용액, 알코올, 이를 테면 에탄올 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 이를 테면 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 케탈 이를 테면 2,2-디메틸-1,3-디옥살란-4-메탄올, 에테르, 폴리(에틸렌글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드 내에 생리학적으로 수용가능한 희석제와 함께 투여될 수 있다.

장관외 제형에 이용될 수 있는 오일은 광유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 포함한다. 오일의 특정 예로는 땅콩, 대두, 참께, 목화씨, 옥수수, 올리브, 광유, 및 미네랄을 포함한다. 장관외 이용에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 그리고 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스테르의 예가 된다.

장관외 제형에 이용되는 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 그리고 트리에탄올아민 염들을 포함하고, 그리고 적합한 계면활성제는 (a) 양이온 계면활성제, 예를 들면, 디메틸 디알킬 암모늄 할로겐화물, 그리고 알킬 피리디움 할로겐화물, (b) 음이온 계면활성제, 예를 들면, 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 그리고 모노글리세리드 설페이트, 및 술포숙시네이트, (c) 비이온 계면활성제, 예를 들면, 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드, 그리고 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머들, (d) 양쪽성 계면활성제, 예를 들면, 알킬-β-아미노프로피오네이트, 그리고 2-알킬-이미다졸인 4차 암모니움 염들, 그리고 (e) 이의 혼합물을 포함한다.

장관외 제형은 전형적으로 용액내 약 0.5% 내지 약 25% 중량의 본 명세서의 유사체를 포함한다. 보존제 및 완충제가 이용될 수 있다. 주사 부위에 자극을 최소화시키거나 또는 제거하기 위하여, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수-친지 균형(HLB)을 보유하는 하나 이상의 비이온 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 제형내 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5% 내지 약 15% 중량 범위다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 이를 테면 소르비탄 모노올레이트, 그리고 프로필렌 옥시드과 프로필렌 글리콜의 응축에 의해 형성된 소수성 염기와 함께 에틸렌 옥시드의 고분자량 첨가물이다. 장관외 제형은 단일-약량 또는 다중-약량의 밀동된 용기, 이를 테면 앰플 및 바이알내 존재할 수 있고, 그리고 사용전 주사용 물과 같은 멸균 액체 부형제의 추가만을 요구하는 냉동-건조(동결-건조)된 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 이미 설명된 형태의 태블릿으로부터 만들 수 있다.

주사가능한 제형은 본 발명에 따른다. 주사용 조성물의 효과적인 제약학적 운반체들에 대한 요구조건은 당업계에 잘 공지되어 있다(이를테면, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982), 그리고 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986) 참고).

추가로, 본 명세서의 유사체는 유제 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 다양한 베이스와 혼합함으로써 직장 투여용 좌약으로 만들어질 수 있다. 질 투여용으로 적합한 제형은 활성 성분에 추가하여 당업계에 잘 공지되어 있는 페서리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 분말제로 제시될 수 있다.

상기에서 설명하는 제약학적 조성물에 추가하여, 본 발명의 유사체는 시클로덱스트린 함유 복합체와 같은 함유 복합체 또는 리포좀으로 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

복용량(Dose)

본 발명의 유사체들은 GIP 수용체 항진, GIP/GLP-1 수용체 공동-항진, GIP/글루카곤 수용체 공동-항진, 또는 GIP/GLP-1/글루카곤 수용체 삼원항진이 역할을 하는 질환 또는 의학적 상태를 치료하는 방법에 유용할 것으로 본다. 본 발명의 목적을 위하여, 투여되는 본 명세서의 유사체의 양 또는 복용량은 합리적인 시간 범위에 걸쳐 피험자 또는 동물에서 이를테면, 치료 또는 예방적 반응을 달성하는데 충분해야만 한다. 예를 들면, 본 명세서의 유사체의 복용량은 투여 시기로부터 약 1 내지 4분, 1 내지 4시간, 또는 1 내지 4주 또는 그이상, 이를 테면 5주 내지 20주 이상 기간에 여기에서 설명되는 것과 같이 세포로부터 cAMP 분비를 촉진시키는데 충분하거나, 또는 혈액 포도당 수준, 지방 수준, 음식 섭취 수준, 또는 동물의 체중을 감소시키는데 충분해야 한다. 예시적인 구체예들에서, 기간은 더 길수도 있다. 복용량은 본 명세서의 특정 유사체의 효과 그리고 동물(이를테면, 인간)의 상태, 뿐만 아니라 치료될 동물(이를테면, 인간)의 체중에 의해 결정될 수 있다.

투여된 복용량을 결정하는 많은 분석법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 여기에서 그 목적을 위하여, 상이한 복용량의 유사체를 각각 제공받은 일련의 포유동물에서 포유동물에 본 명세서의 유사체의 주어진 복용량 투여시 혈당 수준이 더 낮아진 정도를 비교하는 것을 포함하는 분석을 이용하여 포유동물에게 투여될 출발 복용량을 결정할 수 있다. 특정 복용량의 투여서 혈당 수준이 낮아지는 정도는 실시예 11에서 설명된 방법을 포함하여 당업계에 잘 공지되어 있는 방법들에 의해 분석될 수 있다.

본 명세서의 유사체의 복용량은 또한 본 명세서의 특정 유사체의 투여와 동반되는 임의의 부작용의 존재, 성질 및 그 정도에 의해 또한 결정될 수 있다. 전형적으로, 주치의는 나이, 체중, 전반적인 건강, 식사, 성별, 투여되는 본 명세서의 유사체, 투여 경로 그리고 치료될 질환의 심각성의 다양한 인자들을 고려하여 각 개별 환자를 치료하기 위한 본 명세서의 유사체의 투약량을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들면, 그리고 본 발명을 제한하려는 의도없이, 본 명세서의 유사체의 복용량은 치료될 환자 체중당 일일 약 0.0001 내지 약 1 g/kg, 약 0.0001 내지 약 0.001 g/kg/day, 또는 약 0.01 mg 내지 약 1 g/kg/day일 수 있다. 예시적인 구체예들에서, 복용량은 주당 총 약 1 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 4 내지 약 20 mg, 또는 약 10 내지 약 20 mg, 또는 약 12 mg 내지 약 30 mg의 복용량일 수 있다.

일부 구체예들에서, 제약학적 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 순도 수준의 여기에서 설명하는 임의의 유사체들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 유사체는 최소한 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 순도 수준과, 제약학적으로 수용가능한 희석제, 운반체 또는 부형제를 가진다. 일부 측면들에서 제약학적 조성물은 최소한 A 농도의 본 명세서의 유사체를 포함하고, 이때 A는 약 약 0.001 mg/ml, 약 0.01 mg/ml, 0 약 1 mg/ml, 약 0.5 mg/ml, 약 1 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 16 mg/ml, 약 17 mg/ml, 약 18 mg/ml, 약 19 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 23 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 25 mg/ml 또는 더 높다. 일부 구체예들에서, 제약학적 조성물은 기껏해야 B 농도의 유사체를 포함하는데, 이때 B는 약 30 mg/ml, 약 25 mg/ml, 약 24 mg/ml, 약 23, mg/ml, 약 22 mg/ml, 약 21 mg/ml, 약 20 mg/ml, 약 19 mg/ml, 약 18 mg/ml, 약 17 mg/ml, 약 16 mg/ml, 약 15 mg/ml, 약 14 mg/ml, 약 13 mg/ml, 약 12 mg/ml, 약 11 mg/ml, 약 10 mg/ml, 약 9 mg/ml, 약 8 mg/ml, 약 7 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 5 mg/ml, 약 4 mg/ml, 약 3 mg/ml, 약 2 mg/ml, 약 1 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml이다. 일부 구체예들에서, 조성물은 A 내지 B mg/ml 농도 범위, 예를 들면, 약 0.001 내지 약 30.0 mg/ml의 유사체를 함유할 수 있다.

표적화된 형태

당업자는 본 발명의 유사체들은 임의의 방식으로 변형될 수 있고, 따라서 본 명세서의 유사체의 치료 또는 예방 효과가 변형을 통하여 증가된다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 명세서의 유사체는 직접적으로 또는 링커를 통하여 간접적으로 표적화 모이어티에 접합될 수 있다. 화합물들, 이를테면, 여기에서 설명하는 글루카곤 유사체들을 표적 모이어티에 접합시키는 것은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Wadhwa et al., J Drug Targeting, 3, 111-127 (1995) 그리고 미국 특허 제5,087,616호 참고. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂표적 모이어티＂ 는 세포-표면 수용체를 특이적으로 인지하고, 이에 결합하는 임의의 분자 또는 물질을 말하는데, 표적 모이어티는 본 명세서의 유사체를 표면에서 수용체(이 글루카곤 수용체, GLP-1 수용체)가 발현되는 세포 집단으로의 전달을 지휘한다. 표적 모이어티는 항체, 또는 이의 단편들, 펩티드들, 호르몬, 성장 인자들, 사이토킨 또는 세포 표면 수용체들(이를테면, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR), T-세포 수용체 (TCR), B-세포 수용체 (BCR), CD28, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 (PDGF), 니코틴 아세틸콜린 수용체 (nAChR), 등)에 결합하는 임의의 천연 또는 비-천연 리간드들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, ＂링커＂는 서로 두 개의 별도 엔터티에 결합하는 결합, 분자 또는 분자군이다. 링커들은 두 개 엔터티에 적절한 공간을 제공할 수 있거나, 또는 두 개 엔터티가 서로 분리되는 것을 허용하는 유연한 링키지를 더 공급할 수 있다. 유연한 링키지들은 광절단가능한 기, 산-분해가능한 모이어티, 염기-분해가능한 모이어티 그리고 효소-절단가능한 기들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 용어 ＂링커＂는 본 명세서의 유사체를 표적 모이어티에 연결시키는 임의의 물질 또는 분자를 지칭한다. 링커 및/또는 표적 모이어티가 본 명세서의 유사체의 기능, 가령, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위하여 세포들로부터 cAMP 분비를 촉진시키는 능력을 간섭하지 않는다면, 본 명세서의 유사체의 기능에 필수적인 것이 아닌 유사체상의 부위들은 링커 및/또는 표적 모이어티를 부착시키는 이상적인 부위라는 것을 당업자는 인지할 것이다.

조절된 방출 제형

대안으로, 여기에서 설명하는 글루카곤 유사체들은 데포우(depot)형으로 변형될 수 있고, 본 명세서의 유사체가 투여되는 신체 안으로 방출되는 방식은 시간 및 신체내 부위에 대해 조절된다.(예를 들면, 미국 특허 제4,450,150호). 명세서의 유사체의 데포우 형은 예를 들면, 본 명세서의 유사체와 다공성 또는 비-다공성 물질, 가령 폴리머를 포함하는 이식가능한 조성물을 포함하고, 이때 본 명세서의 유사체는 이 물질에 의해 포집되고 또는 이 물질을 통하여 및/또는 비-다공성 물질의 분해를 통하여 확산된다. 그 다음 데포우는 신체의 원하는 위치에 이식되고, 본 명세서의 유사체들은 예정된 속도로 이식물로부터 방출된다.

예시적인 측면들에서, 제약학적 조성물은 임의의 생체내 방출 프로파일 유형을 가지도록 변형된다. 일부 측면들에서, 제약학적 조성물은 즉시 방출, 조절된 방출, 지속적 방출, 연장된 방출, 지연된 방출, 이중-단계 방출 제형일 수 있다. 조절된 방출을 위한 펩티드를 조제하는 방법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, Qian et al., J Pharm 374: 46-52 (2009) 및 국제 특허 공개 번호 WO 2008/130158, WO2004/033036; WO2000/032218; 및 WO 1999/040942 참고.

본 조성물은 예를 들면, 미셀 또는 리포좀 또는 일부 다른 포집된 형태를 더 포함할 수 있거나, 또는 연장된 저장 및/또는 운반 효과를 제공하기 위하여 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 공개된 제약학적 제형은 임의의 섭생, 예를 들면, 매일(일일 1회, 일일 2회, 일일 3회, 일일 4회, 일일 5회, 일일 6회), 주당 3회, 주당 2회, 2일에 한번, 3일에 한번, 4일에 한번, 5일에 한번, 6일에 한번, 주당, 2주에 한번, 3주에 한번, 매달 또는 2달에 한번을 포함하는 임의의 섭생에 따라 투여될 수 있다.

조합

여기에서 설명하는 글루카곤 유사체들은 단독으로 또는 여기에서 설명하는 임의의 질환 또는 의학적 상태를 치료 또는 예방하기 위한 목적으로 다른 치료제들과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 여기에서 설명하는 글루카곤 유사체들은 항-당뇨 또는 항-비만제와 공동-투여(동시에 또는 순차적으로)될 수 있다. 당업계에 잘 공지되어 있는 또는 연구중인 항-당뇨제는 인슐린, 렙틴, 펩티드 YY (PYY), 췌장 펩티드 (PP), 섬유사세포 성장인자 21 (FGF21), Y2Y4 수용체 항진제, 술포닐우레아, 이를 테면, 톨부타미드 (Orinase), 아세토헥사미드(Dymelor), 톨라즈미드 (Tolinase), 클로로프로파미드 (Diabinese), 글리피지드(Glucotrol), 글리부리드 (Diabeta, Micronase, Glynase), 글리메피리드(Amaryl), 또는 글리클라지드 (Diamicron); 메글리티니드, 이를 테면 레파글리니드(Prandin) 또는 나테글리니드(Starlix); 비구아니드 이를 테면, 메트포르민(Glucophage) 또는 펜포르민; 티아졸리딘디온 이를 테면, 로시글리타존(Avandia), 피오글리타존(Actos), 또는 트로글리타존(Rezulin), 또는 기타 PPARγ 억제물질들; 탄수화물 소화를 억제시키는 알파 글리코시다제 억제제들, 이를 테면, 미글리톨(Glyset), 아카르보즈 (Precose/Glucobay); 엑세나티드(Byetta) 또는 프람린티드; 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제들 이를 테면, 빌다글랍틴 또는 시타글립틴; SGLT (나트륨-의존적 포도당 운반물질 1) 억제제들; 글로코키나제 활성물질들(GKA); 글루카곤 수용체 길항제(GRA); 또는 FBPase (푸락토즈 1,6-비스포스포타제) 억제제들을 포함한다.

당업계에 공지되어 있는 또는 연구중인 항-비만제는 식욕 억제제, 가령, 펜에틸아민 유형 촉진제, 펜테르민(선택적으로 펜플루아민 또는 엑스펜플루아민과 함께), 디에틸프로피온(Tenuate®), 펜디메트라진(Prelu-2®, Bontril®), 벤드펜타(Didrex®), 시부트라민(Meridia®, Reductil®); 리모나반트(Acomplia®), 기타 카나비노이드 수용체 길항제; 옥시토모둘린; 플루옥세틴 염산염(Prozac); Qnexa (토피라메이트 및 펜테르민), Excalia (부프로피온 및 조니스아미드) 또는 Contrave (부프로피온 및 날트렉손); 또는 리파제 억제제 또는 XENICAL (Orlistat) 또는 Cetilistat (ATL-962로도 알려짐)와 유사한 리파제 억제제들, 또는 GT 389-255을 포함한다.

일부 구체예들에서, 본 명세서에서 설명된 펩티드들은 비-알코올성 지방 간 질환 또는 NASH 치료용 물질과 함께 공동-투여된다. 비-알코올성 지방 간 질환을 치료하는데 이용되는 물질들은 우루소데옥시콜산 (a.k.a., Actigall, URSO, 및Ursodiol), Metformin(Glucophage), 로시글리타존(Avandia), Clofibrate, Gemfibrozil, Polymixin B, 및 Betaine을 포함한다.

일부 구체예들에서 본 명세서에서 설명된 펩티드들은 신경퇴행성 질환, 이를테면, 파킨슨 질환 치료용 물질과 공동-투여된다. 항-파킨슨 질환제는 당업계에 공지되어 있고, 레포도파, 카르비도파, 항콜린제, 브로모크립틴, 프라미펙솔, 그리고 로피니롤, 아만타딘, 그리고 라사길린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

전술한 내용에 근거하여, 본 발명은 제약학적 조성물 및 이들 기타 치료제중 하나를 추가로 포함하는 키트를 더 제공한다. 추가적인 치료제는 본 명세서의 유사체와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 측면들에서, 이 유사체는 추가적인 치료제 투여전 투여되거나, 다른 측면들에서, 이 유사체는 추가적인 치료제 투여후 투여된다.

용도

본 명세서에서 최초로 제공되는 정보에 근거하여, 본 명세서의 조성물 (이를테면, 관련된 제약학적 조성물)은 GIP 수용체, GLP-1 수용체, 또는 이들 양쪽 수용체 모두에서 활성 부족이 질환 또는 의학적 이상의 개시 및/또는 진행의 인자가 되는 질환 또는 의학적 이상 치료에 유용하다. 따라서, 본 명세서는 환자에서 질환 또는 의학적 이상의 치료 또는 예방 방법을 제공하는데, 이때 질환 또는 의학적 이상은 GIP 수용체 활성화 및/또는 GLP-1 수용체 활성화의 부족이 의학적 이상 질환의 개시 및/또는 진행과 연관되는 의학적 이상 질환이다. 이 방법은 이 질환 또는 의학적 이상을 치료 또는 예방하는데 유효량의 본 명세서에서 설명되는 것들에 다른 조성물 또는 집합체를 이 환자에게 제공하는 것을 포함한다.

일부 구체예들에서, 이 질환 또는 의학적 이상은 대사 증후군이다. 대사 증후군 X로도 알려진 대사 증후군, 인슐린 저항 증후군 또는 Reaven 증후군은 5000만 미국인들에게 영향을 주는 장애다. 대사 증후군은 전형적으로 다음 위험 인자들중 최소한 3가지 이상의 집단으로 특징화된다: (1) 복부 비만 (복부내 그리고 복부 주변 과도한 지방 조직), (2) 동맥경화를 일으키는 이상지질혈증(높은 트리글리세리드, 낮은 HDL 콜레스테롤 그리고 높은 LDL 콜레스테롤을 포함하는 동맥 벽에 플락 축적을 강화시키는 혈액 지방 장애), (3) 상승된 혈압, (4) 인슐린 저항성 또는 포도당 과민증, (5) 전-혈전 단계(prothrombotic state) (이를테면, 혈액내 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성물질 억제제-1), 그리고 (6) 전-염증 단계(이를테면, 혈액내 상승된 C-반응성 단백질). 기타 위험 인자들은 노화, 호르몬 불균형 및 유전적 경향을 포함할 수 있다.

대사 증후군은 맥관 플락의 축적과 관련된 관장 심장 질환 및 기타 장애들의 증가된 위험과 관련되는데, 이를 테면, 발작 및 죽상경화성 심혈관 질환(ASCVD)라고 불리는 말초 맥관 질환이다. 대사 증후군이 있는 환자들은 초기 단계의 인슐린 저항 단계에서 ASCVD의 위험이 더 증가되는 완전한 만연한 유형 II 당뇨병으로 진행될 수 있다. 임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 인슐린 저항성, 대사 증후군 및 맥관 질환 사이의 상관관계는 손상된 인슐린-자극된 혈관확장, 강화된 산화성 스트레스로 인하여 NO 이용성에 인슐린 저항성-관련된 감소, 그리고 아디포넥틴과 같은 지방세포-유도된 호르몬 이상을 포함하는 하나 이상의 동시발생 병인 기전을 포함할 수 있다(Lteif and Mather, Can. J. Cardiol. 20 (suppl. B):66B-76B (2004)).

2001 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (ATP III)에 따르면, 동일한 개체에서 다음 특징중 임의의 3가지는 대사 증후군에 대한 기준에 부합된다: (a) 복부 비만 (남성의 경우 허리둘레가 102 cm이상, 여성의 경우 88 cm 이상); (b) 혈청 트리글리세리드 (150 mg/dl 또는 그 이상); (c) HDL 콜레스테롤 (남성의 경우 40 mg/dl 또는 그 이하 그리고 여성의 경우 50 mg/dl 또는 그 이하); (d) 혈압 (130/85 또는 이상); 그리고 (e) 공복 혈당 (110 mg/dl 또는 그 이상). World Health Organization (WHO)에 따르면, 다음 기준중 최소한 2개를 가지고 높은 인슐린 수준 (상승된 공복 혈당 또는 식후 혈당만 상승)을 가진 개체는 대사 증후군의 기준에 부합된다: (a) 복부 비만 (허리와 엉덩이 비율 0.9 이상, 체질량지수 최소한 30 kg/㎡, 또는 허리 둘레 37 인치 이상); (b) 트리글리세리드 수준 최소한 150 mg/dl 또는 HDL 콜레스테롤 35 mg/dl 미만을 보이는 콜레스테롤 패널; (c) 혈압 140/90 또는 그 이상, 또는 고혈압 치료). (Mathur, Ruchi, ＂Metabolic Syndrome,＂ ed. Shiel, Jr., William C., MedicineNet.com, May 11, 2009).

본 명세서의 목적을 위하여, 개체가 2001 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel 또는 WHO에서 제시한 기준중 하나 또는 양쪽 기준에 모두 부합되는 경우, 이 개체는 대사 증후군을 앓는 것으로 간주된다.

임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 여기에서 설명하는 조성물과 접합체는 대사 증후군의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 개체에서 대사 증후군을 예방 또는 치료하는 방법, 또는 개체에서 이들의 1가지, 2가지, 3가지 이상의 위험 인자들을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 대사 증후군 또는 이의 위험 인자의 예방 또는 치료에 유효량의 여기에서 설명하는 조성물을 개체에게 제공하는 것을 포함한다.

일부 구체예들에서, 이 방법은 과혈당의 의학적 이상을 치료한다. 예시적인 측면들에서, 과혈당의 의학적 이상은 인슐린-의존적 또는 인슐린-비의존적 당뇨병, 진성 당뇨병 유형 I, 진성 당뇨병 유형 II, 또는 임신성 당뇨병이다. 일부 측면들에서, 이 방법은 신증, 망막증 및 혈관 질환을 포함하는 하나 이상의 당뇨병 합병증을 감소시킴으로써 과혈당 의학적 이상을 치료한다.

일부 측면들에서, 이 질환 또는 의학적 이상은 비만이다. 일부 측면들에서, 비만은 약물에 의해 유도된 비만이다. 일부 측면들에서, 이 방법은 환자에서 체중 증가의 예방 또는 감소 또는 체중 감소를 증가시킴으로써 비만을 치료한다. 일부 측면들에서, 이 방법은 식욕을 감소시키고, 음식물 섭취를 감소시키고, 환자에서 지방 수준을 낮추고, 또는 위내장계를 통하여 음식물의 이동 속도를 감소시킴으로써 비만을 치료한다.

비만은 기타 질환의 개시 또는 진행과 연관있기 때문에, 비만 치료 방법은 혈관 질환 (관상 동맥 질환, 발작, 말초 혈관 질환, 허혈성 재관류, 등.), 고혈압, 당뇨병 유형 II의 개시, 과지질혈증, 골근계 질환을 포함하는 비만과 연관된 합병증의 감소 방법에 추가로 유용하다. 따라서, 본 명세서는 이들 비만-관련된 합병등의 치료 또는 예방법을 제공한다.

일부 구체예들에서, 이 질환 또는 의학적 이상은 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD)이다. NAFLD는 단순 지방 간(지방증)에서부터 비-알코올성 지방간염 (NASH), 간경변 (간의 비가역적, 진행된 반흔)까지 광범위한 간 질환을 지칭한다. 모든 단계의 NAFLD는 공통적으로 간 세포(간세포)에서 지방 축적(지방 침윤)을 가진다. 단순 지방 간은 간 세포들에서 염증 또는 반흔없이 특정 유형의 지방, 트리글리세리드의 비정상적 축적이다. NASH에서 지방 축적은 다양한 수준의 염증(간염) 및 간의 반흔(섬유증)과 관련된다. 염증 세포들은 간 세포를 파괴할 수 있다(간세포 괴사). 용어 ＂지방간염＂ 및 ＂지방괴사(steatonecrosis)＂에서 동물지방(steato)-은 지방 침투를 말하고, 간염은 간에서 염증을 말하며, 그리고 괴사는 파괴된 간 세포를 말한다. NASH는 궁극적으로 간의 반흔화(섬유증)으로 이어질 수 있고, 그 다음 비가역적, 진행된 반흔(간경변)으로 이어질 수 있다. NASH에 의해 야기되는 간경변은 NAFLD 범위에서 최종 그리고 가장 심각한 단계다 (Mendler, Michel, ＂Fatty Liver: Nonalcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitis(NASH),＂ ed. Schoenfield, Leslie J., MedicineNet.com, August 29, 2005).

알코올성 간 질환, 또는 알코올-유도된 간 질환은 과도한 알코올 소비와 관련된 또는 이로 인한 3가지 병리학적으로 별개의 간 질환들을 포괄한다: 지방 간 (지방증), 만성 또는 급성 간염, 그리고 간경변. 알코올성 간염은 단지 이 질환임을 나타내는 비정상적인 실험실 테스트에 의한 가벼운 간염에서부터 황달(빌리루빈 함유에 의해 야기되는 황색 피부)과 같은 합병증과 함께 심각한 간 기능이상, 간성 뇌장애(간 부전에 의해 야기되는 신경계 기능이상), 복수(복부에 유체 축적), 출혈성 식도 정맥류(식도의 정맥류), 비정상적 혈액 응고 및 혼수 범위에 이를 수 있다. 조직학적으로, 알코올성 간염은 간세포의 풍선같이 팽창하는 변성, 호중구 및 때로는 Mallory 체(bodies) (세포 중간생성물 필라멘트 단백질의 비정상적 응집)와 함께 염증과 같은 특징적인 외양을 가진다. 간경변은 해부학적으로 섬유증과 복합된 간에서 만연한 혹으로 특징된다(Worman, Howard J., ＂Alcoholic Liver Disease＂, Columbia University Medical Center website).

임의의 특정 이론에 결부되지 않고, 여기에서 설명하는 조성물 및 접합체는 알코올성 간 질환, NAFLD, 또는 이의 임의의 단계, 예를 들면, 지방증, 지방간염, 간염, 간의 염증, NASH, 간경변, 또는 이의 합병증을 포함하는 치료에 유용하다. 따라서, 본 명세서는 알코올성 간 질환, NAFLD, 또는 이의 임의의 단계의 예방 또는 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 여기에서 설명하는 조성물을 알코올성 간 질환, NAFLD, 또는 이의 임의의 단계의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 개체에게 제공하는 것을 포함한다. 이러한 치료 방법은 다음중 1가지, 2가지 또는 3가지 이상을 감소시키는 것을 포함한다: 간 지방 함량, 간경변의 발생 또는 진행, 간 세포 암종의 발생, 염증 신호, 이를테면, 비정상적인 간의 효소 수준 (이를테면, 아스파르트산염 아미노전이효소 AST 및/또는 알라닌 아미노전이효소 ALT, 또는 LDH), 상승된 혈청 페리틴, 상승된 혈청 빌리루빈 및/또는 섬유증의 신호, 이를테면, 상승된 TGF-베타 수준. 예시적인 구체예들에서, 이 조성물은 단순 지방 간(지방증)을 넘어서 진행되어, 염증 또는 간염의 징후를 나타내는 환자들을 치료하는데 이용된다. 이러한 방법들은 예를 들면, AST 및/또는 ALT 수준의 감소를 결과할 수 있다.

GLP-1 및 엑센딘-4는 일부 신경보호성 효과를 가지는 것으로 나타났다. 본 명세서는 또한 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증, 기타 탈미일렌화 관련된 장애들, 노인성 치매, 피질하 치매, 동맥경화성 치매, AIDS-관련된 치매, 또는 기타 치매, 중추 신경계 암, 외상후 뇌 손상, 척수 손상, 발작 또는 뇌 허혈, 뇌 맥관염, 간질, 헌팅턴 질환, Tourette 증후군, Guillain Barre 증후군, Wilson 질환, Pick 질환, 신경염증성 장애들, 뇌염, 뇌척수염 또는 바이러스성, 곰팡이 또는 박테리아 기원 뇌수막염, 도는 기타 중추 신경계 감염, 프리온 질환, 소뇌 기능장애, 소뇌 퇴화, 척수소뇌 퇴화 증후군, Friedreichs 기능장애, 혈관확장성 운동실조증, 척수성 근육위축증, 진행성 핵성 마비, 실조, 근육 경련, 진전(tremor), 색소성 망막염, 선조 흑질변성, 미토콘드리아성 뇌척수병증, 신경 세로이드 지질갈색소증, 간성 뇌척수염, 신장 뇌척수염, 대사성 뇌척수염, 독소-유도된 뇌척수염, 그리고 방사능-유도된 뇌 손상을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경퇴행성 질환의 치료에 여기에서 설명하는 조성물의 용도를 또한 제공한다.

일부 구체예들에서, 이조성물은 병원 환경에서 비-당뇨 환자, 이를테면, 장관외 영양공급 또는 전체 장관외 영양보급을 제공받는 환자들에게 영양공급의 장관외 투여와 함께 이용된다. 비-제한적 예로는 외과 환자들, 혼수상태 환자들, 소화관 질환 환자들, 또는 비-기능성 위내장 관 (이를테면 외과적 제거, 차단 또는 손상된 흡수 기능, Crohn 질환, 궤양성 대장염, 위내장 관 방해, 위내장 관 누관, 급성 췌장염, 허혈성 장, 주요 위내장 외과술, 특정 선천적 위내장 관 이상, 장기간 설사, 외과술로 인한 짧은 장 증후군) 환자, 또는 쇼크 환자 그리고 지질, 전해질, 미네랄, 비타민 및 아미노산의 다양한 조합과 함께 탄수화물의 장관외 투여를 종종 제공받는 치유 과정에 있는 환자들을 포함한다. 여기에서 설명하는 것과 같이 GIP 항진 펩티드와 글루카곤 길항 펩티드를 포함하는 조성물과 장관외 영양공급 조성물은 장관외 영양공급 조성물이 소화될 때 원하는 이 조성물이 생물학적 효과를 발휘할 수 있다면, 동일한 시점, 상이한 시점 또는 서로 투여전 또는 투여 후 투여될 수 있다. 예를 들면, 장관외 영양공급은 하루에 1회, 2회, 또는 3회 투여될 수 있고, 이 조성물은 이틀에 한번, 1주일에 3회, 일주일에 2회, 일주일에 1회, 2주에 1회, 3주에 1회 또는 한달에 한번 투여된다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂치료하는＂은 명시된 장애 또는 질환의 예방, 특정 장애 또는 이상과 관련된 증상들의 경감 및/또는 이러한 증상의 예방 또는 제거를 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에서 이용된 바와 같이 용어 ＂당뇨병의 치료＂는 혈당 수준을 정상 수준 방량으로 변경시키는 것을 일반적으로 지칭하고, 그리고 주어진 상황에 따라 혈당 수준을 증가 또는 감소시키는 것을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 이용된 바와 같이, 글루카곤 펩티드의 ＂효과적인＂ 양 또는 ＂치료적으로 유효량＂은 비독성의 그러나 원하는 효과를 제공하기 위하는데 충분한 글루카곤 펩티드의 양을 말한다. 예를 들면, 혈당 수준의 증가로 측정될 때 한 가지 바람직한 효과는 저혈당증의 예방 또는 치료가 될 수 있다. 본 명세서의 글루카곤 펩티드들의 대안이 되는 바람직한 효과는 이를테면, 혈당 수준이 정상 수준에 근접하도록 변화, 또는 체중 감소에 의해 측정된 바와 같이 체중 감소의 유도/체중 증가 방지, 또는 체중의 증가 방지 또는 감소, 또는 신체 지방 분포의 정상화로 측정되었을 때 과혈당 치료를 포함할 것이다. ＂효과적인＂ 양은 개체의 나이, 전반적인 상태, 투여 방식, 및 이와 유사한 것들에 따라 개체마다 다변할 것이다. 따라서, ＂유효량＂을 명시하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개인에서 적절한 ＂유효량＂은 통상적인 실험을 이용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.

개체(SUBJECTS)

상기 치료 방법에 있어서, 환자는 임의의 숙주다. 일부 구체예들에서, 숙주는 포유류다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 ＂포유류＂는 임의의 단공류(monotreme), 유대목(marsupial), 그리고 태반 분류를 포함하나 이에 한정되지 않는 포유류 부류의 척추 동물을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 포유류는 마우스 및 헴스터와 같은 설피류 목(order)의 포유류, 그리고 토끼와 같은 중치류 목의 포유류중 하나다. 예시적인 구체예들에서, 포유류는 고양잇과(고양이) 그리고 갯과(개)를 포함하는 식육 목이다. 예시적인 구체예들에서, 포유류는 솟과(소)와 돼지(돼지)를 포함하는 우제류 목 또는 말과(말)을 포함하는 기제목이다. 일부 경우, 포유류는 영장류 목, Ceboids, 또는 Simoids (원숭이) 목이거나 또는 유인원(인간 및 원숭이)목이다. 특정 구체예들에서, 포유류는 인간이다.

키트

본 명세서의 글루카곤 유사체들은 한 구체예에 따르면 키트의 일부로 제공된다. 따라서, 일부 구체예들에서, 이를 필요로 하는 환자에게 글루카곤 유사체를 투여하기 위한 키트가 제공되는데, 이때 키트는 여기에서 설명하는 것과 같이, 글루카곤 유사체를 포함한다.

한 구체예에서, 키트는 개체에게 글루카곤 유사체를 투여하기 위한 장치와 함께 제공된다. 일부 측면들에서 장치는 주사기 바늘, 펜 장치, 제트 주입기 또는 기타 바늘없는 주입기다. 키트는 대안으로 또는 추가적으로 하나 이상의 용기, 이를테면, 바이알, 튜브, 병, 단일, 또는 다중-쳄버로된 사전에 충전된 주사기, 카트릿지, 주입 펌프(외장 또는 이식가능한), 제츠 주입기, 사전-충전된 펜 장치 및 이와 유사한 것들을 포함하는데, 선택적으로 동결건조된 형태 또는 수성 용액내 글루카곤 유사체를 담고 있다. 일부 구체예들에서 키트는 사용 지침을 포함한다. 한 구체예에 따르면, 키트 장치는 에어로졸 분배 장치이며, 이때 조성물은 에어로졸 장치내 사전 포장된다. 또다른 구체예에서, 키트는 주사기와 바늘을 포함하고, 한 구체예에서, 멸균 글루카곤 조성물은 주사기내에 미리포장된다.

일부 구체예들에서 키트는 사용 지침을 포함한다. 일부 측면들에서 지침은 여기에서 설명하는 임의의 방법에 따른 용도에 대한 지침을 포함한다. 지침은 추가로 건강한 식이요법을 유지하기 위한 지침 및/또는 신체 운동 프로그램에 대한 지침을 포함한다. 이 지침은 종이 팸플렛, 전자 형태, 이를테면, 지침을 포함하는 컴퓨터 판독가능한 저장 장치로 제공될 수 있다.

다음의 실시예들은 오로지 본 발명을 설명하기 위하여 제공되며, 어떠한 방식으로던 이 범위를 제한하지 않는다.

실시예

실시예 1

다음은 본 명세서의 펩티드 유사체들을 합성하는 예시적인 방법들을 제공한다

글루카곤의 펩티드 단편들의 합성

재료들:

실시예들에서 여기에서 설명된 모든 펩티드들은 다른 언급이 없는 한, 아미드화되었다.

MBHA 수지 (4-메틸벤즈히드릴아민 폴리스티렌 수지는 펩티드 합성 동안 이용되었다. MBHA 수지, 100-180 메쉬, 1% DVB 가교된 폴리스티렌; 0.7-1.0 mmol/g의 적하), Boc-보호된 그리고 Fmoc 보호된 아미노산은 Midwest Biotech로부터 구입하였다. Boc-보호된 아미노산을 이용하여 고형상 펩티드 합성은 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기에서 실행하였다. Fmoc 보호된 아미노산 합성은 Applied Biosystem Model 433 펩티드 합성기를 이용하여 실행하였다.

펩티드 합성 (Boc 아미노산/ HF 절단):

이들 유사체들의 합성은 Applied Biosystem Model 430A 펩티드 합성기에서 실행하였다. 합성 펩티드들은 2 mmol의 Boc 보호된 아미노산을 함유하는 카트릿지에 아미노산을 순차적으로 추가함으로써 구축되었다. 특히, 이 합성은 Boc DEPBT-활성화된 단일 커플링을 이용하여 실행하였다. 커플링 단계 끝에, 펩티드-수지를 TFA로 처리하여 N-말단 Boc 보호기를 제거하였다. 디메틸포밀아미드 (DMF)로 반복적으로 세척하였고, 이 반복 과정은 원하는 수의 커플링 단계에 반복되었다. 어셈블리후, 측쇄 보호, Fmoc는 20% 피페리딘 처리에 의해 제거하였고, 그리고 아실화는 DIC를 이용하여 실행하였다. 전체 합성 종료시 펩티드-수지는 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 건조시켰고, 그리고 무수 HF로 수지로부터 펩티드를 절단하였다.

락탐화를 위하여, Glu 및 Lys를 위한 직각 보호기들을 선택하였다(이를테면, Glu(Fm), Lys(Fmoc)). 보호기를 제거한 후, 그리고 HF 절단 전, 고리화는 기존에 설명된 것과 같이 실행하였다(이를테면, 국제 특허 출원 공개 WO2008/101017).

펩티드-수지의 HF 처리

펩티드-수지를 무수 수소 플로오르화물(HF)로 처리하였고, 전형적으로 대략 350 mg (~50% 수율)의 정제안된 탈보호된-펩티드를 얻었다. 특히, 펩티드-수지 (30mg 내지 200mg)를 절단용 HF 반응 용기에 두었다. 500 μL의 p-크레졸을 카르보늄 이온 소거물질로 용기에 추가하였다. 용기를 HF 시스템에 부착시켰고, 메탄올/드라이아이스 혼합물에 담구었다. 진공 펌프로 용기를 비웠고, 10 ml의 HF를 반응 용기로 증류시켰다. 펩티드-수지와 HF의 반응 혼합물은 0 ℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 그 다음 진공을 확립하였고, HF는 신속하게 철수시켰다(10-15 분). 용기를 조심스레 제거하였고, 대략 35 ml의 에테르를 충전시켜, 펩티드를 침전시키고, p-크레졸 및 HF 처리로 인한 작은 분자 유기 보호기를 빼내었다. 혼합물은 테플론 필터를 이용하여 여과시켰고, 모든 과량의 크레졸을 제거하기 위하여 2회 반복하였다. 이 여과액을 버렸다. 침전된 펩티드는 대략 20 ml의 10% 아세트산 (aq)에 용해시킨다. 바람직한 펩티드를 함유하는 여과액을 수거하고, 동결건조시켰다.

정제안된 가용화된 펩티드의 분석학적 HPLC 분석은 다음의 조건하에서 실행되었다[4.6 X 30 mm Xterra C8, 1.50 mL/min, 220 nm, 완충액 A 0.1% 트리플루오르아세트산 (TFA)/10% 아크릴로니트릴(CAN), 완충액 B 0.1% TFA/100% ACN, 15분에 걸쳐 5-95% B 구배]. 추출물을 2배의 물로 희석시키고, 2.2 X 25 cm Vydac C4 예비 역상 컬럼에 적하시키고, Waters HPLC 시스템(완충액 A 0.1% TFA/10% ACN, 완충액 B 0.1% TFA/10% ACN 그리고 15.00 ml/min의 유속으로 120분에 걸쳐 0-100% B의 구배)로 아세토니트릴 구배(gradiation)를 이용하여 용리시켰다. 정제된 펩티드의 HPLC 분석에서 95% 이상의 순도가 설명되었고, 그리고 전자분사 이온화 질량 스펙트럼 분석을 이용하여 펩티드의 동일성을 확인하였다.

펩티드 아실화

아실화된 펩티드들은 다음과 같이 준비하였다. CS Bio 4886 펩티드 합성기 또는 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기를 이용하여 고형지지 수지상에서 펩티드들을 합성하였다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)에서 설명된 것과 같이 원 위치 중화 화학(In situ neutralization chemistry)을 이용하였다. 아실화된 펩티드들의 경우, 아실화되는 표적 아미노산 잔기(이를테면, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 번호에 대해 위치 10)는 N ε -FMOC 리신 잔기로 치환되었다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. 자유 ε-아미노 Lys 잔기에 커플링은 DMF/N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 안에 10배 몰 과량의 FMOC-보호된 스페이스 아미노산 (가령, FMOC-Glu-OtBu) 또는 아실 쇄 (가령, CH₃(CH₂)₁₄-COOH)와 PyBOP 또는 DEPBT 커플링 시약을 이용하여 실시하였다. 스페이스 아미노산의 FMOC 기의 후속적인 제거는 아실 쇄와 커플링의 반복으로 실시된다. 100% TFA로 최종 처리하면 임의의 측쇄 보호기 및 N-말단 BOC기들이 제거되었다. 펩티드 수지들은 5% DIEA/DMF으로 중화시키고, 건조시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 HF/p-크레졸, 95:5를 이용하여 지지대로부터 잘라내었다. 에테르 추출후, 5% 아세트산 (HOAc) 용액을 이용하여 정제안된 펩티드를 용매화하였다. 그 다음 용액 시료가 정확한 분자량 펩티드를 함유한다는 것이 ESI-MS에 의해 증명되었다. 정확한 펩티드들은 100% CH3CN 내에서 10% 아세토니트릴 (CH3CN)/0.1% TFA 내지 0.1% TFA의 선형 기울기를 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 정제를 위하여 Vydac C18 22 mm x 250 mm 단백질 컬럼을 이용하였다. 아실화된 펩티드 유사체들은 20:80의 완충액에 의해 일반적으로 용리가 완료되었다. 부분들을 함께 모집하였고, 분석학적 RP-HPLC로 순도를 점검하였다. 순수 분획물을 동결건조시켜 백색의 고체 펩티드들을 얻었다.

아래는 예시적인 아실화된 Lys 잔기를 나타내며 이때 아실 기는 γ-Glu-γ-Glu 디펩티드 스페이스를 통하여 부착된다.

이때 n은 1 내지 29이다.

펩티드가 락탐 다리와 아실화될 표적 잔기들을 포함한다면, 아실화는 펩티드 기본골격에 아미노산을 추가할 때 상기에서 설명한 것과 같이 실행된다.

이중 아실화 또는 디-아실화는 다음과 같이 준비된다. CS Bio 4886 펩티드 합성기 또는 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기를 이용하여 고체지지대 수지상에서 펩티드들이 합성된다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)에서 설명된 것과 같이 원 위치 중화 화학(In situ neutralization chemistry)을 이용하였다. 이중 부위 이중 아실화된 펩티드들의 경우, 아실화되는 표적 아미노산 잔기들(이를테면, 서열 번호: 3의 아미노산 위치에 대해 위치 10과 40)은 N ε -FMOC 리신 잔기로 치환된다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. 자유 ε-아미노 Lys 잔기에 커플링은 DMF/DIEA 안에 10배 몰 과량의 FMOC-보호된 스페이스 아미노산 (가령, FMOC-Glu-OtBu) 또는 아실 쇄 (가령, CH₃(CH₂)₁₄-COOH)와 PyBOP 또는 DEPBT 커플링 시약을 이용하여 실시하였다. 스페이스 아미노산의 FMOC 기의 후속적인 제거는 아실 쇄와 커플링의 반복으로 실시된다. 100% TFA로 최종 처리하면 임의의 측쇄 보호기 및 N-말단 BOC기들이 제거되었다. 펩티드 수지들은 5% DIEA/DMF로 중화시키고, 건조시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 HF/p-크레졸, 95:5을 이용하여 지지대로부터 잘라내었다. 에테르 추출후, 5% HOAc 용액을 이용하여 정제안된 펩티드를 용매화하였다. 그 다음 용액 시료가 정확한 분자량 펩티드를 함유한다는 것이 ESI-MS에 의해 증명되었다. 정확한 펩티드들은 100% CH3CN 내에서 10% 아세토니트릴 (CH3CN)/0.1% TFA 내지 0.1% TFA의 선형 기울기를 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 정제를 위하여 Vydac C18 22 mm x 250 mm 단백질 컬럼을 이용하였다. 아실화된 펩티드 유사체들은 20:80의 완충액에 의해 일반적으로 용리가 완료되었다. 부분들을 함께 모집하였고, 분석학적 RP-HPLC로 순도를 점검하였다. 순수 분획물을 동결건조시켜 백색의 고체 펩티드들을 얻었다.

한 부위 분지(branch) 이중 아실화는 다음과 같이 실시한다. CS Bio 4886 펩티드 합성기 또는 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기를 이용하여 고체지지대 수지상에서 펩티드들이 합성된다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)에서 설명된 것과 같이 원 위치 중화 화학(In situ neutralization chemistry)을 이용하였다 아실화된 펩티드들의 경우, 아실화되는 표적 아미노산 잔기(이를테면, 서열 번호: 3의 아미노산 위치 번호에 대해 위치 10)는 N ε -FMOC 리신 잔기로 치환되었다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. C-말단을 통하여 Lys 잔기에 커플링은 DMF/DIEA 안에 10배 몰 과량의 ε-아미노 및 α-아미노 FMOC-보호된 스페이스 아미노산 (가령, FMOC-Lys(FMOC)-OH)과 PyBOP 또는 DEPBT 커플링 시약을 이용하여 실시하였다. 스페이스 아미노산의 FMOC 기의 후속적인 제거는 ε-아미노 및 α-아미노기와 커플링의 반복으로 실시된다. 100% TFA로 최종 처리하면 임의의 측쇄 보호기 및 N-말단 BOC기들이 제거되었다. 펩티드 수지들은 5% DIEA/DMF로 중화시키고, 건조시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 HF/p-크레졸, 95:5을 이용하여 지지대로부터 잘라내었다. 에테르 추출후, 5% HOAc 용액을 이용하여 정제안된 펩티드를 용매화하였다. 그 다음 용액 시료가 정확한 분자량 펩티드를 함유한다는 것이 ESI-MS에 의해 증명되었다. 정확한 펩티드들은 100% CH3CN 내에서 10% 아세토니트릴 (CH3CN)/0.1% TFA 내지 0.1% TFA의 선형 기울기를 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 정제를 위하여 Vydac C18 22 mm x 250 mm 단백질 컬럼을 이용하였다. 아실화된 펩티드 유사체들은 20:80의 완충액에 의해 일반적으로 용리가 완료되었다. 부분들을 함께 모집하였고, 분석학적 RP-HPLC로 순도를 점검하였다. 순수 분획물을 동결건조시켜 백색의 고체 펩티드들을 얻었다.

한 부위 선형 이중 아실화는 다음과 같이 준비한다. CS Bio 4886 펩티드 합성기 또는 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기를 이용하여 고체지지대 수지상에서 펩티드들이 합성된다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)에서 설명된 것과 같이 원 위치 중화 화학(In situ neutralization chemistry)을 이용하였다 아실화된 펩티드의 경우, 아실화되는 표적 아미노산 잔기들(이를테면, 서열 번호: 3의 아미노산 위치에 대해 위치 10)은 N ε -FMOC 리신 잔기로 치환된다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. 자유 ε-아미노 Lys 잔기에 커플링은 DMF/DIEA 안에 10배 몰 과량의 FMOC-보호된 스페이스 아미노산 (가령, FMOC-Glu-OtBu) 또는 아실 쇄 (가령, CH₃(CH₂)₁₄-COOH)와 PyBOP 또는 DEPBT 커플링 시약을 이용하여 실시하였다. 스페이스 아미노산의 FMOC 기의 후속적인 제거는 보호된 아미노산 가령 FmocNH-(CH₂)₁₁-COOH로 지방산의 꼬리 끝에 기능화된 아실쇄로 커플링에 의해 실시된다. 생성된 단일 아실화된 아미노산은 DMF내 20% 피페리딘으로 처리되어 FMOC 보호기가 제거되고, 이어서 아실 쇄와 결합된다. 100% TFA로 최종 처리하면 임의의 측쇄 보호기 및 N-말단 BOC기들이 제거되었다. 펩티드 수지들은 5% DIEA/DMF로 중화시키고, 건조시키고, 0 ℃에서 1시간 동안 HF/p-크레졸, 95:5을 이용하여 지지대로부터 잘라내었다. 에테르 추출후, 5% HOAc 용액을 이용하여 정제안된 펩티드를 용매화하였다. 그 다음 용액 시료가 정확한 분자량 펩티드를 함유한다는 것이 ESI-MS에 의해 증명되었다. 정확한 펩티드들은 100% CH3CN 내에서 10% 아세토니트릴 (CH3CN)/0.1% TFA 내지 0.1% TFA의 선형 기울기를 이용하여 RP-HPLC에 의해 정제되었다. 정제를 위하여 Vydac C18 22 mm x 250 mm 단백질 컬럼을 이용하였다. 아실화된 펩티드 유사체들은 20:80의 완충액에 의해 일반적으로 용리가 완료되었다. 부분들을 함께 모집하였고, 분석학적 RP-HPLC로 순도를 점검하였다. 순수 분획물을 동결건조시켜 백색의 고체 펩티드들을 얻었다.

이중 부위 또는 단일 부위 이중 아실화의 경우, 펩티드에 결합되는 두 개의 아실 쇄는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 2개의 상이한 아실 쇄의 경우, 아실화된는 표적 아미노산(들)은 2가지 상이한 보호기로 치환된다. 예를 들면 N ε -FMOC 리신 잔기와 N ε -ivDde 리신 잔기 (2개 부위 이중 아실화) 또는 FMOC Lys (ivDde)-OH (단일 부위 이중 아실화, 852082 Novabiochem). 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. 자유 ε-아미노 Lys 잔기는 아실기 또는 스페이스 아미노산으로 결합되고, 이어서 아실기에 커플링된다. 생성된 단일 아실화된 펩티드는 2% 하이드라진/DMF로 처리하여 (ivDde) 보호기를 제거한다. 자유 아미노 Lys 잔기는 아실기 또는 스페이스 아미노산으로 결합되고, 이어서 아실기에 커플링된다. 이중 아실화된 펩티드는 상기에서 설명된 것과 같이 단리된다.

이중 아실화된 펩티드 (글루카곤 Aib2 E16 A18 L27 D28 Cex K40(C16γE-K-γEC12)G41-아미드, 서열 번호: 211의 아미노산 서열을 보유함)의 예시적인 합성은 도 5B에 나타내고, 하기에서 더 설명된다:

0.28gm (0.2mmole) mbha-수지 (Midwest Biotech)는 반응 용기내에 두었고, 다음의 서열은 Boc 아미노산의 DEPBT/DIEA 활성화된 단일 커플링을 이용하여 CSBio336 합성기에서 어셈블리되었다.

Boc-HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Fmoc)G-mbha 수지

Boc 보호된 펩티드 수지는 수작업 반응 용기로 옮겼고, 실온에서 10분 동안 20% 피페리딘/DMF으로 처리하였다. 수지를 여과시키고, DMF로 3차례 세척하였고, Fmoc Lys(ivDde)-OH (EMD-Novabiochem)의 활성화된 용액(4.0ml 0.5M DEPBT/DMF에서 2mmole Fmoc Lys(ivDde)를 용해시켜 미리 준비하고 그리고 0.35ml (2mmole) DIEA를 추가하였다)을 추가하였다.

펩티드 수지는 16시간 동안 실온에서 혼합하였고, 그 다음 여과시키고, DMF로 세척하고, 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시키고, DMF로 수차례 세척하였고, 그리고 Fmoc Glu-OBzl의 활성화된 용액을 추가하였다(4.0ml 0.5M DEPBT/DMF에서 2mmole Fmoc Glu-OBzl를 용해시켜 미리 준비하고 그리고 0.35ml DIEA를 추가하였다)을 추가하였다. 반응물은 실온에서 1시간 혼합하였고, 그 다음 여과시키고, 수지는 DMF로 세척하였다. 20% pip/DMF로 또다른 처리 후, 수지는 DMF로 몇 차례 세척하였고, 팔미트산의 활성화된 용액을 추가하여, 위치 40의 측쇄 Lys의 α-아민의 아실화를 완료하였다(4.0ml 0.5M DEPBT/DMF에서 2mmole 팔미트산을 용해시켜 미리 준비하고 그리고 0.35ml DIEA를 추가하였다) 반응물은 1시간 동안 혼합하였다.

펩티드 수지를 여과시키고, DMF로 세척하였고, 실온에서 15분간 2% 하이드라진/DMF로 처리하였고, 여과시키고, DMF로 수차례 세척하였다. Fmoc Glu-OBzl의 활성화된 용액을 추가하였고(상기와 동일한) 그리고 반응물은 실온에서 1시간 동안 혼합하였다. 수지는 ε-리신 아민에서 최종 아실화를 위하여 3부분으로 나누었다. 이 경우 한 부분에 도세카논산의 활성화된 용액을 추가하였다. 1mmole 도세카논산(Aldrich)을 2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 용해시켜 미리 준비하고, 0.175ml DIEA를 추가하였다. 반응물은 실온에서 1시간 혼합하였고, 그 다음 여과시키고, 수지는 DMF로 세척하였다. N-말단 Boc 기는 50%TFA/DCM로 처리될 때 제거되었고, 5% DIEA/DCM으로 중화 후, 소거물질로 p-크레졸을 이용하여 1시간 동안 얼음조에서 HF 절단을 실시하였다. HF 소멸 후, 잔기를 에틸 에테르에 현탁시켰고, 그리고 펩티드/수지 혼합물을 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 펩티드는 수성 아세트산으로 추출되었고, HPLC 상에서 분석되었다. ( 4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 45℃, 214nm (0.5A) A=0.1%TFA, B=0.1%TFA/90%ACN. 남아있는 절단 추출물을 21.2x250mm Amberchrom XT20 컬럼에 적하시켰고, 그리고 0.1% TFA/아세토니트릴 기울기는 정제용 Pharmacia FPLC에서 실시되었다.

분획물 83-86를 복합시키고, 냉동시키고, 동결건조시키면, 순도 90%+의 서열 번호: 211의 펩티드 22.3mg을 얻었다. 이론적인 mol.wt.= 5202.9, ESI 관찰된 질량 = 5202.0

숙시노일화를 통한 펩티드 아실화

숙시노일화된 펩티드들은 다음과 같이 만든다. CS Bio 4886 펩티드 합성기 또는 Applied Biosystem 430A 펩티드 합성기를 이용하여 고체지지대 수지상에서 펩티드들이 합성된다. Schnolzer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 40: 180-193 (1992)에서 설명된 것과 같이 원 위치 중화 화학(In situ neutralization chemistry)을 이용하였다. 숙시노일화된 펩티드의 경우, 아실화되는 표적 아미노산 잔기들(이를테면, 서열 번호: 3의 아미노산 위치에 대해 위치 10)은 N ε -FMOC 리신 잔기로 치환된다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 20% 피페리딘/DMF로 30분간 처리하여 FMOC/포밀 기를 제거하였다. 수지를 여과시키고, DMF/DCM으로 세척하고, 그리고 DCM에 재-현탁시켰다. 자유 ε-아미노 Lys 잔기에 커플링은 4-디메틸아미노피리딘과 함께 10-배 몰 과량의 n-헥사데실숙신 무수물(TCl)을 커플링시켜 얻는다. 수지는 하룻밤동안 혼합시키고, 여과시키고, DCM으로 세척하고, 50% TFA/DCM으로 처리하여 임의의 측쇄 보호기와 N-말단 BOC를 제거한다. 펩티드 수지는 5% DIEA/DMF로 중화시키고, 건조시키고, 그 다음 0 ℃에서 1시간 동안 HF/p-크레졸, 95:5를 이용하여 지지대로부터 절단한다. 에테르 추출후, 5% HOAc 용액을 이용하여 정제안된 펩티드를 용매화하였다. 그 다음 용액시료는 HPLC 분석으로 실증된다. 나머지 아세트산 용액은 정제용 10x250mm Amberchrom XT20 컬럼에 적하시킨다. 분획을 수집하고, 214nm에서 UV 모니터링하면서 수성 TFA/ACN 기울기를 실시한다. 순수 분획물을 동결건조시키면, 고체 펩티드들을 얻는다.

숙시노일화된펩티드 (서열 번호: 156의 아미노산 서열을 보유하는 글루카곤 Aib2 E16 A18 L27 D28 Cex K40(C16 숙시노일)G41-아미드)의 예시적인 합성은 도 3C에 나타내고, 하기에서 더 설명된다:

0.28gm (0.2mmole) mbha-수지 (Midwest Biotech)를 반응 용기 안에 두고, 다음의 서열은 CSBio336 합성기에서 DEPBT/DIEA 활성화된 단일 커플링을 이용하여 어셈블리되었다.

Boc-HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Fmoc)G-mbha 수지

대략, Boc 보호된 펩티드 수지의 1/3을 수작업 반응 용기로 옮겼고, 실온에서 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시켰고, DMF로 3회 세척하였고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였고, 10ml DCM에 재현탁시켰다. 324mg (1mmole) 의 n-헥사데실숙신 무수물 (TCI)은 2-3mg의 4-디메틸아미노피리딘(Aldrich)과 함께 추가되었다.

수지는 여과전 실온에서 하룻밤 동안 혼합되었고, DCM으로 2회 세척하고, 1-2분간 50%TFA/DCM으로 처리하였다. 수지를 여과하였고, DCM으로 수차례 세척하였고, 5% DIEA/DCM으로 세척하여 중화시켰고, 그리고 HF 반응 용기로 옮겼다. HF 절단은 5ml 액체 플로오르화수소 및 0.5ml p-크레졸을 소거물질로 이용하여 실시하였다. 얼음조에서 1시간 교반 후, HF는 진공에서 제거되었고, 잔기들은 에틸 에테르에서 재현탁되었다. 현탁액은 소결 유리 깔대기를 이용하여 여과시켰고, 고체는 에테르로 세척하였고, 그리고 펩티드는 15ml의 50% 수성 아세트산으로 추출되었다. HPLC (4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 45℃, 214nm, A=0.1%TFA, B=0.1%TFA/90%ACN, 구배= 10분에 걸쳐 30%B 내지 90%B)에서 분석한 후, 절단 추출물은 정제용 21.2x250mm Amberchrom XT20 컬럼에 적하시켰다. 분획물을 수거하고, UV 흡수도를 측정하면서 aq TFA/아세토니트릴 구배를 실시하였다. 분획물 55-56은 단일 성분으로 확인되었고, 냉동시키고, 동결건조시켰다. 32.5mg이 회수되었고, 순도는 90%+ 순도이었다(DLS-027-68B). 이론치 mol. wt.= 4720.3, ESI 관찰된 중량 = 4717.0

펩티드 알킬화 (이를테면, S-알킬화)

서열 번호: 164의 아미노산 서열을 보유한 알킬화 (이를테면, S-알킬화) 펩티드 (글루카곤 Aib2 E16 A18 L27 D29 Cex Cys40(S-2 팔미틸)아미드의 예시적인 합성을 도 6에 나타내고, 하기에서 더 설명한다:

0.28 gm 0.2mmole mbha-수지 (Midwest Biotech)를 CSBio 반응 용기내에 위치시켰고, 그리고 CSBio336 합성기에서 Boc 아미노산 및 DEPBT/DIEA 활성화된 단일 커플링을 이용하여 다음의 서열을 어셈블리하였다.

HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSC-아미드

펩티드 수지를 HF 반응 용기로 옮겼고, 그리고 HF 절단은 얼음조에서 1시간 동안 10 ml 액화 플로오르화 수소와 1ml p-크레졸 소거물질을 이용하여 실행하였다. HF를 증발시킨 후, 잔기는 에틸 에테르에 현탁시켰고, 그리고 펩티드와 수지는 소결 유리 깔대기로 여과시켰다. 에틸 에테르로 세척한 후, 신속하게 공기 건조시키고, 펩티드는 50% 수성 아세트산으로 추출하였다. HPLC (4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 45℃, 214nm, A=0.1%TFA, B=0.1%TFA/90%ACN, 10분에 걸쳐 30% 내지 90% B)를 통하여 분석한 후, 절단 추출물을 물로 3-4배 희석시키고, aq TFA/CAN 구배를 이용하여 정제용 22.2x250mm Amberchrom XT20에 적하시켰다. 초기 모둠은 동일한 컬럼 상에서 재정제하여, 95% 순도의 79mg을 얻었다. 이론적 mol.wt.= 4313.7, ESI 관찰된 중량= 4312.0

16 mg (3.7μmole)의 상기 자유 티올 펩티드는 1 ml 메탄올에 현탁시키고, 질소 기류하에 교반시키고, 1 ml 메탄올 (MeOH)내 1.5ul의 테트라메틸구아니딘을 첨가하고, 0.5mg 테트라하이드로퓨란(THF)내 3mg (7.8μmole) 2-요오드헥사데카논산(2-요오드팔미트산)을 추가한다. 2-요오드헥사데카논산은 2-브로모헥사데카논산을 아세톤내 요오드칼륨으로 처리하여 미리 준비하였다(DLS-027-52). 알킬화 반응은 10분간 조(bath)에서 데우고, 그 동안 대부분의 용매는 증발되었다. 잔기는 수성 아세트산에 용해시켰고, HPLC로 분석하였고, 출발 펩티드보다 더 소수성이라는 것이 밝혀졌다. 나머지 아세트산 용액은 정제용 10x250mm Amberchrom XT20 컬럼에 적하시켰다. 분획물을 수거하고, 214nm에서 UV를 모니터하는 동안 aq.TFA/ACN 구배를 실시하였다. 분획물 64-68을 복합시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 6.1mg의 물질, 순도 90%+(서열 번호: 164의 펩티드)를 얻었다. 32.5mg이 회수되었고, 순도는 90%+ 순도이었다(DLS-027-68B). 이론치 mol.wt= 4568.1, MALDI 관찰된 중량= 4568.79

펩티드는 C-말단에 Cys 잔기 대신 Lys 잔기를 포함하는 경우, 펩티드는 우선 기본골격 Lys으로 만들어질 수 있다. N-알킬화되는 표적 아미노산 잔기는 N ε-FMOC 리신 잔기로 치환된다. 완성된 N-말단 BOC 보호된 펩티드를 30분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하면 Lys 잔기로부터 FMOC/포일기를 제거한다. Cys 잔기는 자유 ε-아미노 Lys 잔기에 연결된다. 그 다음 상기에서 설명된 것과 같이 Cys 잔기는 2-요오드팔미트산과 반응에 의해 알킬화된다.

＂miniPEG＂ 스페이스로 펩티드 아실화

mini-PEG 스페이스를 경유한 아실화된 펩티드 (서열 번호: 89의 아미노산 서열을 보유하는 펩티드)의 예시적인 합성은 하기에서 설명된다:

0.28gm (0.2mmole) 4-메틸벤즈히드릴아민 (mbha) 수지 (Midwest Biotech, Inc., Fishers, IN)를 반응 용기내에 두고, CSBio336 합성기 상에서 Boc 아미노산 및 3-(디에톡시포스포릴옥시)-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온/N,N-디이소프로필에틸아민 (DEPBT/DIEA) 활성화된 단일 커플링을 이용하여 다음의 서열을 어셈블리하였다.

Boc-HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Fmoc)G-mbha

대략, Boc 보호된 펩티드 수지의 1/3을 수작업 반응 용기로 옮겼고, 실온에서 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시켰고, 디메틸포밀아미드 (DMF)로 수차례 세척하였고, Fmoc 아미도PEG4의 활성화된 용액을 추가하였다(2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 487.5mg 1.0mmole N-Fmoc 아미도 dPEG4 Acid (Peptides International, Louisville, KY)를 용해시켜 미리 준비하고, 1mmole 디이소프로필에틸아민 0.175ml을 추가하였다). 반응물은 실온에서 대략 1시간 동안 혼합하였다.

펩티드 수지는 여과시키고, DMF로 세척하고, 다시 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시키고, DMF로 수차례 세척하였고, Fmoc Glu-OBzl의 활성화된 용액을 추가하였다(2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 1mmole의 Fmoc Glu-γ-OBzl (Aapptec, Louisville, KY) 470mg을 용해시키고, 그리고 1mmole DIEA 0.175ml를 추가하여켜 미리 준비하였다). 반응물은 실온에서 1시간 동안 혼합하였다.

펩티드 수지는 다시 여과시키고, DMF로 세척하고, 다시 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시키고, DMF로 수차례 세척하였고, 팔미트산의 활성화된 용액을 추가하였다(2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 1mmole 팔미드산(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 256mg을 용해시키고, 그리고 DIEA 0.175ml를 추가하여켜 미리 준비하였다). 반응물은 실온에서 1시간 동안 혼합하였다.

끝으로, 펩티드 수지를 여과시키고, DMF로 세척하고, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 그리고 50% TFA/DCM로 처리하여 N-말단 Boc 기를 제거하였다. 1-2 분 후, 수지를 여과시키고, DCM으로 몇 차례 세척하고, 이어서 5% DIEA/DCM 용액으로 세척하였다. 공기 건조된 펩티드 수지를 HF 반응 용기로 이동시켰고, HF 절단은 5ml의 액상 플로오르화 수소와 0.5ml p-크레졸 소거물질을 이용하여 실행하였다. 얼음조에서 1시간 동안 혼합시킨 후, HF를 진공에서 제거하였고, 잔기는 에틸 에테르에 현탁시켰다. 펩티드/수지 혼합물은 소결 유리 깔대기에서 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 그리고 신속하게 공기 건조시켰다. 펩티드를 10ml 50% 수성 아세트산으로 추출하고, 이를 HPLC (4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 214nm, A=0.1% TFA, B=0.1% TFA/90% ACN, 구배 = 10분에 걸쳐30% B 내지 90% B)로 분석하였다. 남아있는 정제안된 추출물은 물로 3배 희석시키고, 수성 TFA/ACN 구배를 이용하여 정제용 22.2x250mm Amberchrom XT20 컬럼상에 적하시켰다. 초기 정제 모둠은 동일한 컬럼에서 재-정제하여 19mg의 순도 90%+의 산물을 제공하였다. 이론 중량 =5010.6 , ESI 관찰된 중량은 5008.0이었다.

상이한 N-Fmoc 아미도 dPEG 산을 이용하여 동일한 과정을 반복하였다. 한 경우에서, N-Fmoc 아미도 dPEG8 산(Peptides International, Louisville, KY)을 이용하였고, 또다른 경우에서 N-Fmoc 아미도 dPEG2 산(Peptides International, Louisville, KY)을 이용하였다. 아실화된 펩티드들의 구조들은 도 12A - 12C에 나타낸다.

펩티드 이합체화 - 이황화물 이합체화

이황화물 이량체 펩티드의 예시적인 합성은 하기에서 설명된다:

0.28gm (0.2mmole) mbha-수지 (Midwest Biotech)는 CSBio 반응 용기내에 두고, CSBio336 합성기 상에서 Boc 아미노산 및 DEPBT/DIEA 활성화된 단일 커플링을 이용하여 다음의 서열을 어셈블리하였다.

Boc-HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Fmoc)G-아미드

Boc 보호된 펩티드 수지는 수작업 반응 용기로 이동시켰고, 실온에서 10분 동안 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시켰고, DMF로 철저하게 세척하였고, 그 다음 Fmoc Cys(Trt)의 활성화된 용액 (4.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 2mmole Fmoc Cys(Trt)-OH (Aapptec) 1.17gm을 용해시키고, 2mmole 디이소프로필에틸아민 0.35ml을 추가하여 미리 준비함)으로 아실화되었다. 반응물은 2시간 동안 실온에서 혼합하였고, 그 다음 여과시키고, DMF로 세척하고, 그리고 동일한 과정을 이용하여 Fmoc Glu-OBzl를 추가하고, 이어서 팔미트산을 추가하였다.

끝으로, 펩티드 수지를 여과시키고, DMF로 세척하고, 이어서 디클로로메탄으로 세척하고, 그리고 50% TFA/DCM로 1-2분간 처리하였다. 5% DIEA/DCM으로 중화시킨 후, 펩티드 수지를 HF 반응 용기로 이동시켰고, HF 절단은 10ml의 액상 플로오르화 수소와 1ml p-크레졸 소거물질을 이용하여 얼음조에서 1시간 동안 실행하였다. HF를 증발시킨 후, 잔기는 에틸 에테르에 현탁시켰고, 그리고 펩티드와 수지는 소결 유리 깔대기로 여과시켰다. 에틸 에테르로 세척하고, 그리고 신속하게 공기 건조시킨 후, 펩티드를 10ml 50% 수성 아세트산으로 추출하였다. HPLC (4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 214nm, A=0.1% TFA, B=0.1% TFA/90% ACN, 구배 = 10분에 걸쳐 30% B 내지 90% B)로 분석하였다. 절단 추출물은 물로 3-4배 희석시키고, 수성 TFA/아세토니트릴 구배를 이용하여 정제용 22.2x250mm Amberchrom XT20 컬럼상에 적하시켰다. 정제 분획 64-67을 복합시키고, 냉동시키고, 그리고 동결건조시키면, 58.7mg의 물질을 얻는다-HPLC 순도 90%+.

DLS-027-97A 이론적 mol.wt.= 4866.48, ESI 관찰된 중량= 4864.0

HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Cys(SH) γE-C16)G-아미드

18.6mg (3.8μmole)의 상기 펩티드는 2.0ml 3M 구아니딘/0.05M 트리스(pH8.5)에 용해시켰고, 그리고 1 ml 디메틸술폭시드를 추가하였다. 반응물은 대기에 노출된 실온에서 교반되었다. 6 시간 후, 분석 HPLC에서 출발 펩티드와 비교하여 좀더 많은 소수성 피크가 존재함을 나타내었다.

반응 혼합물은 20ml 0.1% TFA로 희석시키고, 10x250mm Amberchrom XT20 컬럼 상에 적하시켰다. 220nm에서 UV 흡수를 모니터하면서 0.1% TFA/아세토니르릴 구배를 이용하여 정제를 하였다. 분획물 68-72를 복합시키고, 동결건조시켜 5.5mg의 정제된 이량체를 얻었다.

HPLC 순도는 90%+이었다. 이론적 mol. wt. =9743.99, MALDI 관찰된 중량= 9745.1. DLS-027-98B. DLS-027-98B. 생성된 이량체의 구조는 도 9A에 나타낸다.

펩티드 이합체화 - 티오에테르 이합체화

티오에테르 이량체의 예시적인 합성은 하기에서 설명된다:

Boc-HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Fmoc)G-mbha

Boc 보호된 펩티드 수지의 1/3을 수작업 반응 용기로 옮겼고, 실온에서 10분간 20% 피페리딘/DMF로 처리하였다. 수지를 여과시켰고, 디메틸포밀아미드 (DMF)로 수차례 세척하였고, Fmoc 아미도PEG4의 활성화된 용액을 추가하였다(2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 487.5mg 1.0mmole N-Fmoc 아미도 dPEG4 Acid (Peptides International, Louisville, KY)를 용해시켜 미리 준비하고, 1mmole 디이소프로필에틸아민 0.175ml을 추가하였다). 반응물은 실온에서 2시간 동안 혼합되고, 여과되고, DMF로 세척되고, 20% 피페리긴/DMF로 상기에서와 같이 재처리되었다. DMF로 세척한 후, 수지는 브로모아세트산의 활성화된 용액(2.0ml 0.5M DEPBT/DMF에 139mg 1mmole 브로모아세트산 (Aldrich)를 용해시키고, 그리고 0.175ml DIEA를 추가하여 미리 준비함)으로 아실화되었다. 반응물은 실온에서 1-2시간 동안 혼합하였고, 그 다음 여과하였고, 수지는 DMF로 세척하고, 이어서 DCM으로 세척하였다. 펩티드 수지는 2분간 실온에서 50% TFA/DCM으로 처리하였고, 그 다음 여과시켰고, DCM으로 세척하였고, 5% DIEA/DCM으로 중화시켰다. 완성된 펩티드 수지를 HF 반응 용기로 이동시켰고, 5ml 액화 플로오르화 수소/0.5ml p-크레졸을 이용하여 HF 절단을 실행하였다. 얼음조에서 1시간 동안 교반시킨 후, HF를 증발시켰고, 잔기는 에틸 에테르에 현탁시켰다. 수지/펩티드 혼합물은 소결 유리 깔대기로 여과시키고, 그리고 에테르로 세척하였다. 펩티드는 50% 수성 아세트산으로 추출되었고, HPLC 를 통하여 분석되었다. 4.6x50mm Zorbax SB-C8, 1ml/min, 45℃, 214nm, A=0.1% TFA, B=0.1% TFA/90% ACN, 구배= 10분에 걸쳐 30% B 내지 90% B)를 통하여 분석되었다. 절단 추출물을 21.2x250mm Amberchrom XT20 컬럼 상에 적하시켰고, 220nm에서 UV 흡수도를 모니터하면서 수성 TFA/아세토니트릴 구배를 이용하여 정제를 실시하였다. 분획물 48-53은 복합 동결건조시켜 K40(Dap-Br아세틸)와 서열 번호: 89의 펩티드 18mg을 얻었다, 순도 =90%+. 이론상 mol. wt.= 4602.8, ESI 관찰된 중량= 4616.0

HaibQGTFTSDYSKYLDERAAQDFVQWLLDGGPSSGAPPPSK(Dap-Br아세틸)G-아미드

15mg (3.2μmole)의 상기 K40(Dap-Br아세틸) 펩티드 및 15mg의 서열 번호: 89 K40(Cys γE-C16)의 펩티드를 3.0ml 7M 요소/0.05M 트리스(pH8.6)에 용해시키고, 반응 과정을 HPLC로 모니터하면서 실온에서 혼합하였다. 30분 후, 출발 물질의 대부분은 피크 높이에서 감소되었고, 새로운 피크는 주요 성분이었다. 반응 혼합물은 25ml 0.1% TFA로 희석시키고, 정제용 10x250mm Amberchrom XT20 컬럼에 적하시켰다. 220nm에서 UV 흡수도를 모니터하면서 수성 TFA/아세토니트릴 구배를 실시하였다. 분획물 57-61을 복합시켰고, 냉동시키고, 동결건조시켜 7.1mg의 티오에테르 이량체를 얻었다. HPLC 순도= 90%+, 이론상 mol. wt.=9401.4, MALDI 관찰된 중량= 9402.8. 이량체의 구조는 도 9B에 나타낸다.

펩티드 페길화

펩티드 페길화의 경우, 40 kDa 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜) 요오드아세타미드 (NOF)는 펩티드와 PEG 모두 맑은 용액으로 용해시키는데 필요한 최소한 양의 용매(2-3 mg 펩티드를 이용한 반응의 경우 일반적으로 2mL 미만)를 이용하여 7M 요소, 50mM Tris-HCl 완충액내 등가 몰의 펩티드와 반응시켰다. 4-6시간 동안 실온에서 활발하게 교반을 시작하였고, 반응은 분석용 RP-HPLC로 분석하였다. 페길화된 산물들은 감소된 유지 시간으로 출발 물질과는 명백하게 나타난다. 정제는 초기 펩티드 정제에 이용된 것과 유사한 조건으로 Vydac C4 컬럼에서 실시하였다. 용리는 50:50 비율의 완충액 주변에서 발생하였다. 순수 페길화된 펩티드의 분획들이 발견되었고, 동결건조시켰다. 수율은 반응마다 다양하지만, 50% 이상이었다.

질량 분석을 이용한 분석

표준 ESI 이온 원천과 함께 Sciex API-III 전자분사 사분극 질량 분석계를 이용하여 질량 스펙트럼을 수득하였다. 이용된 이온화 조건들은 다음과 같다: 양이온 모드에서 ESI; 이온 분무 볼트, 3.9 kV; 구멍 전위, 60 V. 이용된 분무 및 커텐 가스는 0.9 L/min 유속의 질소다. 질량 스펙트럼은 0.5 Th/step 및 2 msec dwell time에서 600-1800 Thompsons에 기록되었다. 시료(약 1mg/mL)는 50% 수성 아세토니트릴과 1% 아세트산에 용해시켰고, 그리고 외부 주사기 펌트에 의해 5 μL/min 유속으로 도입되었다.

이 펩티드들은 ESI MS에 의해 PBS 용액에서 분석하였고, 제조업자(Millipore Corporation, Billerica, MA, Millipore 웹사이트millipore.com/catalogue.nsf/docs/C5737 참고)에 의해 제공되는 지침에 따라 0.6 μL C4 수지를 함유하는 ZipTip 고체 상 추출 팁을 이용하여 우선 탈염되었다.

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석:

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 MALDI 분석을 이용하여 인산 완충된 염(PBS) 완충액(pH, 7.2)에서 이들의 대략적인 상대적 전환율을 얻기 위하여 이들 정제 안된 펩티드들로 예비 분석을 실시하였다. 정제안된 펩티드 시료들은 1 mg/ml 농도로 PBS 완충액에 용해시켰다. 1 ml의 생성된 용액을 1.5 ml HPLC 바이알에 보관하고, 그 다음 밀봉하여 37 ℃에서 항온처리하였다. 100μl 분량을 다양한 시간대에서 빼내어, 실온으로 냉각시킨 후, HPLC로 분석하였다.

Beckman System Gold Chromatography 시스템에서 214nm에서 UV 탐지기를 이용하여 HPLC 분석을 실시하였다. HPLC 분석은 150 mm x 4.6 mm C18 Vydac 컬럼에서 실시하였다. 유속은 1 ml/min이었다. 용매 A는 증류수에 0.1% TFA를 함유하였고, 용매 B는 90% CH3CN에 0.1% TFA를 함유하였다. 선형 구배를 이용하였다(15분내 40% 내지 70% B). 데이터를 수집하였고, Peak Simple Chromatography 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.

가수분해 초기 속도를 이용하여 각각의 프로드럭의 해리에 대한 속도 상수를 측정하였다. 프로드럭 및 약물의 농도는 각각의 피크로부터 예측하였다. 다양한 시간 간격에서 프로드럭의 농도 로그값을 플롯팅함으로써 프로드럭의 1차 해리 속도 상수를 측정하였다. 이 플롯의 기울기는 속도 상수 'k'를 제공한다. 다양한 프로드럭의 분해 반감기는 식 t1/2 = 0.693/k의 식을 이용하여 계산하였다.

실시예 2

이 실시예는 본 명세서의 펩티드들의 생물학적 활성을 테스트하는 예시적인 방법을 설명하는데, 이 방법은 cAMP 합성 분석과 관련된다.

cAMP를 유도하는 글루카곤 유사체들의 능력은 초파리 루시퍼라제-기반 리포터 분석에서 측정되었다. 수용체 (글루카곤 수용체, GLP-1 수용체 또는 GIP 수용체) 및 cAMP 반응 요소에 연결된 루시퍼라제 유전자로 공동-형질감염된 HEK293 세포들은 0.25% 소 성장 혈청(HyClone, Logan, UT)이 보충된 DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 16시간 항온처리하여 혈청이 모자라고, 그 다음 글루카곤, GLP-1, GIP 또는 신규한 글루카곤 유사체들의 일련의 희석물과 함께 5 시간 동안 37^oC, 5% CO2에서 96 웰 폴리-D-리신-피복된 ＂Biocoat＂ 플레이트(BD Biosciences, San Jose, CA)에서 항온처리하였다. 항온처리 종료시, 100ml의 LucLite 발광 기질 시약(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)을 각 웰에 추가하였다. 플레이트를 잠깐 흔들었고, 어둠에서 10분간 항온처리하였고, MicroBeta-1450 액체 섬광 카운터(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)에서 광 방출을 측정하였다. 효과적인 50% 농도는 Origin 소프트웨어(OriginLab, Northampton, MA)를 이용하여 계산하였다.

실시예 3

이 실시예는 본 명세서의 펩티드들의 안정성을 분석하는 예시적인 방법을 설명한다.

각 글루카곤 유사체는 물 또는 PBS에 용해시키고, 초기 HPLC 분석을 실행하였다. pH를 조정한 후(4, 5, 6, 7), 시료는 37^oC에서 명시된 시간에 걸쳐 항온처리하고, 펩티드의 온전성(integrity)을 결정하기 위하여 HPLC로 재분석하였다. 관심있는 특정 펩티드의 농도를 측정하고, 남아있는 고유 %은 초기 분석과 비교하여 계산된다.

실시예 4

이 실시예는 펩티드들의 용해도를 분석하는 예시적인 방법을 설명한다.

글루카곤(또는 유사체) 용액(1mg/ml 또는 3mg/ml)은 0.01N HCl에서 준비한다. 100ul의 원액을 0.01N HCl로 1ml로 희석시키고, UV 흡수도(276nm)를 측정한다. 남아있는 원액의 pH는 200-250ul의 0.1M Na₂HPO₄ (pH9.2)를 이용하여 pH7로 조정한다. 이 용액을 4^oC에서 하룻밤 동안 방치한 후, 원심분리한다. 100ul의 상청액을 0.01N HCl로 1ml로 희석시키고, UV 흡수도(276nm)를 측정한다(중복).

초기 흡수도 판독은 부피 증가에 대해 보정되며, 다음의 계산식을 이용하여 용해도 %를 얻는다:

최종 흡수도/초기 흡수도 x100=가용성 비율

실시예 5

본 실시예는 수용체에 결합하는 펩티드를 분석하는 예시적인 방법을 설명한다.

이 글루카곤 수용체에 대한 펩티드의 친화력은 섬광 근접성 분석 기술(scintillation proximity assay technology)을 이용하여 경쟁 결합 분석에서 측정된다. 섬광 근접성 분석 완충액(0.05 M Tris-HCl, pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.1% w/v 소 혈청 알부민)에서 만들어진 펩티드들의 연속 3-배 희석물은 96 웰 백색/투명 바닥 플레이트(Corning Inc., Acton, MA)에서 0.05 nM (3-[¹²⁵I]-요오드티로실) Tyr10 글루카곤 (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ), 웰당 1-6 micrograms, 인간 글루카곤 수용체를 과다-발현하는 세포로부터 준비된 혈장 막 단편들, 그리고 1 mg/웰의 폴리에틸렌이민-처리된 밀 배아 아글루티닌 유형 A 섬광 근접 분석 비드(Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)와 혼합한다. 회전 교반기 상에서 800 rpm 속도로 5분 교반시, 플레이트는 실온에서 12시간 항온처리되고, 그 다음 MicroBeta1450 액체 섬광 카운터(Perkin-Elmer, Wellesley, MA)에서 판독한다. 비-특이적으로 결합된(NSB) 방사능활성은 테스트 시료에서 최대 농도보다 4배 더 큰 농도의 ＂cold＂ 고유 리간드와 함께 웰에서 측정되고, 총 결합된 방사능활성은 경쟁물질이 없는 웰에서 탐지된다. 특이적 결합 %은 다음과 같이 계산된다: 특이적 결합 % = ((결합됨-NSB)/(총 결합- NSB)) X 100. IC₅₀ 값은 Origin 소프트웨어(OriginLab, Northampton, MA)를 이용하여 결정하였다.

실시예 6

서열 번호: 10의 펩티드와 서열 번호: 11의 헵티드는 화학적 불안정성 지점에 대하여 분석되었다. 각 펩티드의 유사체들은 화학적 안정성이 강화되도록 기획되었고, 합성되었으며, 실시예 2에서 기본적으로 설명된 것과 같이 GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체, 및 GIP 수용체 각각에서 항진 활성에 대하여 시험관에서 테스트되었다.

GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루카곤 수용체 (GR), 그리고 GIP 수용체 (GIPR)에서 EC50은 표 1에서 제시된다.

실시예 7

서열 번호: 18의 유사체들은 실시예 1에서 기본적으로 설명된 것과 같이 제조되었으며, 실시예 2에서 기본적으로 설명된 것과 같이 GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체, 및 GIP 수용체 각각에서 항진 활성에 대하여 시험관에서 테스트되었다: GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루카곤 수용체 (GR), 그리고 GIP 수용체 (GIPR)에서 EC50은 표 2에서 제시된다.

실시예 8

위치 3에서 가변적인 서열 번호: 18의 유사체들은 실시예 1에서 기본적으로 설명된 것과 같이 제조되었으며, 실시예 2에서 기본적으로 설명된 것과 같이 GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체, 및 GIP 수용체 각각에서 항진 활성에 대하여 시험관에서 테스트되었다: GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루카곤 수용체 (GR), 그리고 GIP 수용체 (GIPR)에서 EC50은 표 3에서 제시된다.

실시예 9

위치 3에서 가변적인 서열 번호: 43의 유사체들은 실시예 1에서 기본적으로 설명된 것과 같이 제조되었으며, 실시예 2에서 기본적으로 설명된 것과 같이 GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체, 및 GIP 수용체 각각에서 항진 활성에 대하여 시험관에서 테스트되었다: GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루카곤 수용체 (GR), 그리고 GIP 수용체 (GIPR)에서 EC50은 표 4에서 제시된다.

실시예 10

표 3의 선택 펩티드들의 생체내 효과들은 10 nmol/kg 펩티드 또는 운반체 대조군을 GLP-1 수용체 녹아웃(knocked out)이 인코딩된 유전자를 가진 또는 가지지 않은 DIO 마우스에게 피하로 투여함으로써 평가되었다. 이 펩티드는 2주 동안 주당 3회(월, 수, 금요일) 투여되었다. 마우스에게 고지방 식이가 제공되었고, 한 집단에 8마리 마우스가 포함되었다. 평균 체중은 ~52 g이 었으며, 나이는 ~8월령이었다.

체중 및 음식물 섭취는 마우스에게 펩티드 또는 운반체 대조군이 투여된 날에 측정되었다. 공복 혈당 수준 (6 시간 공복 기간)은 0, 7, 및 14 일 시점에 일주일에 1회 측정되었다. 결과의 일부는 도 1에 나타낸다.

도 1에서 나타낸 것과 같이, 테스트된 각 펩티드 (서열 번호: 10의 펩티드, 서열 번호: 29의 펩티드, 그리고 서열 번호: 18의 펩티드)는 GLP-1 수용체 녹아웃에 대한 유전자를 보유하지 않은 DIO 마우스에서 10일차에 체중의 최소한 10%를 감소시켰고, 체중 감소는 14일차 까지 지속되었다.

실시예 11

표 3 및 4의 선택 펩티드들의 생체내 효과들은 10 nmol/kg 펩티드 또는 운반체 대조군을 DIO 마우스에 피하로 투여함으로써 평가되었다. 이 펩티드는 2주 동안 주당 3회(월, 수, 금요일) 투여되었다. 마우스에게 당뇨유발성 식이가 제공되었고, 한 집단에 8마리 마우스가 포함되었다. 평균 체중은 ~50 g이 었으며, 나이는 ~6월령이었다.

체중 및 음식물 섭취는 마우스에게 펩티드 또는 운반체 대조군이 투여된 날에 측정되었다. 체성분은 0일 시점과 14일 시점에서 분석되었다. 공복 혈당 수준은 0, 7, 및 14 일 시점에 일주일에 1회 측정되었다. 본 연구의 데이터는 도 2-5에서 나타낸다.

실시예 12

서열 번호: 10의 유사체들은 실시예 1에서 기본적으로 설명된 것과 같이 제조되었으며, 실시예 2에서 기본적으로 설명된 것과 같이 GLP-1 수용체, 글루카곤 수용체, 및 GIP 수용체 각각에서 항진 활성에 대하여 시험관에서 테스트되었다: GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루카곤 수용체 (GR), 그리고 GIP 수용체 (GIPR)에서 EC50은 표 2에서 제시된다.

본 명세서에 인용된 공개공보, 특허 출원, 및 특허를 포함하여, 모든 참고문헌은 참고문헌 각각이 참조로서 편입되도록 개별적으로 및 특이적으로 명시되고 그리고 이의 전체로 본 명세서에 제시되는 것처럼 동일한 정도로 참조로서 본 명세서에 편입된다.

용어, 부정관사 (＂a＂와 ＂an＂) 및 정관사 (＂the＂)의 용도 그리고 본 발명을 기술한 맥락내 (특히 다음 청구범위의 맥락에서) 유사한 지시대상은 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 ＂포함하는＂, ＂갖는＂, ＂포함하여＂, 그리고 ＂함유한＂은 개방형(open-ended) 용어로서 해석되어야 한다 (즉, 달리 명시되지 않는 한, ＂포함하지만, 이에 제한되지 않는＂을 의미함).

본 명세서에서 값의 범위의 열거는 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 범위 내에 포함되는 별개의 값 각각 그리고 끝점(endpoint) 각각을 개별적으로 나타내는 간단명료한 방법으로서 역할하는 것으로 단지 의도되고, 그리고 별개의 값과 끝점 각각은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 명세서 내에 편입된다.

본 명세서에서 기술된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 그리고 모든 예시의 용도, 또는 예시적인 언어 (예를 들면, ＂가령＂)는 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것으로 단지 의도되고 그리고 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위에 제한을 제기하지 않는다. 명세서내 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 대해 본질적인 것으로 임의의 비-청구 요소를 명시하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

본 발명의 바람직한 구체예가 본 명세서에서 기술되며, 이는 본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 공지된 최적의 방식을 포함한다. 이들 바람직한 구체예의 변형은 전술한 설명을 독해시 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 수 있다. 발명자는 통상의 기술자가 적절하게 이러한 변형을 이용할 것을 기대하고, 그리고 발명자는 본 명세서에 특이적으로 기술된 바와는 다르게 실시되는 것으로 본 발명에 대해 의도한다. 이에 따라, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구범위에서 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 이의 가능한 변형 모두에서 상기-기술된 요소의 임의의 조합이 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한 또는 맥락에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포괄된다.

SEQUENCE LISTING <110> Richard D. DiMarchi <120> GLUCAGON ANALOGS EXHIBITING GIP RECEPTOR ACTIVITY <130> 32993-224956 <150> 61/662,868 <151> 2012-06-21 <150> 61/716,878 <151> 2012-10-22 <160> 565 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Wild type glucagon <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Native human GIP <220> <221> CHAIN <222> (1)..(42) <400> 2 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 3 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(30) <223> GLP-1(7-36) amidated <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> C-terminal amidation <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 4 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(31) <223> GLP-1(7-37) <400> 4 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 5 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 6 Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 7 Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala 1 5 <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 8 Lys Arg Asn Arg 1 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 9 Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 1 5 10 <210> 10 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 10 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 11 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 11 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 12 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 12 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 13 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 13 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 14 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 14 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Glu Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 15 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 15 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 16 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 16 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 17 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 17 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 18 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 18 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 19 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 19 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala His Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 20 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 20 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 21 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> 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C-terminal amidation <400> 26 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 27 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 27 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Xaa Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 28 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 28 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 His Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 29 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 29 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 30 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB 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Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl ornithine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 34 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 35 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 35 His Xaa Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 36 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl diaminobutanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 36 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 37 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 37 His Xaa Val Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 38 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 38 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 39 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 39 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 40 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 40 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 41 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 41 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 42 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfoxide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 42 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 43 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated with C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 43 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 44 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 44 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 45 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 45 His Xaa Val Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 46 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfoxide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 46 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 47 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 47 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 48 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is homoserine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 48 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 49 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 49 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Ala Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 50 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 50 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 51 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 51 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 52 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 52 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 53 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 53 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Ala Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 54 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 54 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Ala Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 55 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 55 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ala 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 56 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 56 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 57 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 57 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Ala Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 58 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 58 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Ala Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 59 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 59 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Ala Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 60 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 60 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ala Ser Lys Gly 35 40 <210> 61 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu-gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 61 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ala Lys Gly 35 40 <210> 62 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 62 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 63 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 63 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Val Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 64 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 64 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 65 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 65 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 66 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently attached to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser; e.g., Glu, Ala, alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB), His, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, His, Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala or alpha, alpha disubstituted amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from group consisting of: alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB) or Gln or His, Lys, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid (optionally, Asp or Glu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is aliphatic, e.g., Ala or Gly or AIB or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa is a small aliphatic amino acid, e.g., Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid (optionally, Arg or Lys) <400> 66 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 67 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is an amino acid comprising a side chain imidazole, optionally, a His or His derivative <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is a DPP-IV protetive amino acid, optionally, an alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is selected from the group consisting of Glu, Ala, Leu, Ile, Nle, Val, NorVal, homoserine, Met, methionine sulfoxide, methionine sulfone, acetyl-Orn, acetyl-diaminobutanoic acid, acetyl-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is an amino acid covalently attached to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser; (e.g., Glu, Ala, alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB), His, Lys) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, His, Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala or alpha, alpha disubstituted amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from group consisting of: alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB) or Gln or His, Lys, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid (optionally, Asp or Glu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is aliphatic, e.g., Ala or Gly or AIB or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa is a small aliphatic amino acid, e.g., Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid (optionally, Arg or Lys) <400> 67 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 68 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 68 Gly Pro Ser Ser Gly Arg Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 69 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 69 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 70 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Glu, Ala, Leu, Ile, Nle, Val, NorVal, homoserine, Met, methionine sulfoxide, methionine sulfone, acetyl-Orn, acetyl-diaminobutanoic acid, acetyl-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 70 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 71 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acidic amino acid, basic amino acid, or hydrophobic amino acid, optionally, Glu, Nle, or Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently attached to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser; e.g., Glu, Ala, alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB), His, Lys or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Xaa is Arg, His, Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is Ala or alpha, alpha disubstituted amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is selected from group consisting of: alpha, alpha-disubstituted amino acid (e.g., AIB) or Gln or His, Lys, or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid (optionally, Asp or Glu) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is aliphatic, e.g., Ala or Gly or AIB or Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> Xaa is a small aliphatic amino acid, e.g., Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid (optionally, Arg or Lys) <400> 71 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 72 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acidic amino acid, basic amino acid, or hydrophobic amino acid, optionally, Glu, Nle, or Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C16 fatty acyl group via gamma-Glu spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 72 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Xaa Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <400> 82 000 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85 <400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <400> 87 000 <210> 88 <400> 88 000 <210> 89 <400> 89 000 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <400> 91 000 <210> 92 <400> 92 000 <210> 93 <400> 93 000 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <400> 97 000 <210> 98 <400> 98 000 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #29 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 100 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 101 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #30 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 101 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 102 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #34 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 102 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 103 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #36 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 103 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 104 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 104 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 105 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #44 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 105 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 106 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #49 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 106 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 107 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #53 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 107 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 108 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #54 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 108 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 109 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #61 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 109 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 110 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #62 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 110 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 111 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #63 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 111 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 112 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #64 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 112 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 113 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #65 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 113 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 114 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 114 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Lys Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 115 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 115 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 116 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 116 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 117 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 117 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 118 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> 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acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 133 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 134 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 134 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 135 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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(20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 142 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 143 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #29 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group via acid amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 143 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 144 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #30 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE 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25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 193 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 193 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 194 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino Phe <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> 4-amino Phe covalently bound to C12-C18 succinoyl <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 194 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 195 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 195 His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 196 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 196 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 197 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 197 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 198 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 4-amino-Phe covalently bound to C12-C18 succinoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 198 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 199 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 199 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 200 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 200 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lys Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 201 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 201 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 202 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 202 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 203 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 203 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 204 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 succinoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 204 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 205 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via a spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 205 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 206 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 206 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 207 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 8 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 207 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 208 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is attached to two C12-C18 fatty acyl groups, wherein each C12-C18 fatty acyl group is attached to the Lys spacer via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 208 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 209 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is attached to two C12-C18 fatty acyl groups, wherein each C12-C18 fatty acyl group is attached to the Lys spacer via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 209 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 210 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group, which is covalently bound to a acid amino acid spacer, which is covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 210 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 211 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 211 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 212 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is covalently bound to an acidic amino acid spacer, which is covalently bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 212 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 213 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys spacer, which is bound to an acid amino acid spacer, which is bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to SEQ ID NO 212 via Cys spacer which is disulfide bonded to a 2nd Cys, which the 2nd Cys is bound to Lys at position 40 of SEQ ID NO 212 and is bound to an acid amino acid spacer, which, in turn is bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 213 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 214 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is bound to an acidic amino acid spacer, which is bound to C16 fatty acyl group and the sulfer of the Cys is thioether linked to a peptide of SEQ ID NO: 282 via Lys at position 40 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 214 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 215 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is bound to an acidic amino acid spacer, which is bound to C12-C18 fatty acyl group, and the sulfur of the Cys is disulfide bonded to a 2nd Cys, which the 2nd Cys is bound to a peptide of SEQ ID NO: 282 via Lys at position <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 215 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 216 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 216 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 217 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 217 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 218 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 218 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 219 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 219 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 220 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 succinoyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 220 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 221 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 221 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 222 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is absent or is Gly (e.g. when position 10 is not Tyr) or is an amino acid covalently bound to a C10-C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Optionally present, when residue at position 40 is an amino acid covalently bound to C10-C26 acyl or alkyl group, Xaa is Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 222 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 <210> 223 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is absent or is Gly (e.g. when position 10 is not Tyr) or is an amino acid covalently bound to a C10-C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Optionally present, when residue at position 40 is an amino acid covalently bound to C10-C26 acyl or alkyl group then Xaa is Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 223 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 <210> 224 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 224 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 225 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(29) <223> At least one amino acid is an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 225 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa 20 25 <210> 226 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys covalently bound to a C10-C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 226 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa 20 25 <210> 227 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C12-C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 227 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 228 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently attached to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 228 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 229 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently attached to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 229 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 230 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 230 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 231 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is an acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any amino acid, optionally any amino acid other than Gly, Pro or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 231 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 232 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently attached to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 232 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 233 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is an acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 233 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 234 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 234 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 235 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 235 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 236 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C12 to C18 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 236 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 237 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 237 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 238 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid covalently bound to a C10 to C26 acyl or alkyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 238 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 239 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 239 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 240 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 240 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 241 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 241 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 242 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 242 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Arg Pro Pro Pro Ser 35 <210> 243 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 243 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 244 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Lys spacer, wherein Lys spacer is bound via alpha amine to an acidic amino acid spacer, which is bound to C12-C18 fatty acyl group and Lys spacer is bound via epsilon amine to an acidic amino acid which is bound to C12-C18 fatty <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 244 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 245 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is bound to C12-C18 fatty acyl group via an acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 245 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 246 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is bound to (1) C12-C18 fatty acyl group via an acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 246 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 247 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via side chain hydroxyl of Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 247 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Tyr Gly 35 40 <210> 248 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-345 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 248 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 249 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-347 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 249 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 250 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-349 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 250 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 251 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-351 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 251 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 252 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-364 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated with a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 252 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 253 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 4-amino-Phe covalently bound a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 253 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 254 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 254 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 255 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> 4-amino-Phe covalently bound to C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 255 His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 256 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 256 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 257 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> 4-amino-Phe covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 257 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 258 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 258 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 259 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 259 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lys Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 260 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 260 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 261 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 261 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 262 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 262 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 263 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via a spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 263 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 264 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 4 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 264 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 265 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an amido miniPEG acid and an acidic amino acid, wherein the amido miniPEG acid has a structure {-N- CH2- CH2-[-O-CH2-CH2-]n-COO-}, wherein n is 8 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 265 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 266 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is attached to two C12-C18 fatty acyl groups, wherein each C12-C18 fatty acyl group is attached to the Lys spacer via spacer comprising an acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 266 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 267 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a Lys spacer, wherein the Lys spacer is attached to two C12-C18 fatty acyl groups, wherein each C12-C18 fatty acyl group is attached to the Lys spacer via spacer comprising an acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 267 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 268 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group, which is covalently bound to a spacer comprising an acidic residue, which is covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 268 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 269 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 269 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 270 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is covalently bound to an acidic residue, which is covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 270 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 271 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys spacer, which is bound to an acidic residue, which is bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to SEQ ID 270 via Cys spacer which is disulfide bonded to a 2nd Cys, which the 2nd Cys is bound to Lys at position 40 of SEQ ID 270 and is bound to an acidic residue, which, in turn is bound to a C12-C18 fatty acyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 271 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 272 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is bound to an acidic residue, which is bound to a C12-C18 fatty acyl group and the sulfer of the Cys is thioether linked to a peptide of SEQ ID NO: 282 via Lys at position 40 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 272 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 273 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Cys, which is bound to an acidic residue, which is bound to a C12-C18 fatty acyl group, and the sulfur of the Cys is disulfide bonded to a 2nd Cys, which the 2nd Cys is bound to a peptide of SEQ ID NO: 282 via Lys at position 40 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 273 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 274 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 274 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 275 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 275 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 276 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 276 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 277 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 277 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 278 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 278 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 279 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising an acidic residue <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 279 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Arg Pro Pro Pro Ser 35 <210> 280 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via spacer comprising two acidic residues <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 280 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 281 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to Lys spacer, wherein Lys spacer is bound via the alpha amine to an acidic residue spacer, which is bound to C12-C18 fatty acyl group and Lys spacer is bound via epsilon amine to an acidic residue which is bound to C12-C18 fatty acyl <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 281 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 282 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 282 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 283 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 283 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 284 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 284 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 285 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 285 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 286 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 286 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 287 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 287 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala His Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 288 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 288 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 289 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 289 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 290 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 290 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 291 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 291 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Xaa Ala Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 292 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 292 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 293 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 293 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp His 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 294 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 294 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 295 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 295 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Xaa Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 296 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 296 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 His Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 297 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 297 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 298 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 298 His Xaa Ile Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 299 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 299 His Xaa Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 300 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 300 His Xaa Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu 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MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 302 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 303 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 303 His Xaa Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 304 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl diaminobutanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 304 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 305 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 305 His Xaa Val Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 306 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 306 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 307 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 307 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 308 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 308 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 309 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 309 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 310 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfoxide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 310 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 311 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 311 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 312 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via acidic amino acid spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 312 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 313 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> 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C-terminal amidation <400> 316 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 317 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 317 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Ala Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 318 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 318 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 319 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 319 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 320 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 320 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 321 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 321 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Ala Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 322 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> 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Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 326 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Ala Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 327 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to a C12-C18 fatty acyl group via dipeptide spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 327 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Ala Pro Ser Lys Gly 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Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 335 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 336 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #36 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 336 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 337 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 337 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 338 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #44 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 338 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 339 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #49 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 339 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 340 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #53 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 340 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 341 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #54 <220> <221> misc_feature <222> (2)..(2) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 341 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 342 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #61 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 342 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 343 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #62 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 343 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 344 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #63 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 344 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 345 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #64 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 345 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 346 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #65 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 346 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 347 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 347 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Lys Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 348 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 348 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 349 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 349 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 350 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 350 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 351 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 351 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 352 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 352 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 353 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 353 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 354 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 354 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 355 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Covalently bound to a PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 355 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 356 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 356 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 357 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 357 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 358 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 358 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 359 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 359 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 360 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amiation <400> 360 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 361 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 361 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 362 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 362 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 363 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 363 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 364 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 364 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 365 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 365 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 366 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 366 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 367 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 367 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 368 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 368 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 369 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 369 His Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 370 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 370 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 371 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 371 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 372 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 372 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 373 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 373 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 374 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 374 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 375 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 375 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 376 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #29 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 376 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 377 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #30 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 377 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 378 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #34 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 378 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 379 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #36 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 379 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 380 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #37 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 380 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 381 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #44 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa is alpha-dimethyl imidiazole acetic acid (DMIA) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 381 Xaa Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 382 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #49 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 382 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 383 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #53 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 383 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 384 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #54 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 384 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Lys Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 385 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #61 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 385 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 386 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #62 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 386 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 387 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #63 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 387 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 388 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #64 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 388 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 389 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> Analog #65 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 389 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 390 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 390 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Lys Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 391 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 391 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 392 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 392 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 393 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 393 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 394 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 394 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Arg Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 395 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 395 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 396 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 396 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 397 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 397 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 398 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 398 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Cys 35 40 <210> 399 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 399 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 400 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 400 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 401 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amidation <400> 401 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 402 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (31)..(31) <223> C-terminal amiation <400> 402 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 403 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> d-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 403 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 404 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 404 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 405 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 405 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 406 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 406 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 407 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 407 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 408 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 408 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 409 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 409 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 410 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 410 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 411 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 411 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 412 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 412 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 413 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 413 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 414 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> misc_feature <222> (20)..(20) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 414 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp Thr 20 25 <210> 415 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> mt-261 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 415 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 416 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> mt-278 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is Aib <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Xaa is Aib <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 416 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 417 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> mt-384 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 417 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 418 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> mt-384 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 418 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 419 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 419 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 420 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 420 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 421 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 421 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 422 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 422 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 423 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 423 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 424 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 424 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 425 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 425 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 426 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 426 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 427 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino Phe <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 427 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 428 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 428 His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 429 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 429 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 430 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 430 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 431 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 431 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 432 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 432 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 433 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 433 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lys Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 434 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 434 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 435 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 435 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 436 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 436 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 437 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 437 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 438 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 438 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 439 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 439 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 440 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 440 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 441 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 441 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 442 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 442 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 443 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 443 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 444 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 444 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 445 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 445 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 446 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 446 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 447 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 447 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 448 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 448 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 449 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 449 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 450 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 450 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 451 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 451 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 452 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to PEG <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 452 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 453 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 453 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 454 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 454 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 455 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is absent or is Gly (e.g. when position 10 is not Tyr) or is an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa is any amino acid and is optionally present when residue at position 40 is an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 455 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Xaa Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 <210> 456 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is absent or is Gly (e.g. when position 10 is not Tyr) or is an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> Xaa is any amino acid and is optionally present when residue at position 40 is an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 456 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Xaa 35 40 <210> 457 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 457 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 458 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(29) <223> At least one amino acid is an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Thr or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 458 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa 20 25 <210> 459 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Lys acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 459 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa 20 25 <210> 460 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 460 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 461 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 461 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 462 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 462 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 463 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 463 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 464 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is an acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa can be any amino acid, optionally any amino acid other than Gly, Pro or Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 464 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 465 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 465 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 466 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is an acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 466 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 467 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 467 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 468 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> Xaa is Ala or a basic amino acid, optionally, Arg or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 468 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Xaa Pro Pro Pro Ser 35 <210> 469 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, an alpha, alpha disubstituted amino acid or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 469 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 470 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is any amino acid, optionally, any amino acid other than Gly, Pro, and Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala or an acidic amino acid, optionally, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Ala, Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 470 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 471 <211> 29 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Gln or Gln analog or acidic, basic or hydrophobic amino acid, optionally, is Glu or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is Tyr or an amino acid acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is Glu, alpha, alpha-disubstituted amino acid, or Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Xaa is Arg or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is a negative charged amino acid or a charge-neutral amino acid, optionally, AIB or Gln <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> Xaa is Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> Xaa is Leu, Ala, Nle, or Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(28) <223> Xaa is Ala, Asp or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is Gly or Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> C-terminal amidation <400> 471 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Xaa Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 472 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 472 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 473 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 473 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 474 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 474 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 475 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 475 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Arg Pro Pro Pro Ser 35 <210> 476 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 476 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 477 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 477 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 478 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 478 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 479 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 479 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 480 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 480 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Tyr Gly 35 40 <210> 481 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-345 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 481 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 482 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-347 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 482 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 483 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-349 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 483 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 484 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-351 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Covalently bound to 40kDa PEG via thioether made by reaction of peptide with haloacetyl-activated PEG <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 484 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Cys Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 485 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <223> MT-364 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 485 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Met Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 486 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 486 Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 487 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 487 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Xaa Gly 35 40 <210> 488 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 488 His Xaa Gln Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 489 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 489 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 490 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Xaa is 4-amino-Phe <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 490 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 491 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 491 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Lys Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 492 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 492 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Lys Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 493 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 493 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 494 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 494 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Lys Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 495 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 495 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 496 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 496 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 497 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 497 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 498 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 498 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 499 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 499 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 500 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 500 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 501 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 501 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 502 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 502 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 503 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 503 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 504 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 504 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 505 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 505 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 506 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 506 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 507 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 507 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 508 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 508 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 509 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 509 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 510 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 510 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 511 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 511 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 512 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 512 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Arg Pro Pro Pro Ser 35 <210> 513 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> C-terminal amidation <400> 513 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 514 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 514 Tyr Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 515 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 515 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 516 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 516 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 517 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 517 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Glu Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 518 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 518 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 519 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 519 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 520 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 520 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala His Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 521 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 521 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 522 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 522 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 523 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 523 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Ala 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 524 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 524 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Xaa Ala Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 525 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 525 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 526 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 526 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp His 1 5 10 15 Arg Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 527 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 527 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 528 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (19)..(19) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 528 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Xaa Lys Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 529 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 529 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Lys 1 5 10 15 His Ala Ala Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 530 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 530 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 531 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 531 His Xaa Ile Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 532 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 532 His Xaa Met Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 533 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 533 His Xaa Leu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 534 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is Homoserine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 534 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 535 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl ornithine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 535 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 536 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 536 His Xaa Ala Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 537 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl diaminobutanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 537 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 538 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 538 His Xaa Val Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 539 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 539 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 540 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is acetyl lysine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 540 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 541 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norleucine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 541 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 542 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfone <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 542 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 543 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfoxide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 543 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 544 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 544 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 545 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 545 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 546 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 546 His Xaa Val Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 547 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is methionine sulfoxide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 547 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 548 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is norvaline <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 548 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 549 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is homoserine <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 549 His Xaa Xaa Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 550 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 550 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Ala Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 551 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 551 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Ala Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 552 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 552 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 553 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 553 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 554 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 554 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Ala Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 555 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 555 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Ala Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 556 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 556 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ala 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 557 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 557 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ala Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 558 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 558 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Ala Ala Pro Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 559 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 559 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Ala Pro Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 560 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 560 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Ala Pro Ser Lys Gly 35 40 <210> 561 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 561 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ala Ser Lys Gly 35 40 <210> 562 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (41)..(41) <223> C-terminal amidation <400> 562 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ala Lys Gly 35 40 <210> 563 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 563 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Val Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 564 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 564 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Ala Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 565 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Acylated or alkylated, optionally, via a spacer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> Xaa is AIB <220> <221> MISC_FEATURE <222> (39)..(39) <223> C-terminal amidation <400> 565 His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 Arg Ala Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Leu Asp Xaa Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims

다음을 포함하는 펩티드:
(a) 서열
HX₂X₃GTFTSDX₁₀SKYLX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁FVQWLX₂₇X₂₈X₂₉X₃₀PSSGX₃₅PPPS
(서열 번호: 66)
이때, 이때, X₂₈이 Asp이면, 그 다음 X₂₉는 Gly이 아니며;
이때:
X₂ 는 AIB이며;
X₃은 Gln 또는 구조 I, II, 또는 III의 측쇄 구조의 아미노산이며;
X₁₀ 은 Tyr 또는 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산이고;
X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;
X₁₆은 임의의 아미노산, 임의선택적으로, 임의선택적으로, Gly, Pro, 및 Ser을 제외한 임의의 아미노산(이를 테면, Glu, Ala, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB), His, Lys, Glu)이며;
X₁₇은 Arg, His, Gln이며;
X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;
X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며;
X₂₀은 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB) 또는 Gln 또는 His, Lys, 또는 Ala으로 구성된 기로부터 선택된 아미노산이며;
X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;
X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;
X₂₈은 Ala 또는 산성 아미노산 (임의선택적으로, Asp 또는 Glu)이며;
X₂₉는 지방족, 이를 테면, Ala 또는 Gly 또는 AIB 또는 Val이며;
X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;
X₃₅는 Ala 또는 염기성 아미노산 (임의선택적으로, Arg 또는 Lys)이며;
이때, X₂₈이 산성 아미노산인 경우, X₃₅는 염기성 아미노산이고;
이때, X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 이때, 선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하고,
이때 이 펩티드의 C-말단 아미노산은 아미드화된다;
또는
(b) 서열번호: 66과 비교하여 최대 3개(이를 테면, 1, 2 또는 3개) 아미노산 변형을 가진 서열 번호:66의 서열, 이때 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다
청구항 1에 있어서, 이때 X₁₀은 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산인, 펩티드.
청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 X₂₈은 Glu인, 펩티드.
청구항 3에 있어서, 이때 X₁₅는 Glu이거나 및/또는 X₂₁은 Glu인, 펩티드.
청구항 4에 있어서, 위치 15, 21, 및 28 각각에 Glu을 포함하는, 펩티드.
청구항 1 내지 5중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₁₈은 Ala이며, X₁₉는 Ala인, 펩티드.
청구항 1 내지 6중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₂₀은 알파, 알파-이중치환된 아미노산인, 펩티드.
청구항 7에 있어서, 이때 알파, 알파-이중치환된 아미노산은 AIB인, 펩티드.
청구항 1 내지 8중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₁₆은 Glu, Ala, AIB, His, 또는 Lys이며; X₁₇은 Arg, His 또는 Gln이며, 그리고 X₂₁은 Glu인, 펩티드.
청구항 1 내지 6, 그리고 9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₂₀은 Lys 또는 His인, 펩티드.
청구항 1 내지 4, 6 내지 8 그리고 10중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₁₆은 Glu이며, X₁₇은 Arg이며, 그리고 X₂₁은 Asp인, 펩티드.
청구항 1 내지 5 그리고 7 내지 11중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₁₈은 Ala이며, X₁₉는 알파, 알파-이중치환된 아미노산인, 펩티드.
청구항 12에 있어서, 이때 알파, 알파-이중치환된 아미노산은 AIB인, 펩티드.
청구항 12 또는 13에 있어서, 이때 이때 X₁₆은 Glu이며, X₁₇은 Arg이며, 그리고 X₂₁은 Glu인, 펩티드.
청구항 14에 있어서, 이때 X₂₀은 Ala 또는 Lys인, 펩티드.
청구항 1 내지 15중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₂₉는 Ala, Gly, Val, 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산, 임의선택적으로, AIB인, 펩티드.
청구항 1에 있어서, 위치 10에 Tyr을, 그리고 위치 40에 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하는, 펩티드.
청구항 17에 있어서, 위치 41에서 Gly을 포함하는, 펩티드.
청구항 17 또는 18에 있어서, 이때 X₉ 또는 X₁₅는 Glu인, 펩티드.
청구항 1 내지 19중 임의의 한 항에 있어서, 이때 아실 또는 알킬 기는 구조식 I, 구조식 II, 또는 구조식 III의 구조가 포함된 아미노산에 부착되는, 펩티드.
청구항 20에 있어서, 이때 구조식 I의 아미노산은 Lys인, 펩티드.
청구항 1 내지 21중 임의의 한 항에 있어서, 이때 아실 또는 알킬 기는 스페이스를 통하여 펩티드의 아미노산에 부착되는, 펩티드.
청구항 22에 있어서, 이때 스페이스는 디펩티드 아미노산인, 펩티드.
청구항 23에 있어서, 이때 스페이스는 하나 또는 두개의 산성 아미노산 잔기인, 펩티드.
청구항 1 내지 24중 임의의 한 항에 있어서, 이때 X₃은 Gln 또는 아세틸 디아미노부타논산 또는 아세틸 Lys 또는 아세틸 오르니틴 또는 메티오닌 술폭시드인, 펩티드.
청구항 1 내지 25중 임의의 한 항에 있어서, 위치 27에서 Leu, 위치 29에서 Gly, 그리고 위치 29의 Gly C-말단에 GPSSGAPPPS을 포함하는, 펩티드.
청구항 1 내지 26중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호: 15-28, 34, 36, 39, 42, 43, 44, 52, 53, 63-65, 283-296, 302, 304, 307, 310, 311, 312, 320, 321, 330-332, 516-529, 535, 537, 540, 543, 544, 545, 553, 554, 및 563-565중 임의의 하나의 서열을 포함하는, 펩티드.
청구항 1 내지 27중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호 :66과 비교하여 최대 3개의아미노산 변형을 가진 서열 번호 66의 서열을 포함하고, 이때 X₂₈이 Asp인 경우, X29는 Gly이 아닌, 펩티드.
청구항 1 내지 28중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호 :66과 비교하여 최대 3개의아미노산 변형을 가진 서열 번호 66의 서열을 포함하고, 이때 (i) X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하는, 펩티드 　
다음을 포함하는 펩티드:
(a) 서열
X₁X₂X₃GTFTSDX₁₀SKYLX₁₅X₁₆X₁₇X₁₈X₁₉X₂₀X₂₁FVQWLX₂₇X₂₈X₂₉X₃₀PSSGX₃₅PPPS
(서열 번호: 67)
이때:
X₁은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산, 임의선택적으로, His 또는 His 유도체이며;
X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB)이며;
X₃은 Glu, Ala, Leu, Ile, Nle, Val, NorVal, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 그리고 아세틸-Lys로 구성된 군에서 선택되며;
X₁₀은 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산이고;
X₁₅ 는 산성 아미노산, 선택적으로, Asp 또는 Glu이며;
X₁₆은 임의의 아미노산, 임의선택적으로, Gly, Pro, 및 Ser을 제외한 임의의 아미노산(이를 테면, Glu, Ala, 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB), His, Lys)이며;
X₁₇은 Arg, His, 또는 Gln이며;
X₁₈은 Arg 또는 Ala이며;
X₁₉는 Ala 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며;
X₂₀은 알파, 알파-이중치환된 아미노산 (이를 테면, AIB) 또는 Gln 또는 His, Lys, 또는 Ala으로 구성된 기로부터 선택된 아미노산이며;
X₂₁은 산성 아미노산, 임의선택적으로, Asp 또는 Glu이며;
X₂₇은 Leu, Ala, Nle, 또는 Met이며;
X₂₈은 Ala 또는 산성 아미노산 (임의선택적으로, Asp 또는 Glu)이며;
X₂₉는 지방족, 이를 테면, Ala 또는 Gly 또는 AIB 또는 Val이며;
X₃₀은 작은 지방족 아미노산, 이를 테면, Ala 또는 Gly이며;
X₃₅는 Ala 또는 염기성 아미노산 (임의선택적으로, Arg 또는 Lys)이며;
이때, X₂₈이 산성 아미노산인 경우, X₃₅는 염기성 아미노산이고;
임의선택적으로, 이때, X₂₈이 Asp이면, 그 다음 X₂₉는 Gly이 아니며;
이때, X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 이때, 선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하고,
이때 이 펩티드의 C-말단 아미노산은 아미드화된다;
또는
(b) 서열번호: 67과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호:67의 서열, 이때 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내고, 그리고 인간 글루카곤 수용체 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타낸다
청구항 30에 있어서, 이때
a. X₁은 His이며;
b. X₂ 는 AIB이며;
c. X₁₆은 Glu이며;
d. X₁₇은 Arg이며;
e. X₁₈은 Ala이며;
f. X₁₉는 Ala이며;
g. X₂₀은 Gln이며;
h. X₂₇은 Leu이며;
i. X₂₉는 Gly이며;
j. X₃₀은 Gly이며;
k. X₃₅는 Ala이거나; 또는
l. 이의 조합인, 펩티드.
청구항 30 또는 31에 있어서, 서열 번호: 29-42, 297-310, 및 530-543중 임의의 하나의 서열을 포함하는, 펩티드.
청구항 30 내지 32중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호: 67과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하고, 위치 3에 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys로 구성된 군에서 선택된 아미노산이 포함된, 펩티드.
청구항 30 내지 33중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호: 67과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하고, 이때 X₂₈이 Asp인 경우, X₂₉는 Gly이 아닌, 펩티드.
청구항 1 내지 34중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호 :67과 비교하여 최대 3개의아미노산 변형을 가진 서열 번호 67의 서열을 포함하고, 이때 (i) X₁ 은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) X₂는 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) X₁₀이 Tyr인 경우, 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하는, 펩티드.
청구항 30 내지 35중 임의의 한 항에 있어서, 이때
a. X₁은 His이며;
b. X₂ 는 AIB이며;
c. X₁₆은 Glu이며;
d. X₁₇은 Arg이며;
e. X₁₈은 Ala이며;
f. X₁₉는 Ala이며;
g. X₂₀은 Gln이며;
h. X₂₇은 Leu이며;
i. X₂₉는 Gly이며;
j. X₃₀은 Gly이며;
k. X₃₅는 Ala이거나; 또는
l. 이의 조합인, 펩티드.
서열 번호: 18의 서열을 포함하는 펩티드.
본질적으로 서열 번호:18로 구성된, 또는 서열 번호:18로 구성된 펩티드.
서열 번호: 43의 서열을 포함하는 펩티드
본질적으로 서열 번호:43으로 구성된, 또는 서열 번호:43으로 구성된 펩티드.
서열 번호: 18과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호:18의 서열을 포함하는 펩티드, 또는 서열 번호: 43과 비교하여 최대 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호:43의 서열을 포함하는 펩티드에 있어서, 이때 이 펩티드는 인간 GIP 수용체 및 인간 GLP-1 수용체에서 항진 활성을 나타내는, 펩티드.
청구항 41에 있어서, 위치 3에 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys으로 구성된 군에서 선택된 아미노산이 포함된, 펩티드.
청구항 41 또는 42에 있어서, 이때이때, 이때, X₂₈이 Asp이면, 그 다음 X₂₉는 Gly이 아닌, 펩티드.
청구항 41 내지 43중 임의의 한 항에 있어서, 이때 (i) 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하는, 펩티드.
청구항 41 내지 44중 임의의 한 항에 있어서, 이때:
a. 위치 1의 아미노산은 His이며;
b. 위치 2의 아미노산은 AIB이며;
c. 위치 16의 아미노산은 Glu이며;
d. 위치 17의 아미노산은 Arg이며;
e. 위치 18의 아미노산은 Ala이며;
f. 위치 19의 아미노산은 Ala이며;
g. 위치 20의 아미노산은 Gln이며;
h. 위치 27의 아미노산은 Leu이며;
i. 위치 29의 아미노산은 Gly이며;
j. 위치 30의 아미노산은 Gly이며;
k. 위치 35의 아미노산은 Ala이거나; 또는
l. 이의 조합인, 펩티드.
서열 번호: 100-282 및 333-515중 임의의 하나의 서열이 포함된 펩티드.
1, 2 또는 3개의 아미노산 변형을 가진 서열 번호: 100-282; 서열 번호: 333-515를 포함하는 펩티드에 있어서, 이때 펩티드는 인간 GIP 수용체, 인간 GLP-1 수용체, 및/또는 인간 글루카곤 수용체에서 항진 활성을 나타내는, 펩티드.
청구항 47에 있어서, 위치 3에 Val, 노르발린, 호모세린, Met, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 술폰, 아세틸-Orn, 아세틸-디아미노부타논산, 및 아세틸 Lys으로 구성된 군에서 선택된 아미노산이 포함된, 펩티드.
청구항 47 또는 48에 있어서, 이때 이때, X₂₈이 Asp이면, 그 다음 X₂₉는 Gly이 아닌, 펩티드.
청구항 47 내지 49중 임의의 한 항에 있어서, 이때 (i) 위치 1의 아미노산은 측쇄 이미다졸을 포함하는 아미노산이며, (ii) 위치 2의 아미노산은 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, 알파, 알파-이중치환된 아미노산이며, (iii) 펩티드의 C-말단 아미노산 아미드화되며, 그리고 (iv) 위치 10의 아미노산이 Tyr인 경우 이 펩티드는 위치 40에서 C12 내지 C18 아실 또는 알킬기에 공유적으로 부착된 아미노산을 포함하고, 그리고 임의선택적으로, 이 펩티드는 위치 41에서 Gly을 포함하는, 펩티드.
청구항 47 내지 50중 임의의 한 항에 있어서, 이때:
a. 위치 1의 아미노산은 His이며;
b. 위치 2의 아미노산은 AIB이며;
c. 위치 16의 아미노산은 Glu이며;
d. 위치 17의 아미노산은 Arg이며;
e. 위치 18의 아미노산은 Ala이며;
f. 위치 19의 아미노산은 Ala이며;
g. 위치 20의 아미노산은 Gln이며;
h. 위치 27의 아미노산은 Leu이며;
i. 위치 29의 아미노산은 Gly이며;
j. 위치 30의 아미노산은 Gly이며;
k. 위치 35의 아미노산은 Ala이거나; 또는
l. 이의 조합인, 펩티드.
다음을 포함하는 글루카곤 (서열 번호: 1)의 유사체:
a. 위치 1에 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His;
b. 위치 2에 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, AIB;
c. 위치 9, 10, 12, 20, 또는 37-43중 임의의 위치에 아실화된 아미노산 또는 알킬화된 아미노산, 임의선택적으로 이때 아실 또는 알킬 기는 스페이스를 경유하여 아미노산에 연결되며;
d. 위치 20의 아미노산은 다음으로 구성된 군에서 선택되며:
(i) α,α-이중치환된 아미노산; 그리고
(ii) 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산;
그리고
e. 서열 번호:1과 비교하여 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형;
이때, 이 글루카곤 유사체는 친수성 모이어티가 결핍되면, 이 글루카곤 유사체는 GIP의 최소한 0.1%의GIP 효능을 나타내며, 이때 이 글루카곤 유사체는 100-배 GIP 수용체에 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대해 100배 미만의 선택성을 보유한다.
청구항 52에 있어서, 위치 20에 R1과 R2가 포함된 α,α-이중치환된 아미노산이 포함되며, 이들 각각은 알파 탄소에 의해 결합되고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께, 고리가 형성되는, 글루카곤 유사체.
청구항 53에 있어서, 이때 위치 20의 α,α-이중치환된 것은 AIB인, 글루카곤 유사체.
청구항 54에 있어서, 위치 16에 하전된 아미노를 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 55에 있어서, 이때 하전된 아미노산은 음하전된 아미노산, 임의선택적으로, Glu인, 글루카곤 유사체.
청구항 55에 있어서, 이때 하전된 아미노산은 양 하전된 아미노산, 임의선택적으로, Lys인, 글루카곤 유사체.
청구항 54에 있어서, 위치 16에 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로, Ala, α,α-이중치환된 아미노산, 임의선택적으로, AIB, 또는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His을 포함하는 글루카곤 유사체.
청구항 52에 있어서, 위치 20에 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His를 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 59에 있어서, 위치 16에 음하전된 아미노산, 임의선택적으로, Glu를 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 60중 임의의 한 항에 있어서, 글루카곤 유사체의 위치 17에 Arg, Gln, 또는 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산, 임의선택적으로, His을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 61에 있어서, 위치 16에 하전된 아미노산, 위치 17에 His 또는 Gln, 그리고 위치 20에 AIB를 포함하는, 글루카곤 유사체.
다음을 포함하는 글루카곤 (서열 번호: 1) 유사체:
a. 위치 3에 Ala, Leu, Ile, Val, 노르발린, 호모세린, Met, 및 메티오닌 술폰으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산;
b. 위치 9, 10, 12, 20, 또는 37-43중 임의의 위치에 아실화된 아미노산 또는 알킬화된 아미노산, 임의선택적으로 이때 아실 또는 알킬 기는 스페이스를 경유하여 아미노산에 연결되며;
c. 위치 16-21중 하나 또는 그 이상에서 알파 나선 안정화 아미노산, 그리고
d. 서열 번호:1과 비교하여 최대 10개의 추가적인 아미노산 변형;
이때, 이 글루카곤 유사체는 친수성 모이어티가 결핍되면, 이 글루카곤 유사체는 GIP의 최소한 0.1%의GIP 효능을 나타내며, 이때 이 글루카곤 유사체는 100-배 GIP 수용체에 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대해 100배 미만의 선택성을 보유한다.
청구항 63에 있어서, 위치 1에 이미다졸 측쇄가 포함된 아미노산을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 63 또는 64에 있어서, 위치 2에 DPP-IV 보호성 아미노산, 임의선택적으로, α,α-이중치환된 아미노산을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 63 내지 65중 임의의 한 항에 있어서, 위치 16에 알파 나선 안정화 아미노산을 포함하며, 임의선택적으로, 이때 알파 나선 안정화 아미노산은 음하전된 아미노산 또는 알파, 알파-이중치환된 아미노산인, 글루카곤 유사체.
청구항 66에 있어서, 이때 음하전된 아미노산은 Glu인, 글루카곤 유사체.
청구항 63 내지 67중 임의의 한 항에 있어서, 위치 17에 Arg을 그리고 위치 18에 작은 지방족 아미노산, 임의선택적으로, Ala을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 63 내지 68중 임의의 한 항에 있어서, 이때 서열 번호: 1과 비교하였을 때 위치 20은 변형되지 않은, 글루카곤 유사체.
청구항 63 내지 69중 임의의 한 항에 있어서, 위치 16에 Glu, 위치 17에 Arg, 위치 18에 Ala, 위치 19에 Ala 그리고 위치 20에 Gln을 포함하는,글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 70중 임의의 한 항에 있어서, 위치 15, 위치 21, 또는 위치 28, 또는 이의 조합 위치에 Glu을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 62 그리고 64 내지 71중 임의의 한 항에 있어서, 위치 1에 His 또는 His 유도체를 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 62 그리고 64 내지 72중 임의의 한 항에 있어서, 위치 2에 알파, 알파-이중치환된 아미노산을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 73에 있어서, 이때 α,α-이중치환된 아미노산은 알파 탄소에 결합된 R1과 R2를 포함하며, 이때 이때 R1과 R2 각각은 히드록실, 아미드, 티올, 할로로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1과 R2는 이들이 부착된 알파 탄소와 함께, 고리를 형성하는, 글루카곤 유사체.
청구항 74에 있어서, 이때 위치 2의 α,α-이중치환된 아미노산은 AIB인, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 75중 임의의 한 항에 있어서, 위치 29의 아미노산의 C-말단에서 1 내지 21개의 아미노산 연장부를 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 76에 있어서, 이때 위치 29의 아미노산은 Gly인, 글루카곤 유사체.
청구항 76 또는 77에 있어서, 이때 연장부는 GPSSGAPPPS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열, 또는 이의 보존적으로 치환된 서열을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 78중 임의의 한 항에 있어서, 이때 (i) 아실화된 또는 알킬화된 아미노산은 위치 10에 위치하거나 또는 (ii) 글루카곤 유사체는 위치 29의 C-말단에 1-21개 아미노산의 연장부와 위치 37-43중 임의의 위치, 임의선택적으로 40에 위치된 아실화된 아미노산 또는 알킬화된 아미노산을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 79중 임의의 한 항에 있어서, 이때 아실화된 아미노산의 아실기 또는 알킬화된 아미노산의 알킬기는 구조식 I (임의선택적으로, Lys), 식 II (임의선택적으로, Cys), 또는 식 III (임의선택적으로, Ser)의 아미노산에 부착되며, 이때 각 구조식 I, II, 및 III는 다음과 같은, 글루카곤 유사체:

이때 n = 1 내지 4임
[구조식 I];

이때 n = 1 내지 4임
[구조식 II]; 그리고

이때 n = 1 내지 4임
[구조식 III].
청구항 52 내지 80중 임의의 한 항에 있어서, 이때 아실 기 또는 알킬 기는 스페이스를 통하여 글루카곤 유사체의 아미노산에 연계된, 글루카곤 유사체.
청구항 81에 있어서, 이때 스페이스는 아미노산 또는 디펩티드인, 글루카곤 유사체.
청구항 82에 있어서, 이때 스페이스는 하나 또는 두개의 산성 아미노산 잔기인, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 83중 임의의 한 항에 있어서, 이때 아실화된 아미노산 또는 알킬화된 아미노산은 C12 내지 C18 지방 아실 기에 부착된,글루카곤 유사체.
청구항 84에 있어서, 이때 아실 기는 C14 또는 C16 지방 아실 기인, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 85중 임의의 한 항에 있어서, 이때 위치 27의 아미노산은 Leu, Nle, Val, 또는 Lys인, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 86중 임의의 한 항에 있어서, 위치 28에 Glu를 포함하는 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 85중 임의의 한 항에 있어서, 위치 28에 Asp를 포함하며, 임의선택적으로, 이때 위치 29의 아미노산은 Gly이외의 아미노산인, 글루카곤 유사체.
청구항 88에 있어서, 이때 위치 29의 아미노산은 Val, Ala, 또는 AIB인, 글루카곤 유사체.
청구항 52 내지 89중 임의의 한 항에 있어서, 다음중 하나 또는 그 이상을 포함하는, 글루카곤 유사체:
i. 위치 7에 Ile;
ii. 위치 12에 Ile 또는 Arg;
vi. 위치 18에 지방족 아미노산, 임의선택적으로, Ala;
vii. 위치 21에서 산성 아미노산, 선택적으로, Glu;
viii. 위치 24에서 Asn, Ala, 또는 AIB;
ix. 위치 27에서 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala, 또는 Leu, 또는 Nle;
x. 위치 28에서 산성 아미노산, 선택적으로, Glu, 또는 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala; 임의선택적으로, 위치 28에 Ala;
xi. 위치 29에서 지방족 아미노산, 선택적으로, Ala;
xii. C-말단에서 아미드화.
청구항 52 내지 62중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호: 19, 21-26, 28, 287, 289-294, 296, 520, 522-527, 및 529중 임의의 아미노산 서열을 포함하는, 글루카곤 유사체.
청구항 63 내지 71중 임의의 한 항에 있어서, 서열 번호: 30, 31, 32, 33, 35, 37, 38, 41, 298, 299, 300, 301, 303, 305, 306, 309, 531, 532, 533, 534, 536, 538, 539, 및 542중 임의의 아미노산 서열을 포함하는, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 이 글루카곤 유사체는 GIP 수용체와 비교하여 인간 GLP-1 수용체에 대해 100-배 미만의 선택성을 보유하는, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 50배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 40배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 30배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 20배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 10배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 수용체에서 글루카곤 유사체의 EC50은 GLP-1 수용체에서 이의 EC50의 약 5배 이내인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 이 글루카곤 유사체는 최소한 1%의 GIP 백분율 효능을 나타내는, 글루카곤 유사체.
청구항 100에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 최소한 10%인, 글루카곤 유사체.
청구항 101에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 최소한 10%인, 글루카곤 유사체.
청구항 102에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 최소한 50%인, 글루카곤 유사체.
청구항 103에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 100%이상인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 이 글루카곤 유사체는 최소한 1%의 GLP-1 백분율 효능을 나타내는, 글루카곤 유사체.
청구항 105에 있어서, 이때 GLP-1 백분율 효능은 최소한 10%인, 글루카곤 유사체.
청구항 106에 있어서, 이때 GLP-1 백분율 효능은 최소한 50%인, 글루카곤 유사체.
청구항 107에 있어서, 이때 GLP-1 백분율 효능은 약 100% 이상인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 GLP-1 백분율 효능보다 10-배 더 높거나 또는 더 낮은, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 글루카곤 백분율 효능은 최소한 1%인, 글루카곤 유사체.
청구항 110에 있어서, 이때 글루카곤 백분율 효능은 최소한 10%인, 글루카곤 유사체.
청구항 111에 있어서, 이때 글루카곤 백분율 효능은 최소한 50%인, 글루카곤 유사체.
청구항 112에 있어서, 이때 글루카곤 백분율 효능은 약 100% 또는 그 이상인, 글루카곤 유사체.
전술한 임의의 어느 한 항에 있어서, 이때 GIP 백분율 효능은 글루카곤 백분율 효능보다 10배 더 높거나 또는 더 낮은, 글루카곤 유사체.
전술한 항중 임의의 한 항에 따른 2개 이상의 글루카곤 유사체들 또는 펩티드들을 포함하는 이량체 또는 다량체.
전술한 항중 임의의 한 항에 따른 글루카곤 유사체 또는 펩티드와 접합체 모이어티를 포함하는 접합체.
청구항 116에 있어서, 이때 글루카곤 유사체는 이종 펩티드 유사체에 융합된, 접합체.
전술한 어느 한 항에 따른 글루카곤 유사체 또는 펩티드, 청구항 115의 이량체 또는 다량체, 청구항 116 또는 117의 접합체, 또는 이의 조합과 제약학적으로 수용가능한 운반체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
체중 증가의 감소 또는 체중 감소를 유도가 필요한 개체에서 체중 증가의 감소 또는 체중 감소를 유도하는 방법에 있어서, 청구항 118의 제약학적 조성물을 체중 증가의 감소 또는 체중 감소의 유도에 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
청구항 119에 있어서, 이때 비만 치료를 요하는 개체에서 비만 치료에 효과량인, 방법.
당뇨병을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 118의 제약학적 조성물을 혈당 수준을 낮추는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.