EA038544B1 - Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip - Google Patents
Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip Download PDFInfo
- Publication number
- EA038544B1 EA038544B1 EA201891360A EA201891360A EA038544B1 EA 038544 B1 EA038544 B1 EA 038544B1 EA 201891360 A EA201891360 A EA 201891360A EA 201891360 A EA201891360 A EA 201891360A EA 038544 B1 EA038544 B1 EA 038544B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cysteine
- glutamine
- alanine
- lysine
- glutamic acid
- Prior art date
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title abstract description 49
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title abstract description 32
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title abstract description 32
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title description 30
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 53
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 31
- 108010036598 gastric inhibitory polypeptide receptor Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 14
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 202
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 198
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 198
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 144
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 140
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 134
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 134
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 96
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 96
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 95
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 95
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 95
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 93
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 82
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 81
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 81
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 76
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 76
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 63
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 63
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 63
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 claims description 62
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 61
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 57
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 57
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 54
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 51
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 50
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 claims description 50
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 50
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 48
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 48
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 48
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 47
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 47
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 40
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 40
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 38
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 33
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 33
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 33
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims description 29
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 29
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 26
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 25
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 25
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 25
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 25
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 claims description 25
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 24
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 24
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 24
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 13
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 I) or valine (Val Chemical compound 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 33
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 abstract description 33
- 239000013559 triple agonist Substances 0.000 abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 4
- 101100505047 Homo sapiens GCG gene Proteins 0.000 description 4
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 description 4
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 3
- 102000050325 human granulocyte inhibitory Human genes 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000000019 Sterol Esterase Human genes 0.000 description 1
- 108010055297 Sterol Esterase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к тройному агонисту, обладающему активностью в отношении всех из указанных рецепторов: глюкагона, GLP-1 и GIP, а также к его применениям.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к тройному агонисту, обладающему активностью в отношении всех из указанных рецепторов: глюкагона, GLP-1 и GIP, а также к его применениям.
Предшествующий уровень техники
Ожирение и диабет, включая диабет 2 типа, являются репрезентативными метаболическими заболеваниями, распространенными в современном обществе. Эти заболевания считают угрожающими здоровью факторами мирового масштаба, а экономические затраты, связанные с их возникновением, в настоящее время быстро увеличиваются.
Глюкагонподобный пептид (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) являются репрезентативными гормонами желудочно-кишечного тракта и гормонами нервной системы и представляют собой вещества, задействованные в контролировании уровней глюкозы в крови в зависимости от приема пищи. Глюкагон представляет собой пептидный гормон, секретируемый поджелудочной железой, который задействован в контролировании уровней глюкозы в крови наряду с двумя описанными выше веществами.
GLP-1 представляет собой гормон, секретируемый тонкой кишкой в ответ на прием пищи. GLP-1 стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе в зависимости от уровня глюкозы в крови и подавляет секрецию глюкагона, таким образом способствуя снижению уровней глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 играет роль в замедлении пищеварения в желудочно-кишечном тракте, действуя как фактор насыщения и снижая количество принимаемой пищи, замедляя время опорожнения желудочнокишечного тракта от переваренной пищи. Помимо этого, опубликованы данные, что введение GLP-1 крысам подавляло прием пищи и снижало массу тела, и указанное действие отмечалось как в норме, так и при ожирении, демонстрируя потенциал GLP-1 в качестве агента для лечения ожирения.
GIP, один из гормонов желудочно-кишечного тракта, стимулом к секреции которого служит прием пищи, как и в случае GLP-1, представляет собой гормон, состоящий из 42 аминокислот, секретируемых K-клетками кишечника. Опубликованы данные, что GIP выполняет функции, стимулирующие секрецию инсулина в поджелудочной железе в зависимости от уровня глюкозы в крови и способствующие снижению уровней глюкозы, таким образом усиливая активацию GLP-1, оказывая противовоспалительное действие и т.д.
Глюкагон образуется в поджелудочной железе при падении уровней глюкозы в крови под воздействием лекарственных препаратов, заболеваний, дефицита гормонов или ферментов и т.д. Г люкагон посылает сигнал к распаду гликогена в печени, вызывающий высвобождение глюкозы, и повышает уровни глюкозы в крови до нормальных значений. Кроме повышения уровней глюкозы в крови, глюкагон подавляет аппетит у животных и человека и активирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов, способствуя липолизу и расходованию энергии, таким образом оказывая препятствующее ожирению действие.
Поэтому проводили исследования для разработки GLP-1 в качестве терапевтического агента для лечения диабета и ожирения, основанные на его контролирующем уровни глюкозы в крови и снижающем массу тела действии. В настоящее время эксендин-4, полученный из яда ящерицы и имеющий аминокислотную последовательность, демонстрирующую приблизительно 50% гомологию с GLP-1, находится в стадии разработки в качестве терапевтического агента для лечения тех же видов заболеваний. При этом показано, что терапевтические агенты, содержащие GLP-1 и эксендин-4, вызывали побочные эффекты, такие как рвота и тошнота (Syed Y.Y., Drugs, 2015 Jul; 75 (10): 1141 -52).
Кроме того, для максимизации снижения массы тела и в качестве альтернативы вышеописанному терапевтическому веществу на основе GLP-1 сфокусировали исследования на двойных агонистах, обладающих активностью как в отношении рецепторов GLP-1, так и в отношении рецепторов глюкагона, и показали, что они более эффективны по сравнению с терапией только существующим GLP-1 для снижения массы тела благодаря активации рецепторов глюкагона (Jonathan W. et al., Nat Chem Bio., 2009 Oct (5); 749-757).
Кроме того, в исследовании тройных агонистов, обладающих активностью в отношении рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона одновременно, были предприняты попытки увеличить период полувыведения тройных агонистов путем замены аминокислотной последовательности для увеличения устойчивости к дипептидил-пептидазе-IV (DPP-IV), осуществляющей деградацию гормонов желудочно-кишечного тракта для устранения их активности, с последующим добавлением ацильной группы к их конкретному участку (Finan В. et al., Nat. Med., 2015 Jan; 21 (1): 27-36). Однако их активирующее действие в отношении трех различных видов рецепторов оказалось несущественным, и ни у одного из тройных агонистов не было различного соотношения активности к ним.
Таким образом, существует необходимость в разработке нового вещества, которое может значительно активировать рецепторы GLP-1, GIP и глюкагона и проявлять контролирующее уровни глюкозы в крови и снижающее массу тела действие, не вызывая каких-либо побочных эффектов, таких как рвота и тошнота.
Кроме того, также существует необходимость в разработке нового вещества, которое имеет различное соотношение активностей в отношении рецепторов GLP-1, GIP и глюкагона. Например, существует
- 1 038544 возрастающая потребность в разработке вещества, которое обладает действием, снижающим массу тела, но значительно более выраженным действием, контролирующим уровни глюкозы в крови благодаря высокой активности GLP-1 и GIP, но сравнительно низкой активностью глюкагона для гипогликемического действия; или вещества, обладающего высокой активностью GLP-1, GIP и глюкагона, таким образом, обладающего выраженным действием, снижающим массу тела.
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая задача.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение выделенного пептида, обладающего активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение полинуклеотида, кодирующего выделенный пептид, рекомбинантного экспрессирующего вектора, включающего полинуклеотид, и трансформанта, включающего полинуклеотид или рекомбинантный экспрессирующий вектор.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение способа получения выделенного пептида.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение композиции, содержащей выделенный пептид.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение способа для лечения целевого заболевания, который включает введение выделенного пептида или композиции, содержащей выделенный пептид, субъекту, которому это необходимо.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение применения выделенного пептида или композиции для применения в изготовлении лекарственного средства.
Техническое решение.
Для выполнения указанной задачи в одном аспекте настоящего изобретения предложен выделенный пептид, обладающий активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
В конкретном воплощении пептид представляет собой аналог нативного глюкагона с вариацией, выбранной из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации по меньшей мере одной аминокислоты в последовательности нативного глюкагона.
В другом конкретном воплощении аминокислотная последовательность с добавлением является производной аминокислотной последовательности нативного GLP-1, аминокислотной последовательности нативного GIP или аминокислотной последовательности нативного эксендина-4.
В еще одном конкретном воплощении пептид представляет собой выделенный пептид, включающий в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 1:
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17Xaa18-Xаa19-Xaa20-Xaа21-Phe-Xaа23-Xаa24-Trp-Leu-Xаa27-Xаa28-Xaa29-Хaa30-R1 (общая формула 1, SEQ ID NO: 103), где в общей формуле 1
Xaa1 представляет собой гистидин (His, Н), 4-имидазоацетил (СА) или тирозин (Tyr, Y);
Хаа2 представляет собой глицин (Gly, G), α-метил-глутаминовую кислоту или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Хаа3 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E) или глутамин (Gln, Q);
Хаа7 представляет собой треонин (Thr, T) или изолейцин (Ile, I);
Xaa10 представляет собой лейцин (Leu, L), тирозин (Tyr, Y), лизин (Lys, K), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);
Хаа12 представляет собой лизин (Lys, K), серин (Ser, S) или изолейцин (Ile, I);
Хаа13 представляет собой глутамин (Gln, Q), тирозин (Tyr, Y), аланин (Ala, А) или цистеин (Cys, С);
Xaa14 представляет собой лейцин (Leu, L), метионин (Met, M) или тирозин (Tyr, Y);
Xaa15 представляет собой цистеин (Cys, С), аспарагиновую кислоту (Asp, D), глутаминовую кислоту (Glu, E) или лейцин (Leu, L);
Хаа16 представляет собой глицин (Gly, G), глутаминовую кислоту (Glu, E) или серин (Ser, S);
Хаа17 представляет собой глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R), изолейцин (Ile, I), глутаминовую кислоту (Glu, E), цистеин (Cys, С) или лизин (Lys, K);
Хаа18 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R) или гистидин (His, H);
Хаа19 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);
Хаа20 представляет собой лизин (Lys, K), глутамин (Gln, Q) или аргинин (Arg, R);
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E), глутамин (Gln, Q), лейцин (Leu, L), цистеин (Cys, С) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);
Хаа23 представляет собой изолейцин (Ile, I) или валин (Val, V);
Хаа24 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С), аспарагин (Asn, N),
- 2 038544 аспарагиновую кислоту (Asp, D) или глутаминовую кислоту (Glu, E);
Хаа27 представляет собой валин (Val, V), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K) или метионин (Met, M);
Хаа28 представляет собой цистеин (Cys, С), лизин (Lys, K), аланин (Ala, A), аспарагин (Asn, N) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);
Хаа29 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), глутамин (Gln, Q), треонин (Thr, T), глутаминовую кислоту (Glu, E) или гистидин (His, H);
Хаа30 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), лизин (Lys, K) или гистидин (His, H) или отсутствует; и
R1 представляет собой цистеин (Cys, С), GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), m-SSGAPPPS-n (SEQ ID NO: 107) или m-SSGQPPPS-n (SEQ ID NO: 108) или отсутствует;
где m представляет собой -Cys-, -Pro- или -Gly-Pro-, n представляет собой -Cys-, -Gly-, -Ser- или -His-Gly- или отсутствует.
В другом конкретном воплощении в общей формуле 1
Хаа14 представляет собой лейцин или метионин; и
Хаа15 представляет собой цистеин, аспарагиновую кислоту или лейцин.
В еще одном конкретном воплощении в общей формуле 1
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин, глутамин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин, цистеин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин, лейцин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин, глутаминовую кислоту или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин, валин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин, аргинин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; и
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин.
В еще одном конкретном воплощении пептид включает в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 2:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-ProPro-Ser-Xaa40 (общая формула 2, SEQ ID NO: 104).
В общей формуле 2
Xaa1 представляет собой 4-имидазоацетил, гистидин или тирозин;
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа10 представляет собой тирозин или цистеин;
Хаа13 представляет собой аланин, глутамин, тирозин или цистеин;
Xaa14 представляет собой лейцин, метионин или тирозин;
Xaa15 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или лейцин;
Xaa16 представляет собой глицин, глутаминовую кислоту или серин;
Xaa17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, глутаминовую кислоту, цистеин или лизин;
Xaa18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин, цистеин или валин;
Хаа20 представляет собой лизин, глутамин или аргинин;
Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин или глутаминовую кислоту;
Хаа28 представляет собой лизин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
Хаа29 представляет собой глицин, глутамин, цистеин или гистидин;
Хаа30 представляет собой цистеин, глицин, лизин или гистидин;
Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; и
Хаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
- 3 038544
В еще одном конкретном воплощении в общей формуле 1
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аланин, глутамин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту; и
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин.
В еще одном конкретном воплощении в общей формуле 2
Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;
Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, глутамин или аспарагин;
Хаа28 представляет собой цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
Хаа29 представляет собой глутамин, цистеин или гистидин; и
Хаа30 представляет собой цистеин, лизин или гистидин.
В еще одном конкретном воплощении в общей формуле 1
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин или цистеин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой глутаминовую кислоту;
Хаа17 представляет собой аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой глутамин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
Хаа27 представляет собой лейцин; и
Хаа28 представляет собой цистеин, аланин, аспарагин или аспарагиновую кислоту.
В еще одном конкретном воплощении в общей формуле 1
Xaa1 представляет собой гистидин или 4-имидазоацетил;
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа3 представляет собой глутамин;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин;
Xaa12 представляет собой изолейцин;
Хаа13 представляет собой аланин или цистеин;
Хаа14 представляет собой метионин;
Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой глутаминовую кислоту;
Хаа17 представляет собой изолейцин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин или гистидин;
Хаа19 представляет собой глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин;
Хаа21 представляет собой аспарагиновую кислоту;
- 4 038544
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аспарагин;
Хаа27 представляет собой лейцин;
Хаа28 представляет собой аланин или аспарагин;
Хаа29 представляет собой глутамин или треонин; и
Хаа30 представляет собой цистеин или лизин или отсутствует.
В другом конкретном воплощении в общей формуле 1
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа3 представляет собой глутамин;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин;
Хаа13 представляет собой тирозин;
Хаа14 представляет собой лейцин;
Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой глицин, глутаминовую кислоту или серин;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин или глутамин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин; и
Хаа29 представляет собой глицин, глутамин, треонин или гистидин.
В еще одном конкретном воплощении пептид представляет собой пептид, включающий в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 3:
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-LysXaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (общая формула 3, SEQ ID NO: 105).
В общей формуле 3
Xaa1 представляет собой гистидин или тирозин;
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;
Xaa17 представляет собой аргинин, цистеин или лизин;
Xaa18 представляет собой аланин или аргинин;
Xaa19 представляет собой аланин или цистеин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа24 представляет собой глутамин или аспарагин;
Хаа28 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа29 представляет собой цистеин, гистидин или глутамин;
Хаа30 представляет собой цистеин или гистидин;
Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; и
Хаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
В еще одном конкретном воплощении R1 представляет собой цистеин, CSSGQPPPS (SEQ ID NO: 109), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 110), GPSSGAPPPSC (SEQ ID NO: 111), PSSGAPPPS (SEQ ID NO: 112), PSSGAPPPSG (SEQ ID NO: 113), PSSGAPPPSHG (SEQ ID NO: 114), PSSGAPPPSS (SEQ ID NO: 115), PSSGQPPPS (SEQ ID NO: 116) или PSSGQPPPSC (SEQ ID NO: 117) или отсутствует.
В еще одном конкретном воплощении в общих формулах 1-3 шестнадцатая аминокислота и двадцатая аминокислота с N-конца вместе образуют кольцо.
В еще одном конкретном воплощении пептид включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-102.
В еще одном конкретном воплощении пептид обладает по меньшей мере одной из следующих активностей i)-iii):
i) активация рецептора GLP-1;
ii) активация рецептора глюкагона и iii) активация рецептора GIP.
В еще одном конкретном воплощении пептид имеет увеличенный период полувыведения in vivo по сравнению с периодом полувыведения любого из: нативного GLP-1, нативного глюкагона и нативного GIP.
В другом конкретном воплощении С-конец пептида амидирован.
- 5 038544
В другом аспекте данного изобретения предложен полинуклеотид, кодирующий выделенный пептид, рекомбинантный экспрессирующий вектор, включающий полинуклеотид и трансформант, включающий полинуклеотид или рекомбинантный экспрессирующий вектор.
В следующем аспекте данного изобретения предложен способ получения выделенного пептида.
В еще одном аспекте данного изобретения предложена композиция, включающая выделенный пептид.
В конкретном воплощении композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
В еще одном конкретном воплощении композиция предназначена для предупреждения или лечения метаболического синдрома.
В еще одном конкретном воплощении метаболический синдром включает нарушенную толерантность к глюкозе, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, диабет, гипертензию, артериосклероз вследствие дислипидемии, атеросклероз, артериосклероз или ишемическую болезнь сердца.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение способа для лечения целевого заболевания, который включает введение выделенного пептида или композиции, содержащей выделенный пептид, субъекту, которому это необходимо.
Задачей настоящего изобретения также является обеспечение применения выделенного пептида или композиции для применения в изготовлении лекарственного средства.
Преимущества изобретения.
Пептид по настоящему изобретению обладает активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и, следовательно, может применяться для лечения метаболического синдрома.
Подробное описание изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
При этом каждое из объяснений и воплощений, приведенных в качестве примера в данном документе, может быть справедливо и для других объяснений и приведенных в качестве примера воплощений. Таким образом, все комбинации различных факторов, описанных в данном документе, входят в объем настоящего изобретения. Кроме того, объем настоящего изобретения не ограничивается конкретным описанием, приведенным ниже.
По ходу описания настоящего изобретения используются не только стандартные однобуквенные и трехбуквенные коды для аминокислот естественного происхождения, но также и трехбуквенные коды, обычно разрешенные для других аминокислот, таких как α-аминоизомасляная кислота (Aib), Sar (Nметилглицин) и α-метил-глутаминовая кислота.
Кроме того, аминокислоты, упомянутые в данном документе, обозначаются следующими аббревиатурами согласно правилам номенклатуры IUPAC-IUB:
| аланин (Ala, А) | аргинин (Arg, R) аспарагиновая кислота (Asp, |
| аспарагин (Asn, N) | D) |
| цистеин (Cys, С) | глутаминовая кислота (Glu, Е) |
| глутамин (Gin, Q) | глицин (Gly, G) |
| гистидин (His, Н) | изолейцин (Ре, I) |
| лейцин (Leu, L) | лизин (Lys, К) |
| метионин (Met, М) | фенилаланин (Phe, F) |
| пролин (Pro, Р) | серин (Ser, S) |
| треонин (Thr, Т) | триптофан (Trp, W) |
| тирозин (Туг, Y) | валин (Vai, V) |
В одном аспекте настоящего изобретения предложен выделенный пептид, обладающий активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP).
В настоящем изобретении выделенный пептид, обладающий активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), может использоваться взаимозаменяемо с тройным агонистом.
Тройной агонист может включать в себя различные вещества (например, различные пептиды), которые обладают существенной активностью в отношении рецепторов глюкагона, GLP-1 и GIP.
Тройной агонист, обладающий существенным уровнем активности в отношении рецепторов глюкагона, GLP-1 и GIP, может проявлять активность in vitro, равную 0,1% или выше, 1% или выше, 2% или выше, 3% или выше, 4% или выше, 5% или выше, 6% или выше, 7% или выше, 8% или выше, 9% или выше, 10% или выше, 20% или выше, 30% или выше, 40% или выше, 50% или выше, 60% или выше, 70%
- 6 038544 или выше, 80% или выше, 90% или выше и 100% или выше к одному или более рецепторам, в частности к двум или более рецепторам и более конкретно ко всем трем рецепторам из рецептора глюкагона, рецептора GLP-1 и рецептора GIP в сравнении с нативными лигандами соответствующих рецепторов (нативным глюкагоном, нативным GLP-1 и нативным GIP), без конкретного ограничения.
Способ определения активностей тройного агониста in vitro может относиться к примеру 2 настоящего изобретения, без конкретного ограничения.
При этом тройной агонист характеризуется тем, что он обладает одной или более из следующих активностей от i) до ш), в частности существенной(ыми) активностью(ями):
i) активацией рецептора GLP-1; ii) активацией рецептора глюкагона и iii) активацией рецептора GIP.
В частности, активация рецепторов может, например, включать такие случаи, когда активность in vitro равна 0,1% или выше, 1% или выше, 2% или выше, 3% или выше, 4% или выше, 5% или выше, 6% или выше, 7% или выше, 8% или выше, 9% или выше, 10% или выше, 20% или выше, 30% или выше, 40% или выше, 50% или выше, 60% или выше, 70% или выше, 80% или выше, 90% или выше и 100% или выше в сравнении с нативными лигандами соответствующих рецепторов, без конкретного ограничения.
Кроме того, тройной агонист может иметь увеличенный период полувыведения in vivo по сравнению с периодом полувыведения любого из нативного GLP-1, нативного глюкагона и нативного GIP, без конкретного ограничения.
Указанный выше аналог глюкагона может иметь искусственное происхождение, но не ограничиваться таковым.
В частности, выделенный пептид может представлять собой аналог нативного глюкагона, но не ограничиваться таковым.
Нативный аналог глюкагона по настоящему изобретению может включать пептиды, которые имеют по меньшей мере одно отличие в аминокислотной последовательности при сравнении с нативным глюкагоном; пептиды, модифицированные посредством модификации последовательности нативного глюкагона, и миметики нативного глюкагона.
При этом нативный глюкагон может иметь следующую аминокислотную последовательность, без конкретного ограничения:
His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-ValGln-Tmp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 118).
В частности, выделенный пептид может представлять собой аналог нативного глюкагона с вариацией, выбранной из группы, состоящей из замены, добавления, делеции, модификации и их комбинации, по меньшей мере одной аминокислоты последовательности нативного глюкагона, без конкретного ограничения.
Кроме того, замена аминокислоты может включать как замену аминокислотой, так и замену соединением, не являющимся нативным.
Кроме того, добавление может осуществляться на N-конце и/или С-конце пептида. При этом длина аминокислотной вставки не имеет конкретного ограничения, может быть добавлено 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более и 11 или более аминокислот, а в широком смысле добавление может включать добавление полипептида, без конкретного ограничения.
Более конкретно аналог глюкагона может представляет собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более или 20 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот в положениях 1, 2, 3, 7, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29 в аминокислотной последовательности нативного глюкагона, заменены другими аминокислотами и, кроме того, может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более или 11 или более аминокислот независимо или дополнительно добавлены к его С-концу, без конкретного ограничения.
Еще более конкретно аналог глюкагона может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более или 19 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот в положениях 1, 2, 3, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29 в аминокислотной последовательности нативного глюкагона, заменены другими аминокислотами и, кроме того, может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, или 11 или более аминокислот независимо или дополнительно добавлены к его С-концу, без конкретного ограничения.
Еще более конкретно аналог глюкагона может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более или 17
- 7 038544 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот в положениях 1, 2, 3, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 28 и 29 в аминокислотной последовательности нативного глюкагона, заменены другими аминокислотами и, кроме того, может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более или 11 или более аминокислот независимо или дополнительно добавлены к его С-концу, без конкретного ограничения.
Еще более конкретно аналог глюкагона может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более или 14 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из аминокислот в положениях 1, 2, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 27, 28 и 29 в аминокислотной последовательности нативного глюкагона, заменены другими аминокислотами и, кроме того, может представлять собой аналог, в котором 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более или 11 или более аминокислот независимо или дополнительно добавлены к его C-концу, без конкретного ограничения.
Аминокислоты, которые подлежат введению в указанный выше нативный глюкагон, могут быть выбраны из группы, состоящей из тирозина, α-метил-глутаминовой кислоты, Aib, метионина, глутаминовой кислоты, гистидина, лизина, лейцина, изолейцина, глутамина, валина, глицина, аланина, цистеина, серина, аланина, аспарагиновой кислоты и аргинина, без конкретного ограничения.
Например, аминокислотная(ые) последовательность(и), подлежащая(ие) добавлению, может(могут) представлять собой по меньшей мере одну аминокислотную последовательность, производную аминокислотной последовательности нативного GLP-1, нативного GIP или нативного эксендина-4.
Аналог глюкагона или тройной агонист может включать в себя внутримолекулярный мостик (например, ковалентную сшивку или нековалентную сшивку) и, в частности, находиться в форме, включающей кольцо, например в форме, где кольцо образовано между 16-й аминокислотой и 20-й аминокислотой аналога глюкагона или тройного агониста, без конкретного ограничения.
Не являющийся исчерпывающим пример кольца может включать лактамный мостик (или лактамное кольцо).
Кроме того, аналог глюкагона или тройной агонист включает все те из них, которые модифицированы таким образом, чтобы включать в себя кольцо или включать в себя аминокислоту, способную образовывать кольцо в заданной позиции.
Например, аналог глюкагона или тройной агонист может быть таким, где аминокислотная пара, состоящая из 16-й и 20-й аминокислот, заменена глутаминовой кислотой или лизином, которые могут образовывать кольцо, соответственно, однако аналог глюкагона или тройной агонист не ограничиваются таковыми.
Кольцо может быть образовано между аминокислотами боковых цепей в составе аналога глюкагона или тройного агониста, например, они могут находиться в форме лактамного кольца между боковой цепью лизина и боковой цепью глутаминовой кислоты, однако не ограничивается таковым.
Примеры аналога глюкагона, полученные путем комбинации указанных способов, могут включать пептиды, аминокислотные последовательности которых отличаются от таковых нативного глюкагона по меньшей мере одной аминокислотой, и у которых α-углерод на N-конце удален, при этом обладающие активностями в отношении рецептора глюкагона, рецептора GLP-1 и рецептора GIP и т.д., но не ограничиваются ими, и аналоги нативного глюкагона, которые могут найти применение в настоящем изобретении, могут быть получены путем комбинации различных способов получения аналогов.
Кроме того, применительно к тройным агонистам по настоящему изобретению часть аминокислот может быть заменена другими аминокислотами или соединениями искусственного происхождения во избежание распознавания пептидазами для увеличения периода полувыведения in vivo тройного агониста, однако тройной агонист не ограничивается таковыми.
В частности, пептид может представлять собой пептид, у которого период полувыведения in vivo увеличен благодаря ускользанию от распознавания пептидазой в результате замены 2-й аминокислотной последовательности среди аминокислотных последовательностей тройного агониста, но в объем изобретения входит любая замена или модификация аминокислот во избежание распознавания пептидазой in vivo, без ограничения.
Кроме того, указанная модификация для получения аналогов нативного глюкагона может включать все модификации с применением аминокислот L-типа или D-типа и/или аминокислот искусственного происхождения; и/или модификацию нативной последовательности, например модификацию боковой цепи функциональной группы, внутримолекулярное ковалентное связывание (например, образование кольца между боковыми цепями), метилирование, ацилирование, убиквитинирование, фосфорилирование, введение аминогексильной группы, биотинилирование и т.д.
Кроме того, модификация может также включать все те модификации, где одна или более аминокислот добавлены к амино- и/или карбоксиконцу нативного глюкагона.
При замене или добавлении аминокислот можно использовать не только 20 аминокислот, обычно
- 8 038544 встречающихся в белках человека, но также и атипичные или имеющие искусственное происхождение аминокислоты. Коммерческими источниками атипичных аминокислот могут быть компании SigmaAldrich, ChemPep Inc. и Genzyme Pharmaceuticals. Пептиды, включающие указанные аминокислоты, и типичные пептидные последовательности можно синтезировать и приобретать у коммерческих поставщиков, например, American Peptide Company, Bachem (США) или Anygen (Корея).
Производные аминокислот можно получать таким же образом, и в качестве одного из таких примеров можно использовать 4-имидазоуксусную кислоту.
Кроме того, пептиды по настоящему изобретению могут быть в виде варианта, у которого аминои/или карбоксиконец и т.д. пептида химически модифицирован или защищен органическими группами, или к концу пептида могут быть добавлены аминокислоты для его защиты от протеаз in vivo, тем самым увеличивая его стабильность.
В частности, в случае химически синтезированного пептида его N- и С-концы несут электрический заряд и поэтому N- и С-концы пептида могут быть ацетилированы и/или амидированы, но пептид не ограничивается этими конкретными вариантами.
Кроме того, пептид по настоящему изобретению может включать в себя все находящиеся собственно в форме пептида, его соли (например, фармацевтически приемлемой соли) или сольвата. Кроме того, пептид может быть в любой фармацевтически приемлемой форме.
Тип соли не ограничивается каким-либо конкретным. Однако соль предпочтительно представляет собой безопасную и эффективную для субъекта, например млекопитающего, но не ограничивается конкретными солями.
Термин фармацевтически приемлемый относится к веществу, которое можно эффективно применять по целевому назначению в рамках медико-фармацевтического решения, не вызывая избыточной токсичности, раздражения, аллергических ответов и т.д.
В данном описании термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, производной фармацевтически приемлемых неорганических кислот, органических кислот или оснований. Примеры подходящих солей могут включать соляную кислоту, бромную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, перхлорную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, янтарную кислоту, толуол-п-сульфоновую кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, бензойную кислоту, малоновую кислоту, нафтален-2-сульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и т.д. Примеры солей, являющихся производными подходящих оснований, могут включать соли щелочных металлов, таких как натрий, калий и т.д., щелочно-земельных металлов, таких как магний, аммоний и т.д.
В данном описании термин сольват относится к комплексу, образованному между пептидом по настоящему изобретению или его солью и молекулой растворителя.
В конкретном воплощении пептид может представлять собой выделенный пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 1
Xaal-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Хаа30-R1 (общая формула 1, SEQ ID NO: 103).
В общей формуле 1, приведенной выше,
Xaa1 представляет собой гистидин (His, Н), 4-имидазоацетил (СА) или тирозин (Tyr,Y);
Хаа2 представляет собой глицин (Gly, G), α-метил-глутаминовую кислоту или Aib (аминоизомасляную кислоту);
Хаа3 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E) или глутамин (Gln, Q);
Хаа7 представляет собой треонин (Thr, T) или изолейцин (Ile, I);
Xaa10 представляет собой лейцин (Leu, L), тирозин (Tyr, Y), лизин (Lys, K), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);
Хаа12 представляет собой лизин (Lys, K), серин (Ser, S) или изолейцин (Ile, I);
Хаа13 представляет собой глутамин (Gln, Q), тирозин (Tyr, Y), аланин (Ala, А) или цистеин (Cys, С);
Xaa14 представляет собой лейцин (Leu, L), метионин (Met, M) или тирозин (Tyr, Y);
Xaa15 представляет собой цистеин (Cys, С), аспарагиновую кислоту (Asp, D), глутаминовую кислоту (Glu, E) или лейцин (Leu, L);
Хаа16 представляет собой глицин (Gly, G), глутаминовую кислоту (Glu, E) или серин (Ser, S);
Хаа17 представляет собой глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R), изолейцин (Ile, I), глутаминовую кислоту (Glu, E), цистеин (Cys, С) или лизин (Lys, K);
Хаа18 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R) или гистидин (His, H);
Хаа19 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);
Хаа20 представляет собой лизин (Lys, K), глутамин (Gln, Q) или аргинин (Arg, R);
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E), глутамин (Gln, Q), лейцин (Leu, L), цис- 9 038544 теин (Cys, С) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);
Хаа23 представляет собой изолейцин (Ile, I) или валин (Val, V);
Хаа24 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С), аспарагин (Asn, N), аспарагиновую кислоту (Asp, D) или глутаминовую кислоту (Glu, E);
Хаа27 представляет собой валин (Val, V), лейцин (Leu, L), лизин (Lys, K) или метионин (Met, M);
Хаа28 представляет собой цистеин (Cys, С), лизин (Lys, K), аланин (Ala, A), аспарагин (Asn, N) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);
Хаа29 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), глутамин (Gln, Q), треонин (Thr, T), глутаминовую кислоту (Glu, E) или гистидин (His, H);
Хаа30 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), лизин (Lys, K) или гистидин (His, H) или отсутствует;
R1 представляет собой цистеин (Cys, С), GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), m-SSGAPPPS-n (SEQ ID NO: 107) или m-SSGQPPPS-n (SEQ ID NO: 108) или отсутствует;
где m представляет собой -Cys-, -Pro- или -Gly-Pro-;
n представляет собой -Cys-, -Gly-, -Ser- или -His-Gly- или отсутствует.
Например, тройной агонист может быть таким, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-102; и таким, который (по существу) состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-102, но не ограничивается таковыми.
Кроме того, описание пептида в настоящем изобретении пептид, состоящий из конкретной SEQ ID NO не исключает мутацию, которая может возникнуть при добавлении незначащей последовательности до или после аминокислотной последовательности соответствующей SEQ ID NO, или мутацию, которая может возникнуть естественным образом, или молчащую мутацию, при условии, что пептид обладает такой же или соответствующей активностью, как и пептид, который состоит из аминокислотной последовательности соответствующей SEQ ID NO, и даже когда имеет место добавление или мутация последовательности, пептид безусловно входит в объем настоящего изобретения.
Вышеуказанное справедливо и для других конкретных воплощений или аспектов настоящего изобретения, без ограничения.
В частности, в приведенной выше общей формуле Хаа14 может быть лейцином или метионином, и Хаа15 может быть цистеином, аспарагиновой кислотой или лейцином.
Примеры пептида могут включать пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-12, 14-17 и 21-102, или пептид, который (по существу) состоит из нее, но не ограничиваются таковыми.
Пептид может вызывать существенную активацию по меньшей мере одного из рецептора глюкагона, рецептора GLP-1 и рецептора GIP, но не обязательно ограничивается таковыми. В частности, пептид может быть пептидом, который вызывает существенную активацию рецептора GLP-1 или дополнительно рецептора глюкагона и/или рецептора GIP, но не ограничивается таковыми.
Еще более конкретно пептид может представлять собой в общей формуле 1, приведенной выше,
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин, глутамин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин, цистеин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин, лейцин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин, глутаминовую кислоту или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин, валин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин, аргинин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; и
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин, но не обязательно ограничивается таковыми.
Еще более конкретно в общей формуле 1, приведенной выше,
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
- 10 038544
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аланин, глутамин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту; и
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин, но не ограничивается таковыми.
Еще более конкретно в общей формуле 1, приведенной выше,
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин или цистеин;
Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;
Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;
Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;
Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой глутаминовую кислоту;
Хаа17 представляет собой аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой глутамин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
Хаа27 представляет собой лейцин и
Хаа28 представляет собой цистеин, аланин, аспарагин или аспарагиновую кислоту.
В частности, в общей формуле 1, приведенной выше,
Xaa1 представляет собой гистидин или 4-имидазоацетил;
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа3 представляет собой глутамин;
Хаа7 представляет собой треонин;
Xaa10 представляет собой тирозин;
Xaa12 представляет собой изолейцин;
Хаа13 представляет собой аланин или цистеин;
Xaa14 представляет собой метионин;
Xaa15 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Xaa16 представляет собой глутаминовую кислоту;
Xaa17 представляет собой изолейцин или лизин;
Xaa18 представляет собой аланин или гистидин;
Xaa19 представляет собой глутамин или цистеин;
Хаа20 представляет собой лизин;
Хаа21 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аспарагин;
Хаа27 представляет собой лейцин;
Хаа28 представляет собой аланин или аспарагин;
Хаа29 представляет собой глутамин или треонин; и
Хаа30 представляет собой цистеин или лизин или отсутствует.
Более конкретно в общей формуле 1, приведенной выше,
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа3 представляет собой глутамин;
Хаа7 представляет собой треонин;
Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;
Хаа12 представляет собой лизин;
Хаа13 представляет собой тирозин;
Хаа14 представляет собой лейцин;
Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту;
Хаа16 представляет собой глицин, глутаминовую кислоту или серин;
- 11 038544
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа19 представляет собой аланин или глутамин;
Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой валин;
Хаа24 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;
Хаа27 представляет собой лейцин или лизин; и
Хаа28 представляет собой глицин, глутамин, треонин или гистидин;
но не обязательно ограничивается таковыми.
Эти пептиды могут соответствовать случаю, когда пептид вызывает существенную активацию как рецептора GLP-1, так и рецептора глюкагона, или более выраженную активацию по сравнению с активацией рецептора GIP; случаю, когда пептид вызывает существенную активацию и рецептора GLP-1, и рецептора глюкагона, и рецептора GIP; или случаю, когда пептид вызывает существенную активацию как рецептора GLP-1, так и рецептора GIP и более выраженную активацию по сравнению с активацией рецептора глюкагона; без конкретного ограничения.
Когда пептид вызывает существенную активацию как рецептора GLP-1, так и рецептора GIP, а также более выраженную активацию по сравнению с активацией рецептора глюкагона, можно обеспечить пептид с улучшенной способностью контролировать уровни глюкозы в крови наряду со снижающим массу тела действием, тогда как если пептид вызывает существенную активацию рецептора GLP-1, рецептора глюкагона и рецептора GIP, преимуществом является то, что снижающее массу тела действие может быть максимизировано, без конкретного ограничения таковым.
Примеры пептида могут включать пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 9, 21-37, 39, 42, 43, 49-61, 64-83, 85, 86, 88, 89, 91-93 и 95-102; или пептид, который (по существу) состоит из нее, но не обязательно ограничиваются таковыми.
В конкретном воплощении пептид может включать в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 2
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-ProPro-Ser-Xaa40 (общая формула 2, SEQ ID NO: 104).
В общей формуле 2, приведенной выше,
Xaa1 представляет собой 4-имидазоацетил, гистидин или тирозин;
Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Xaa10 представляет собой тирозин или цистеин;
Хаа13 представляет собой аланин, глутамин, тирозин или цистеин;
Xaa14 представляет собой лейцин, метионин или тирозин;
Xaa15 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или лейцин;
Xaa16 представляет собой глицин, глутаминовую кислоту или серин;
Xaa17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, глутаминовую кислоту, цистеин или лизин;
Xaa18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;
Xaa19 представляет собой аланин, глутамин, цистеин или валин;
Хаа20 представляет собой лизин, глутамин или аргинин;
Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин или глутаминовую кислоту;
Хаа28 представляет собой лизин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
Хаа29 представляет собой глицин, глутамин, цистеин или гистидин;
Хаа30 представляет собой цистеин, глицин, лизин или гистидин;
Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; и
Хаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
Более конкретно в общей формуле 2, приведенной выше,
Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;
Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;
Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, цистеин или лизин;
Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;
Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин или аспарагиновую кислоту;
Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;
Хаа24 представляет собой цистеин, глутамин или аспарагин;
Хаа28 представляет собой цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;
- 12 038544
Хаа29 представляет собой глутамин, цистеин или гистидин; и
Хаа30 представляет собой цистеин, лизин или гистидин.
Примеры пептида могут включать пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 21, 22, 42, 43, 50, 64-77 и 95-102; более конкретно пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 21, 22, 42, 43, 50, 64-77 и 96-102; или пептид, который (по существу) состоит из нее, но не обязательно ограничиваются таковыми.
В конкретном воплощении пептид может включать в себя аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 3
Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-LysXaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (общая формула 3, SEQ ID NO: 105).
В общей формуле 3, приведенной выше,
Xaa1 представляет собой гистидин или тирозин;
Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;
Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;
Xaa17 представляет собой аргинин, цистеин или лизин;
Xaa18 представляет собой аланин или аргинин;
Xaa19 представляет собой аланин или цистеин;
Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;
Хаа24 представляет собой глутамин или аспарагин;
Хаа28 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;
Хаа29 представляет собой цистеин, гистидин или глутамин;
Хаа30 представляет собой цистеин или гистидин;
Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; и
Хаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
Примеры пептида могут включать пептид, который включает в себя аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 21, 22, 42, 43, 50, 64-71, 75-77 и 96-102; или пептид, который (по существу) состоит из нее, но не обязательно ограничиваются таковыми.
Кроме того, в общей формуле 1, приведенной выше, R1 может представлять собой цистеин, GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), CSSGQPPPS (SEQ ID NO: 109), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 110), GPSSGAPPPSC (SEQ ID NO: 111), PSSGAPPPS (SEQ ID NO: 112), PSSGAPPPSG (SEQ ID NO: 113), PSSGAPPPSHG (SEQ ID NO: 114), PSSGAPPPSS (SEQ ID NO: 115), PSSGQPPPS (SEQ ID NO: 116) или PSSGQPPPSC (SEQ ID NO: 117) или отсутствовать, но не обязательно ограничивается таковыми.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен полинуклеотид, кодирующий выделенный пептид, рекомбинантный экспрессирующий вектор, включающий в себя полинуклеотид, и трансформант, включающий в себя полинуклеотид или рекомбинантный экспрессирующий вектор.
Пептид является таким же, как описано выше.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения выделенный полинуклеотид, кодирующий пептид, включает в себя полинуклеотидную последовательность, идентичную соответствующей последовательности на 75% или более, в частности на 85% или более, более конкретно на 90% или более и еще более конкретно на 95% или более.
В данном описании термин гомология указывает на сходство с аминокислотной последовательностью дикого типа или нуклеотидной последовательностью дикого типа, а сравнение с целью поиска гомологии можно осуществлять невооруженным глазом или с помощью доступных для приобретения программ для сравнения. С применением доступной для приобретения компьютерной программы гомологию между двумя или более последовательностями можно выразить в процентах (%) и можно рассчитать гомологию (%) между смежными последовательностями.
В данном описании термин рекомбинантный вектор относится к ДНК-конструкции, в которой полинуклеотид, кодирующий целевой пептид, например, пептид, функционально связан с соответствующей регуляторной последовательностью для обеспечения экспрессии целевого пептида, например пептида в клетке-хозяине.
Регуляторная последовательность включает промотор, способный инициировать транскрипцию, любую последовательность оператора для регуляции транскрипции, последовательность, кодирующую соответствующий связывающий рибосому домен мРНК и последовательность для регуляции терминации транскрипции и трансляции. Рекомбинантный вектор после трансформации подходящей клетки-хозяина может реплицироваться или функционировать независимо от генома хозяина или может интегрироваться в геном самого хозяина.
Рекомбинантный вектор, использованный в настоящем изобретении, может не ограничиваться конкретными векторами, при условии, что вектор способен реплицироваться в клетке-хозяине, и его можно конструировать с использованием любого известного в области техники вектора. Примеры обычно используемых векторов могут включать плазмиды, космиды, вирусы и бактериофаги естественного проис- 13 038544 хождения или рекомбинантные. Векторы для применения по настоящему изобретению не ограничиваются какими-либо конкретными, но могут применяться любые известные в области техники векторы.
Рекомбинантный вектор применяют для трансформации клетки-хозяина для получения пептидов по настоящему изобретению. Кроме того, эти трансформированные клетки, как часть настоящего изобретения, можно использовать для амплификации фрагментов нуклеиновых кислот и векторов, или они могут представлять собой культивируемые клетки или клеточные линии, используемые для рекомбинантной продукции пептидов по настоящему изобретению.
В данном описании термин трансформация относится к процессу внедрения рекомбинантного вектора, включающего в себя полинуклеотид, кодирующий целевой белок, в клетку хозяина, тем самым делая возможной экспрессию белка, кодируемого полинуклеотидом, в клетке-хозяине. Для трансформированного полинуклеотида не имеет значения, встроен ли он в хромосому клетки-хозяина и находится в ней или находится за пределами хромосомы, при условии, что он может экспрессироваться в клеткехозяине, в рамки изобретения входят оба варианта.
Кроме того, полинуклеотид включает ДНК и РНК, которые кодируют целевой белок. Полинуклеотид может быть внедрен в любой форме, при условии, что он может внедряться в клетку-хозяина и экспрессироваться в ней. Например, полинуклеотид может быть внедрен в клетку-хозяина в форме экспрессионной кассеты, которая представляет собой генную конструкцию, включающую в себя незаменимые элементы, необходимые для собственной экспрессии. Экспрессионная кассета обычно может включать в себя промотор, функционально связанный с полинуклеотидом, сигнал терминации транскрипции, связывающий рибосому домен и сигнал терминации трансляции. Экспрессионная кассета может быть в форме экспрессирующего вектора, способного к саморепликации. Кроме того, полинуклеотид может быть внедрен в клетку-хозяина как таковой и функционально связан с последовательностью, незаменимой для его экспрессии в клетке-хозяине, без конкретного ограничения.
Кроме того, в данном описании термин функционально связан относится к функциональной связи между последовательностью промотора, который инициирует и опосредует транскрипцию полинуклеотида, кодирующего целевой пептид по настоящему изобретению, и указанной выше последовательностью гена.
Подходящий хозяин для применения в настоящем изобретении не ограничивается какими-либо конкретными, при условии, что он может экспрессировать полинуклеотид по настоящему изобретению. Примеры подходящих хозяев могут включать бактерии, относящиеся к роду Escherichia, такие как Е. coli; бактерии, относящиеся к роду Bacillus, такие как Bacillus subtilis; бактерии, относящиеся к роду Pseudomonas, такие как Pseudomonas putida; дрожжи, такие как Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae и Schizosaccharomyces pombe; клетки насекомых, таких как Spodoptera frugiperda (Sf9), и клетки животных, такие как СНО, COS и BSC.
В следующем аспекте настоящего изобретения предложен способ получения выделенного пептида.
Пептид является таким же, как описано выше.
Кроме того, пептид по настоящему изобретению может быть синтезирован способом, хорошо известным в области техники, в соответствии с его длиной, например, при помощи автоматического пептидного синтезатора и может быть получен при помощи генно-инженерных методов.
В частности, пептид по настоящему изобретению может быть получен стандартным способом синтеза, при помощи рекомбинантной экспрессирующей системы или любым другим способом, известным в области техники. Кроме того, пептид по настоящему изобретению может быть синтезирован множеством способов, включая, например, способы, описанные ниже:
(а) способ синтеза пептида твердофазным или жидкофазным методом постадийно или путем сборки фрагментов с последующим выделением и очисткой конечного пептидного продукта или (б) способ экспрессии нуклеиновокислотной конструкции, кодирующей пептид, в клетке-хозяине и выделение продукта экспрессии из культуры клеток-хозяев или (в) способ осуществления бесклеточной экспрессии in vitro нуклеиновокислотной конструкции, кодирующей пептид, и выделение продукта экспрессии или способ получения фрагментов пептида при помощи любой комбинации способов (а), (б) и (в), получение пептида посредством соединения фрагментов пептида и затем выделение пептида.
В более конкретном примере целевой пептид может быть получен при помощи манипуляций с генами, которые включают получение слитого гена, кодирующего слитый белок, включающий партнера по слиянию и пептид, трансформацию полученным клетки-хозяина, экспрессии слитого белка и отщепления пептида от слитого белка при помощи протеазы или соединения и последующего выделения. Для этого между партнером по слиянию и полинуклеотидом, кодирующим пептид, можно встроить, например, последовательность ДНК, кодирующую аминокислотную последовательность, которая может расщепляться протеазой, такой как фактор Ха или энтерокиназа, CNBr, или соединением, таким как гидроксиламин.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция, включающая в себя выделенный пептид.
Пептид является таким же, как описано выше.
В частности, композиция может представлять собой фармацевтическую композицию и более кон- 14 038544 кретно фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения метаболического синдрома.
В данном описании термин предупреждение относится ко всем видам активности, подавляющей или отодвигающей возникновение метаболического синдрома благодаря введению указанного пептида или композиции, а термин лечение относится ко всем видам активности, улучшающей или благоприятным образом изменяющей симптомы метаболического синдрома благодаря введению указанного пептида или композиции.
В данном описании термин введение относится к введению конкретного вещества субъекту соответствующим способом, а путь введения композиции может представлять собой любой стандартный способ, который позволяет доставлять композицию к мишени, например внутрибрюшинное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, внутрикожное введение, пероральное введение, местное введение, интраназальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение и т.д., но не ограничивается ими.
В данном описании термин метаболический синдром относится к проявлению, когда различные заболевания, возникающие вследствие хронического метаболического нарушения, возникают отдельно или в комбинации. В частности, примеры заболеваний, которые относятся к метаболическому синдрому, могут включать нарушенную толерантность к глюкозе, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, диабет, гипертензию, артериосклероз вследствие дислипидемии, атеросклероз, артериосклероз или ишемическую болезнь сердца, но не ограничиваются ими.
В данном описании термин ожирение относится к медицинскому состоянию с избыточным накоплением жира в организме, и людей обычно считают имеющими ожирение, когда их индекс массы тела (ИМТ, показатель массы организма (кг) на рост (м), возведенный в квадрат) составляет 25 или выше. Ожирение чаще всего возникает вследствие нарушения энергетического баланса из-за избыточного приема пищи относительно расходуемой энергии в течение длительного периода времени. Ожирение, будучи метаболическим заболеванием, влияющим на весь организм, повышает вероятность развития диабета и гиперлипидемии, повышает риск возникновения половой дисфункции, артрита и сердечнососудистого заболевания и в некоторых случаях ассоциировано с возникновением рака.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель могут иметь искусственное происхождение.
В данном описании термин фармацевтически приемлемый относится к свойствам обладания достаточным количеством для проявления терапевтического действия, не вызывая побочных действий и может быть без затруднений установлено специалистом в области техники на основании факторов, хорошо известных в области медицины, таких как тип заболевания, возраст, масса тела, состояние здоровья, пол, чувствительность пациента к лекарственному средству, путь введения, способ введения, частота введения, продолжительность лечения, лекарственные средства для смешивания или одновременного введения и т.д.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, содержащая пептид по настоящему изобретению, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может включать для перорального введения: связующее, лубрикант, разрыхлитель, эксципиент, солюбилизирующий агент, диспергирующий агент, стабилизирующий агент, суспендирующий агент, краситель, корригент и т.д.; для инъекций: буферизующий агент, консервирующий агент, анальгетик, солюбилизирующий агент, изотонический агент, стабилизирующий агент и т.д., которые можно комбинировать для применения; для местного введения: основу, эксципиент, лубрикант, консервирующий агент и т.д.
Композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде различных лекарственных форм путем комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, описанным выше. Например, для перорального введения композиция может быть представлена в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.д. Для инъекций композиция может быть приготовлена в виде однодозовых ампул или в виде многодозовых контейнеров. Фармацевтическая композиция также может быть приготовлена в виде растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, препаратов пролонгированного действия и т.д.
При этом примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмал, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния, минеральные масла и т.д. Кроме того, композиция может дополнительно содержать наполнитель, антикоагулянт, лубрикант, смачивающий агент, ароматизатор, консервант и т.д.
Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в любой лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблеток, пилюль, порошков, гранул, капсул, суспензий, жидких лекарственных форм для приема внутрь, эмульсий, сиропов, стерильных водных растворов, неводных растворов, лиофилизированных составов и суппозиториев.
Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде дозированной лекарственной формы,
- 15 038544 подходящей для организма пациента и предпочтительно приготовлена в виде препарата, подходящего для пептидных лекарств в соответствии со стандартным способом в области фармацевтики для введения пероральным или парентеральным путем, таким как через кожу, внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интрамедуллярно, интратекально, интравентрикулярно, внутрилегочно, чрескожно, подкожно, внутрибрюшинно, интраназально, внутрижелудочно, местно, сублингвально, вагинально или ректально, без ограничения.
Кроме того, пептид можно применять путем смешивания с различными фармацевтически приемлемыми носителями, такими как физиологический раствор или органические растворители. Для повышения стабильности или абсорбируемости в качестве фармацевтических средств можно применять углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиокислители, такие как аскорбиновая кислота или глутатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки или другие стабилизаторы.
Вводимая доза и частота введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению определяются типом активного(ых) ингредиента(ов) наряду с различными факторами, такими как заболевание, которое необходимо лечить, путь введения, возраст, пол и масса тела пациента и тяжесть заболевания.
Суммарную эффективную дозу композиции по настоящему изобретению можно вводить пациенту в виде однократной дозы или можно вводить в течение длительного периода времени в виде многократных доз согласно протоколу лечения с дробным введением. В фармацевтической композиции по настоящему изобретению содержание активного(ых) ингредиента(ов) может варьировать в зависимости от тяжести заболевания. В частности, общая суточная доза пептида по настоящему изобретению может составлять приблизительно от 0,0001 до 500 мг на 1 кг массы тела пациента. При этом эффективную дозу пептида определяют с учетом различных факторов, включая, помимо пути введения и частоты введения фармацевтической композиции, возраст, массу тела, состояние здоровья, пол пациента, тяжесть заболевания, диету и скорость экскреции. В этой связи специалисты в области техники могут без труда определить эффективную дозу, подходящую для конкретного применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не ограничивается конкретной композицией и способом и путем введения, при условии, что она демонстрирует действие, описанное в настоящем изобретении.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению превосходно сохраняет свою эффективность и титр in vivo, поэтому количество и частота введений фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть существенно сокращены.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ для лечения целевого заболевания, который включает введение выделенного пептида или композиции, содержащей выделенный пептид, субъекту, которому это необходимо. Целевым заболеванием может быть метаболический синдром.
Выделенный пептид или композиция, содержащая его, метаболический синдром и его лечение являются такими, как описано выше.
В данном описании термин субъект относится к субъекту, у которого подозревают наличие метаболического синдрома, а субъект, у которого подозревают наличие метаболического синдрома, относится к млекопитающим, включая человека, крыс, домашний скот и т.д., которые имеют метаболический синдром или подвержены риску его возникновения, однако охватывает любого субъекта, которого можно лечить указанным пептидом по настоящему изобретению или композицией, содержащей его, без ограничения.
Терапевтический способ по настоящему изобретению может включать введение фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей пептид. Общая суточная доза композиции может быть определена на основании врачебного решения специалиста, композицию можно вводить один или несколько раз в сутки, поделив на дозы. При этом для целей настоящего изобретения определенная терапевтически эффективная доза композиции для любого конкретного пациента предпочтительно применяется по-разному, в зависимости от различных факторов, включая характер и степень достигаемого ответа, определенных композиций, в том числе в зависимости от того, применяют ли вместе с ними время от времени другие агенты, от возраста, массы тела, состояния здоровья, пола пациента и диеты, времени и пути введения, скорости секреции композиции, продолжительности лечения, других лекарственных средств, применяемых в комбинации или одновременно с конкретными композициями и аналогичных факторов, хорошо известных в области медицины.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложено применение выделенного пептида или композиции в изготовлении лекарственного средства. Лекарственное средство может быть предназначено для предупреждения или лечения метаболического синдрома.
Выделенный пептид или композиция и метаболический синдром являются такими, как описано выше.
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с отсылкой к следующим примерам. Однако указанные примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не ограничивают объем изобретения.
- 16 038544
Пример 1. Получение тройных агонистов.
Получали тройные агонисты, демонстрирующие активность ко всем рецепторам GLP-1, GIP и глюкагона, их аминокислотные последовательности приведены в табл. 1 ниже.
Таблица 1
| SEQ ID NO | Последовательность | Информация |
| 1 | HXQGTFTSDVSSYLDGQAAKEFIAWLVK GC | |
| 2 | HXQGTFTSDVSSYLDGQAQKEFIAWLVK GC | |
| 3 | HXQGTFTSDVSSYLLGQAAKQFIAWLVK GGGPSSGAPPPSC | |
| 4 | HXQGTFTSDVSSYLLGQQQKEFIAWLVK GC | |
| 5 | HXQGTFTSDVSSYLLGQQQKEFIAWLVK GGGPSSGAPPPSC | |
| 6 | HXQGTFTSDVSSYLDGQAAKEFVAWLLK GC | |
| 7 | HXQGTFTSDVSKYLDGQAAKEFVAWLL KGC | |
| 8 | HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLL KGC | |
| 9 | HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLL AGC | |
| 10 | HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLL AGGGPS SGAPPPSC | |
| 11 | CAGEGTFTSDLSKYLDSRRQQLFVQWLK AGGP S S GAPPP SHG | |
| 12 | CAGEGTFISDLSKYMDEQAVQLFVEWLM AGGPSSGAPPPSHG | |
| 13 | CAGEGTFISDYSIQLDEIAVQDFVEWLLA QKPSSGAPPPSHG | |
| 14 | CA G Q G T F T S D Y S I Q LD E IA VRD F VE W LKN GGPSSGAPPPSHG | |
| 15 | CAGQGTFTSDLSKQMDEEAVRLFIEWLK NGGPSSGAPPPSHG | |
| 16 | CAGQGTFTSDLSKQMDSEAQQLFIEWLK | |
| NGGPSSGAPPPSHG | ||
| 17 | CAGQGTFTSDLSKQMDEERAREFIEWLL AQKPSSGAPPPSHG | |
| 18 | CAGQGTFTSDLSKQMDSERAREFIEWLK NTGP S SGAPPPSHG | |
| 19 | CAGQGTFTSDLSIQYDSEHQRDFIEWLKD TGPS SGAPPP SHG | |
| 20 | CAGQGTFTSDLSIQYEEEAQQDFVEWLK DTGPSSGAPPPSHG | |
| 21 | YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 22 | YXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLLD HHP SSGQPPPS | Образование кольца |
| 23 | YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLLA QKGKKND WKHNIT | Образование кольца |
| 24 | YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLKN GGPSSGAPPPS | Образование кольца |
| 25 | HXQGTFTSDCSKYLDERAAQDFVQWLLD GGP S S GAPPP S | |
| 26 | HXQGTFTSDCSKYLDSRAAQDFVQWLLD GGPSSGAPPPS | |
| 27 | HXQGTFTSDYSKYLDERACQDFVQWLLD QGGPSSGAPPPS | |
| 28 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRAQEFVCWLLA QKGKKND WKHNIT | |
| 29 | HXQGTFTSDYSKYLDEKAAKEFVQWLLN TC | Образование кольца |
| 30 | HXQGTFTSDYSKYLDEKAQKEFVQWLLD TC | Образование кольца |
| 31 | HXQGTFTSDYSKYLDEKACKEFVQWLLA Q | Образование кольца |
| 32 | HXQGTFTSDYSKYLDEKACKDFVQWLL DGGPSSGAPPPS | Образование кольца |
- 17 038544
| 33 | HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLA QKC | Образование кольца |
| 34 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLA QKC | Образование кольца |
| 35 | HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLN TKC | Образование кольца |
| 36 | HXQGTFTSDYSKYLCEKRQKEFVQWLLN GGPSSGAPPPSG | Образование кольца |
| 37 | HXQGTFTSDYSKYLDECRQKEFVQWLLN GGPSSGAPPPSG | Образование кольца |
| 38 | CAXQGTFTSDKSSYLDERAAQDFVQWLL DGGPSSGAPPPSS | |
| 39 | HXQGTFTSDYSKYLDGQHAQCFVAWLL AGGGPS SGAPPPS | |
| 40 | HXQGTFTSDKSKYLDERACQDFVQWLLD GGPSSGAPPPS | |
| 41 | HXQGTFTSDKSKYLDECAAQDFVQWLL DGGPSSGAPPPS | |
| 42 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 43 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLD HHC S S GQPPP S | Образование кольца |
| 44 | HGQGTFTSDCSKQLDGQAAQEFVAWLL AGGP S SGAPPPS | |
| 45 | HGQGTFTSDCSKYMDGQAAQDFVAWLL AGGP S SGAPPPS | |
| 46 | HGQGTFTSDCSKYLDEQHAQEFVAWLLA GGPSSGAPPPS | |
| 47 | HGQGTFTSDCSKYLDGQRAQEFVAWLLA GGPSSGAPPPS | |
| 48 | HGQGTFTSDCSKYLDGQRAQDFVNWLL AGGP S SGAPPPS | |
| 49 | CAXQGTFTSDYSICMDEIHQKDFVNWLL | Образование |
| NTK | кольца | |
| 50 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 51 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLN TC | Образование кольца |
| 52 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLD TC | Образование кольца |
| 53 | HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLA QC | Образование кольца |
| 54 | HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLA EC | Образование кольца |
| 55 | HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLA QC | Образование кольца |
| 56 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLA QC | Образование кольца |
| 57 | HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLN TC | Образование кольца |
| 58 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLN TKC | Образование кольца |
| 59 | CAXQGTFTSDYSICMDEKHQKDFVNWLL NTK | Образование кольца |
| 60 | CAXQGTFTSDYSIAMDEKHCKDFVNWLL NTK | Образование кольца |
| 61 | CAXQGTFTSDYSIAMDEIACKDFVNWLL NTK | Образование кольца |
| 62 | CAXQGTFTSDKSKYLDERAAQDFVQWLL DGGPSSGAPPPS | |
| 63 | CAXQGTFTSDCSKYLDERAAQDFVQWLL DGGPSSGAPPPS | |
| 64 | YXQGTFTSDYSKYLDECAAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 65 | HXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
- 18 038544
| 66 | YXQGTFTSDYSKYLDECRAKDFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 67 | YXQGTFTSDYSKYLDECAAKDFVQWLL DHHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 68 | YXQGTFTSDYSKCLDEKAAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 69 | YXQGTFTSDYSKCLDERAAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 70 | YXQGTFTSDYSKCLDEKRAKDFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 71 | YXQGTFTSDYSKYLDERACKDFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 72 | YXQGTFTSDCSKYLDERAAKDFVQWLLD HHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 73 | CA X Q G T F T S D Y S К Y L D E C R А К E F V Q W L L DHHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 74 | CAXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLL DHHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 75 | YXQGTFTSDYSKYLDEKAAKEFVQWLLD HHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 76 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFVQWLL DHHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 77 | YXQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFVQWLL DHHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 78 | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLD TKC | Образование кольца |
| 79 | HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLA QKC | Образование кольца |
| 80 | HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLA EKC | Образование кольца |
| 81 | CA X Q G T F T S D Y S К Y L D E К R Q К E F V Q W L L NTC | Образование кольца |
| 82 | CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLL | Образование |
| DTC | кольца | |
| 83 | CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL AQC | Образование кольца |
| 84 | CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLL AEC | Образование кольца |
| 85 | CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL AQC | Образование кольца |
| 86 | CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLL AQC | Образование кольца |
| 87 | CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL NTC | Образование кольца |
| 88 | CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLL NTKC | Образование кольца |
| 89 | CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLL D TKC | Образование кольца |
| 90 | CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL AQKC | Образование кольца |
| 91 | CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLL AEKC | Образование кольца |
| 92 | CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL AQKC | Образование кольца |
| 93 | CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLL AQKC | Образование кольца |
| 94 | CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLL NTKC | Образование кольца |
| 95 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLC HHP SSGQPPPS | Образование кольца |
| 96 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLD HCPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 97 | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLD CHPSSGQPPPS | Образование кольца |
| 98 | YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVNWLLD HHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
- 19 038544
| 99 | YXQGTFTSDYSKALDEKAAKDFVNWLL DHHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 100 | YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVQWLLD QHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 101 | YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVNWLLD QHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
| 102 | YXQGTFTSDYSKALDEKAAKDFVNWLL DQHPSSGQPPPSC | Образование кольца |
В последовательностях, описанных в табл. 1, аминокислота, обозначенная X, означает аминоизомасляную кислоту (Aib), которая является аминокислотой искусственного происхождения, а подчеркнутые аминокислоты обозначают образование кольца между подчеркнутыми аминокислотами. Кроме того, в табл. 1 СА обозначает 4-имидазоацетил, a Y обозначает тирозин.
Пример 2. Определение активностей тройных агонистов in vitro.
Активности тройных агонистов, полученных в примере 1, определяли методом определения клеточной активности in vitro, с применением трансформированных клеточных линий, соответственно, в отношении рецептора GLP-1, рецептора глюкагона (GCG) и рецептора GIP.
Каждая из указанных выше клеточных линий представляет собой линию клеток яичников китайского хомячка (СНО), в которых были трансформированы и в которых могли экспрессироваться гены человеческого рецептора GLP-1, человеческого рецептора GCG и человеческого рецептора GIP, соответственно, и таким образом, подходящую для измерения активностей GLP-1, GCG и GIP. Соответственно, активность каждой части измеряли с использованием соответствующей трансформированной клеточной линии.
Для измерения активности GLP-1 тройного агониста, полученного в примере 1, GLP-1 человека разводили в 4 раза от 50 до 0,000048 нМ и тройные агонисты, полученные в примере 1, разводили в 4 раза от 400 до 0,00038 нМ.
У культивируемых клеток СНО, в которых экспрессировали человеческий рецептор GLP-1, удаляли культуральную жидкость и к клеткам СНО добавляли каждое из серийно разведенных веществ в количестве 5 мкл соответственно. Затем к ним добавляли буферный раствор, содержащий антитело к сАМР, в количестве 5 мкл и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к ним добавляли детектирующую смесь, содержащую лизирующий клетки буфер, в количестве 10 мкл для лизиса клеток и оставляли прореагировать при комнатной температуре в течение 90 мин. После завершения реакции клеточные лизаты использовали в наборе LANCE cAMP (PerkinElmer, США) для расчета значения EC50 по накопленному сАМР и значения сравнивали друг с другом. Относительные активности в сравнении с человеческим GLP-1 приведены ниже в табл. 2.
Для измерения активности GCG тройного агониста, полученного в примере 1, GCG человека разводили в 4 раза от 50 до 0,000048 нМ и тройные агонисты, полученные в примере 1, разводили в 4 раза от 400 до 0,00038 нМ.
У культивируемых клеток СНО, в которых экспрессировали человеческий рецептор GCG, удаляли культуральную жидкость и к клеткам СНО добавляли каждое из серийно разведенных веществ в количестве 5 мкл соответственно. Затем к ним добавляли буферный раствор, содержащий антитело к сАМР, в количестве 5 мкл и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к ним добавляли детектирующую смесь, содержащую лизирующий клетки буфер, в количестве 10 мкл для лизиса клеток и оставляли прореагировать при комнатной температуре в течение 90 мин. После завершения реакции клеточные лизаты использовали в наборе LANCE cAMP (PerkinElmer, США) для расчета значения ЕС50 по накопленному сАМР и значения сравнивали друг с другом. Относительные активности в сравнении с человеческим GCG приведены ниже в табл. 2.
Для измерения активности GIP тройного агониста, полученного в примере 1, GIP человека разводили в 4 раза от 50 до 0,000048 нМ и тройные агонисты, полученные в примере 1, разводили в 4 раза от 400 до 0,00038 нМ.
У культивируемых клеток СНО, в которых экспрессировали человеческий рецептор GIP, удаляли культуральную жидкость и к клеткам СНО добавляли каждое из серийно разведенных веществ в количестве 5 мкл соответственно. Затем к ним добавляли буферный раствор, содержащий антитело к сАМР, в количестве 5 мкл и инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем к ним добавляли детектирующую смесь, содержащую лизирующий клетки буфер, в количестве 10 мкл для лизиса клеток и оставляли прореагировать при комнатной температуре в течение 90 мин. После завершения реакции клеточные лизаты использовали в наборе LANCE cAMP (PerkinElmer, США) для расчета значения EC50 по накопленному сАМР и значения сравнивали друг с другом. Относительные активности в сравнении с человеческим GIP приведены ниже в табл. 2.
- 20 038544
Таблица 2
| Активность in vitro в сравнении с нативным пептидом (%) | |||
| SEQ ID NO | в сравнении с GLP-1 | в сравнении с глюкагоном | в сравнении с GIP |
| 1 | 3,2 | <0,1 | <0,1 |
| 2 | 5,9 | <0,1 | <0,1 |
| 3 | 1,8 | <0,1 | <0,1 |
| 4 | 8,5 | <0,1 | <0,1 |
| 5 | 42,1 | <0,1 | <0,1 |
| 6 | 17,0 | <0,1 | <0,1 |
| 7 | 13,7 | <0,1 | <0,1 |
| 8 | 14,2 | 0,10 | <0,1 |
| 9 | 32,1 | 0,13 | <0,1 |
| 10 | 46,0 | <0,1 | <0,1 |
| 11 | 1,4 | <0,1 | <0,1 |
| 12 | 0,4 | <0,1 | <0,1 |
| 13 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
| 14 | 28,0 | <о,1 | <0,1 |
| 15 | 79,2 | <0,1 | <0,1 |
| 16 | 2,1 | <0,1 | <0,1 |
| 17 | 0,2 | <0,1 | <0,1 |
| 18 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
| 19 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
| 20 | <0,1 | <0,1 | <0,1 |
| 21 | 17,8 | 267 | 22,7 |
| 22 | 20,1 | 140 | 59,7 |
| 23 | 4,01 | 9,3 | <0,1 |
| 24 | 41,2 | 9,3 | <0,1 |
| 25 | 82,6 | 0,1 | <0,1 |
| 26 | 64,5 | 0,2 | <о,1 |
| 27 | 83,1 | 0,8 | 0,9 |
| 28 | 17,2 | 1,6 | <0,1 |
| 29 | 38,5 | 6,0 | <0,1 |
| 30 | 142 | 0,7 | 0,8 |
| 31 | 135 | 2,2 | 2,4 |
| 32 | 151 | 1,7 | 8,8 |
| 33 | 24,5 | <0,1 | 10,4 |
| 34 | 19,1 | 0,92 | 0,6 |
| 35 | 7,5 | <0,1 | 1,3 |
| 36 | 37,4 | 0,39 | 0,2 |
| 37 | 236 | 6,21 | 2,2 |
| 38 | 2,3 | - | - |
| 39 | 13,9 | 0,53 | <0,1 |
| 40 | 75,2 | <о,1 | <о,1 |
| 41 | 34,3 | <0,1 | <0,1 |
| 42 | 33,9 | 205,8 | 7,8 |
| 43 | 12,6 | 88,4 | 3,70 |
| 44 | 1,3 | <0,1 | <0,1 |
| 45 | 6,6 | <0,1 | <0,1 |
| 46 | 1,4 | <0,1 | <0,1 |
| 47 | 2,4 | <0,1 | <0,1 |
| 48 | 1,5 | <0,1 | <0,1 |
| 49 | 29,8 | <0,1 | з,з |
| 50 | 67,4 | 50,5 | 2,7 |
| 51 | 14,4 | 2,0 | ο,ι |
| 52 | 44,1 | 7,5 | 0,3 |
| 53 | 161 | 8,4 | 1,3 |
| 54 | 30,6 | 1,4 | 0,1 |
| 55 | 27,1 | 0,7 | 2,4 |
| 56 | 57,9 | 4,9 | 0,8 |
| 57 | 11,7 | <0,1 | о,з |
| 58 | 39,1 | 2,6 | 0,2 |
| 59 | 40,3 | <0,1 | 4,0 |
| 60 | 106,2 | <0,1 | 8,2 |
| 61 | 59,8 | <0,1 | 2,8 |
| 62 | 5,2 | <0,1 | <0,1 |
| 63 | 15,3 | <0,1 | <0,1 |
| 64 | 64,6 | 60,1 | 92,9 |
| 65 | 95,4 | 25,2 | 11,6 |
| 66 | 15,8 | 172 | 17,2 |
| 67 | 28,5 | 46,2 | 39,8 |
| 68 | 27,9 | 8,8 | 107 |
| 69 | 24,3 | 9,6 | 62,8 |
| 70 | 15,1 | 71,3 | 64,4 |
| 71 | 90,1 | 12,7 | 94,7 |
| 72 | 11,5 | 1,0 | 1,6 |
| 73 | 22,6 | 5,4 | з,о |
| 74 | 12,9 | 0,9 | ι,ο |
| 75 | 35,1 | 8,5 | 18,0 |
| 76 | 10,3 | 47,6 | 11,7 |
| 77 | 38,7 | 12,2 | 35,5 |
| 78 | 51,0 | 14,0 | 0,12 |
| 79 | 41,5 | 4,9 | 1,4 |
| 80 | 8,1 | ο,ο | ο,ι |
| 81 | 7,8 | о,з | <0,1 |
| 82 | 9,5 | 1,1 | <0,1 |
| 83 | 47,3 | 1,3 | 0,4 |
| 84 | 4,2 | <0,1 | <0,1 |
| 85 | 4,3 | <0,1 | о,з |
| 86 | 28,4 | 0,4 | 0,2 |
| 87 | 0,9 | <0,1 | <0,1 |
| 88 | 9,6 | о,з | <0,1 |
| 89 | 7,1 | 0,7 | <o,l |
| 90 | 7,4 | <0,1 | <0,1 |
| 91 | 31,9 | 16,8 | 0,3 |
| 92 | 0,8 | <0,1 | 0,4 |
| 93 | 5,7 | о,з | 0,7 |
- 22 038544
| 94 | 0,5 | <0,1 | <0,1 |
| 95 | 2,1 | 0,4 | <0,1 |
| 96 | 34,4 | 194,8 | 5,2 |
| 97 | 10,5 | 62,8 | 2,6 |
| 98 | 28,1 | 8,2 | 47,1 |
| 99 | 20,9 | 14,9 | 57,7 |
| 100 | 42,2 | 12,7 | 118,5 |
| 101 | 23,2 | 13,9 | 40,1 |
| 102 | 23,3 | 29,5 | 58,0 |
Новые аналоги глюкагона, полученные выше, обладают функцией тройных агонистов, которые могут активировать все указанные рецепторы: рецепторы GLP-1, рецепторы GIP и рецепторы глюкагона, и, следовательно, аналоги глюкагона могут применяться в качестве терапевтических средств для лечения пациентов с метаболическим синдромом, включая диабет и ожирение.
На основании вышеизложенного материала специалисты в области техники поймут, что возможны и другие формы воплощения настоящего изобретения, не изменяющие технической концепции или существенных признаков настоящего изобретения. В этой связи приведенные в качестве примера воплощения служат исключительно для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Напротив, настоящее изобретение охватывает не только приведенные в качестве примера воплощения, но также и различные альтернативы, модификации, эквиваленты и другие воплощения, которые могут быть в духе настоящего изобретения и входить в его объем, определяемый прилагающейся формулой изобретения.
Claims (17)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Выделенный пептид, обладающий активностью в отношении рецептора глюкагона, рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), содержащий аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 1Xaal-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Хаа30-R1 (общая формула 1, SEQ ID NO: 103), где в общей формуле 1Xaa1 представляет собой гистидин (His, Н), 4-имидазоацетил (СА) или тирозин (Tyr, Y);Хаа2 представляет собой глицин (Gly, G), α-метил-глутаминовую кислоту или аминоизомасляную кислоту (Aib);Хаа3 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E) или глутамин (Gln, Q);Хаа7 представляет собой треонин (Thr, T) или изолейцин (Ile, I);Xaa10 представляет собой лейцин (Leu, L), тирозин (Tyr, Y), лизин (Lys, K), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);Хаа12 представляет собой лизин (Lys, K), серин (Ser, S) или изолейцин (Ile, I);Хаа13 представляет собой глутамин (Gln, Q), тирозин (Tyr, Y), аланин (Ala, А) или цистеин (Cys, С);Xaa14 представляет собой лейцин (Leu, L), метионин (Met, M) или тирозин (Tyr, Y);Xaa15 представляет собой цистеин (Cys, С), аспарагиновую кислоту (Asp, D), глутаминовую кислоту (Glu, E) или лейцин (Leu, L);Xaa16 представляет собой глицин (Gly, G), глутаминовую кислоту (Glu, E) или серин (Ser, S);Xaa17 представляет собой глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R), изолейцин (Ile, I), глутаминовую кислоту (Glu, E), цистеин (Cys, С) или лизин (Lys, K);Xaa18 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), аргинин (Arg, R) или гистидин (His, H);Xaa19 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С) или валин (Val, V);Хаа20 представляет собой лизин (Lys, K), глутамин (Gln, Q) или аргинин (Arg, R);Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту (Glu, E), глутамин (Gln, Q), лейцин (Leu, L), цистеин (Cys, С) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);Хаа23 представляет собой изолейцин (Ile, I) или валин (Val, V);Хаа24 представляет собой аланин (Ala, А), глутамин (Gln, Q), цистеин (Cys, С), аспарагин (Asn, N), аспарагиновую кислоту (Asp, D) или глутаминовую кислоту (Glu, E);Хаа27 представляет собой валин (Val, V), лейцин (Leu, L) или лизин (Lys, K);Хаа28 представляет собой цистеин (Cys, С), лизин (Lys, K), аланин (Ala, A), аспарагин (Asn, N) или аспарагиновую кислоту (Asp, D);- 23 038544Хаа29 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), глутамин (Gln, Q), треонин (Thr, T), глутаминовую кислоту (Glu, E) или гистидин (His, H);Хаа30 представляет собой цистеин (Cys, С), глицин (Gly, G), лизин (Lys, K) или гистидин (His, H) или отсутствует; иR1 представляет собой цистеин (Cys, С), GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), m-SSGAPPPS-n (SEQ ID NO: 107) или m-SSGQPPPS-n (SEQ ID NO: 108) или отсутствует;где m представляет собой -Cys-, -Pro- или -Gly-Pro-; и n представляет собой -Cys-, -Gly-, -Ser- или -His-Gly- или отсутствует.
- 2. Выделенный пептид по п.1, где R1 представляет собой цистеин (Cys, С), GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), m-SSGAPPPS-n (SEQ ID NO: 107) или m-SSGQPPPS-n (SEQ ID NO: 108);где m представляет собой -Cys-, -Pro- или -Gly-Pro-; и n представляет собой -Cys-, -Gly-, -Ser- или -His-Gly- или отсутствует.
- 3. Выделенный пептид по п.1, где Хаа14 представляет собой лейцин или метионин; и Хаа15 представляет собой цистеин, аспарагиновую кислоту или лейцин.
- 4. Выделенный пептид по п.1, где в общей формуле 1Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Хаа7 представляет собой треонин;Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;Хаа13 представляет собой тирозин, аланин, глутамин или цистеин;Хаа14 представляет собой лейцин, тирозин или метионин;Хаа15 представляет собой цистеин, лейцин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин, глутаминовую кислоту или лизин;Хаа18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;Хаа19 представляет собой аланин, глутамин, валин или цистеин;Хаа20 представляет собой лизин, аргинин или глутамин;Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин, цистеин или аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту; иХаа27 представляет собой лейцин или лизин.
- 5. Выделенный пептид по п.1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 2Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-ProPro-Ser-Xaa40 (общая формула 2, SEQ ID NO: 104), где в общей формуле 2Xaa1 представляет собой 4-имидазоацетил, гистидин или тирозин;Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Xaa10 представляет собой тирозин или цистеин;Хаа13 представляет собой аланин, глутамин, тирозин или цистеин;Xaa14 представляет собой лейцин, метионин или тирозин;Xaa15 представляет собой аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту или лейцин;Xaa16 представляет собой глицин, глутаминовую кислоту или серин;Xaa17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, глутаминовую кислоту, цистеин или лизин;Xaa18 представляет собой аланин, глутамин, аргинин или гистидин;Xaa19 представляет собой аланин, глутамин, цистеин или валин;Хаа20 представляет собой лизин, глутамин или аргинин;Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин, лейцин или аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;Хаа24 представляет собой цистеин, аланин, глутамин, аспарагин или глутаминовую кислоту;Хаа28 представляет собой лизин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;Хаа29 представляет собой глицин, глутамин, цистеин или гистидин;Хаа30 представляет собой цистеин, глицин, лизин или гистидин;Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; иХаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
- 6. Выделенный пептид по п.1, где в общей формуле 1- 24 038544Хаа2 представляет собой глицин, α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Хаа7 представляет собой треонин;Хаа10 представляет собой тирозин, цистеин или валин;Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту, цистеин или аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой валин;Хаа24 представляет собой аланин, глутамин, цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту; иХаа27 представляет собой лейцин или лизин.
- 7. Выделенный пептид по п.5, где в общей формуле 2Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту или глутаминовую кислоту;Хаа17 представляет собой глутамин, аргинин, цистеин или лизин;Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;Хаа21 представляет собой цистеин, глутаминовую кислоту, глутамин или аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой изолейцин или валин;Хаа24 представляет собой цистеин, глутамин или аспарагин;Хаа28 представляет собой цистеин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;Хаа29 представляет собой глутамин, цистеин или гистидин; иХаа30 представляет собой цистеин, лизин или гистидин.
- 8. Выделенный пептид по п.1, где в общей формуле 1Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Хаа7 представляет собой треонин;Хаа10 представляет собой тирозин или цистеин;Хаа12 представляет собой лизин или изолейцин;Хаа13 представляет собой тирозин, аланин или цистеин;Хаа14 представляет собой лейцин или метионин;Хаа15 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;Хаа16 представляет собой глутаминовую кислоту;Хаа17 представляет собой аргинин, изолейцин, цистеин или лизин;Хаа18 представляет собой аланин, аргинин или гистидин;Хаа19 представляет собой аланин, глутамин или цистеин;Хаа20 представляет собой лизин или глутамин;Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой валин;Хаа24 представляет собой глутамин, аспарагин или аспарагиновую кислоту;Хаа27 представляет собой лейцин; иХаа28 представляет собой цистеин, аланин, аспарагин или аспарагиновую кислоту.
- 9. Выделенный пептид по п.1, где в общей формуле 1Xaa1 представляет собой гистидин или 4-имидазоацетил;Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Хаа3 представляет собой глутамин;Хаа7 представляет собой треонин;Хаа10 представляет собой тирозин;Хаа12 представляет собой изолейцин;Хаа13 представляет собой аланин или цистеин;Хаа14 представляет собой метионин;Хаа15 представляет собой аспарагиновую кислоту;Хаа16 представляет собой глутаминовую кислоту;Хаа17 представляет собой изолейцин или лизин;Хаа18 представляет собой аланин или гистидин;Хаа19 представляет собой глутамин или цистеин;Хаа20 представляет собой лизин;Хаа21 представляет собой аспарагиновую кислоту;Хаа23 представляет собой валин;- 25 038544Хаа24 представляет собой аспарагин;Хаа27 представляет собой лейцин;Хаа28 представляет собой аланин или аспарагин;Хаа29 представляет собой глутамин или треонин; иХаа30 представляет собой цистеин или лизин или отсутствует.
- 10. Выделенный пептид по п.1, содержащий аминокислотную последовательность, представленную ниже общей формулой 3Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thrn-Phe-Thm-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-LysXaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (общая формула 3, SEQ ID NO: 105), где в общей формуле 3Xaa1 представляет собой гистидин или тирозин;Хаа2 представляет собой α-метил-глутаминовую кислоту или Aib;Хаа13 представляет собой аланин, тирозин или цистеин;Xaa17 представляет собой аргинин, цистеин или лизин;Xaa18 представляет собой аланин или аргинин;Xaa19 представляет собой аланин или цистеин;Хаа21 представляет собой глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту;Хаа24 представляет собой глутамин или аспарагин;Хаа28 представляет собой цистеин или аспарагиновую кислоту;Хаа29 представляет собой цистеин, гистидин или глутамин;Хаа30 представляет собой цистеин или гистидин;Хаа31 представляет собой пролин или цистеин; иХаа40 представляет собой цистеин или отсутствует.
- 11. Выделенный пептид по п.1, где R1 представляет собой цистеин, GKKNDWKHNIT (SEQ ID NO: 106), CSSGQPPPS (SEQ ID NO: 109), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO: 110), GPSSGAPPPSC (SEQ ID NO: 111), PSSGAPPPS (SEQ ID NO: 112), PSSGAPPPSG (SEQ ID NO: 113), PSSGAPPPSHG (SEQ ID NO: 114), PSSGAPPPSS (SEQ ID NO: 115), PSSGQPPPS (SEQ ID NO: 116) или PSSGQPPPSC (SEQ ID NO: 117) или отсутствует.
- 12. Выделенный пептид по любому из пп.1-11, где в общих формулах 1-3 шестнадцатая аминокислота и двадцатая аминокислота с N-конца вместе образуют кольцо.
- 13. Выделенный пептид по п.1, содержащий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-102.
- 14. Выделенный пептид по любому из пп.1-11 и 13, обладающий следующими активностями i)-iii):i) активация рецептора GLP-1;ii) активация рецептора глюкагона и iii) активация рецептора GIP.
- 15. Выделенный пептид по любому из пп.1-11 и 13, где С-конец пептида амидирован.
- 16. Полинуклеотид, кодирующий пептид по любому из пп.1-11 и 13.
- 17. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения метаболического синдрома, содержащая пептид по любому из пп.1-11 и 13, где метаболический синдром включает нарушенную толерантность к глюкозе, гиперхолестеринемию, дислипидемию, ожирение, диабет, гипертензию, артериосклероз вследствие дислипидемии, атеросклероз, артериосклероз или ишемическую болезнь сердца.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20150191082 | 2015-12-31 | ||
| KR20160163737 | 2016-12-02 | ||
| PCT/KR2016/015554 WO2017116204A1 (ko) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891360A1 EA201891360A1 (ru) | 2018-12-28 |
| EA038544B1 true EA038544B1 (ru) | 2021-09-13 |
Family
ID=59225193
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891360A EA038544B1 (ru) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip |
| EA201891359A EA038524B1 (ru) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | Длительно действующий конъюгат тройного агониста рецепторов глюкагона/glp 1/gip |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891359A EA038524B1 (ru) | 2015-12-31 | 2016-12-30 | Длительно действующий конъюгат тройного агониста рецепторов глюкагона/glp 1/gip |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US10370426B2 (ru) |
| EP (3) | EP3398962A4 (ru) |
| JP (5) | JP6712322B2 (ru) |
| KR (8) | KR20170080521A (ru) |
| CN (6) | CN116059389A (ru) |
| AU (4) | AU2016382394B2 (ru) |
| BR (2) | BR112018013525A2 (ru) |
| CA (2) | CA3010182A1 (ru) |
| CL (6) | CL2018001776A1 (ru) |
| CO (2) | CO2018006982A2 (ru) |
| CR (2) | CR20180381A (ru) |
| DK (1) | DK3398961T3 (ru) |
| DO (2) | DOP2018000157A (ru) |
| EA (2) | EA038544B1 (ru) |
| EC (2) | ECSP18053053A (ru) |
| ES (1) | ES2925098T3 (ru) |
| HK (2) | HK1255834A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20220995T1 (ru) |
| HU (1) | HUE059737T2 (ru) |
| IL (2) | IL260310B2 (ru) |
| MX (2) | MX2018008128A (ru) |
| PE (1) | PE20181494A1 (ru) |
| PH (2) | PH12018501409A1 (ru) |
| PL (1) | PL3398961T3 (ru) |
| PT (1) | PT3398961T (ru) |
| RS (1) | RS63541B1 (ru) |
| SA (2) | SA518391891B1 (ru) |
| SG (2) | SG11201805573RA (ru) |
| TN (2) | TN2018000228A1 (ru) |
| TW (4) | TWI807580B (ru) |
| WO (2) | WO2017116205A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA201804998B (ru) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
| AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
| SG10202107752PA (en) * | 2014-03-31 | 2021-09-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Method for improving solubility of protein and peptide by using immunoglobulin fc fragment linkage |
| MY185334A (en) | 2014-12-30 | 2021-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Glucagon derivatives with improved stability |
| BR112017028517A2 (pt) | 2015-06-30 | 2018-08-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | ?composição farmacêutica, vetor, peptídeo, polinucleotídeo e conjugado isolado e composição? |
| AU2016382394B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
| TWI757305B (zh) | 2016-06-29 | 2022-03-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物、其接合物、及包含其之組成物、及其醫療用途 |
| BR112019016077A2 (pt) | 2017-02-03 | 2020-03-31 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Conjugado da fórmula 1, método para preparar o conjugado, preparação de atuação longa, preparação para prevenir ou tratar diabetes e método para tratar diabetes |
| KR20180091773A (ko) | 2017-02-07 | 2018-08-16 | 한미약품 주식회사 | 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법 |
| SG11201907209QA (en) | 2017-02-08 | 2019-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
| JOP20180028A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركب ببتيد |
| TWI767095B (zh) | 2017-12-21 | 2022-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| TWI744579B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| CN109239346B (zh) * | 2018-10-31 | 2019-10-11 | 中国药科大学 | 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用 |
| EP3900735A4 (en) * | 2018-12-21 | 2022-09-07 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INSULIN AND TRIPLE AGONOISTS WITH ACTIVITY AGAINST ALL GLUCAGON AND GLP-1 AND GIP RECEPTORS |
| EP3939990A4 (en) * | 2019-02-15 | 2023-05-24 | Hanmi Fine Chemical Co., Ltd. | NEW INTERMEDIATE USED FOR A BIOLOGICALLY ACTIVE POLYPEPTIDE AND METHOD FOR PREPARING IT |
| WO2020214013A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도 |
| WO2020214012A1 (ko) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법 |
| CN111944055B (zh) * | 2019-05-16 | 2022-08-02 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的融合蛋白 |
| JP7111917B2 (ja) * | 2019-06-28 | 2022-08-02 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体又はその結合体の肝疾患に対する治療的使用 |
| EP4017866A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Eli Lilly and Company | Methods of making incretin analogs |
| WO2021066600A1 (ko) * | 2019-10-04 | 2021-04-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, 및 glp-1 수용체 및 gip 수용체 이중 작용제를 포함하는 조성물 및 이의 치료학적 용도 |
| WO2021094259A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Npy2 receptor agonists |
| TWI795698B (zh) | 2019-12-18 | 2023-03-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途 |
| CN111040022B (zh) * | 2019-12-23 | 2021-12-14 | 万新医药科技(苏州)有限公司 | 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂 |
| CN116925237A (zh) | 2019-12-31 | 2023-10-24 | 北京质肽生物医药科技有限公司 | Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物 |
| KR20210091032A (ko) * | 2020-01-13 | 2021-07-21 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체의 폐질환의 치료 용도 |
| AU2021203645A1 (en) * | 2020-04-20 | 2021-11-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composition for prevention or treatment of hyperlipidemia comprising trigonal glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist or conjugate thereof and method using the same |
| KR20210144609A (ko) * | 2020-05-22 | 2021-11-30 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 삼중 활성체의 지속형 결합체의 액상 제제 |
| US20230310630A1 (en) * | 2020-07-17 | 2023-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Therapeutic use of combination comprising triple agonistic long-acting conjugate or triple agonist |
| PE20231566A1 (es) | 2020-08-07 | 2023-10-04 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 solubles |
| WO2022035302A1 (ko) * | 2020-08-14 | 2022-02-17 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 혈압 강하용 약학 조성물 |
| EP4197560A1 (en) * | 2020-08-14 | 2023-06-21 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising a triple-activator persistent conjugate as active ingredient |
| JP2023543043A (ja) * | 2020-09-25 | 2023-10-12 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体の持続型結合体の多発性硬化症の治療用途 |
| WO2022065898A1 (ko) * | 2020-09-25 | 2022-03-31 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 골 질환에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| JP2023543036A (ja) * | 2020-09-25 | 2023-10-12 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはその結合体の神経退行性疾患の治療用途 |
| EP4222176A4 (en) | 2020-09-30 | 2024-02-28 | Beijing Ql Biopharmaceutical Co Ltd | POLYPEPTIDE CONJUGATES AND METHODS OF USE |
| EP4230639A1 (en) * | 2020-10-16 | 2023-08-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Gip derivative, long-acting conjugate thereof, and pharmaceutical composition comprising same |
| US20230381281A1 (en) * | 2020-10-16 | 2023-11-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising glucagon/glp-1/gip triple agonist or long-acting conjugate thereof for preventing or treating lupus-related diseases |
| WO2022080985A1 (ko) * | 2020-10-16 | 2022-04-21 | 한미약품 주식회사 | Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 루푸스-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR20220050821A (ko) * | 2020-10-16 | 2022-04-25 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤/glp-1/gip 삼중작용제 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 혈관염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| JP2023546384A (ja) * | 2020-10-16 | 2023-11-02 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体の呼吸器感染疾患の後遺症の治療用途 |
| JP2023550594A (ja) | 2020-10-30 | 2023-12-04 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | Ｇｌｐ－１、ｇｉｐ、およびグルカゴン受容体三重作動薬 |
| AU2021391241B2 (en) * | 2020-12-02 | 2024-05-09 | Dongbao Purple Star Hangzhou Biopharmaceutical Co Ltd | Lactam-modified polypeptide compounds |
| US20230382974A1 (en) | 2020-12-24 | 2023-11-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Novel triple agonist having activities on all of glucagon, glp-1, and gip receptors and use thereof |
| EP4342487A2 (en) * | 2021-01-29 | 2024-03-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising gip derivative or long-acting conjugate thereof for preventing or treating pulmonary disease |
| CA3219647A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. | Multi agonists and use thereof |
| KR20230004135A (ko) * | 2021-06-30 | 2023-01-06 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도 |
| WO2023005841A1 (zh) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 含内酰胺桥的多肽化合物 |
| KR20230095665A (ko) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 한미약품 주식회사 | 간 표적 약물 및 이의 용도 |
| WO2023169456A1 (en) | 2022-03-09 | 2023-09-14 | Gasherbrum Bio , Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| WO2023179542A1 (en) | 2022-03-21 | 2023-09-28 | Gasherbrum Bio , Inc. | 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes |
| WO2023198140A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Gasherbrum Bio, Inc. | Heterocyclic glp-1 agonists |
| WO2023228156A1 (en) * | 2022-05-27 | 2023-11-30 | D&D Pharmatech Inc. | Peptide compositions and methods of use threof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004093823A2 (en) * | 2003-03-19 | 2004-11-04 | Eli Lilly And Company | Polyethelene glycol link glp-1 compounds |
| US20120329715A1 (en) * | 2001-07-31 | 2012-12-27 | The Gov. of the US, as represented by the Secretary, Dept. of Health & Human Services | Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
| US20130203659A1 (en) * | 2006-04-20 | 2013-08-08 | Leslie P. Miranda | Glp-1 compounds |
| KR20140018462A (ko) * | 2012-07-25 | 2014-02-13 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5476304A (en) | 1977-11-29 | 1979-06-18 | Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd | Ink |
| US5408037A (en) | 1991-01-17 | 1995-04-18 | Zymogenetics, Inc. | Methods for detecting glucagon antagonists |
| GB9423277D0 (en) | 1994-11-18 | 1995-01-11 | Univ Nottingham | Pulsed laser deposition of coatings |
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
| WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
| US6677136B2 (en) | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
| EA008837B1 (ru) * | 2000-06-16 | 2007-08-31 | Эли Лилли Энд Компани | Аналоги глюкагоноподобного пептида и их применение |
| TW200522976A (en) * | 2003-09-19 | 2005-07-16 | Novo Nordisk As | Novel plasma protein affinity tags |
| US8263084B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
| BRPI0406605B8 (pt) | 2003-11-13 | 2021-05-25 | Hanmi Holdings Co Ltd | conjugado de proteína, método para a preparação do mesmo e composição farmacêutica para intensificar a duração e estabilidade in vivo de um polipeptídeo fisiologicamente ativo |
| WO2007124045A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Ampla Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity |
| US20090098130A1 (en) | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
| JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
| EP2124974B1 (en) | 2007-01-05 | 2017-03-15 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| US8454971B2 (en) | 2007-02-15 | 2013-06-04 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| WO2008152403A1 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
| RU2539829C2 (ru) | 2007-06-19 | 2015-01-27 | ГЛИТЕК,ИНК.,Япония | Пептид glp-1 с присоединенной олигосахаридной цепью |
| EP2679597A1 (en) | 2007-09-05 | 2014-01-01 | Novo Nordisk A/S | Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use |
| CN101983066B (zh) | 2008-01-30 | 2016-06-29 | 印第安那大学科技研究公司 | 基于酯的胰岛素前药 |
| PL2300035T3 (pl) | 2008-06-17 | 2016-04-29 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Mieszani agoniści na bazie GIP do leczenia zaburzeń metabolicznych i otyłości |
| JP5753779B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-07-22 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
| US8546327B2 (en) * | 2008-06-17 | 2013-10-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| MX2011013625A (es) | 2009-06-16 | 2012-01-20 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos glucagon activo de receptor de gip. |
| SG177609A1 (en) | 2009-07-13 | 2012-02-28 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
| GB0917072D0 (en) | 2009-09-29 | 2009-11-11 | Univ Ulster | Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy |
| WO2011075393A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| EP2525809B1 (en) | 2010-01-20 | 2016-08-03 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp1 dual agonists for use in the treatment of cardiac conditions |
| RU2012136450A (ru) * | 2010-01-27 | 2014-03-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения |
| JP5812627B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2015-11-17 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | 改良Ｆｃ受容体およびその製造方法 |
| RU2559320C2 (ru) | 2010-03-26 | 2015-08-10 | Ново Нордиск А/С | Новые аналоги глюкагона |
| KR20130111923A (ko) | 2010-05-13 | 2013-10-11 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | G-단백결합 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 |
| KR101382593B1 (ko) | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| MA34885B1 (fr) * | 2010-12-22 | 2014-02-01 | Indiana Unversity Res And Technology Corp | Analogues du glucagon presentant una ctivite de recepteur de gip |
| WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
| KR102011924B1 (ko) | 2011-05-18 | 2019-08-21 | 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 제약 |
| UA113626C2 (xx) * | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
| ES2968043T3 (es) | 2011-06-10 | 2024-05-06 | Hanmi Science Co Ltd | Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma |
| KR101577734B1 (ko) | 2011-06-17 | 2015-12-29 | 한미사이언스 주식회사 | 옥신토모듈린과 면역글로불린 단편을 포함하는 결합체 및 그의 용도 |
| CN103748109A (zh) * | 2011-06-22 | 2014-04-23 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 胰高血糖素/glp-1受体共同激动剂 |
| WO2013004983A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Imperial Innovations Limited | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| WO2013074910A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting glucocorticoid receptor activity |
| WO2013170636A1 (zh) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 | 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用 |
| RU2015101697A (ru) * | 2012-06-21 | 2016-08-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Аналоги глюкагона, обладающие активностью рецептора gip |
| AR091478A1 (es) * | 2012-06-21 | 2015-02-04 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon que exhiben actividad de receptor de gip (peptido insulinotropico dependiente de glucosa) |
| JP2015531748A (ja) * | 2012-06-21 | 2015-11-05 | インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション | 改変ｆｃエフェクター機能を有するインクレチン受容体リガンドポリペプチドｆｃ領域融合ポリペプチド及び複合物 |
| AR094821A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-09-02 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada |
| AR092873A1 (es) * | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
| SG11201503370WA (en) | 2012-11-06 | 2015-05-28 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
| EP2922877B1 (en) * | 2012-11-20 | 2018-09-05 | Eumederis Pharmaceuticals, Inc. | Improved peptide pharmaceuticals |
| KR102213907B1 (ko) | 2012-11-20 | 2021-02-09 | 메더리스 다이어비티즈, 엘엘씨 | 인슐린 저항성에 대한 개선된 펩티드 약제 |
| ES2688367T3 (es) * | 2012-12-21 | 2018-11-02 | Sanofi | Derivados de exendina-4 como agonistas duales de GLP1/GIP o trigonales de GLP1/GIP/glucagón |
| US20160058881A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-03 | Indiana University Research And Technology Corporation | Prodrugs with prolonged action |
| WO2014170496A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Novo Nordisk A/S | Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use |
| EP3033355A1 (en) | 2013-08-16 | 2016-06-22 | Medimmune Limited | Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| CA2933701C (en) | 2013-12-18 | 2022-05-31 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
| AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
| AR100695A1 (es) | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
| TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| US10232020B2 (en) * | 2014-09-24 | 2019-03-19 | Indiana University Research And Technology Corporation | Incretin-insulin conjugates |
| KR102418477B1 (ko) | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| MY185334A (en) | 2014-12-30 | 2021-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Glucagon derivatives with improved stability |
| BR112017028517A2 (pt) | 2015-06-30 | 2018-08-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | ?composição farmacêutica, vetor, peptídeo, polinucleotídeo e conjugado isolado e composição? |
| TW201718629A (zh) | 2015-09-25 | 2017-06-01 | 韓美藥品股份有限公司 | 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Ｆｃ區之蛋白質接合物 |
| CN109069569B (zh) | 2015-12-02 | 2023-02-14 | 韩美药品株式会社 | 使用脂肪酸衍生物的蛋白缀合物及其制备方法 |
| AU2016382394B2 (en) * | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
-
2016
- 2016-12-30 AU AU2016382394A patent/AU2016382394B2/en active Active
- 2016-12-30 CN CN202211287482.4A patent/CN116059389A/zh active Pending
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015555 patent/WO2017116205A1/ko active Application Filing
- 2016-12-30 CN CN201680082339.8A patent/CN109071624B/zh active Active
- 2016-12-30 ES ES16882156T patent/ES2925098T3/es active Active
- 2016-12-30 SG SG11201805573RA patent/SG11201805573RA/en unknown
- 2016-12-30 RS RS20220774A patent/RS63541B1/sr unknown
- 2016-12-30 IL IL260310A patent/IL260310B2/en unknown
- 2016-12-30 TW TW111101118A patent/TWI807580B/zh active
- 2016-12-30 EA EA201891360A patent/EA038544B1/ru unknown
- 2016-12-30 IL IL260318A patent/IL260318B2/en unknown
- 2016-12-30 MX MX2018008128A patent/MX2018008128A/es unknown
- 2016-12-30 WO PCT/KR2016/015554 patent/WO2017116204A1/ko active Application Filing
- 2016-12-30 EP EP16882157.7A patent/EP3398962A4/en active Pending
- 2016-12-30 KR KR1020160183499A patent/KR20170080521A/ko active Search and Examination
- 2016-12-30 KR KR1020160183500A patent/KR20170080522A/ko active Search and Examination
- 2016-12-30 TN TNP/2018/000228A patent/TN2018000228A1/en unknown
- 2016-12-30 SG SG11201805586SA patent/SG11201805586SA/en unknown
- 2016-12-30 BR BR112018013525-9A patent/BR112018013525A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-30 EP EP21201279.3A patent/EP3985017A1/en active Pending
- 2016-12-30 TN TNP/2018/000231A patent/TN2018000231A1/en unknown
- 2016-12-30 HR HRP20220995TT patent/HRP20220995T1/hr unknown
- 2016-12-30 CR CR20180381A patent/CR20180381A/es unknown
- 2016-12-30 TW TW105144155A patent/TWI800478B/zh active
- 2016-12-30 JP JP2018534662A patent/JP6712322B2/ja active Active
- 2016-12-30 DK DK16882156.9T patent/DK3398961T3/da active
- 2016-12-30 EA EA201891359A patent/EA038524B1/ru unknown
- 2016-12-30 MX MX2018008027A patent/MX2018008027A/es unknown
- 2016-12-30 BR BR112018013530-5A patent/BR112018013530A2/pt active Search and Examination
- 2016-12-30 CN CN202211234307.9A patent/CN116063453A/zh active Pending
- 2016-12-30 HU HUE16882156A patent/HUE059737T2/hu unknown
- 2016-12-30 TW TW105144154A patent/TWI731015B/zh active
- 2016-12-30 JP JP2018534682A patent/JP6712323B2/ja active Active
- 2016-12-30 CA CA3010182A patent/CA3010182A1/en active Pending
- 2016-12-30 PE PE2018001233A patent/PE20181494A1/es unknown
- 2016-12-30 PT PT168821569T patent/PT3398961T/pt unknown
- 2016-12-30 PL PL16882156.9T patent/PL3398961T3/pl unknown
- 2016-12-30 CR CR20180380A patent/CR20180380A/es unknown
- 2016-12-30 EP EP16882156.9A patent/EP3398961B1/en active Active
- 2016-12-30 CN CN202211656375.4A patent/CN115920077A/zh active Pending
- 2016-12-30 AU AU2016382393A patent/AU2016382393B2/en active Active
- 2016-12-30 CN CN201680082352.3A patent/CN108699125B/zh active Active
- 2016-12-30 TW TW112108994A patent/TW202330585A/zh unknown
- 2016-12-30 CA CA3010265A patent/CA3010265A1/en active Pending
- 2016-12-30 CN CN202211234594.3A patent/CN116063454A/zh active Pending
-
2018
- 2018-06-25 SA SA518391891A patent/SA518391891B1/ar unknown
- 2018-06-26 SA SA518391903A patent/SA518391903B1/ar unknown
- 2018-06-28 DO DO2018000157A patent/DOP2018000157A/es unknown
- 2018-06-28 CL CL2018001776A patent/CL2018001776A1/es unknown
- 2018-06-29 US US16/023,994 patent/US10370426B2/en active Active
- 2018-06-29 DO DO2018000159A patent/DOP2018000159A/es unknown
- 2018-06-29 PH PH12018501409A patent/PH12018501409A1/en unknown
- 2018-06-29 PH PH12018501411A patent/PH12018501411A1/en unknown
- 2018-06-29 CL CL2018001795A patent/CL2018001795A1/es unknown
- 2018-06-29 US US16/024,014 patent/US10400020B2/en active Active
- 2018-07-04 CO CONC2018/0006982A patent/CO2018006982A2/es unknown
- 2018-07-04 CO CONC2018/0006986A patent/CO2018006986A2/es unknown
- 2018-07-13 EC ECSENADI201853053A patent/ECSP18053053A/es unknown
- 2018-07-13 EC ECSENADI201853055A patent/ECSP18053055A/es unknown
- 2018-07-25 ZA ZA2018/04998A patent/ZA201804998B/en unknown
- 2018-07-25 ZA ZA2018/04997A patent/ZA201804997B/en unknown
- 2018-11-21 HK HK18114910.8A patent/HK1255834A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-14 HK HK19100534.2A patent/HK1258177A1/zh unknown
- 2019-01-31 US US16/263,469 patent/US10981967B2/en active Active
- 2019-03-29 US US16/370,057 patent/US11332508B2/en active Active
- 2019-05-27 KR KR1020190061853A patent/KR102401869B1/ko active IP Right Grant
- 2019-05-27 KR KR1020190061852A patent/KR102367997B1/ko active IP Right Grant
- 2019-06-04 AU AU2019203888A patent/AU2019203888B2/en active Active
- 2019-06-04 AU AU2019203891A patent/AU2019203891B2/en active Active
- 2019-08-29 KR KR1020190106690A patent/KR102179391B1/ko active IP Right Grant
- 2019-08-29 KR KR1020190106691A patent/KR102179392B1/ko active IP Right Grant
-
2020
- 2020-05-29 JP JP2020093904A patent/JP7030894B2/ja active Active
- 2020-05-29 JP JP2020093915A patent/JP2020128428A/ja active Pending
- 2020-07-27 KR KR1020200093190A patent/KR102285378B1/ko active IP Right Grant
- 2020-07-27 KR KR1020200093189A patent/KR102285377B1/ko active IP Right Grant
- 2020-08-05 CL CL2020002033A patent/CL2020002033A1/es unknown
- 2020-08-05 CL CL2020002034A patent/CL2020002034A1/es unknown
-
2021
- 2021-02-26 US US17/187,098 patent/US20210188937A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-07 CL CL2022000558A patent/CL2022000558A1/es unknown
- 2022-03-07 CL CL2022000557A patent/CL2022000557A1/es unknown
- 2022-03-21 US US17/700,055 patent/US20220213164A1/en active Pending
- 2022-07-07 JP JP2022109549A patent/JP2022130723A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120329715A1 (en) * | 2001-07-31 | 2012-12-27 | The Gov. of the US, as represented by the Secretary, Dept. of Health & Human Services | Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
| WO2004093823A2 (en) * | 2003-03-19 | 2004-11-04 | Eli Lilly And Company | Polyethelene glycol link glp-1 compounds |
| US20130203659A1 (en) * | 2006-04-20 | 2013-08-08 | Leslie P. Miranda | Glp-1 compounds |
| KR20140018462A (ko) * | 2012-07-25 | 2014-02-13 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DRUCKER et al., "The Incretin System: Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors in Type 2 Diabetes", The Lancet, 2006, vol. 368, no. 11, pages 1696-1705 See abstract; and figure 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7030894B2 (ja) | グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体のすべてに活性を有する三重活性体 | |
| JP6312765B2 (ja) | 新規なオキシントモジュリン誘導体及びそれを含む肥満治療用組成物 | |
| TW201605888A (zh) | Ｇｉｐ－ｇｌｐ－１雙重促效劑化合物及方法 | |
| US11254724B2 (en) | Glucagon derivatives |