ES2968043T3 - Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un nuevo péptido que muestra actividades más excelentes sobre un receptor del péptido 1 similar al glucagón y un receptor de glucagón que la oxintomodulina nativa, y a una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido como ingrediente activo. A diferencia de la oxintomodulina nativa, el nuevo péptido de la presente invención reduce la ingesta de alimentos, suprime el vaciado gástrico y facilita la lipólisis con efectos secundarios reducidos y también muestra excelentes efectos activadores de receptores. Por tanto, puede utilizarse ampliamente en el tratamiento de la obesidad con seguridad y eficacia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma
La presente invención se refiere a un péptido novedoso según la reivindicación 1 que muestra excelentes actividades sobre un receptor del péptido similar al glucagón 1 y un receptor de glucagón mayor que la oxintomodulina nativa, y una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el péptido como ingrediente activo.
[Técnica anterior]
Recientemente, el crecimiento económico y los cambios en el estilo de vida llevan a cambios en los hábitos alimentarios. Las principales causas de aumento de las tasas de sobrepeso y obesidad en la población contemporánea son el consumo de alimentos ricos en calorías, tales como comida rápida, y la falta de ejercicio. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que más de mil millones de personas en todo el mundo tienen sobrepeso y al menos 300 millones de ellos son clínicamente obesos. En particular, 250.000 personas mueren cada año en Europa y más de 2,5 millones de personas en todo el mundo mueren cada año como resultado de tener sobrepeso (Organización Mundial de la Salud, Estrategia Global sobre Dieta, Actividad Física y Salud, 2004).
El sobrepeso y la obesidad aumentan la presión arterial y los niveles de colesterol hasta provocar la aparición o exacerbación de diversas enfermedades tales como enfermedad cardiovascular, diabetes y artritis, y son también causas principales del aumento de las tasas de incidencia de arteriosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia o enfermedad cardiovascular en niños o adolescentes, así como en adultos.
La obesidad es una afección grave que causa diversas enfermedades en todo el mundo. Se cree que se supera por esfuerzos individuales y también se cree que los pacientes obesos carecen de autocontrol. Sin embargo, es difícil tratar la obesidad, porque esta es un trastorno complejo que implica la regulación del apetito y el metabolismo energético. Para el tratamiento de la obesidad, las acciones anormales asociadas con la regulación del apetito y el metabolismo energético deben tratarse junto con los esfuerzos de los pacientes obesos. Se han realizado muchos intentos para desarrollar fármacos capaces de tratar las acciones anormales. Como resultado de estos esfuerzos, se han desarrollado fármacos tales como Rimonabant (Sanofi-Avenis), Sibutramin (Abbott), Contrave (Takeda) y Orlistat (Roche), pero tienen la desventaja de efectos adversos graves o efectos contra la obesidad muy débiles. Por ejemplo, se informó que Rimonabant (Sanofi-Aventis) muestra un efecto secundario del trastorno del sistema nervioso central, Sibutramine (Abbott) y Contrave (Takeda) muestran efectos secundarios cardiovasculares y Orlistat (Roche) muestra solo 4 kg de pérdida de peso cuando se toma durante 1 año. Desafortunadamente, no hay agentes terapéuticos para la obesidad que se puedan prescribir de forma segura para pacientes obesos.
Se han realizado muchos estudios para desarrollar agentes terapéuticos para la obesidad que no tengan los problemas de los fármacos convencionales contra la obesidad. Recientemente, los derivados de glucagón han recibido mucha atención. El páncreas produce glucagón cuando el nivel de glucosa en la sangre desciende como resultado de otros medicamentos o enfermedades, deficiencias hormonales o enzimáticas. El glucagón estimula la degradación de glucógeno en el hígado y facilita la liberación de glucosa para elevar los niveles de glucosa en sangre a un intervalo normal. Además del efecto de aumentar el nivel de glucosa en sangre, el glucagón suprime el apetito y activa la lipasa sensible a hormonas (HSL) de los adipocitos para facilitar la lipólisis, mostrando de este modo efectos contra la obesidad. Uno de los derivados del glucagón, el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) está en desarrollo como agente terapéutico para la hiperglucemia en pacientes con diabetes, y funciona para estimular la síntesis y secreción de insulina, inhibir la secreción de glucagón, ralentizar el vaciado gástrico, aumentar la utilización de la glucosa e inhibir la ingesta de alimentos. La exendina-4 se aísla de veneno de lagarto, que comparte aproximadamente un 50 % de homología de aminoácidos con GLP-1 y que también se comunica que activa el receptor de GLP-1, mejorando de este modo la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Sin embargo, se comunica que los fármacos contra la obesidad que incluyen GLP-1 muestran efectos secundarios tales como vómitos y náuseas.
Por lo tanto, como alternativa a GLP-1, se ha puesto mucha atención en la oxintomodulina, un péptido derivado de un precursor del glucagón, el preglucagón, que se une a los receptores de dos péptidos, GLP-1 y glucagón. La oxintomodulina representa una potente terapia contra la obesidad, porque inhibe la ingesta de alimentos, como el GLP-1, promueve la saciedad y tiene una actividad lipolítica, como el glucagón.
Basándose en la doble función del péptido oxintomodulina, se ha estudiado activamente como fármaco para el tratamiento de la obesidad. Por ejemplo, la patente coreana n.° 925017 describe una composición farmacéutica que incluye oxintomodulina como ingrediente activo para el tratamiento del sobrepeso humano, que se administra por vía oral, parenteral, mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica. Sin embargo, se ha informado de que este fármaco contra la obesidad que incluye oxintomodulina presenta una vida media corta in vivo y una eficacia terapéutica débil, aunque se administre en una dosis alta tres veces al día. Por lo tanto, se han realizado muchos esfuerzos para mejorar la vida media in vivo o el efecto terapéutico de la oxintomodulina sobre la obesidad mediante su modificación.
Por ejemplo, se prepara un agonista dual oxintomodulina (Merck) sustituyendo L-serina con D-serina en la posición 2 de oxintomodulina para aumentar una resistencia a la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) y uniendo un resto de colesterol en el C-terminal para aumentar la vida media en sangre al mismo tiempo. ZP2929 (Zealand) se prepara sustituyendo L-serina con D-serina en la posición 2 para mejorar la resistencia a DPP-IV, sustituyendo arginina con alanina en la posición 17 para mejorar la resistencia a la proteasa, sustituyendo metionina con lisina en la posición 27 para mejorar la estabilidad oxidativa y sustituyendo glutamina con ácido aspártico y alanina en las posiciones 20 y 24 y asparagina con serina en la posición 28 para mejorar la estabilidad de la desamidación. Sin embargo, aunque la vida media del agonista dual oxintomodulina (Merck) mejoró para mostrar una vida media 8~12 minutos más larga que la oxintomodulina nativa, todavía tiene una vida media in vivo muy corta de 1,7 h y su dosis de administración también es de hasta varios mg/kg. Desafortunadamente, la oxintomodulina o derivados de la misma presentan la desventaja de la administración diaria de dosis altas debido a la corta vida media y baja eficacia.
[Descripción]
[Problema técnico]
En consecuencia, los presentes inventores han desarrollado un derivado de oxintomodulina preparado mediante la modificación de la secuencia de aminoácidos de la oxintomodulina nativa con el fin de mejorar sus efectos terapéuticos sobre la obesidad y reducir su dosis de administración. Como resultado, encontraron que el derivado de oxintomodulina muestra actividades más excelentes en un receptor de glucagón y un receptor de GLP-1 que la oxintomodulina nativa, completando de este modo la presente invención.
[Solución técnica]
Un objeto de la presente invención es proporcionar un péptido novedoso según las reivindicaciones adjuntas que muestre excelentes efectos terapéuticos sobre la obesidad.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprenda el péptido.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar la obesidad mediante la administración del péptido o la composición a un sujeto.
Otro objeto más de la presente invención es proporcionar el uso del péptido en la preparación de fármacos para la prevención o el tratamiento de la obesidad.
[Efectos ventajosos]
A diferencia de la oxintomodulina nativa, el novedoso péptido de la presente invención reduce la ingesta de alimentos, suprime el vaciado gástrico y facilita la lipólisis sin efectos secundarios, y también muestra excelentes efectos activadores del receptor. Por lo tanto, puede utilizarse ampliamente en el tratamiento de la obesidad con seguridad y eficacia.
[Descripción de los dibujos]
La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios en la ingesta de alimentos según la dosis de administración de oxintomodulina o derivado de oxintomodulina. La presente invención abarca un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las Id. de sec. n.° 28-30 o 23 o 27 o 31.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ péptido” significa un compuesto de dos o más a-aminoácidos unidos por un enlace peptídico. Con respecto a los objetos de la presente invención, significa un péptido que activa tanto el receptor de g LP-1 como el receptor de glucagón para mostrar efectos contra la obesidad. El péptido según la presente invención incluye péptidos, derivados peptídicos o miméticos peptídicos que se preparan mediante la adición, deleción o sustitución de aminoácidos de oxintomodulina para activar tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón a un nivel alto, en comparación con la oxintomodulina nativa.
Los aminoácidos mencionados en la presente memoria se abrevian según las reglas de nomenclatura de la IUPAC-IUB de la siguiente forma:
Alanina A Arginina R
Asparagina N Ácido aspártico D
Cisteína C Ácido glutámico E
Glutamina Q Glicina G
Histidina H Isoleucina I
Leucina L Lisina K
Metionina M Fenilalanina F
Prolina P Serina S
Treonina T Triptófano W
Tirosina Y Valina V
Los presentes inventores realizaron experimentos in vitro para demostrar que el péptido de la presente invención muestra excelentes actividades en el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, en comparación con la oxintomodulina. Por lo tanto, se sugiere que el péptido de la presente invención activa el receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón para mostrar efectos terapéuticos más excelentes sobre la obesidad que la oxintomodulina convencional. Además, se examinaron sus efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos in vivo, y muestra efectos inhibidores más excelentes sobre la ingesta de alimentos que la oxintomodulina convencional (Fig. 1).
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de la obesidad que comprende el péptido.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ prevención” se refiere a todas las acciones por las que la aparición de obesidad se restringe o retrasa mediante la administración del péptido o de la composición, y el término “ tratamiento” se refiere a todas las acciones por las que los síntomas de la obesidad han mejorado o se han modificado favorablemente mediante la administración del péptido o la composición.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ administración” se refiere a la introducción de una cantidad predeterminada de una sustancia en un paciente mediante un método adecuado determinado. La composición de la presente invención puede administrarse a través de cualquiera de las vías comunes, siempre que sea capaz de llegar a un tejido deseado, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, administración intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, oral, tópica, intranasal, intrapulmonar o intrarrectal. Sin embargo, dado que los péptidos se digieren tras la administración oral, los ingredientes activos de una composición para administración oral deberán estar recubiertos o formulados para la protección frente a la degradación en el estómago.
Como se utiliza en la presente memoria, el término “ obesidad” implica la acumulación de una cantidad en exceso de tejido adiposo en el cuerpo, y un índice de masa corporal [peso corporal (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m)] por encima de 25 debe considerarse como obesidad. La obesidad normalmente viene causada por un desequilibrio energético, cuando la cantidad de ingesta dietética excede la cantidad de energía gastada durante un período de tiempo prolongado. La obesidad es una enfermedad metabólica que afecta al cuerpo completo y aumenta el riesgo de diabetes, hiperlipidemia, disfunción sexual, artritis y enfermedades cardiovasculares y, en algunos casos, está asociada a incidencia de cáncer.
La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir además un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente memoria, la expresión “ farmacéuticamente aceptable” significa que la composición es suficiente para lograr los efectos terapéuticos sin efectos secundarios perjudiciales, y puede determinarse fácilmente dependiendo del tipo de enfermedades, la edad del paciente, el peso corporal, las condiciones de salud, el sexo y la sensibilidad al fármaco, la vía de administración, el modo de administración, la frecuencia de administración, la duración del tratamiento, los fármacos utilizados en combinación o que coinciden con la composición de esta invención, y otros factores conocidos en la medicina.
La composición farmacéutica que incluye el derivado de la presente invención puede incluir además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la administración oral, el vehículo puede incluir, aunque no de forma limitativa, un aglutinante, un lubricante, un disgregante, un excipiente, un solubilizante, un agente dispersante, un estabilizante, un agente de suspensión, un colorante y un saborizante. Para preparaciones inyectables, el vehículo puede incluir un agente tamponador, un agente conservante, un analgésico, un solubilizante, un agente isotónico y un estabilizante. Para preparaciones para administración tópica, el vehículo puede incluir una base, un excipiente, un lubricante y un agente conservante.
La composición de la presente invención puede formularse en una variedad de formas de dosificación en combinación con los vehículos farmacéuticamente aceptables mencionados anteriormente. Por ejemplo, para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse en comprimidos, píldoras, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas. Para preparaciones inyectables, la composición farmacéutica puede formularse en una ampolla como forma de dosificación única o recipiente de múltiples dosis. La composición farmacéutica puede formularse también en soluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas y preparaciones de acción prolongada.
Por otra parte, ejemplos del vehículo, excipiente y diluyente adecuados para las formulaciones farmacéuticas incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidón, goma arábiga, alginato, gelatina, fosfato de calcio, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, agua, metilhidroxibenzoato, propilhidroxibenzoato, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden incluir además cargas, agentes anticoagulantes, lubricantes, humectantes, aromatizantes y antisépticos.
Además, la composición farmacéutica de la presente invención puede tener cualquier formulación seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas, suspensiones, líquidos para uso interno, emulsiones, jarabes, soluciones acuosas estériles, disolventes no acuosos, formulaciones liofilizadas y supositorios.
Además, la composición puede formularse en una forma de dosificación única adecuada para el cuerpo del paciente, y preferiblemente se formula en una preparación útil para fármacos peptídicos según el método típico en el campo farmacéutico para su administración por vía oral o parenteral, tal como a través de la piel, administración intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intraventricular, pulmonar, transdérmica, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, intracolónica, tópica, sublingual, vaginal o rectal, aunque no está limitada a estas.
El péptido puede utilizarse mediante mezcla con una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables tales como solución salina fisiológica o disolventes orgánicos. Para aumentar la estabilidad o absortividad, pueden utilizarse carbohidratos tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes.
La dosis de administración y la frecuencia de la composición farmacéutica de la presente invención se determinan según el tipo de ingrediente activo, junto con diversos factores tales como la enfermedad a tratar, vía de administración, edad del paciente, sexo y peso, y la severidad de la enfermedad.
La dosis eficaz total de la composición de la presente invención puede administrarse a un paciente en una dosis única, o puede administrarse durante un período de tiempo prolongado en múltiples dosis según un protocolo de tratamiento fraccionado. En la composición farmacéutica de la presente invención, el contenido de ingrediente activo puede variar dependiendo de la severidad de la enfermedad. Preferiblemente, la dosis diaria total del péptido de la presente invención puede ser aproximadamente 0,0001 |jg a 500 mg por 1 kg de peso corporal de un paciente. Sin embargo, la dosis eficaz del péptido se determina considerando diversos factores que incluyen edad del paciente, peso corporal, condiciones de salud, sexo, severidad de la enfermedad, dieta y velocidad de secreción, además de vía de administración y frecuencia de tratamiento de la composición farmacéutica. En vista de esto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente una dosis eficaz adecuada para el uso particular de la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica según la presente invención no está especialmente limitada a la formulación, ni a la vía y modo de administración, siempre que muestre los efectos de la presente invención.
La composición farmacéutica de la presente invención muestra una excelente duración in vivo de la eficacia y título, reduciendo de este modo notablemente el número de administraciones y frecuencia de administración de la misma.
Además, la composición farmacéutica puede administrarse sola o en combinación, o coincidente, con otras formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad. Las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad no están especialmente limitadas, y pueden incluir un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de hormona concentradora de melanina (MCH, por sus siglas en inglés), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de grelina y/o un antagonista del receptor de grelina.
En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para prevenir o tratar la obesidad, que comprende el paso de administrar a un sujeto el péptido o la composición farmacéutica que incluye el mismo.
En la presente invención, el término “ sujeto” se refiere a aquellos que se sospecha presentan obesidad, que significa mamíferos que incluyen seres humanos, ratones y ganado que tengan obesidad o que presenten la posibilidad de tener obesidad. Sin embargo, se incluye sin limitación cualquier sujeto a tratar con el péptido o con la composición farmacéutica de la presente invención se incluye sin limitación. La composición farmacéutica que incluye el péptido de la presente invención se administra a un sujeto que se sospecha presenta obesidad, tratando de este modo al sujeto de forma efectiva. La obesidad es como se ha descrito anteriormente.
El método terapéutico de la presente invención puede incluir el paso de administrar la composición que incluye el péptido en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La dosis diaria total debe determinarse mediante el criterio médico apropiado de un médico, y administrarse una o varias veces. Con respecto a los objetos de la presente invención, el nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular puede variar dependiendo de diversos factores bien conocidos en la técnica médica, que incluyen el tipo y grado de respuesta a lograr, composiciones concretas según si se utilizan o no otros agentes con la misma, edad, peso corporal, estado de salud, sexo y dieta del paciente, tiempo y vía de administración, velocidad de secreción de la composición, la duración del tratamiento, otros fármacos utilizados en combinación o coincidentes con la composición de esta invención, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona un uso del péptido o de la composición farmacéutica que incluye el mismo en la preparación de fármacos para la prevención o tratamiento de la obesidad.
[Modo para la invención]
A continuación en la presente memoria, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los ejemplos que siguen. Sin embargo, estos ejemplos son con fines ilustrativos únicamente y la invención no pretende estar limitada por estos ejemplos.
Ejemplo 1. Producción de línea celular activada in vitro
Ejemplo 1-1: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a GLP-1
La PCR se realizó utilizando una región correspondiente al marco de lectura abierto (ORF) en el ADNc (OriGene Technologies, Inc. EE.UU.) del gen del receptor de GLP-1 humano como patrón, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción HindIII y EcoRI para obtener un producto de PCR. Cebador directo: 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3' (Id. de sec. n.° 47)
Cebador inverso: 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3' (Id. de sec. n.° 48)
El producto de PCR se clonó en el vector de expresión de células animales conocido x0GC/dhfr, para preparar un vector recombinante x0GC/GLP1 R.
La línea celular CHO DG44 cultivada en medio DMEM/F12 (FBS al 10 %) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GLP1R utilizando Lipofectamine (Invitrogen, EE.UU.) y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotrexato 10 nM. Se seleccionaron líneas celulares de un solo clon a partir de las mismas mediante una técnica de dilución límite, y se seleccionó finalmente una línea celular que muestra una excelente respuesta de AMPc a GLP-1 de una forma dependiente de la concentración.
Ejemplo 1-2: Producción de la línea celular que muestra la respuesta de AMPc a glucagón
La PCR se realizó utilizando una región correspondiente al ORF en ADNc (OriGene Technologies, Inc. EE.UU.) del gen del receptor de glucagón humano como patrón, y los siguientes cebadores directos e inversos que incluyen cada uno de los sitios de restricción EcoRI y XhoI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3' (Id. de sec. n.° 49)
Cebador inverso: 5-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3' (Id. de sec. n.° 50)
El producto de PCR se clonó en el vector de expresión de células animales conocido x0GC/dhfr, para preparar un vector recombinante x0GC/GCGR.
La línea celular CHO DG44 cultivada en medio DMEM/F12 (FBS al 10 %) se transfectó con el vector recombinante x0GC/GCGR utilizando Lipofectamine, y se cultivó en un medio de selección que contenía 1 mg/ml de G418 y metotrexato 10 nM. Se seleccionaron líneas celulares de un solo clon de las mismas mediante una técnica de dilución límite, y finalmente se seleccionó una línea celular que muestra una excelente respuesta de AMPc a glucagón de una forma dependiente de la concentración.
Ejemplo 2. Ensayo de actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Ejemplo 2-1: Síntesis de derivados de oxintomodulina
Para medir las actividades in vitro de los derivados de oxintomodulina, se sintetizaron los derivados de oxintomodulina que tienen las siguientes secuencias de aminoácidos (Tabla 1).
[Tabla 1]
En la Tabla 1, los aminoácidos en negrita y subrayados representan la formación del anillo, y los aminoácidos representados por X significan un aminoácido no nativo, el ácido alfa-metil-glutámico. Además, CA representa 4-imidazoacetilo y DA representa desamino-histidilo.
Ejemplo 2-2: Ensayo de actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir la eficacia contra la obesidad de los derivados de oxintomodulina sintetizados en el ejemplo 2-1, la actividad celular se midió in vitro utilizando las líneas celulares preparadas en los ejemplos 1-1 y 1-2.
Las líneas celulares fueron las preparadas transfectando células CHO (ovario de hámster chino) para expresar el gen del receptor de GLP-1 humano y el gen del receptor de glucagón, respectivamente. Por lo tanto, son adecuadas para medir las actividades de GLP-1 y del glucagón. Por lo tanto, la actividad de cada derivado de oxintomodulina se midió utilizando cada línea celular transformada.
Específicamente, cada línea celular se subcultivó dos o tres veces por semana, y se dividió en alícuotas en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 1 X 10<5>, seguido de cultivo durante 24 horas.
Las células cultivadas se lavaron con tampón KRB y se suspendieron en 40 ml de tampón KRB que contenía IBMX 1 mM y se dejaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. La oxintomodulina (Id. de sec. n.° 1) y los derivados de oxintomodulina (representados por las Id. de sec. n.° 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27-30 y 31) se diluyeron de 1000 nM a 0,02 nM por dilución en serie 5 veces, y cada 40 ml de los mismos se añadió a las células y se cultivó a 37 °C durante 1 hora en una incubadora con CO2. A continuación, se añadieron 20 ml de tampón de lisis celular para la lisis celular, y los lisados celulares se aplicaron a un kit de ensayo de AMPc (Molecular Device, EE.UU.) para medir las concentraciones de AMPc. Los valores de CE<50>se calcularon a partir de los mismos y se compararon entre sí. Los valores de CE<50>se muestran en la Tabla 2 que sigue.
[Tabla 2]
Como se muestra en la Tabla 2, hubo derivados de oxintomodulina que muestran excelentes actividades in vitro y diferentes relaciones de actividades en el receptor de GLP-1 y en el receptor de glucagón, en comparación con la oxintomodulina nativa de la Id. de sec. n.° 1.
Se sabe que la oxintomodulina activa tanto el receptor de GLP-1 como el receptor de glucagón para suprimir el apetito, facilitar la lipólisis y promover la saciedad, mostrando de este modo efectos contra la obesidad. Los derivados de oxintomodulina según la presente invención muestran actividades in vitro más altas tanto en el receptor de GLP-1 como en el receptor de glucagón que la oxintomodulina de tipo salvaje y, por lo tanto, pueden utilizarse como un agente terapéutico para la obesidad con mayores eficacias que la oxintomodulina conocida.
Ejemplo 3. Ensayo de actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir la actividad terapéutica in vivo de los derivados de oxintomodulina, se examinaron los cambios en la ingesta de alimentos mediante la administración de derivados de oxintomodulina en ratones ob/ob mediante el uso de oxintomodulina nativa como control.
Específicamente, los ratones ob/ob obesos y diabéticos, que se utilizan comúnmente para probar la eficacia de los agentes terapéuticos para la obesidad y la diabetes, se mantuvieron en ayunas durante 16 horas y se administraron con 1 o 10 mg/kg de oxintomodulina, o 0,02, 0,1, 1 o 10 mg/kg del derivado de oxintomodulina de Id. de sec. n.° 2. Luego, se examinó la ingesta de alimentos durante 2 horas (Fig.1). La Fig. 1 es un gráfico que muestra los cambios en la ingesta de alimentos según la dosis de administración de oxintomodulina o de derivado de oxintomodulina. Como se muestra en la Fig. 1, la administración de 1 mg/kg de derivado de oxintomodulina mostró efectos inhibidores más excelentes sobre la ingesta de alimentos que la administración de 10 mg/kg de oxintomodulina.
Tomados en su conjunto, los derivados de oxintomodulina de la presente invención tienen efectos contra la obesidad mucho más altos que la oxintomodulina de tipo salvaje, aun administrados a una dosis más baja, lo que indica una mejora en los problemas de la oxintomodulina de tipo salvaje que muestra efectos contra la obesidad más bajos y que deberá administrarse a dosis alta tres veces al día.
Claims (8)
1. Un péptido que comprende la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las ID SEQ. n.° 28-30 o 23 o 27 o 31.
2. El péptido según la reivindicación 1, en donde los aminoácidos en las posiciones 12 y 16 o 16 y 20 forman un anillo.
3. El péptido según la reivindicación 1 o 2, en donde el péptido tiene efectos contra la obesidad.
4. Una composición farmacéutica, que comprende el péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como un ingrediente activo.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4 o 5, en donde la composición, junto con otras formulaciones farmacéuticas, muestra efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde las formulaciones farmacéuticas que muestran efectos profilácticos o terapéuticos sobre la obesidad son un agonista del receptor de GLP-1, un agonista del receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista del receptor Y5, un antagonista del receptor de hormona concentradora de melanina (MCH), un agonista del receptor Y2/3, un agonista del receptor MC3/4, un inhibidor de la lipasa gástrica/pancreática, un agonista de 5HT2c, un agonista del receptor p3A, un agonista del receptor de amilina, un antagonista de grelina o un antagonista del receptor de grelina.
8. Un péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su uso en la prevención o tratamiento de la obesidad.
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| AR100695A1 (es) * | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
| CN106536547A (zh) | 2014-06-04 | 2017-03-22 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂 |
| KR20150140177A (ko) | 2014-06-05 | 2015-12-15 | 한미약품 주식회사 | 단백질 및 펩타이드의 면역원성을 감소시키는 방법 |
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| TWI772252B (zh) | 2014-09-16 | 2022-08-01 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
| US11135271B2 (en) * | 2014-12-30 | 2021-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives with improved stability |
| KR102418477B1 (ko) * | 2014-12-30 | 2022-07-08 | 한미약품 주식회사 | 글루카곤 유도체 |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| EP3322437B1 (en) | 2015-06-30 | 2024-01-17 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
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| UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| BR112018013525A2 (pt) | 2015-12-31 | 2018-12-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | conjugado de longa atuação de agonista de receptor de glucagon/glp-1/gip triplo e composição farmacêutica |
| WO2017200943A1 (en) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| SG11201811697SA (en) * | 2016-06-29 | 2019-01-30 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same and therapeutic use thereof |
| BR112019005637A2 (pt) | 2016-09-23 | 2019-07-30 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | análogos da insulina com afinidade reduzida para o receptor de insulina e seu uso |
| US20200078470A1 (en) | 2016-12-05 | 2020-03-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Conjugate with attenuated immune response |
| CN108299554B (zh) * | 2017-01-13 | 2021-05-25 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 胃泌酸调节素类似物 |
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| CN106986924A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 中国药科大学 | 胃泌酸调节素（oxm）类似物及其应用 |
| WO2020017916A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | D&D Pharmatech Inc. | Pharmaceutical composition comprising polypeptide |
| KR101990075B1 (ko) * | 2018-07-19 | 2019-06-18 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| US11970523B2 (en) * | 2018-07-25 | 2024-04-30 | China Pharmaceutical University | Long-acting oxyntomodulin hybrid peptide, preparation method therefor, and application thereof |
| BR112021006477A2 (pt) * | 2018-10-04 | 2021-07-13 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | combinação que compreende uma substância com atividade para um receptor de glucagon ou um conjugado do mesmo, kit e composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças |
| US20200262887A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-08-20 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Oxyntomodulin peptide analog formulations |
| WO2021227989A1 (zh) * | 2020-05-09 | 2021-11-18 | 天津药物研究院有限公司 | 具有双受体激动作用的多肽衍生物及其用途 |
| KR20240053545A (ko) * | 2022-10-14 | 2024-04-24 | 한미약품 주식회사 | 신규한 glp-1 수용체 길항제 및 이를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
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| US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| US6677136B2 (en) | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
| GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
| US7217845B2 (en) | 2002-11-25 | 2007-05-15 | Sun Bio, Inc. | Bifunctional polyethylene glycol derivatives |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| CA2513213C (en) * | 2003-01-22 | 2013-07-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2005035761A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Compugen Ltd. | Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin |
| US8263084B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
| KR101135244B1 (ko) | 2007-11-29 | 2012-04-24 | 한미사이언스 주식회사 | 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물 |
| WO2005047334A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Hanmi Pharmaceutical. Co., Ltd. | Igg fc fragment for a drug carrier and method for the preparation thereof |
| US20090238838A1 (en) | 2003-11-13 | 2009-09-24 | Hanmi Pharm. Ind. Co. Ltd. | Insulinotropic peptide conjugate using an immunoglobulin fc |
| BRPI0518761A2 (pt) | 2004-12-02 | 2008-12-09 | Domantis Ltd | fusço de droga, conjugado de droga, Ácido nucleico recombinante, construÇço de Ácido nucleico, cÉlula hospedeira, mÉtodo para produzir uma fusço de droga, composiÇço farmacÊutica, droga, mÉtodo de tratamento e/ou prevenÇço de uma condiÇço em um paciente, mÉtodo de retardo ou prevenÇço de progressço de doenÇa, e, mÉtodo para diminuir a absorÇço de alimentos por um paciente |
| BRPI0606992A2 (pt) | 2005-02-11 | 2009-07-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc | análogo e polipeptìdeos hìbridos de gip com propriedades selecionáveis |
| KR100754667B1 (ko) | 2005-04-08 | 2007-09-03 | 한미약품 주식회사 | 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Ｆｃ 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| PT1891105E (pt) | 2005-06-13 | 2012-06-27 | Imp Innovations Ltd | Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação |
| EP2330124B1 (en) | 2005-08-11 | 2015-02-25 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| JP5297817B2 (ja) | 2006-02-22 | 2013-09-25 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | オキシントモジュリン誘導体 |
| EP2474318A1 (en) | 2006-06-07 | 2012-07-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| GB0624868D0 (en) | 2006-12-13 | 2007-01-24 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
| US20090098130A1 (en) | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
| JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
| CA2677932A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| US20100196405A1 (en) | 2007-07-10 | 2010-08-05 | Kingman Ng | GLP-1 Fc FUSION PROTEIN FORMULATION |
| WO2009033739A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| EP2214691B1 (en) | 2007-10-30 | 2015-09-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Compounds exhibiting glucagon antagonist and glp-1 agonist activity |
| WO2009099763A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-13 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based peptide prodrugs |
| JP5753779B2 (ja) | 2008-06-17 | 2015-07-22 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体 |
| CL2009001424A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-04-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptido tipo glucagon; dimero que comprende dos de dichos peptidos; composicion farmaceutica que lo comprende; y su uso para tratar diabetes o inducir perdida de peso. |
| WO2010013012A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lund University Bioscience Ab | Novel polypeptides and uses thereof |
| WO2010033240A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Carbohydrate-based drug delivery polymers and conjugates thereof |
| WO2010033220A2 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Modified therapeutics peptides, methods of their preparation and use |
| KR20110126591A (ko) | 2008-12-15 | 2011-11-23 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
| WO2010071807A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide based glucagon superfamily peptide prodrugs |
| WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
| MX2011009798A (es) | 2009-03-20 | 2011-12-08 | Amgen Inc | Inmunoglobulinas portadoras y usos de las mismas. |
| AU2010225523B2 (en) | 2009-03-20 | 2012-05-24 | Hanmi Science Co., Ltd. | Method for preparing a site-specific physiologically active polypeptide conjugate |
| SG176858A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Gip receptor-active glucagon compounds |
| ES2537287T3 (es) | 2009-07-13 | 2015-06-05 | Zealand Pharma A/S | Análogos de glucagón acilados |
| US20120294855A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-11-22 | Eli Lilly & Company | Glp-1 receptor agonist compounds for obstructive sleep apnea |
| US20120269830A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-25 | Lawrence Horowitz | Conjugates with improved pharmacokinetic properties |
| US8703701B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-04-22 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists |
| AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
| AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
| JP6054861B2 (ja) | 2010-03-26 | 2016-12-27 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 新規のグルカゴン類似体 |
| JP6050746B2 (ja) | 2010-05-13 | 2016-12-21 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションIndiana University Research And Technology Corporation | Ｇタンパク質共役受容体活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド |
| KR20130102470A (ko) | 2010-06-24 | 2013-09-17 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 아미드계 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드러그 |
| KR101382593B1 (ko) | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
| CN101974077A (zh) | 2010-09-15 | 2011-02-16 | 南京瑞年天平医药科技有限公司 | 一种新颖的多肽化合物 |
| KR101767570B1 (ko) | 2010-10-26 | 2017-08-14 | 한미사이언스 주식회사 | 항 비만 펩타이드의 지속형 결합체 |
| KR101303388B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
| CN102010473A (zh) | 2010-11-10 | 2011-04-13 | 曹鹏 | 重组胃泌酸调节素融合蛋白及其制备和应用 |
| EP2654774A4 (en) | 2010-12-22 | 2015-07-01 | Marcadia Biotech Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES AND ADIPOSITAS WITH GIP AND GLP-1 RECEPTOR ACTIVE PUCIDIDES ON GLUCAGON BASIS |
| EP2492749A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-08-29 | Rohm and Haas Electronic Materials LLC | Photoresist compositions and methods of forming photolithographic patterns |
| KR101161526B1 (ko) | 2011-05-16 | 2012-07-02 | 숭실대학교산학협력단 | 연료전지용 촉매전극을 위한 코어/쉘 구조의 나노 지지체 및 그 제조방법 |
| EP3434687B1 (en) | 2011-06-10 | 2021-03-10 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
| CN109306015B (zh) | 2011-06-17 | 2022-04-26 | 韩美科学株式会社 | 包括泌酸调节肽和免疫球蛋白片段的结合物以及其应用 |
| RU2014101697A (ru) | 2011-06-22 | 2015-07-27 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Коагонисты рецепторов глюкагона/glp-1 |
| BR112014025951A2 (pt) | 2012-04-19 | 2017-07-11 | Opko Biologics Ltd | variantes de oxintomodulina de longa ação e métodos de produção do mesmo |
| RU2015101697A (ru) | 2012-06-21 | 2016-08-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Аналоги глюкагона, обладающие активностью рецептора gip |
| KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
| AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
| KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
| CA2890324C (en) | 2012-11-06 | 2021-02-23 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
| JP6137046B2 (ja) | 2014-05-09 | 2017-05-31 | 信越化学工業株式会社 | 単量体、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法 |
-
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