BR112013031794B1 - peptídeo derivados de oxintomodulina e seu uso, polinucleotídeo, composição farmacêutica e seu uso e método para prevenção ou tratamento da obesidade compreendendo os mesmos - Google Patents
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Abstract
NOVOS DERIVADOS DE OXINTOMODULINA E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DA OBESIDADE COMPREENDENDO OS MESMOS. A presente invenção refere-se a um novo peptídeo que exibe excelentes atividades em um receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon e um receptor glucagon maior do que a oxintomodulina nativa e uma composição para a prevenção ou tratamento da obesidade compreendendo o peptídeo como ingrediente ativo. Ao contrário da oxintomodulina nativa, o novo peptídeo da presente invenção reduz a ingestão de alimento, suprime o esvaziamento gástrico e facilita a lipólise com efeitos secundários reduzidos, demonstra também excelentes efeitos ativadores do receptor. Assim, pode ser amplamente utilizado no tratamento da obesidade com segurança e eficácia.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um novo peptídeo que exibe excelentes atividades em um receptor de peptídeo -1 semelhante ao glucagon e um receptor glucagon maior do que a oxintomodulina nativa e uma composição para a prevenção ou tratamento da obesidade compreendendo o peptídeo como ingrediente ativo.
[002] Recentemente o crescimento econômico e as alterações do estilo de vida têm conduzido a alterações dos hábitos alimentares. As principais causas do aumento do excesso de peso e taxas de obesidade nas populações atuais residem no consumo de alimentos de elevado teor calórico, tais como fast food e na falta de exercício. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que mais de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo têm excesso de peso e pelo menos 300 milhões destas são patologicamente obesas. Em particular, 250.000 pessoas morrem todos os anos na Europa e mais de 2,5 milhões de pessoas em todo o mundo morrem em resultado do excesso de peso (Organização Mundial de Saúde, Global Strategy on Diet, Physical Ativity and Health, 2004).
[003] Ter excesso de peso e ser obeso aumenta a pressão arterial e os níveis de colesterol, provocando urn exacerbamento de várias doenças, tais como doenças cardiovasculares, diabetes e artrite, e são também as principais causas do aumento das taxas de incidência de arteriosclerose, hipertensão, hiperlipidemia ou doenças cardiovasculares em crianças e adolescentes, assim como entre adultos.
[004] A obesidade constitui uma condição grave que provoca várias doenças em todo o mundo. Pensa-se que pode ser ultrapassada com esforço individual e pensa- se também que os doentes obesos têm fraco autocontrole. No entanto, é difícil tratar a obesidade porque se trata de um distúrbio complexo, que envolve a regulação do apetite e o metabolismo da energia. Para o tratamento da obesidade, é necessário tratar as ações anômalas associadas à regulação do apetite e metabolismo da energia em conjunto com os esforços dos doentes obesos. Foram desenvolvidas muitas tentativas para desenvolver fármacos capazes de tratar as ações anômalas. Em resultado destes esforços foram desenvolvidos fármacos como Rimonabant (Sanofi- Aventis), Sibutramina (Abbott), Contrave (Takeda) e Orlistat (Roche), mas estes têm a desvantagem de provocarem efeitos secundários graves ou terem efeitos anti- obesidade muito fracos. Por exemplo, foi declarado que o Rimonabant (Sanofi- Aventis) tem efeitos secundários ao nível do sistema nervoso central, Sibutramina (Abbott) e Contrave (Takeda) têm efeitos secundários cardiovasculares e com Orlistat (Roche) registou-se uma perda de peso de apenas 4 quilos quando tomado durante 1 ano. Infelizmente, não existem agentes terapêuticos para a obesidade que possam ser prescritos com segurança aos doentes obesos.
[005] Foram realizados muitos estudos para desenvolver agentes terapêuticos para a obesidade que não têm os problemas dos fármacos anti-obesidade. Recentemente os derivados de glucagon têm recebido muita atenção. O glucagon é produzido no pâncreas quando a glicemia desce em resultado de outros medicamentos ou doenças, deficiências hormonais ou enzimáticas. O glucagon estimula o fracionamento do glicogênio no fígado e facilita a libertação de glicose para aumentar a glicemia para níveis normais. Para além do efeito de aumento da glicemia, o glucagon suprime o apetite e ativa a lipase sensível às hormonas (LSH) dos adipócitos para facilitar a lipólise, revelando assim efeitos anti-obesidade. Um dos derivados de glucagon, o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) encontra-se em desenvolvimento como agente terapêutico para hiperglicemia em doentes com diabetes e funciona estimulando a síntese e secreção de insulina, inibindo a secreção de glucagon, diminuindo o esvaziamento gástrico, aumentando a utilização de glicose e inibindo a ingestão de alimento. A exendin-4 é isolada de veneno de lagarto que partilha uma homologia de aproximadamente 50% de aminoácidos com GLP-1 e foi ainda descrita como ativadora do receptor de GLP-1, melhorando assim a hiperglicemia em doentes com diabetes. No entanto, os fármacos anti-obesidade incluindo GLP-2 têm registado efeitos secundários tais como vômitos e náuseas.
[006] Por conseguinte, em alternativa ao GLP-1, a atenção tem sido focada na oxintomodulina, um derivado de peptídeo de um precursor glucagon, pré-glucagon que liga aos receptores de dois peptídeos, GLP-1 e glucagon. A oxintomodulina representa uma terapia anti-obesidade poderosa porque inibe a ingestão de alimentos como GLP-2, promove a saciedade e possui uma atividade lipolítica como glucagon.
[007] Com base na função dupla do peptídeo oxintomodulina foi estudada ativamente como um fármaco para o tratamento da obesidade. Por exemplo, a patente coreana n.Q 925017 apresenta uma composição farmacêutica incluindo oxintomodulina como ingrediente ativo para o tratamento de seres humanos com excesso de peso, sendo administrada por via oral, parentérica, mucosal, retal, subcutânea ou transdérmica. No entanto, ficou registado que este fármaco anti- obesidade com oxintomodulina possui uma semivida in vivo curta e fraca eficácia terapêutica, mesmo quando administrada a doses elevadas três vezes por dia. Assim, foram desenvolvidos muitos esforços no sentido de melhorar o tempo de semivida in vivo ou o efeito terapêutico da oxintomodulina na obesidade através da modificação desta.
[008] Por exemplo, é preparado uma oxintomodulina (Merck) agonista dupla mediante substituição de L-serina por D-serina na posição 2 da oxintomodulina para aumentar uma resistência à dipeptdil peptidase-IV (DPP-IV) e associando uma fração colesterol no terminal C para aumentar o tempo de semivida no sangue em simultâneo. ZP2929 (Zelândia) é preparada mediante substituição da L-serina por D- serina na posição 2 para aumentar a resistência à DPP-IV, substituindo a arginina pela alanina na posição 17, para aumentar a resistência à protease, substituindo metionina por lisina na posição 27 a fim de aumentar a estabilidade oxidativa e substituindo a glutamina por ácido aspártico e alanina nas posições 20 e 24 e asparagina por serina na posição 28 para aumentar a estabilidade da desamidação. No entanto, ainda que o tempo de semivida da oxintomodulina (Merck) agonista dupla tenha sido aumentado, apresentando um tempo de semivida 8~12 minutos maior do que a oxintomodulina nativa, é ainda um tempo de semivida muito curto de 1,7 h e a respectiva dose de administração é também de vários mg/kg. Infelizmente, a oxintomodulina ou respectivos derivados têm desvantagens de administração diária de uma elevada dose devido ao curto tempo de semivida e fraca eficácia.
[009] Assim, os autores da presente invenção desenvolveram um derivado de oxintomodulina preparado a partir de modificação da sequência de aminoácido da oxintomodulina nativa a fim de intensificar os seus efeitos terapêuticos na obesidade e reduzir a respectiva dose de administração. Assim, constataram que um derivado de oxintomodulina revela mais atividades excelentes no receptor glucagon e um receptor GLP-1 do que a oxintomodulina nativa, completando assim a presente invenção.
[010] Um objeto da presente invenção consiste em apresentar um novo peptídeo com excelentes efeitos terapêuticos na obesidade.
[011] Outro objeto da presente invenção consiste em apresentar uma composição para a prevenção ou tratamento da obesidade, compreendendo o peptídeo.
[012] Ainda outro objeto da presente invenção consiste em proporcionar um método para a prevenção ou tratamento da obesidade mediante administração do peptídeo ou da composição a um sujeito.
[013] Ainda outro objeto da presente invenção consiste em proporcionar o uso do peptídeo na preparação de fármacos destinados à prevenção ou tratamento da obesidade.
[014] Ao contrário da oxintomodulina nativa, o novo peptídeo da presente invenção reduz a ingestão de alimento, suprime o esvaziamento gástrico e facilita a lipólise sem efeitos secundários, demonstra também excelentes efeitos ativadores do receptor. Assim, pode ser amplamente utilizado no tratamento da obesidade com segurança e eficácia.
[015] FIG. 1 é um gráfico que mostra as alterações na ingestão de alimentos de acordo com a dose administrada de oxintomodulina ou derivado de oxintomodulina.
[016] E m um aspecto para alcançar os objetivos referidos, a presente invenção apresenta novos peptídeos incluindo a sequência de aminoácidos da seguinte fórmula 1. R1 -X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2 (SEQ ID NO 1) (Fórmula 1) em que R1 é histidina, desamino-histidilo, dimetil-histidilo (N-dimetil- histidilo), beta-hidroximidazopropionilo, 4-imidazoacetilo, beta-carboxi imidazopropionilo ou tirosina; XI é Aib(ácido aminoisobutírico), d-alanina, glicina, Sar(N-metilglicina), serina ou d-serina; X2 é ácido glutâmico ou glutamina; X3 é leucina ou tirosina; X4 é serina ou alanina; X5 é lisina ou arginina; X6 é glutamina ou tirosina; X7 é leucina ou metionina; X8 é ácido aspártico ou ácido glutâmico; X9 é ácido glutâmico, serina, ácido alfa-metil-glutâmico ou é eliminado; X10 é glutamina, ácido glutâmico, lisina, arginina, serina ou é eliminado; XII é alanina, arginina, valina ou é eliminado; X12 é alanina, arginina, serina ou é eliminado; X13 é lisina, glutamina, arginina, ácido alfa-metil-glutâmico ou é eliminado; X14 é ácido aspártico, ácido glutâmico, leucina ou é eliminado; X15 é fenilalanina ou é eliminado; X16 é isoleucina, valina ou é eliminado; X17 é alanina, cisteína, ácido glutâmico, lisina, glutamina, ácido alfa-metil- glutâmico ou é eliminado; X18 é triptofano ou é eliminado; X19 é alanina, isoleucina, leucina, serina, valina ou é eliminado; X20 é alanina, lisina, metionina, glutamina, arginina ou é eliminado; X21 é asparagina ou é eliminado; X22 é alanina, glicina, treonina ou é eliminado; X23 é cisteína, lisina ou é eliminado; X24 é um peptídeo com 2 a 10 aminoácidos consistindo em combinações de alanina, glicina e serina ou é eliminado e R2 é KRNRNNIA (SEQ ID NO. 32), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO. 33), GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO. 34), HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO. 35), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO. 36), HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO. 37) ou é eliminado (excluído se a sequência de aminoácidos da Fórmula 1 for idêntica à da SEQ ID NO. 1).
[017] Como presentemente utilizado o termo "peptídeo" significa um composto de dois ou mais a-aminoácidos ligados por uma ligação peptídica. No que respeita aos objetos da presente invenção significa um peptídeo que ativa tanto o receptor GLP-1 como o receptor glucagon para revelar efeitos anti-obesidade. O peptídeo de acordo com a presente invenção inclui peptídeos, derivados de peptídeos ou miméticos de peptídeos que são preparados por adição, eliminação ou substituição de aminoácidos de oxintomodulina de forma ativar tanto o receptor GLP-1 como o receptor glucagon a alto nível, comparativamente com a oxintomodulina nativa.
[018] Os aminoácidos citados são abreviados de acordo com a nomenclatura IUPAC-IUB da seguinte forma: Alanina A Arginina R Asparagina N Ácido aspártico D Cisteína C Ácido glutâmico E Glutamina Q Glicina G Histidina H Isoleucina 1 Leucina L Lisina K Metionina M Fenilalanina F Prolina P Serina S Treonina T Triptofano W Tirosina Y Valina V
[019] Na presente invenção, o peptídeo engloba qualquer peptídeo que seja preparado por meio de substituições, adições, eliminações ou modificações pós- tradução (por ex. metilação, acilação, ubiquitinação, ligação covalente intramolecular) na sequência de aminoácidos da oxintomodulina (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA, SEQ ID NO. 1)de forma a ativar os receptores glucagon e GLP-1 em simultâneo. Com a substituição ou adição de aminoácidos, pode ser utilizado qualquer um dos 20 aminoácidos vulgarmente encontrados nas proteínas humanas, assim como aminoácidos atípicos ou não- naturais. Fontes de aminoácidos atípicos à venda incluem Sigma-Aldrich, ChemPep Inc. eGenzyme Pharmaceuticals. Os peptídeos incluindo estes aminoácidos e as sequências de peptídeos atípicos podem ser sintetizados e adquiridos junto de fornecedores comerciais, por exemplo American Peptide Company ou Bachem (USA) ou Anygen (Coreia).
[020] A fim de aumentar a atividade da oxintomodulina para o receptor glucagon e para o receptor GLP-1, o peptídeo da presente invenção pode ser substituído por 4- imidazoacetil onde o carbono alfa da histidina na posição 1 da sequência de aminoácidos representada pela SEQ ID NO 1 é eliminado, desamino-histidilo onde o grupo amino N-terminal é eliminado, dimetil-histidilo (n-dimetil-histidilo) onde o grupo amino N-terminal é modificado com dois grupos metilo, beta-hidroxiimidazopropionilo onde o grupo amino N-terminal é substituído por um grupo hidroxilo ou um beta- carboxi imidazopropionilo onde o grupo amino N-terminal é substituído por um grupo carboxilo. Além disso, a região de ligação do receptor GLP-1 pode ser substituída por aminoácidos que intensificam as ligações hidrofóbicas e iónicas ou combinações destas. Uma parte da sequência de oxintomodulina pode ser substituída pela sequência de aminoácidos de GLP-1 ou exendin-4 para aumentar a atividade no receptor GLP-1.
[021] Além disso, uma parte da sequência de oxintomodulina pode ser substituída por uma sequência estabilizante da hélice alfa. Preferencialmente, os aminoácidos nas posições 10, 14, 16, 20, 24 e 28 da sequência de aminoácidos da fórmula 1 podem ser substituídos por aminoácidos ou derivados de aminoácidos constituídos por Tyr(4-Me), Phe, Phe(4-Me), Phe(4-CI), Phe(4-CN), Phe(4-NC>2), Phe(4-NH2), Phg, Pal, Nal, Ala(2-tienil) e Ala(benzotienil) que são conhecidos por estabilizarem a hélice alfa e não existem limitações quanto ao tipo e número de aminoácidos ou derivados de aminoácidos estabilizadores da hélice alfa a inserir. De preferência, os aminoácidos nas posições 10 e 14, 12 e 16, 16 e 20, 20 e 24 e 24 e 28 podem também ser substituídos por ácido glutâmico ou lisina respectivamente, de modo a formar anéis e o número de anéis a serem inseridos é ilimitado. Mais preferencialmente, o peptídeo pode ser um peptídeo com uma sequência de aminoácidos selecionado das fórmulas 2 a 6 seguintes.
[022] Numa forma de realização específica, o peptídeo da presente invenção é um derivado de oxintomodulina, incluindo a sequência de aminoácidos da seguinte fórmula 2, em que a sequência de aminoácidos da oxintomodulina é substituída pela de exendin ou GLP-1. R1-A-R3 (SEQ ID NO 52) (Fórmula 2)
[023] Numa outra forma de realização específica, o peptídeo da presente invenção é um derivado de oxintomodulina, incluindo a sequência de aminoácidos da seguinte fórmula 3, que é preparada mediante ligação de uma parte da sequência de aminoácidos da oxintomodulina e uma parte da sequência de aminoácidos de GLP-1 através de um ligante aminoácido adequado. R1-B-C-R4 (SEQ ID NO 53) (Fórmula 3)
[024] Ainda numa outra forma de realização específica, o peptídeo da presente invenção é um derivado de oxintomodulina, incluindo a sequência de aminoácidos da seguinte fórmula 4, em que uma parte da sequência de aminoácidos da oxintomodulina é substituída por um aminoácido capaz de intensificar a afinidade de ligação ao receptor GLP-1, por exemplo, Leu na posição 26 que liga ao receptor GLP- 1 por interação hidrofóbica, é substituído pelo resíduo hidrofóbico lie ou Vai. R1-SQGTFTSDYSKYLD-D1-D2-D3-D4-D5-LFVQW-D6-D7-N-D8-R3 (SEQ ID NO 54) (Fórmula 4)
[025] Ainda noutra forma de realização específica, o peptídeo da presente invenção é um derivado de oxintomodulina, incluindo a sequência de aminoácidos da seguinte fórmula 5, em que uma parte da sequência de aminoácidos é eliminada, adicionada ou substituída por outro aminoácido a fim de aumentar as atividades da oxintomodulina nativa no receptor GLP-1 e receptor glucagon. R1 -E1-QGTFTSDYSKYLD-E2-E3-RA-E4-E5-FV-E6-WLMNT-E7-R5 (SEQ ID NO 55) (Fórmula 5)
[026] Nas fórmulas 2 a 5, R1 é igual à descrição da fórmula 1; A é selecionado do grupo constituído por SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO. 38), SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT (SEQ ID NO. 39), SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT (SEQ ID NO. 40), GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO. 41), GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO. 42), GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA (SEQ ID NO. 43) eSQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG (SEQ ID NO. 44); B é selecionado do grupo constituído por SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT (SEQ ID NO. 38), SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT (SEQ ID NO. 39), SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT (SEQ ID NO. 40), GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO. 41), GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG (SEQ ID NO. 42), GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA (SEQ ID NO. 43), SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG (SEQ ID NO. 44), GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEW (SEQ ID NO. 45) e SQGTFTSDYSRYLD (SEQ ID NO. 46); C é um peptídeo com 1 a 10 a aminoácidos consistindo em combinações de alanina, glicina e serina; D1 é serina ácido glutâmico ou arginina; D2 é arginina ácido glutâmico ou serina; D3 é arginina, alanina ou valina; D4 é arginina, valina ou serina; D5 é glutamina, arginina ou lisina; D6 é isoleucina, valina ou serina; D7 é metionina, arginina ou glutamina; D8 é treonina, glicina ou alanina; E1 é serina, Aib, Sar, d-alanina ou d-serina; E2 é serina ou ácido glutâmico; E3 é arginina ou lisina; E4 é glutamina ou lisina; E5 é ácido aspártico ou ácido glutâmico; E6 é glutamina, cisteína ou lisina; E7 é cisteína, lisina ou é eliminado; R3 é KRNRNNIA (SEQ ID NO. 32), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO. 33) ou GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO. 34); R4 é HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO. 35), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO. 36) ou HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO. 37) e R5 é KRNRNNIA (SEQ ID NO. 32), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO. 33), GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO. 34) ou é eliminado (excluído se as sequências de aminoácidos da Fórmula 2 a 5 forem idênticas à da SEQ ID NO. 1).
[027] Preferencialmente, o novo peptídeo da presente invenção pode ser um peptídeo da seguinte fórmula 6. R1 -X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 -X12-X13-X14-X15- X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2 (SEQ ID NO 56) (Fórmula 6) em que R1 é histidina, desamino-histidilo, 4-imidazoacetilo ou tirosina; XIII é Aib(ácido aminoisobutírico), glicina ou serina; X2 é ácido glutâmico ou glutamina; X3 é leucina ou tirosina; X4 é serina ou alanina; X5 é lisina ou arginina; X6 é glutamina ou tirosina; X7 é leucina ou metionina; X8 é ácido aspártico ou ácido glutâmico; X9 é ácido glutâmico, ácido alfa-metil-glutâmico ou é eliminado; X10 é glutamina, ácido glutâmico, lisina, arginina ou é eliminado; XIV é alanina, arginina ou é eliminado; X12 é alanina, valina ou é eliminado; X13 é lisina, glutamina, arginina, ácido alfa-metil-glutâmico ou é eliminado; X14 é ácido aspártico, ácido glutâmico, leucina ou é eliminado; X15 é fenilalanina ou é eliminado; X16 é isoleucina, valina ou é eliminado; X17 é alanina, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, ácido alfa-metil- glutâmico ou é eliminado; X18 é triptofano ou é eliminado; X19 é alanina, isoleucina, leucina, valina ou é eliminado; X20 é alanina, lisina, metionina, arginina ou é eliminado; X21 é asparagina ou é eliminado; X22 é treonina ou é eliminado; X23 é cisteína, lisina ou é eliminado; X24 é um peptídeo com 2 a 10 aminoácidos consistindo em glicina ou é eliminado e R2 é KRNRNNIA (SEQ ID NO. 32), GPSSGAPPPS (SEQ ID NO. 33), GPSSGAPPPSK (SEQ ID NO. 34), HSQGTFTSDYSKYLD (SEQ ID NO. 35), HSQGTFTSDYSRYLDK (SEQ ID NO. 36), HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK (SEQ ID NO. 37) ou é eliminado (excluído se a sequência de aminoácidos da Fórmula 6 for idêntica à da SEQ ID NO. 1).
[028] Mais preferencialmente, o peptídeo da presente invenção pode ser selecionado do grupo constituído pelos peptídeos das SEQ ID NOs 1 a 31. Mais preferencialmente, o peptídeo da presente invenção pode ser um derivado de oxintomodulina descrito no quadro 1 do exemplo 2-1.
[029] A oxintomodulina tem atividades de dois peptídeos, GLP-1 e glucagon. O GLP-1 diminui a glicemia, reduz a ingestão de alimentos e suprime o esvaziamento gástrico e o glucagon aumenta a glicemia, facilita a lipólise e diminui o peso corporal aumentando os metabolismos energéticos. Os diferentes efeitos biológicos dos dois peptídeos podem provocar efeitos indesejados como o aumento da glicemia se o glucagon apresentar um efeito mais dominante do que o GLP-1 ou pode provocar náuseas e vômitos se o GLP-1 mostrar um efeito mais dominante do que o glucagon. Por conseguinte, os derivados de oxintomodulina da presente invenção não só estão orientados para o aumento destas atividades, por exemplo, aminoácidos na posição 1 e 11 de oxintomodulina que suprimem a atividade de glucagon, podem ser modificados para equilibrar as taxas de atividade de glucagon e GLP-1.
[030] Os autores da presente invenção executaram experiências in vitropara demonstrar que o peptídeo da presente invenção revela excelente atividade no receptor GLP-1 e no receptor glucagon em comparação com a oxintomodulina. Assim, sugere-se que o peptídeo da presente invenção ative o receptor GLP-1 e o receptor glucagon para mostrar efeitos terapêuticos mais excelentes na obesidade do que a oxintomodulina convencional. Além disso, os seus efeitos inibidores na ingestão de alimento in vivoforam examinados, revelando efeitos inibidores mais excelentes quanto à ingestão de alimentos do que a oxintomodulina convencional (FIG. 1).
[031] Será evidente para um perito na técnica que, quando os derivados de oxintomodulina da presente invenção são modificados utilizando as técnicas típicas, incluindo a modificação com polímeros, tais como PEG e a cadeia de açúcar ou fusão com albumina, transferina, ácido gordo e imunoglobulina a fim de melhorar os efeitos terapêuticos dos derivados de oxintomodulina, irão demonstrar efeitos terapêuticos superiores aos da oxintomodulina nativa. Por conseguinte, os derivados de oxintomodulina estão também incluídos no âmbito da presente invenção.
[032] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um polinucleotídeo codificador do peptídeo.
[033] O termo “homologia”, tal como presentemente utilizado, indica similaridade de sequência entre as sequências de aminoácidos de tipo selvagem ou sequências de nucleotídeos de tipo selvagem e inclui uma sequência genética que é idêntica em 75% ou mais, de preferência 85% ou mais, mais preferencialmente 90% ou mais e ainda mais preferencialmente 95% ou mais à sequência de polinucleotídeos que codifica o peptídeo. A avaliação da homologia pode ser executada a olho nu ou utilizando um programa à venda. Com um programa informático à venda, a homologia entre duas ou mais sequências pode ser expressa em percentagem (%) e pode ser avaliada a homologia (%) entre as sequências. O polinucleotídeo codificador do peptídeo é inserido em um vector e expresso de forma a obter uma grande quantidade do peptídeo.
[034] Ainda Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento da obesidade, compreendendo o peptídeo.
[035] Tal como presentemente utilizado, o termo “prevenção” significa todas as ações em que os sintomas de diabetes são contidos ou a ocorrência da obesidade é controlada ou retardada pela administração do peptídeo e o termo “tratamento” significa todas as ações em que os sintomas de obesidade melhoram ou se alteram favoravelmente através da administração do peptídeo da composição.
[036] Tal como presentemente utilizado, o termo “administração” significa a introdução de uma quantidade pré-determinada de uma substância em um doente através de um determinado método adequado. A composição da presente invenção pode ser administrada através de qualquer uma das vias comuns desde que seja possível atingir o tecido desejado, por exemplo, mas sem constituir limitação, administração intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica, oral, tópica, intranasal, intrapulmonar ou intrarretal. No entanto, dado que os peptídeos são digeridos no caso da administração oral, os ingredientes ativos de uma composição destinada a administração oral devem ser revestidos ou formulados para proteção contra a degradação no estômago.
[037] Tal como presentemente utilizado, o termo “obesidade” implica a acumulação de uma quantidade excessiva de tecido adiposo no corpo e um índice de massa corporal (peso corporal (kg) a dividir pelo quadrado da altura (m))) superior a 25 deve ser considerado com obesidade. A obesidade é normalmente causada por um desequilíbrio energético, quando a quantidade de ingestão alimentar excede a quantidade de energia gasta por um longo período de tempo. A obesidade é uma doença metabólica que afeta todo o corpo e aumenta o risco de diabetes, hiperlipidemia, disfunção sexual, artrite e doenças cardiovasculares e, nalguns casos, está associada à incidência do cancro.
[038] A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir ainda um veículo, um excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tal como presentemente utilizado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que a composição é suficiente para alcançar os efeitos terapêuticos sem efeitos secundários negativos e pode ser facilmente determinado dependente do tipo de doenças, idade do doente, peso corporal, estado de saúde, sexo e sensibilidade ao fármaco, via de administração, modo de administração, frequência de administração, duração do tratamento, fármacos utilizados em combinação ou coincidentes com a composição desta invenção e outros fatores conhecidos em medicina.
[039] A composição farmacêutica incluindo os derivados da presente invenção pode ainda incluir um veículo farmaceuticamente aceitável. No caso da administração oral, o veículo pode incluir, sem constituir limitação, um aglutinante, um lubrificante, um desintegrante, um excipiente, um solubilizante, um agente dispersante, um estabilizante, um agente promotor de suspensão, um agente corante e um aromatizante. Para preparações injetáveis, o veículo pode incluir um agente tampão, um agente conservante, um analgésico, um solubilizante, um agente isotônico um estabilizante. Para preparações destinadas a administração tópica, o veículo pode incluir uma base, um excipiente, um lubrificante e um conservante.
[040] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada numa variedade de formas de dosagem em combinação com os referidos veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, no caso da administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes ou obreias. No caso de preparações injetáveis, a composição farmacêutica pode ser formulada numa ampola como forma unidose ou em um recipiente multidose. A composição farmacêutica pode ser também formulada em soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, cápsulas e preparações de ação prolongada.
[041] Por outro lado, exemplos do veículo, do excipiente e do diluente adequados para as formulações farmacêuticas incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma de acácia, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, água, metil-hidroxibenzoato, propil-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio e óleos minerais. Além disso, as formulações farmacêuticas podem ainda incluir cargas, agentes anticoagulantes, lubrificantes, molhantes, aromatizantes e antissépticos.
[042] Além disso, a composição farmacêutica da presente invenção assumir qualquer formulação selecionada do grupo constituído por comprimidos, pílulas, pó, granulados, cápsulas, suspensões, líquidos para uso interno, emulsões, xaropes, soluções aquosas estéreis, solventes não aquosos, formulações liofilizadas e supositórios.
[043] Além disso, a composição pode ser formulada numa forma galênica e dose única adequada ao corpo do doente e é preferencialmente formulada numa preparação útil para fármacos peptídicos de acordo com o método típico no domínio farmacêutico, de forma a ser administrado por via oral ou parentérica, tal como através da pele, por via intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intraventricular, pulmonar, transdérmica, subcutânea, intraperitoneal, intranasal, intracolônica, tópica, sublingual, vaginal ou retal, sem que estas vias constituam qualquer limitação.
[044] O peptídeo pode ser utilizado mediante mistura com uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como soro fisiológico ou solventes orgânicos. Para aumentar a estabilidade ou facilidade de absorção podem ser utilizados hidratos de carbono, tal como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como o ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes.
[045] A dose e a frequência de administração da composição farmacêutica da presente invenção são determinadas pelo tipo de ingrediente ativo, conjuntamente com vários fatores tais como a doença em tratamento, a via de administração, idade do doente, sexo e peso corporal e gravidade da doença.
[046] A dose efetiva total da composição da presente invenção pode ser administrada ao doente numa única dose ou pode ser administrada por um período de tempo prolongado dividida em múltiplas doses de acordo com o protocolo de tratamento fracionado. Na composição farmacêutica da presente invenção, o conteúdo do ingrediente ativo pode variar dependendo da gravidade da doença. Preferencialmente, a dose diária total do peptídeo da presente invenção pode ser de aproximadamente 0,0001 iJg a 500 mg por 1 kg de peso corporal de um doente. No entanto, a dose efetiva do peptídeo é determinada tendo em consideração vários fatores, incluindo a idade do doente, peso corporal, estado de saúde, sexo, gravidade da doença, dieta e taxa de secreção, para além da via de administração e frequência do tratamento da composição farmacêutica. Assim sendo, um especialista na matéria pode facilmente determinar uma dose eficaz adequada para o uso particular da composição farmacêutica da presente invenção. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção não se encontra particularmente limitada à formulação e via de administração e modo, desde que apresente os efeitos da presente invenção.
[047] A composição farmacêutica da presente invenção revela uma excelente duração in vivo da eficácia e título, reduzindo assim consideravelmente o número e frequência da administração da mesma.
[048] Além disso, a composição farmacêutica pode ser administrada isoladamente ou em combinação ou concomitantemente com outras formulações farmacêuticas que revelem efeitos profiláticos ou terapêuticos na obesidade. As formulações farmacêuticas que revelem efeitos profiláticos ou terapêuticos na obesidade não se encontram particularmente limitadas e podem incluir um agonista do receptor GLP, um agonista do receptor leptina, um inibidor de DPP-IV, um antagonista do receptor Y5, um antagonista do receptor da hormona concentradora de melanina (MCH), um antagonista do receptor Y2/3, um agonista do receptor MC3/4, um inibidor de lipase gástrica/pancreática, um agonista de 5HT2c, um agonista do receptor β3A, um agonista do receptor amulina, um antagonista de grelina e/ou um antagonista do receptor de grelina.
[049] Ainda Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de prevenção ou tratamento da obesidade, compreendendo a fase de administração a um sujeito do peptídeo ou composição farmacêutica que inclui este.
[050] Na presente invenção, o termo “sujeito” designa alguém com suspeita de sofrer de obesidade, o que significa mamíferos, incluído seres humanos, ratinhos e gado com obesidade ou com possibilidade de sofrer de obesidade. No entanto, qualquer sujeito a ser tratado com o peptídeo ou a composição farmacêutica da presente invenção encontra-se incluído sem limitação. A composição farmacêutica que inclui o peptídeo da presente invenção é administrada a um sujeito com suspeita de sofrer de obesidade, tratando-se assim o sujeito com eficácia. A obesidade encontra-se descrita acima.
[051] O método terapêutico da presente invenção pode incluir a fase de administração da composição que inclui o peptídeo numa quantidade farmaceuticamente eficaz A dose diária total deve ser determinada por meio de avaliação médica apropriada e administrada uma vez ou várias vezes. No que respeita aos objetos da presente invenção, o nível de dosagem com eficácia terapêutica específico para qualquer doente em particular pode variar dependendo de vários fatores bem conhecidos, incluindo o tipo e grau de resposta que se pretende alcançar, composições concretas de acordo com o eventual uso concomitante de outros agentes, a idade do doente, o peso corporal, estado de saúde, sexo e dieta, o tempo e via de administração, a taxa de secreção da composição, a duração da terapêutica, outros fármacos utilizados em combinação ou concomitantemente com a composição da presente invenção e fatores semelhantes bem conhecidos em medicina.
[052] Ainda Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um uso o peptídeo ou da composição farmacêutica incluindo o mesmo na preparação de fármacos para a prevenção ou tratamento da obesidade.
[053] Doravante, a presente invenção será descrita em maior detalhe com referência aos exemplos seguintes. No entanto, estes exemplos são meramente ilustrativos e não se pretende limitar a invenção através destes exemplos.
[054] Executou-se PCR utilizando uma região correspondente à ORF (Open Reading Frame) em cADN (OriGene Technologies, Inc. USA) do gene do receptor de GLP-1 humano como modelo e os iniciadores diretos e inversos, incluindo cada um dos locais de restrição Hindi 11 e EcoRI de forma a obter um produto PGR.
[055] Iniciador direto 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3'(SEQ ID NO. 47)
[056] Iniciador inverso 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG- 3'(SEQ ID NO. 48)
[057] O produto PCR foi clonado em urn vector de expressão de célula animal conhecido xOGC/dhfr para preparar urn vector recombinante x0GC/GLP1 R.
[058] A linhagem de células CHO DG44 cultivada em meio DMEM/F12 (10% FBS) foi transfectada com o vector recombinante x0GC/GLP1R utilizando Lipofectamina (Invitrogen, EUA) e cultivado em um meio de seleção contendo 1 mg/mL G418 e 10 nM de metotraxato. Daqui foram selecionadas linhagens de células de clone único mediante a técnica de diluição limitada e selecionou-se finalmente uma linhagem de células com resposta cAMP excelente para GLP-1 de uma forma dependente da concentração.
[059] Executou-se PCR utilizando uma região correspondente à ORF em cADN (OriGene Technologies, Inc. USA) do glucagon humano como modelo e os iniciadores diretos e inversos, incluindo cada um dos locais de restrição EcoRI e Xhol de forma a obter um produto PCR.
[060] Iniciador direto 5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC- 3'(SEQ ID NO. 49)
[061] Iniciador inverso 5'-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC- 3'(SEQ ID NO. 50)
[062] O produto PCR foi clonado em um vector de expressão de célula animal conhecido xOGC/dhfr para preparar um vector recombinante xOGC/GCGR.
[063] A linhagem de células CHO DG44 cultivada em meio DMEM/F12 (10% FBS) foi transfectada com o vector recombinante xOGC/GCGR utilizando Lipofectamina e cultivado em um meio de seleção contendo 1 mg/mL G418 e 10 nM de metotraxato. Daqui foram selecionadas linhagens de células de clone único mediante a técnica de diluição limitada e selecionou-se finalmente uma linhagem de células com resposta cAMP excelente para glucagon de uma forma dependente da concentração.
[064] A fim de medir as atividades in vitrode derivados de oxintomodulina, foram sintetizados os derivados com oxintomodulina com as seguintes sequências de aminoácidos (quadro 1). QUADRO 1 OXINTOMODULINA E DERIVADOS DE OXINTOMODULINA
[065] No quadro 1, os aminoácidos a negrito e sublinhados representam uma formação em anel e os aminoácidos representados por X significam um aminoácido não-nativo, ácido alfa metil-glutâmico. Além disso, CA representa 4-imidazoacetilo e DA representa desamino-histidilo. EXEMPLO 2-2: ANÁLISE DA ATIVIDADE IN VITRODOS DERIVADOS DE OXINTOMODULINA A fim de medir a eficácia anti-obesidade dos derivados de oxintomodulina sintetizados no exemplo 2-1, a atividade celular foi medida in vitroutilizando as linhagens de células preparadas nos exemplos 1-1 e 1-2. As linhagens de células foram as preparadas mediante transfecção de CHO (Chinese Hamster Ovary) para expressar o gene do receptor GLP-1 humano e o gene do receptor glucagon respectivamente. Assim, são adequados para medir as atividades de GLP-1 e glucagon. Por conseguinte, a atividade de cada derivado de oxintomodulina foi medida utilizando cada linhagem de células transformada. Especificamente, cada linhagem de células foi submetida a subcultura por duas ou três vezes por semana e aliquotada em cada poço de uma placa de 96 poços a uma densidade de 1 X 105, seguido de cultura durante 24 horas. As células cultivadas foram lavadas com tampão KRB e suspensas em 40 ml de tampão KLB contendo 1 mM de IBMX e deixadas à temperatura ambiente durante 5 minutos. A oxintomodulina (SEQ ID NO 1) e os derivados de oxintomodulina (representados pelas SEQ ID NO 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27-30 e 31) foram diluídos de 1000 nM até 0,02 nM através de diluição em série quíntupla, adicionando- se cada 40 mL desde às células e cultivando-se a 37 QC durante 1 hora numa incubadora sob CO2. Depois, adicionaram-se 20 mL de tampão de lise celular e os lisados de células foram aplicados em um conjunto de análise cAMP (Molecular Device, EUA) para medir as concentrações de cAMP. Calcularam-se os valores EC50 deste e procedeu-se à comparação. Os valores de ECso encontram-se apresentados no quadro 2.
[066] Comparação das atividades in vitropara o receptor GLP-1 e receptor glucagon entre a oxintomodulina e os derivados de oxintomodulina
[067] Como se mostra no quadro 2, detectaram-se derivados de oxintomodulina com excelente atividades in vitroe diferentes taxas de atividade no receptor GLP-1 e receptor glucagon em comparação com a oxintomodulina nativa da SEQ ID NO 1.
[068] Sabe-se que a oxintomodulina ativa ambos os receptores GLP-1 e glucagon para suprimir o apetite, facilitar a lipólise e promover a saciedade, revelando assim efeitos anti-obesidade. Os derivados de oxintomodulina de acordo com a presente invenção revelam atividades in vitroainda superiores em ambos os receptores GLP-1 e glucagon comparativamente à oxintomodulina de tipo selvagem e, por conseguinte, podem ser utilizados como agente terapêutico contra a obesidade com maior eficácia do que a oxintomodulina conhecida.
[069] A fim de medir a atividade terapêutica in vivo dos derivados de oxintomodulina foram examinadas as alterações em termos de ingestão de alimentos através da administração de derivados de oxintomodulina em ratinhos ob/ob, utilizando oxintomodulina nativa como controle.
[070] Especificamente, ratinhos ob/ob diabéticos, obesos, vulgarmente utilizados em ensaios da eficácia de agentes terapêuticos contra a obesidade e diabetes, foram mantidos em jejum durante 16 horas e são administrados 1 ou 10 mg/kg de oxintomodulina ou 0,02, 0,1 ou 10 mg/kg do derivado de oxintomodulina da SEQ ID NO 2. Depois examinou-se a ingestão de alimento durante 2 horas (FIG. 1). FIG. 1 é um gráfico que mostra as alterações na ingestão de alimentos de acordo com a dose administrada de oxintomodulina ou derivado de oxintomodulina. Como se mostra na FIG. 1, a administração de 1 mg/kg de derivado de oxintomodulina revelou efeitos inibidores da ingestão de alimento mais excelentes do que a administração de 10 mg/kg de oxintomodulina.
[071] Considerados em conjunto, os derivados de oxintomodulina da presente invenção têm efeitos anti-obesidade muito superiores do que a oxintomodulina de tipo selvagem, ainda que administrados a doses menores, indicando melhoria relativamente aos problemas da oxintomodulina de tipo selvagem que exibe efeitos anti-obesidade menores e deve ser administrada em doses maiores, três vezes ao dia.
Claims (10)
1. Peptídeo caracterizado por compreender a sequência de aminoácidos selecionada do grupo constituído pelas SEQ ID NOs. 2 e 23 a 31.
2. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o peptídeo ser um derivado de oxintomodulina capaz de ativar o receptor GLP-1 e o receptor glucagon.
3. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o peptídeo ter efeitos anti-obesidade.
4. Peptídeo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um ou mais pares de aminoácidos nas posições 12 e 16 e 16 e 20 do peptídeo formarem anéis.
5. Polinucleotídeo caracterizado por codificar o peptídeo da reivindicação 1.
6. Composição farmacêutica caracterizada por se destinar à prevenção ou tratamento da obesidade, compreendendo o peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por conter ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a composição ser administrada isoladamente ou em combinação ou concomitantemente com outras formulações farmacêuticas que revelem efeitos profiláticos ou terapêuticos na obesidade.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a formulação farmacêutica que revela efeitos profiláticos ou terapêuticos na obesidade ser selecionada do grupo constituído por um agonista do receptor GLP-1, um agonista do receptor leptina, um inibidor de DPP-IV, um antagonista do receptor Y5, um antagonista do receptor da hormona concentradora de melanina (MCH), um antagonista do receptor Y2/3, um agonista do receptor MC3/4, um inibidor de lipase gástrica/pancreática, um agonista de 5HT2c, um agonista do receptor β3A, um agonista do receptor amilina, um antagonista de grelina e um antagonista do receptor de grelina.
10. Uso do peptídeo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou da composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se destinar à preparação de fármacos para a prevenção ou tratamento da obesidade.
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