ES2692187T3 - Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende - Google Patents

Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende Download PDF

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Abstract

Un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 24, 25, o 26.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos derivados de oxintomodulina y composicion farmaceutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo peptido que presenta actividades excelentes sobre un glucagon, como receptor del peptido 1 y un receptor del glucagon, mayores que la oxintomodulina natural, asf como una composicion para la prevencion o tratamiento de obesidad que comprende el peptido como principio activo.
Tecnica anterior
Recientemente, el crecimiento economico y los cambios del estilo de vida estan suponiendo cambios en los habitos alimentarios. Las causas principales del aumento de los indices de sobrepeso y obesidad en la poblacion actual son el consumo de alimentos con alto contenido en calonas, como las comidas rapidas, y la falta de ejercicio. La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) estima que mas de mil millones de personas de todo el mundo tienen sobrepeso y al menos 300 millones de ellas son cimicamente obesas. En particular, cada ano mueren en Europa 250.000 personas y mas de 2.500.000 personas de todo el mundo como consecuencia de un sobrepeso (Organizacion Mundial de la Salud, Estrategia Global sobre Regimen Alimentario, Actividad Ffsica y Salud, 2004)
El hecho de tener un sobrepeso y ser obeso aumenta la presion arterial y los niveles de colesterol haciendo que se produzca o se exacerben diversas enfermedades, como enfermedad cardiovascular, diabetes y artritis, siendo tambien las principales causas del aumento de los indices de incidencia de arteriosclerosis, hipertension, hiperlipidemia o enfermedad cardiovascular en ninos o adolescentes, asf como en adultos.
La obesidad es una afeccion grave que causa diversas enfermedades en todo el mundo. Se cree que es posible superarla a traves de un esfuerzo individual y se cree tambien que los pacientes obesos carecen de autocontrol. Sin embargo, es diffcil tratar la obesidad, ya que la obesidad constituye un trastorno complejo que implica la regulacion del apetito y el metabolismo energetico. Para el tratamiento de la obesidad, debenan abordarse acciones fuera de lo habitual asociadas con una regulacion del apetito y el metabolismo energetico junto con el esfuerzo de los pacientes obesos. Se han realizado muchas tentativas para desarrollar farmacos con los que se puedan tratar acciones inusuales. Como consecuencia de dichos esfuerzos, se han desarrollado farmacos como Rimonabant (Sanofi- Aventis), Sibutramin (Abbott), Contrave (Takeda) y Orlistat (Roche), pero presentan la desventaja de estar asociados a graves efectos adversos y unos efectos anti-obesidad muy debiles. Por ejemplo, se ha notificado que Rimonabant (Sanofi-Aventis) presenta un efecto secundario de trastorno del sistema nervioso central, Sibutramina (Abbott) y Contrave (Takeda) presentan efectos secundarios cardiovasculares y Orlistat (Roche) presenta una perdida de solamente 4 kg de peso cuando se consume durante 1 ano. Desgraciadamente, no existen agentes terapeuticos contra la obesidad que se puedan prescribir de una forma segura a los pacientes obesos.
Se han realizado muchos estudios para desarrollar agentes terapeuticos contra la obesidad que no presenten los problemas asociados con los farmacos anti-obesidad convencionales. Recientemente, han sido el centro de una gran atencion los derivados de glucagon. El glucagon se produce en el pancreas cuando desciende el nivel de glucosa en sangre como resultado de otras medicaciones o enfermedades, deficiencias de hormonas o enzimas. El glucagon estimula la descomposicion del glucogeno en el tngado y facilita la liberacion de glucosa para elevar los niveles de glucosa en sangre a un intervalo normal. Ademas del efecto de aumentar el nivel de glucosa en sangre, glucagon elimina el apetito y activa la hormona sensible a la lipasa (HSL) de adipocitos para facilitar la lipolisis, presentando asf efectos anti-obesidad. Uno de los derivados de glucagon, peptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) esta en vfas de desarrollo como agente terapeutico para hiperglucemia en pacientes con diabetes y funciona estimulando la smtesis y secrecion de insulina, inhibiendo la secrecion de glucagon, ralentizando el vaciamiento gastrico, aumentando la utilizacion de glucosa e inhibiendo la ingesta de alimento. Se ha aislado exendina-4 de veneno de lagarto que comparte aproximadamente un 50 % de homologfaB de aminoacidos con GLP-1 y se ha notificado tambien que activa el receptor de GLP-1, mejorando asf la hiperglucemia en pacientes con diabetes. Sin embargo, se ha notificado que los farmacos anti-obesidad incluyendo GLP-1 presentan efectos secundarios, como vomitos y nauseas.
Por lo tanto, como alternativa a GLP-1, se ha concentrado una gran atencion en oxintomodulina, un peptido derivado de un precursor de glucagon, pre-glucagon, que se une a los receptores de dos peptidos, GLP-1 y glucagon. Oxintomodulina representa una potente terapia anti-obesidad, ya que inhibe la ingesta de alimento, como GLP-1, promueve la saciedad y tiene una actividad lipolttica como la de glucagon.
Basandose en la doble funcion del peptido de oxintomodulina, se ha estudiado activamente como farmaco para el tratamiento de obesidad. Por ejemplo, la patente coreana No. 925017 desvela una composicion farmaceutica que incluye oxintomodulina como principio activo para el tratamiento de sobrepeso humano, que se administra por via oral, parenteral, mucosa, rectal, subcutanea o transdermica. Sin embargo, se ha notificado que este farmaco anti- obesidad que incluye oxintomodulina tiene una semivida in vivo corta y una escasa eficacia terapeutica, incluso aunque se administre en una dosis alta tres veces al dfa. Por tanto, se ha dedicado un gran esfuerzo a mejorar la semivida in vivo o el efecto terapeutico de oxintomodulina en la obesidad a traves de su modificacion.
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Por ejemplo, se ha preparado un agonista dual oxintomodulina (Merck) sustituyendo L-serina por D-serina en la posicion 2 de oxintomodulina para aumentar la resistencia a dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) y uniendo una fraccion colesterol en el terminal C para aumentar la semivida en sangre al mismo tiempo. ZP2929 (Zealand) se prepara sustituyendo L-serina por D-serina en la posicion 2 para aumentar la resistencia a DPP-IV, sustituyendo arginina por alanina en la posicion 17 para potenciar la resistencia a proteasa, sustituyendo metinina por lisina en la posicion 27 para potenciar la estabilidad oxidativa y sustituyendo glutamina por acido aspartico y alanina en las posiciones 20 y 24 y asparagina por serina en la posicion 28 para mejorar la estabilidad de desaminacion. Sin embargo, aunque se potencio la semivida del agonista dual oxintomodulina (Merck) para presentar una semivida de 8-12 minutos mas que la oxintomodulina natural, sigue teniendo una semivida in vivo muy corta de 1,7 horas y su dosis de administracion tambien es de varios mg/kg de alta. Desgraciadamente, la oxintomodulina o sus derivados presentan los inconvenientes de una administracion diaria a altas dosis debido a la corta semivida y la baja eficacia.
Divulgacion de la invencion
Problema tecnico
En consecuencia, los autores de la presente invencion han desarrollado un derivado de oxintomodulina preparado por modificacion de la secuencia de aminoacidos de oxintomodulina natural para potenciar sus efectos terapeuticos sobre la obesidad y reducir su dosis de administracion. Como resultado, observaron que el derivado de oxintomodulina presenta actividades mas excelentes sobre un receptor del glucagon y un receptor del GLP-1 que la oxintomodulina natural, por lo que han completado la presente invencion.
Solucion al problema
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un nuevo peptido que presenta excelentes efectos terapeuticos sobre la obesidad.
Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion para la prevencion o tratamiento de obesidad que comprende el peptido.
Otro objeto mas de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para prevenir o tratar la obesidad administrando el peptido o la composicion a un sujeto.
Otro objeto mas aun de la presente invencion es proporcionar el uso del peptido en la preparacion de farmacos para la prevencion o tratamiento de obesidad.
Efectos ventajosos de la invencion
A diferencia de la oxintomodulina natural, el nuevo peptido de la presente invencion reduce la ingesta de alimento, suprime el vaciamiento gastrico y facilita la lipolisis sin efectos secundarios y presenta tambien excelentes efectos de activacion de receptor. Por tanto, se puede aplicar de forma extendida para el tratamiento de obesidad con seguridad y eficacia.
Breve descripcion de los dibujos
FIG. 1 es un grafico en el que se muestran los cambios de la ingesta de alimento dependiendo de la dosis de administracion de oxintomodulina o derivado de oxintomodulina.
Mejor modo de realizacion de la invencion
Para conseguir los objetos mencionados, la presente invencion proporciona un nuevo peptido que incluye la secuencia de aminoacidos que comprende la secuencia de aminoacidos de SEQ ID NO: 24, 25 o 26. En la que X es Aib (acido aminoisobutmco)
Los aminoacidos mencionados en el presente documento se abrevian de acuerdo con las reglas de nomenclatura de la IUPAC-IUB, del siguiente modo
Alanina A Arginina R Asparagina N Acido aspartico D Cistema C Acido glutamico E Glutamina Q Glicina G Histidina H Isoleucina I Leucina L Lisina K Metionina M Fenilalanina F Prolina P Serina S Treonina T Triptofano W Tirosina Y Valina V
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Los peptidos que incluyen estos aminoacidos y secuencias de peptidos atfpicas pueden sintetizarse y adquirirse de proveedores comerciales, como por ejemplo American Peptide Company o Bachem (Estados Unidos) o Anygen (Corea).
Oxintomodulina tiene actividades de dos peptidos, GLP-1 y glucagon. GLP-1 disminuye la glucosa en sangre, reduce la ingesta de alimento y suprime el vaciamiento gastrico, y glucagon aumenta la glucosa en sangre, facilita la lipolisis y disminuye el peso corporal aumentando los metabolismos energeticos. Los diferentes efectos biologicos de dos peptidos pueden causar efectos no deseables como aumentar la glucosa en sangre, si glucagon presenta un efecto mas dominante que GLP-1, o causar nauseas y vomitos si GLP-1 presenta un efecto mas dominante que glucagon. Por lo tanto, los derivados de oxintomodulina de la presente invencion no solamente tienen por objeto aumentar estas actividades, por ejemplo es posible modificar los aminoacidos en la posicion 1 y 11 de la oxintomodulina que suprimen la actividad de glucagon equilibrando las relaciones de actividad entre glucagon y GLP-1.
Los autores de la presente invencion realizaron experimentos in vitro para demostrar que el peptido de la presente invencion presenta excelentes actividades en el receptor del GLP-1 y el receptor del glucagon, en comparacion con oxintomodulina. Por lo tanto, se propone que el peptido de la presente invencion active el receptor del GLP-1 y el receptor del glucagon para presentar efectos terapeuticos mas excelentes sobre la obesidad que la oxintomodulina convencional. Por otra parte, se examinaron los efectos inhibidores sobre la ingesta de alimentos in vivo, y presenta efectos inhibidores mas excelentes en la ingesta de alimento que la oxintomodulina convencional (FIG. 1).
Para las personas especializadas en la materia sera evidente que cuando se modifican los derivados de oxintomodulina de la presente invencion aplicando las tecnicas normales, incluyendo modificacion con polfmeros como PEG y cadenas de azucar o fusion con albumina, transferrina, acido graso e inmunoglobulina para mejorar los efectos terapeuticos de los derivados de oxintomodulina, presentaran unos efectos terapeuticos superiores a los de oxintomodulina natural. Por lo tanto, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion los derivados de oxintomodulina modificados.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un polinucleotido que codifica el peptido.
El termino “homologfa” tal como se emplea en el presente documento para el polinucleotido indica una similitud de secuencia entre las secuencias de aminoacido de tipo silvestre y las secuencias de nucleotidos de tipo silvestre e incluye una secuencia de genes que es identica en un 75 % o mas, preferentemente 85 % o mas, mas preferentemente 90 % o mas e incluso mas preferentemente 95 % o mas a la secuencia de polinucleotidos que codifica el peptido. La evaluacion de la homologfa puede realizarse a simple vista o empleando un programa disponible en el mercado. Si se utiliza un programa informatico disponible en el mercado, puede expresarse la homologfa entre dos o mas secuencias como porcentaje (%) y evaluarse la homologfa (%) entre secuencias adyacentes. Se inserta el polinucleotido que codifica el peptido en un vector y se expresa para obtener una cantidad grande del peptido.
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de obesidad que comprende el peptido.
Tal como se emplea en el presente documento, el termino "prevencion" significa todas las acciones a traves de las cuales se restringe o retarda la aparicion de obesidad mediante la administracion del peptido o la composicion, y el termino “tratamiento” significa todas las acciones a traves de las cuales la obesidad da un giro positivo o se modifica favorablemente mediante la administracion del peptido o la composicion.
Tal como se emplea en el presente documento, el termino "administracion" significa la introduccion de una cantidad de una sustancia predeterminada en un paciente a traves de un procedimiento adecuado concreto. La composicion de la presente invencion puede administrarse a traves de las vfas habituales, siempre y cuando pueda alcanzar el tejido deseado, por ejemplo, pero sin limitarse a ellas, administracion intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intradermica, oral, topica, intranasal, intrapulmonar o intrarectal. Sin embargo, dado que los peptidos se digieren tras la administracion oral, los principios activos de una composicion para administracion oral deberan estar revestidos o formularse para proteccion contra la degradacion en el estomago.
Tal como se emplea en el presente documento, el termino "obesidad" implica la acumulacion de una cantidad excesiva de tejido adiposo en el cuerpo y se considera como obesidad un mdice de masa corporal (peso corporal (kg) dividido por el cuadrado de la altura (m)) por encima de 25. La obesidad esta causada normalmente por un desequilibrio energetico, cuando la cantidad de ingesta de la dieta excede la cantidad de energfa gastada durante un penodo de tiempo prolongado. La obesidad es una enfermedad metabolica que afecta a todo el organismo y aumenta el riesgo de diabetes, hiperlipidemia, disfuncion sexual, artritis y enfermedades cardiovasculares y, en algunos casos, esta asociada a la incidencia de cancer.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede incluir ademas un vehfculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable. Tal como se emplea en el presente documento, el termino “farmaceuticamente aceptable significa que la composicion es suficiente para conseguir los efectos terapeuticos sin producir efectos secundarios daninos y puede determinarse facilmente dependiendo del tipo de enfermedad, la edad del paciente, el peso corporal, el estado de salud, el genero y la sensibilidad a los farmacos, la ruta de administracion, el modo de
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administracion, la frecuencia de administracion la duracion del tratamiento, los farmacos utilizados en combinacion o a la vez que la composicion de la presente invencion, as^ como otros factores conocidos en medicina.
La composicion farmaceutica que incluye el derivado de la presente invencion puede incluir ademas un vetnculo farmaceuticamente aceptable. Para administracion oral, el vetnculo puede incluir, pero sin limitarse a ellos, un aglutinante, un lubricante, un disgregante, un excipiente, un solubilizante, un agente dispersante, un estabilizante, un agente de suspension, un colorante y un aromatizante. Para las preparaciones inyectables, el vetnculo puede incluir un agente de tampon, un agente conservante, un analgesico, un solubilizante, un agente isotonico y un estabilizante. Para preparaciones para administracion topica, el vetnculo puede incluir una base, un excipiente, un lubricante y un agente conservante.
La composicion de la presente invencion puede formularse en diversas formas de dosificacion en combinacion con los vetnculos farmaceuticamente aceptables mencionados. Por ejemplo, para administracion oral, puede formularse la composicion farmaceutica en comprimidos, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes y obleas. Para preparaciones inyectables, puede formularse la composicion farmaceutica en una ampolla como forma de dosis unitaria o envases de multidosis. La composicion farmaceutica puede formularse tambien en soluciones, suspensiones, comprimidos, pfldoras, capsulas y preparaciones de actuacion prolongada.
Por otra parte, entre los ejemplos de vetnculos, excipientes y diluyente adecuados para las formulaciones farmaceuticas se incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, almidon, goma arabiga, alginato, gelatina, fosfato calcico, silicato de calcio, celulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, agua, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio y aceites minerales. Por otra parte, las formulaciones farmaceuticas pueden incluir ademas cargas, agentes anti-coagulantes, lubricantes, humectantes, aromatizantes y antisepticos.
Asimismo, la composicion farmaceutica de la presente invencion puede presentar cualquier formulacion seleccionada del grupo que consiste en comprimidos, pfldoras, polvos, granulados, capsulas, suspensiones, lfquidos para uso interno, emulsiones, jarabes, soluciones acuosas esteriles, disolventes no acuosos, formulaciones liofilizadas y supositorios.
Asimismo, puede formularse la composicion en una forma de dosis unitaria adecuada para el organismo del paciente y, preferentemente, se formula en una preparacion util para farmacos de peptido de acuerdo con el procedimiento tipico en el campo farmaceutico para su administracion a traves de una ruta oral o parenteral, como por ejemplo la administracion a traves de la piel, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intraventricular, pulmonar, transdermica, subcutanea, intraperitoneal, intranasal, intracolonica, topica, sublingual, vaginal o rectal, pero sin limitarse a ellas.
El peptido puede utilizarse mezclandolo con diversos vetnculos farmaceuticamente aceptables como por ejemplo solucion salina fisiologica o disolventes organicos. Para aumentar la estabilidad o la capacidad de absorcion, es posible utilizar hidratos de carbono como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes como acido ascorbico o glutationa, agentes quelantes, protemas de bajo peso molecular u otros estabilizantes.
La dosis y la frecuencia de administracion de la composicion farmaceutica de la presente invencion se determinan segun el tipo de principio activo, en combinacion con otros factores diversos como la enfermedad que se va a tratar, la ruta de administracion, la edad del paciente, el genero y el peso corporal, asf como la gravedad de la enfermedad.
La dosis eficaz total de la composicion de la presente invencion puede administrarse a un paciente en una dosis unitaria o se puede administrar durante un penodo de tiempo prolongado en varias dosis de acuerdo con el protocolo de tratamiento fraccionado. En la composicion farmaceutica de la presente invencion, el contenido en principio activo puede variar dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Preferentemente, la dosis diaria total del peptido de la presente invencion puede oscilar entre aproximadamente 0,0001 |jg y 500 mg por 1 kg de peso corporal del paciente. Sin embargo, la dosis eficaz del peptido se determina considerando varios factores, entre los que se incluyen la edad del paciente, el peso corporal, el estado de salud, el genero, la gravedad de la enfermedad, la dieta y la velocidad de secrecion, asf como la ruta de administracion y la frecuencia de tratamiento de la composicion farmaceutica. Teniendo todo esto en cuenta, las personas especializadas en la materia podran determinar facilmente la dosis eficaz adecuada para el uso en particular de la composicion farmaceutica de la presente invencion. La composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion no esta limitada en particular a la formulacion ni la ruta y el modo de administracion, siempre y cuando presente los efectos de la presente invencion.
La composicion farmaceutica de la presente invencion tiene una duracion de la eficacia y tttulo in vivo excelente, por lo que se reducen notablemente el numero y la frecuencia de administracion de la misma.
Por otra parte, la composicion farmaceutica puede administrarse en solitario o en combinacion o simultaneamente con otras formulaciones farmaceuticas que presentan efectos profilacticos o terapeuticos sobre la obesidad. Las formulaciones farmaceuticas que presentan efectos profilacticos o terapeuticos sobre la obesidad no estan limitados en particular y pueden incluir un agonista del receptor de GLP-1, un agonista de receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista de receptor de Y5, un antagonista de receptor de la hormona de concentracion de melanina
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(MCH), un agonista de receptor de Y2/3, un agonista de receptor de MC3/4, un inhibidor de lipasa gastrica/pancreatica, un agonista de 5HT2c, un agonista de receptor p3A, un agonista de receptor de amilina, un antagonista de Ghrelina y/o un antagonista de receptor de Ghrelina
En otro aspecto mas, la presente invencion proporciona un procedimiento para prevenir o tratar la obesidad, que comprende la etapa de administrar a un sujeto el peptido o la composicion farmaceutica que lo incluye.
En la presente invencion, el termino “sujeto” se refiere a aquel de quien se sospecha que tiene obesidad, lo cual significa mairnferos, incluyendo ser humano, raton y ganado que tiene obesidad o que tiene la posibilidad de obesidad. Sin embargo, se incluye sin limitacion cualquier sujeto que se vaya a tratar con el peptido o la composicion farmaceutica de la presente invencion. Se administra la composicion farmaceutica que incluye el peptido de la presente invencion al sujeto del que se sospecha que tiene obesidad tratando asf al sujeto de manera eficaz. La obesidad es tal como se ha descrito.
El procedimiento terapeutico de la presente invencion puede incluir la etapa de administrar la composicion que incluye el peptido en una cantidad farmaceuticamente eficaz. La dosis diaria total debera determinarse segun el criterio medico apropiado del facultativo y se administrara de una a varias veces al dfa. En lo que respecta a los objetos de la presente invencion, el nivel de dosis terapeuticamente eficaz espedfico para cada paciente en particular podra variar dependiendo de diversos factores conocidos en la especialidad medica, entre los que se incluyen la clase y grado de respuesta que se va a conseguir, las composiciones concretas dependiendo de que se utilicen o no otros agentes con ella, la edad del paciente, el peso corporal, el estado de salud, el genero y la dieta, el momento y la ruta de administracion, la velocidad de secrecion de la composicion, el penodo de tiempo de la terapia, otros farmacos utilizados en combinacion o simultaneamente con la composicion de la presente invencion y factores similares conocidos en la especialidad medica.
En otro aspecto mas aun, la presente invencion proporciona un uso del peptido o la composicion farmaceutica que lo incluye para la preparacion de farmacos para la prevencion o tratamiento de obesidad.
Modo de la invencion
A continuacion, se describira la presente invencion con mas detalle haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, dichos ejemplos tienen un fin ilustrativo unicamente y no se pretende que la invencion quede limitada con dichos ejemplos.
Ejemplo 1. Produccion de lmea celular activada in vitro
Ejemplo 1-1: Produccion de lmea celular que presenta respuesta de cAMP a GLP-1
Se llevo a cabo la PCR utilizando una region que correspondfa al ORF (Marco de lectura abierto) en el ADNc (OriGene Technologies, Inc. Estados Unidos) de gen receptor de GLP-1 humano como matriz y los siguientes cebadores directos e inversos incluyendo cada uno de los sitios de restriccion HindIII e EcoRI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3' (SEQ ID NO. 47)
Cebador inverso: 5'-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3' (SEQ ID NO. 48)
Se clono el producto de PCR en un vector de expresion de celulas animales conocido xOGC/dhfr para preparar un vector recombinante x0GC/GLP1R.
Se transfecto la lmea celular CHO DG44 cultivada en medio DMEM/F12 (10% FBS) con el vector recombinante x0GC/GLP1R utilizando Lipofectamina (Invitrogen, Estados Unidos) y se cultivo en un medio de seleccion que contema 1 mg/ml de G418 y 10 nM de metotraxato. Se seleccionaron lmeas celulares clonicas unicas del mismo por tecnica de dilucion limitada y se selecciono finalmente una lmea celular que presentaba una respuesta cAMP excelente para GLP-1 de manera dependiente de la concentracion.
Ejemplo 1-2: Produccion de lmea celular que presenta respuesta de cAMP a glucagon
Se llevo a cabo la PCR utilizando una region que correspondio al ORF en ADNc (OriGene Technologies, Inc. Estados Unidos) del gen del receptor de glucagon humano como matriz y los siguientes cebadores directo e inverso, incluyendo cada uno los sitios de restriccion EcoRI y XhoI para obtener un producto de PCR.
Cebador directo: 5'-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3' (SEQ ID NO. 49)
Cebador inverso: 5'-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3' (SEQ ID NO. 50)
Se clono el producto de PCR en el vector de expresion de celula animal conocido xOGC/dhfr para preparar un vector recombinante xOGC/GCGR.
Se transfecto una lmea de celulas CHO DG44 cultivadas en medio DMEM/F12 (10% FBS) con el vector recombinante x0GC/GCGR utilizando Lipofectamina y se cultivo en un medio de seleccion que contema 1 mg/ml
G418 y methotraxate10 nM. Se seleccionaron lmeas de celulas clonicas unicas a partir del mismo a traves de una tecnica de dilucion limitada y finalmente se selecciono una lmea celular que presento una respuesta de cAMP excelente a glucagon de manera dependiente de la concentracion.
Ejemplo 2. Ensayo sobre la actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
5 Ejemplo 2-1: Smtesis de derivados de oxintomodulina
Para medir las actividades in vitro de derivados de oxintomodulina, se sintetizaron derivados de oxintomodulina que teman las siguientes secuencias de aminoacido (Tabla 1).
Tabla 1
[Tabla 1]
Oxintomodulina y derivados de oxintomodulina
SEQIDNO.
Secuencia de aminoacidos
SEQ ID NO. 1
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 2
CA-SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 3
CA-SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNTGPSSGAPPPS
SEQ ID NO. 4
CA-GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
SEQ ID NO. 5
CA-GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPP
SEQ ID NO. 6
CA-GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAAHSQGTFTSDYSKYLD
SEQ ID NO. 7
CA-SQGTFTSDYSRYLDEEAVRLFIEWLMNTK
SEQ ID NO. 8
CA-SQGTFTSDLSRQLEEEAVRLFIEWLMNK
SEQ ID NO. 9
CA-GQGTFTSDYSRYLDEEAVXLFIEWLMNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 10
CA-SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNGGPSSGAPPPSK
SEQ ID NO. 11
CA-GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAAHSQGTFTSDYSRYLDK
SEQ ID NO. 12
CA-SQGTFTSDYSRYLDGGGHGEGTFTSDLSKQMEEEAVK
SEQ ID NO. 13
CA-SQGTFTSDYSRYLDXEAVXLFIEWLMNTK
SEQ ID NO. 14
CA-GQGTFTSDYSRYLDEEAVXLFIXWLMNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 15
CA-GQGTFTSDYSRYLDEEAVRLFIXWLMNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 16
CA-SQGTFTSDLSRQLEGGGHSQGTFTSDLSRQLEK
SEQ ID NO. 17
CA-SQGTFTSDYSRYLDEEAVRLFIEWIRNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 18
CA-SQGTFTSDYSRYLDEEAVRLFIEWIRNGGPSSGAPPPSK
SEQ ID NO. 19
CA-SQGTFTSDYSRYLD E,EAV K LFIEWIRN-TKRNRNNIA
SEQ ID NO. 20
CA-SQGTFTSDYSRYLD E EAV K LFIEWIRNGG-PSSGAPPPSK
SEQ ID NO. 21
CA-SQGTFTSDYSRQLEEEAVRLFIEWVRNTKRNRNNIA
SEQ ID NO. 22
DA-SQGTFTSDYSKYLD E KRA K EFVQWLMNTK
SEQ ID NO. 23
HAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVCWLMNT
SEQ ID NO. 24
HAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLMNTC
SEQ ID NO. 25
HAibQGTFTSDYSKYLD E KRA K EFVQWLMNTC
5
10
15
20
25
(continuacion)
Oxintomodulina y derivados de oxintomodulina
SEQIDNO.
Secuencia de aminoacidos
SEQ ID NO. 26
HAibQGTFTSDYS K YLD E KRAKEFVQWLMNTC
SEQ ID NO. 27
HAibQGTFTSDYSKYLD E QAA K EFICWLMNT
SEQ ID NO. 28
HAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLMNT
SEQ ID NO. 29
CA-AibQGTFTSDYSKYLD E KRA K EFVQWLMNTC
SEQ ID NO. 30
HAibQGTFTSDYAKYLD E KRA K EFVQWLMNTC
SEQ ID NO. 31
YAibQGTFTSDYSKYLD E KRA K EFVQWLMNTC
En la Tabla 1, los aminoacidos en negrita y subrayados representan la formacion de anillo y los aminoacidos representados con una X significan aminoacido no natural, acido alfa-metil-glutamico. Por otra parte, CA representa 4-imidazoacetilo y DA representa desamino-histidilo.
Ejemplo 2-2: Ensayo sobre la actividad in vitro de derivados de oxintomodulina
Para medir la eficacia anti-obesidad de los derivados de oxintomodulina sintetizada en el Ejemplo 2-1, se midio la actividad celular in vitro utilizando las lmeas celulares preparadas en los Ejemplos 1-1 y 1-2.
Las lmeas celulares fueron las preparadas por transfeccion de celulas CHO (ovario de hamster chino) para expresar el gen de receptor del GLP-1 humano y el gen del receptor del glucagon, respectivamente. Asf pues, fueron adecuados para medir las actividades de GLP-1 y glucagon. Por tanto, se midio la actividad de cada uno de los derivados de oxintomodulina utilizando cada una de las lmeas celulares transformadas.
Concretamente, se sub-cultivo cada una de las lmeas celulares dos o tres veces a la semana y se repartio en partes almuotas en cada pocillo de una placa de 96 pocillos a una densidad de 1 x 105, seguido del cultivo durante 24 horas.
Se lavaron las celulas cultivadas con tampon KRB y se suspendieron en 40 ml de tampon KRB que contema IBMX 1 mM, y se dejaron en reposo a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se diluyeron la oxintomodulina (SEQ ID NO. 1) y los derivados de oxintomodulina (representados por las SEQ ID NO. 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27-30 y 31) desde 1000 nM a 0,02 nM sucesivamente 5 veces y se agregaron 40 ml de cada a las celulas y se cultivaron a 37 °C durante 1 hora en una incubadora de CO2. A continuacion, se agregaron 20 ml de tampon de lisis celular para la lisis celular y se aplicaron los lisados celulares a un equipo de ensayo de cAMP (Molecular Device, Estados Unidos) para medir las concentraciones de cAMP. Se calcularon los valores EC50 a partir de ellos y se compararon entre sf. En la Tabla 2 a continuacion, se muestran los valores EC50.
Tabla 2
[Tabla 2]
Comparacion de las actividades in vitro para el receptor de GLP-1 y el receptor del glucagon entre oxintomodulina y derivados de oxintomodulina
SEQ ID NO.
EC50 (nM)
CHO/GLP-1R CHO/GCGR
SEQ ID NO. 1
50-210 10-43
SEQ ID NO.2
51,8 12,8
SEQ ID NO. 3
>1,000 637,7
SEQ ID NO. 4
5,5 >1,000
SEQ ID NO. 5
5,9 >1,000
SEQ ID NO. 6
500,1 >1,000
(continuacion)
Comparacion de las actividades in vitro para el receptor de GLP-1 y el receptor del glucagon entre oxintomodulina y derivados de oxintomodulina
SEQ ID NO.
EC50 (nM)
CHO/GLP-1R CHO/GCGR
SEQ ID NO. 8
419,6 >1,000
SEQ ID NO. 10
>1,000 >1,000
SEQ ID NO. 11
>1,000 >1,000
SEQ ID NO. 12
>1,000 >1,000
SEQ ID NO. 13
>1,000 >1,000
SEQ ID NO. 17
97,9 >1,000
SEQ ID NO. 18
96,3 >1,000
SEQ ID NO. 23
2,46 5,8
SEQ ID NO. 24
1,43 6,95
SEQ ID NO. 25
1,9 1,3
SEQ ID NO. 27
2,8-5,5 3,1-5,6
SEQ ID NO. 28
3,1 0,3
SEQ ID NO. 29
14,25 17,3
SEQ ID NO. 30
2,20 80,2
SEQ ID NO. 31
12,5 1,0
Tal como se muestra en la Tabla 2, hubo derivados de oxintomodulina que presentaron una excelente actividad in vitro y diferentes relaciones de actividades del receptor de GLP-1 y receptor del glucagon en comparacion con 5 oxintomodulina natural de SEQ ID NO. 1.
Se sabe que la oxintomodulina activa tanto el receptor de GLP-1 como el receptor del glucagon para eliminar el apetito, facilitar la lipolisis y promover la saciedad, por lo cual presentan efectos anti-obesidad. Los derivados de oxintomodulina de acuerdo con la presente invencion presentan actividades in vitro superiores, tanto sobre el receptor de GLP-1 como sobre el receptor del glucagon, a las de la oxintomodulina de tipo silvestre y, por lo tanto, 10 se puede utilizar como agente terapeutico para la obesidad con una mayor eficacia que la oxintomodulina conocida.
Ejemplo 3. Ensayo sobre la actividad in vivo de derivados de oxintomodulina
Para medir la actividad terapeutica in vivo de derivados de oxintomodulina, se examinaron los cambios en la ingesta de alimento por administracion de derivados de oxintomodulina en raton ob/ob utilizando oxintomodulina natural como control.
15 Concretamente, se sometieron a ayuno ratones ob/ob diabeticos obesos, utilizados normalmente para determinar la eficacia de agentes terapeuticos en cuanto a la obesidad y diabetes, durante 16 horas y se les administro 1 o 10mg/kg de oxintomodulina o 0,02, 0,1, 1 o 10mg/kg del derivado de oxintomodulina de SEQ ID NO. 2. A continuacion, se examino la ingesta de alimento durante 2 horas (FIG. 1). La FIG. 1 es un grafico en el que se muestran los cambios de la ingesta de alimento dependiendo de la dosis de administracion de oxintomodulina o 20 derivado de oxintomodulina. Tal como se muestra en la FIG. 1, la administracion de 1 mg/kg de derivado de oxintomodulina presento efectos inhibidores mas excelentes en la ingesta de alimento que la administracion de 10 mg/kg de oxintomodulina.
En conjunto, los derivados de oxintomodulina de la presente invencion tienen efectos anti-obesidad mucho mas altos que la oxintomodulina de tipo silvestre, incluso aunque se administre en dosis mas bajas, lo cual indica una mejora
5
10
15
20
25
30
35
40
45
con respecto a los problemas asociados con la oxintomodulina de tipo silvestre que presenta unos efectos anti- obesidad inferiores y debena administrate en una dosis alta tres veces al dfa.
<110> HANMI SCIENCE CO., LTD.
<120> Nuevos derivados de oxintomodulina y Composicion Farmaceutica para el tratamiento de obesidad que los comprende
<130> OPA12062/PCT
<150> KR 10-2011-0056472 <151>
<160> 50
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> oxintomodulina
<400> 1
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 15 10 15
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35
<210>2 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400>2
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35
<210>3 <211> 39 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400>3
5
10
15
20
25
30
35
40
Arg Arg Ala Gin Asp Phe Val Ala Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210>4 <211> 39 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400>4
His Gly Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35
<210>5 <211> 39 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400>5
His Gly Gin Gly Thr Phe 1 5
Glu Ala Val Arg Leu Phe 20
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
Thr Ser Asp
lie Glu Trp 25
Ser
Tyr Ser Arg Gin Met Glu Glu 10 15
Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 30
<210>6 <211> 42 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400>6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Ala Ala His Ser Gin Gly Thr 20 25 30
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 35 40
<210>7 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400>7
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr Lys
20 25 30
<210>8 <211> 29 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400>8
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp 1 5
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp 20 25
Leu Ser Arg Gin Leu Glu Glu 10 15
l>eu Met Asn Lys
<210>9 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <220>
<221> VARIANTE <222> (20)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400>9
5
10
15
20
25
30
35
40
His Gly 1
Glu Ala
Arg Asn
Gin
Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp Tyr 10 Ser Arg Tyr lieu
val
xaa 20 i>eu Phe He Glu Trp 25 lieu Met Asn Thr Lys 30
Asn 35
lie Ala
Asp Glu 15
Arg Asn
<210> 10 <211> 40 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400> 10
His Ser 1
Glu Ala
Ser Gly
Gin
Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp Tyr 10
Val
Arg 20 Leu Phe lie Glu Trp 25 Leu
Ala 35
Pro Pro Pro Ser Lys 40
Ser Arg Gin Met Glu Glu 15
Met Asn Gly Gly Pro Ser 30
<210> 11 <211> 43 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400> 11
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gin Met Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Ala Ala His Ser Gin Gly Thr
20
25
30
Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Lys 35 40
<210> 12 <211> 38 <212> PRT
<213> derivados oxintomodulina
<220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<400> 12
Gly Gly His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met 20 25 30
Glu Glu Glu Ala Val Lys 35
<210> 13 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<220>
<221> VARIANTE <222> (16)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <220>
<221> VARIANTE <222> (20)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 13
His Ser 1
Glu Ala
Gin
Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp
Val
Xaa 20 Leu Phe lie Glu Trp 25
Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Xaa 10 15
Leu Met Asn Thr Lys 30
<210> 14 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <220>
<221> VARIANTE <222> (20)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <220>
<221> VARIANTE <222> (24)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 14
5
10
15
20
25
30
35
40
Glu Ala Val Xaa Leu Phe lie Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35
<210> 15 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<220>
<221> VARIANTE <222> (24)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 15
His Gly Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Xaa Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35
<210> 16 <211> 34 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400> 16
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gin Leu Glu Gly
15 10 15
Gly Gly His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gin Leu 20 25 30
Glu Lys
<210> 17 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400> 17
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp lie Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala 35
<210> 18 <211> 40 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400> 18
His 1
Ser Gin Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp
Glu
Ala val Arg 20 lieu Phe lie Glu Trp 25
Ser
Gly Ala 35 Pro Pro Pro Ser Lys 40
Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 10 15
lie Arg Asn Gly Gly Pro Ser 30
<210> 19 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400> 19
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Glu Ala Val Lys lieu Phe lie Glu Trp lie Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn lie Ala
35
<210> 20 <211> 40 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina
5
10
15
20
25
30
35
40
<220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400> 20

His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Glu 15 10 15

Glu Ala Val Lys lieu Phe lie Glu Trp lie Arg Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30

Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40
<210> 21 <211> 37 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo. <400> 21
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gin Leu Glu Glu 15 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe He Glu Trp Val Arg Asn Thr Lys Arg Asn 20 25 30
Arg Asn Asn He Ala 35
<210> 22 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<400> 22
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Lys 20 25 30
<210> 23 <211> 29 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 23
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Cys Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 24 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 24
His Xaa Gin Gly 1
Lys Arg Ala Lys 20
Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 10 15
Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Cys 25 30
<210> 25 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 25
imagen1
<210> 26 <211> 30 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 26
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30
<210> 27 <211> 29 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 27
His Xaa 1
Gin Ala
Gin
Gly Thr 5 Phe Thr Ser Asp
Ala
Lys 20 Glu Phe lie Cys Trp 25
Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 10 15
Leu Met Asn Thr
<210> 28 <211> 29 <212> PRT
<213> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 28
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 29 <211> 30 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (1)
<223> Esta “H” se refiere a un derivado de histidina, 4-imidazoacetilo.
<220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30
<210> 30 <211> 30 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 30
His Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ala Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30
<210> 31 <211> 30 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> derivado de oxintomodulina <220>
<221> VARIANTE <222> (2)
<223> Xaa = acido aminoisobutmco <400> 31
Tyr Xaa Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 15 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr Cys 20 25 30
<210> 32 <211>8 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 32
Lys Arg Asn Arg Asn Asn lie Ala 1 5
<210> 33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<211> 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 33
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 15 10
<210> 34 <211> 11 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 34
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 15 10
<210> 35 <211> 15 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 35
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp 15 10 15
<210> 36 <211> 16 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 36
His Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp Lys 15 10 15
<210> 37 <211> 20 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo R2 <400> 37
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Glu Ala Val Lys 20
<210> 38 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 38
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 39 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 39
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Glu 15 10 15
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Thr 20 25
<210> 40 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 40
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu Arg 15 10 15
Arg Ala Gin Asp Phe Val Ala Trp lieu Lys Asn Thr 20 25
<210> 41 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<400>41
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25
<210> 42 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 42
Gly Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Lys Asn Gly 20 25
<210> 43 <211> 26 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 43
Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Ala Ala 20 25
<210> 44 <211> 28 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo A o B <400> 44
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Gin Met Glu Glu Glu 15 10 15
Ala Val Arg Leu Phe lie Glu Trp Leu Met Asn Gly
20 25
<210> 45 <211> 24 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
<223> grupo B <400> 45
Gly Glu Gly Thr Phe 1 5
Ala Val Arg Leu Phe 20
<210> 46 <211> 14 <212> PRT
<213> Secuencia artificial <220>
<223> grupo B <400> 46
Ser Gin Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Arg Tyr Leu Asp 15 10
<210> 47 <211> 30 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador <400> 47
cccggccccc gcggccgcta ttcgaaatac 30
<210> 48 <211> 33 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador
imagen2
<400> 48
gaacggtccg gaggacgtcg actcttaaga tag 33
<210> 49 <211> 34 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador
<400> 49
cagcgacacc gaccgtcccc ccgtacttaa ggcc 34
<210> 50 <211> 32 <212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> cebador <400> 50
ctaaccgact ctcggggaag actgagctcg cc 32 5

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un peptido que comprende una secuencia de aminoacidos de una cualquiera de las SEQ ID NO: 24, 25, o 26.
  2. 2. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que la secuencia de aminoacidos comprende la SEQ ID NO:
  3. 24.
  4. 3. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los aminoacidos en las posiciones 12 y 16, o 16 y 20 forman un anillo.
  5. 4. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la secuencia de aminoacidos comprende la SEQ ID NO:
  6. 25.
  7. 5. El peptido de acuerdo con la reivindicacion 3, en el que la secuencia de aminoacidos comprende la SEQ ID NO:
  8. 26.
  9. 6. El peptido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el peptido tiene efectos anti-obesidad.
  10. 7. Una composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de la obesidad, que comprende el peptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como principio activo.
  11. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende ademas un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  12. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, en la que la composicion se administra en solitario o combinada o simultaneamente con otras formulaciones farmaceuticas que presentan efectos profilacticos o terapeuticos contra la obesidad.
  13. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10, en la que la formulacion farmaceutica que presenta efectos profilacticos o terapeuticos contra la obesidad es un agonista de receptor de GLP-1, un agonista de receptor de leptina, un inhibidor de DPP-IV, un antagonista de receptor de Y5, un antagonista de receptor de hormona de concentracion de melanina (MCH), un agonista de receptor de Y2/3, un agonista de receptor de MC3/4, un inhibidor de lipasa gastrica/pancreatica, un agonista de 5HT2c, un agonista de receptor p3A, un agonista de receptor de amilina, un antagonista de Ghrelina o un antagonista de receptor de Ghrelina.
  14. 11. Un peptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su uso en la prevencion o tratamiento de la obesidad.
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Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101382593B1 (ko) * 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
ES2692187T3 (es) 2011-06-10 2018-11-30 Hanmi Science Co., Ltd. Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende
EP2721062B1 (en) * 2011-06-17 2018-11-14 Hanmi Science Co., Ltd. A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
KR101993393B1 (ko) * 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
ES2748158T3 (es) 2012-11-06 2020-03-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de conjugado de proteínas que comprende la oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
JP6594856B2 (ja) 2013-04-18 2019-10-23 ノヴォ ノルディスク アー／エス 医療用の安定な遷延性ｇｌｐ−１／グルカゴン受容体コアゴニスト
AR096891A1 (es) 2013-07-12 2016-02-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo
AR096890A1 (es) 2013-07-12 2016-02-03 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugando fc de inmunoglobulina, que mantiene la afinidad de unión del fragmento fc de la inmunoglobulina a fcrn
WO2015086730A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
AR098614A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Compuesto para el tratamiento de hipoglicemia severa
AR098615A1 (es) * 2013-12-18 2016-06-01 Lilly Co Eli Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa
MA43289B1 (fr) 2014-01-20 2019-12-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Insuline à action prolongée et utilisation associée
CN117065044A (zh) 2014-03-31 2023-11-17 韩美药品株式会社 通过使用免疫球蛋白Fc片段连接改善蛋白质和肽的溶解度的方法
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
TWI684458B (zh) * 2014-05-30 2020-02-11 南韓商韓美藥品股份有限公司 包含胰島素及ｇｌｐ-１/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
WO2015185640A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Novo Nordisk A/S Glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
KR20150140177A (ko) 2014-06-05 2015-12-15 한미약품 주식회사 단백질 및 펩타이드의 면역원성을 감소시키는 방법
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
TWI772252B (zh) 2014-09-16 2022-08-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
CA2972748A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative having improved stability
KR102418477B1 (ko) * 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
DK3322437T3 (da) * 2015-06-30 2024-03-25 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Glukagonderivat og en sammensætning omfattende et langtidsvirkende konjugat af samme
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
UY36870A (es) 2015-08-28 2017-03-31 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Análogos de insulina novedosos
EA038544B1 (ru) 2015-12-31 2021-09-13 Ханми Фарм. Ко., Лтд. Тройной агонист рецепторов глюкагона/glp-1/gip
SG11201810102SA (en) * 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
IL263934B2 (en) * 2016-06-29 2023-10-01 Hanmi Pharm Ind Co Ltd A derivative of glucagon, its conjugate, a preparation containing it and its medical use
TWI774694B (zh) 2016-09-23 2022-08-21 南韓商韓美藥品股份有限公司 具有降低對胰島素受體之親和力之胰島素類似物及其用途
WO2018105988A1 (ko) 2016-12-05 2018-06-14 한미약품 주식회사 면역반응이 약화된 결합체
CN108299554B (zh) * 2017-01-13 2021-05-25 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 胃泌酸调节素类似物
AU2018215840A1 (en) 2017-02-03 2019-08-01 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Long-Acting Conjugate Of A Physiologically Active Material And Use Thereof
WO2018174668A2 (ko) 2017-03-23 2018-09-27 한미약품 주식회사 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도
CN106986924A (zh) * 2017-03-23 2017-07-28 中国药科大学 胃泌酸调节素（oxm）类似物及其应用
EP3823659A4 (en) 2018-07-19 2022-06-22 D&D Pharmatech Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH A POLYPEPTIDE
KR101990075B1 (ko) * 2018-07-19 2019-06-18 ㈜ 디앤디파마텍 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
US11970523B2 (en) * 2018-07-25 2024-04-30 China Pharmaceutical University Long-acting oxyntomodulin hybrid peptide, preparation method therefor, and application thereof
CA3115193A1 (en) * 2018-10-04 2020-04-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Therapeutic uses of glucagon and combined product comprising same
US20200262887A1 (en) 2018-11-30 2020-08-20 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Oxyntomodulin peptide analog formulations
KR20240053545A (ko) * 2022-10-14 2024-04-24 한미약품 주식회사 신규한 glp-1 수용체 길항제 및 이를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
AU749815B2 (en) 1998-03-06 2002-07-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Protein-free preparations
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2005003296A2 (en) * 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7217845B2 (en) 2002-11-25 2007-05-15 Sun Bio, Inc. Bifunctional polyethylene glycol derivatives
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
US7772188B2 (en) * 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2005035761A1 (en) 2003-10-16 2005-04-21 Compugen Ltd. Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin
KR101135244B1 (ko) 2007-11-29 2012-04-24 한미사이언스 주식회사 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물
US20090238838A1 (en) 2003-11-13 2009-09-24 Hanmi Pharm. Ind. Co. Ltd. Insulinotropic peptide conjugate using an immunoglobulin fc
AU2004282984B2 (en) 2003-11-13 2011-07-14 Hanmi Science Co., Ltd. Protein complex using immunoglobulin fragment andmethod for the preparation thereof
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
AU2005311099B2 (en) 2004-12-02 2012-02-02 Domantis Limited Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and GLP-1 or PYY
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EA011653B1 (ru) 2005-02-11 2009-04-28 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Аналоги и гибридные полипептиды gip с избираемыми свойствами
KR100754667B1 (ko) 2005-04-08 2007-09-03 한미약품 주식회사 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Ｆｃ 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물
PT1891105E (pt) * 2005-06-13 2012-06-27 Imp Innovations Ltd Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação
GB0511986D0 (en) * 2005-06-13 2005-07-20 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
EP1991574B1 (en) * 2006-02-22 2016-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin derivatives
WO2007146038A2 (en) 2006-06-07 2007-12-21 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
GB0624868D0 (en) 2006-12-13 2007-01-24 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
TWI428346B (zh) * 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
MX2009008241A (es) 2007-02-15 2009-10-08 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas de receptor de glucagon/glp-1.
WO2009009562A2 (en) 2007-07-10 2009-01-15 Eli Lilly And Company Glp-1-fc fusion protein formulation
AU2008306190A1 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of bubuc and optionally EAA-MART1 (26-35) as a therapeutic agent for the treatment of HCMV infections
JP5771005B2 (ja) 2007-10-30 2015-08-26 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ グルカゴンアンタゴニスト及びｇｌｐ−１アゴニスト活性を示す化合物
WO2009099763A1 (en) 2008-01-30 2009-08-13 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based peptide prodrugs
EA019203B9 (ru) 2008-06-17 2014-03-31 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Коагонисты глюкагонового рецептора/glp-1-рецептора
JP5753779B2 (ja) 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
WO2010013012A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Lund University Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
EP2341942A1 (en) 2008-09-19 2011-07-13 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of therapeutic peptides
EP2344200A2 (en) 2008-09-19 2011-07-20 Nektar Therapeutics Modified therapeutics peptides, methods of their preparation and use
JP5635531B2 (ja) 2008-12-15 2014-12-03 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
AR074811A1 (es) 2008-12-19 2011-02-16 Univ Indiana Res & Tech Corp Profarmaco de peptido de la superfamilia de glucagon basados en amida
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
US20120121591A1 (en) 2009-03-20 2012-05-17 Amgen Inc. SELECTIVE AND POTENT PEPTIDE INHIBITORS OF Kv1.3
CA2755395C (en) 2009-03-20 2015-02-24 Hanmi Holdings Co., Ltd. Method for preparing a site-specific physiologically active polypeptide conjugate
CN102459325B (zh) 2009-06-16 2015-03-25 印第安纳大学科技研究有限公司 胃抑胜肽受体活化的胰高血糖素化合物
EA022816B1 (ru) 2009-07-13 2016-03-31 Зилэнд Фарма А/С Ацилированные аналоги глюкагона
US20120294855A1 (en) 2009-11-03 2012-11-22 Eli Lilly & Company Glp-1 receptor agonist compounds for obstructive sleep apnea
US20120269830A1 (en) 2009-12-07 2012-10-25 Lawrence Horowitz Conjugates with improved pharmacokinetic properties
EP2512503A4 (en) 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
JO2976B1 (en) 2009-12-22 2016-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Axentomodulin polypeptide
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
CN103179976A (zh) 2010-05-13 2013-06-26 印第安纳大学研究及科技有限公司 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽
KR20130102470A (ko) 2010-06-24 2013-09-17 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 아미드계 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드러그
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
CN101974077A (zh) 2010-09-15 2011-02-16 南京瑞年天平医药科技有限公司 一种新颖的多肽化合物
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
KR101767570B1 (ko) 2010-10-26 2017-08-14 한미사이언스 주식회사 항 비만 펩타이드의 지속형 결합체
CN102010473A (zh) 2010-11-10 2011-04-13 曹鹏 重组胃泌酸调节素融合蛋白及其制备和应用
JP2014501762A (ja) 2010-12-22 2014-01-23 マルケイディア バイオテック， インコーポレイテッド Ｇｉｐおよびｇｌｐ−１受容体活性グルカゴン系ペプチドにより代謝障害および肥満を治療するための方法
JP6118500B2 (ja) 2011-02-28 2017-04-19 ローム アンド ハース エレクトロニック マテリアルズ エルエルシーＲｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＬＬＣ フォトレジスト組成物、およびフォトリソグラフィパターンを形成する方法
KR101161526B1 (ko) 2011-05-16 2012-07-02 숭실대학교산학협력단 연료전지용 촉매전극을 위한 코어/쉘 구조의 나노 지지체 및 그 제조방법
ES2692187T3 (es) * 2011-06-10 2018-11-30 Hanmi Science Co., Ltd. Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de obesidad que lo comprende
EP2721062B1 (en) 2011-06-17 2018-11-14 Hanmi Science Co., Ltd. A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof
BR112013032717A2 (pt) 2011-06-22 2017-01-24 Univ Indiana Res & Tech Corp coagonistas do receptor de glucagon/glp-1
PE20142405A1 (es) 2012-04-19 2015-01-25 Opko Biolog Ltd Variantes de oxintomodulina de accion prolongada y metodos de produccion de las mismas
EP2864351B1 (en) 2012-06-21 2016-08-10 Indiana University Research and Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity
KR101968344B1 (ko) 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR092873A1 (es) 2012-09-26 2015-05-06 Cadila Healthcare Ltd Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon
KR101993393B1 (ko) 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
ES2748158T3 (es) 2012-11-06 2020-03-13 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de conjugado de proteínas que comprende la oxintomodulina y un fragmento de inmunoglobulina
JP6137046B2 (ja) 2014-05-09 2017-05-31 信越化学工業株式会社 単量体、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ731342A (en) 2017-09-29
KR20120137271A (ko) 2012-12-20
EP3878859B1 (en) 2023-11-01
PT2718318T (pt) 2018-11-09
AU2012267398B2 (en) 2016-10-13
HRP20181591T1 (hr) 2018-11-30
RU2017105866A (ru) 2019-01-23
NZ748012A (en) 2020-01-31
KR20140130659A (ko) 2014-11-11
US9522946B2 (en) 2016-12-20
CA2838503C (en) 2020-02-18
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CY1120781T1 (el) 2019-12-11
BR112013031794B1 (pt) 2020-11-10
EP2718318A2 (en) 2014-04-16
UA114710C2 (uk) 2017-07-25
US20150291679A1 (en) 2015-10-15
JP2020183433A (ja) 2020-11-12
TW201803895A (zh) 2018-02-01
TWI619724B (zh) 2018-04-01
MX2022004041A (es) 2022-08-10
JP2017043624A (ja) 2017-03-02
BR112013031794A2 (pt) 2016-12-20
US9527898B2 (en) 2016-12-27
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LT2718318T (lt) 2018-10-25
JP7094327B2 (ja) 2022-07-01
NZ717174A (en) 2017-07-28
RU2017105866A3 (es) 2020-06-26
IL268984A (en) 2019-10-31
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ZA201309054B (en) 2014-08-27
UA126465C2 (uk) 2022-10-12
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DK3878859T3 (da) 2024-01-02
RU2013154066A (ru) 2015-07-20
CL2013003547A1 (es) 2014-06-27
JP6014127B2 (ja) 2016-10-25
CN103732618A (zh) 2014-04-16
KR101573636B1 (ko) 2015-12-03
RU2739209C2 (ru) 2020-12-21
US20170022261A1 (en) 2017-01-26
EP2718318A4 (en) 2014-12-31
IL260582B (en) 2019-09-26
NZ618810A (en) 2016-03-31
US9765131B2 (en) 2017-09-19
ES2968043T3 (es) 2024-05-06
DK3434687T3 (da) 2021-06-07
PE20181299A1 (es) 2018-08-09
AU2020201322B2 (en) 2021-04-29
JP6862493B2 (ja) 2021-04-21
SG10201604564XA (en) 2016-07-28
JP2019189611A (ja) 2019-10-31
WO2012169798A2 (en) 2012-12-13
AU2016273908B2 (en) 2018-08-23
RS57711B1 (sr) 2018-12-31
CA3064214C (en) 2023-03-07
SI2718318T1 (sl) 2018-11-30
EP2718318B1 (en) 2018-07-25
NZ755534A (en) 2020-10-30
AU2016273908A1 (en) 2017-01-12
JP2014516566A (ja) 2014-07-17
US10442848B2 (en) 2019-10-15
AU2020201322A1 (en) 2020-03-12
EP3878859A1 (en) 2021-09-15
KR101502299B1 (ko) 2015-03-11
BR122020011001B1 (pt) 2022-09-20
CN103732618B (zh) 2018-10-09
SG195258A1 (en) 2013-12-30
RU2612906C2 (ru) 2017-03-13
US20170342122A1 (en) 2017-11-30
IL268984B (en) 2021-04-29
PE20240686A1 (es) 2024-04-10
IL245557A0 (en) 2016-06-30
MY169309A (en) 2019-03-21
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NZ740049A (en) 2019-05-31
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PE20140765A1 (es) 2014-06-14
EP3434687B1 (en) 2021-03-10
IL245557B (en) 2018-12-31
TW201307380A (zh) 2013-02-16
EP3434687A2 (en) 2019-01-30
NZ734808A (en) 2018-11-30
PL2718318T3 (pl) 2019-02-28
US20140128318A1 (en) 2014-05-08
CA2838503A1 (en) 2012-12-13
HUE040307T2 (hu) 2019-02-28
DK2718318T3 (en) 2018-11-05
JP6312765B2 (ja) 2018-04-18
MX350708B (es) 2017-09-14
AR086866A1 (es) 2014-01-29
AU2018213964A1 (en) 2018-08-23

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