KR20240053545A - 신규한 glp-1 수용체 길항제 및 이를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 glp-1 수용체 길항제 및 이를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 및 아실화된 GLP-1 수용체 아날로그, 및 이들의 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대한 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
저혈당증(hypoglycemia)은 정상인 기준 (공복의 경우 60~120㎎/㎗, 식사 2시간 후의 혈당은 140㎎/㎗ 이하)에 비해 낮은 혈당인 상태를 의미하는데, 보통 혈당이 50mg/dl 이하일 때 저혈당인 것으로 판단한다.
경구용 혈당 강하제나 인슐린을 과량 투여하는 경우, 공복 상태가 오래 유지될 경우, 활동량이나 운동량이 과할 경우 저혈당이 발생할 수 있다. 또는 중증의 신체적 질환, 부신 피질 호르몬이나 글루카곤 등의 호르몬 결핍, 인슐린 생성 췌장 종양, 인슐린에 대한 자가면역 질환이 있는 경우, 위절제술 환자, 유전성 탄수화물 대사효소 이상 질환 등의 요인에 의해서도 저혈당이 발생할 수 있다.
한편, 선천성 고인슐린증(congenital hyperinsulinism, CHI)은 신생아와 소아에서 발생하는 심각하고 지속적인 저혈당을 일으키는 가장 흔한 원인 질환 중 하나이다. 인슐린은 인체 내에서 혈당을 조절하는 호르몬으로, 음식물 섭취 등으로 혈당이 상승할 경우 혈당을 낮추는 역할을 하는데 선천성 고인슐린증 환자에서는 이러한 조절 역할을 하지 못하고 혈당에 관계없이 췌장에서 인슐린을 분비한다. 그 결과 환자들은 저혈당에 빠지게 된다.
저혈당증 또는 선천성 고인슐린증으로 인한 저혈당이 발생하면 뇌세포가 주로 사용하는 포도당, 케톤, 젖당 등을 유지하지 못하며, 체내의 단백질이나 지방으로부터의 에너지 공급을 차단하여 뇌세포의 손상을 입게 되고 그 결과 경련질환, 학습장애, 뇌성마비, 실명, 심하게는 사망에도 이르게 된다.
상기 저혈당은 일시적으로 과다한 인슐린 분비로 인해 일어날 수 있고, 또한 태아절박가사 (fetal distress)를 겪은 영아에서도 저혈당이 발생할 수 있다. 인슐린 이상 분비의 원인은 뚜렷하지 않지만 이런 경우에는 며칠에서 몇 달 내에 호전이 된다. 당뇨가 있던 산모에게서 당 조절이 잘 되지 않을 경우에도 일과성으로 저혈당이 발생할 수 있으나 수유가 잘 진행되어 저혈당이 사라지면 다시 재발하지는 않는다. 또 다른 원인에는 몇 가지 유전적 결함에 따른 지속성 고인슐린증이 있다. 유전적 결함에 의한 고인슐린증의 원인으로는 11p15.1 염색체에 있는 SUR 또는 Kir6.2 유전자의 돌연변이, 7p15-p13 염색체에 있는 GK (glucokinase) 유전자 돌연변이로 GK 활성도가 증가, GDH (Glutamate dehydrogenase) 유전자 돌연변이로 GDH가 활성화 되고 이로 인하여 베타 섬세포 내 ATP가 증가한다는 등의 연구가 보고되었다.
또한, 고도비만과 비만에 따른 합병증의 치료를 위해 수행되는 비만대사수술은 복강경 조절형 위밴드술(laparoscopic adjustable gastric banding, LAGB), 루와이 위우회술(Roux-en-Y gastric bypass, RYGB), 위 소매 절제술(sleeve gastrectomy, SG), 담도췌장 우회술(biliopancreatic diversion, BPD)로 구분되는데, 비만대사수술의 합병증으로 덤핑증후군(dumping syndrome)에 의한 저혈당증이 보고되고 있다.
GLP-1 수용체 길항제는 식욕 증진 등의 목적으로 투여되는 약제로(KR 10-2001-0089563 A), 대표적으로 엑센딘-3(9-39)가 있으며 (Indraneel Banerjee, Mark J. Dunne, in Encyclopedia of Endocrine Diseases (Second Edition), 2019), 엑센딘-3(9-39) 투여 시 인슐린 분비가 억제되고 급성 저혈당의 치료 효과가 보고된 바 있다 (Calabria AC, Li C, Gallagher PR, Stanley CA, De Leon DD. GLP-1 receptor antagonist exendin-(9-39) elevates fasting blood glucose levels in congenital hyperinsulinism owing to inactivating mutations in the ATP-sensitive K+ channel. Diabetes. 2012;61(10):2585-2591. doi:10.2337/db12-0166).
그러나, 아직 GLP-1 수용체 길항제를 이용한 선천성 고인슐린증과 저혈당 치료제의 개발은 미비한 상태이며, 효과적인 치료제 개발이 요구된다.
본 발명의 하나의 목적은 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체 또는 이를 포함하는 조성물의 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체 또는 이를 포함하는 조성물을 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하기 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 하나의 양태는 신규한 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그이다.
하나의 구체예로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기 일반식 1로 표시되는 것을 특징으로 한다:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-E-E-X13-A-X15-R-X17-F-I-X20-W-L-X23-X24-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X36(일반식 1, 서열번호 25)
상기 일반식 1에서,
X1은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X2는 페닐알라닌, 또는 부존재하고;
X3은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X4는 세린, 또는 부존재하고;
X5는 아스파르트산 또는 부존재하고;
X6은 류신, 발린, 또는 부존재하고;
X7은 세린, 또는 부존재하고;
X8은 알라닌, 라이신, 세린, 또는 부존재하고;
X9는 글루타민 또는 티로신이고;
X10은 메티오닌, 또는 류신이고;
X13은 글루탐산, 또는 글루타민이고;
X15는 알라닌, 또는 발린이고;
X17은 류신, 또는 글루탐산이고;
X20은 글루탐산, 또는 알라닌이고;
X23은 라이신, 발린, 또는 아실화된 아미노산이고;
X24는 아스파라긴, 라이신, 또는 아실화된 아미노산이고;
X36은 시스테인, 라이신, 아실화된 아미노산, 또는 부존재하고;
상기 -은 펩타이드 결합을 나타냄.
다른 구체예로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는
상기 일반식 1에서,
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신, 발린이고;
X7은 세린이고;
X8은 라이신, 또는 세린이고;
X15는 발린이고;
X23은 라이신, 또는 발린이고;
X24는 아스파라긴, 또는 라이신인 것을 특징으로 한다.
또 다른 구체예로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는
상기 일반식 1에서,
X1 내지 X4는 부존재하고;
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신이고;
X7은 세린이고;
X8은 세린이고;
X9는 티로신이고;
X10은 류신이고;
X13은 글루탐산이고;
X15는 발린이고;
X17은 류신이고;
X20은 글루탐산이고;
X23은 라이신이고;
X24는 아스파라긴이고;
X36은 라이신, 또는 아실화된 아미노산인 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 아실화된 아미노산은 하기 K(1) 내지 K(4)로 표시되는 아미노산 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다:
[K(1)] C20diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(2)] C18diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(3)] C16acid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(4)] C16diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 아날로그는 하나 이상의 아미노산에 직접 또는 링커를 통해 아실기가 부착된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 링커는 AEEA ((2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetic acid)를 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 링커는 γGlu-(AEEA)2인 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 링커는 AEEA를 0 내지 3개 포함하고, 상기 AEEA에 gamma-Glutamate가 0 내지 3개 연결되는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단이 아미드화된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 1개 또는 2개의 카복실산을 포함한 C1-C30 직쇄 또는 분지쇄 아실기로 아실화된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 아실기는 C4 내지 C30 지방산 또는 다이카복실산인 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단에 위치한 아미노산 또는 라이신 잔기에 아실화된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단이 아미드화된 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 3, 7 내지 12, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 17, 19, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 아날로그로서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 한다:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
.
본 발명의 다른 하나의 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그를 약학적 유효량으로 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
하나의 구체예로서, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
다른 구체예로서, 상기 약학적 조성물은 투여시 개체의 혈당 수준을 높이는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 약학적 조성물은 투여시 개체의 인슐린의 분비를 감소시키는 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 저혈당증은 비만 후 저혈당증 (Postbariatric Hypoglycemia, PBH)인 것을 특징으로 한다.
앞선 구체예 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물로서, 상기 비만 후 저혈당증은 비만대사 수술 (bariatric surgery)에 의한 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 또는 이를 포함하는 조성물의 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료 용도 이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 또는 이를 포함하는 조성물의 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제공하기 위한 용도 이다.
본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체 및 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 GLP-1 수용체에 작용하여 길항제로서 기능할 수 있으며, 이를 통해 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대한 예방 또는 치료 효과를 가질 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 시간에 따른 혈당 수준을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 투여에 따른 위소매절제술 랫드에서 혈당 수준을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 투여에 따른 위소매절제술 랫드에서 혈장 인슐린의 수준을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 투여에 따른 위소매절제술 랫드에서 혈당 수준을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 투여에 따른 위소매절제술 랫드에서 혈장 인슐린의 수준을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 설명하면 다음과 같다. 한편, 본원에서 개시된 각각의 설명 및 실시 형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
본 명세서 전반을 통하여, 천연적으로 존재하는 아미노산에 대한 통상의 1문자 및 3문자 코드가 사용될 뿐만 아니라 Aib (2-아미노이소부티르산, 2-aminoisobutyric acid), Sar (N-methylglycine), 알파-메틸-글루탐산 (α-methyl-glutamic acid) 등과 같은 다른 아미노산에 대해 일반적으로 허용되는 3문자 코드가 사용된다. 또한 본 명세서에서 약어로 언급된 아미노산은 IUPAC-IUB 명명법에 따라 기재되었다.
알라닌 A 아르기닌 R
아스파라긴 N 아스파르트산D
시스테인 C 글루탐산 E
글루타민 Q 글리신 G
히스티딘 H 이소류신 I
류신 L 라이신 K
메티오닌 M 페닐알라닌 F
프롤린 P 세린 S
트레오닌 T 트립토판 W
티로신 Y 발린 V
본 발명의 하나의 양태는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그가 아실화된 결합체이다.
GLP-1은 음식물 섭취에 자극을 받아 소장에서 분비되는 호르몬으로 췌장에서의 인슐린 분비를 촉진하고 글루카곤의 분비를 억제하여 혈당 농도를 낮추는 작용을 돕는다. 또한, 포만 인자로 작용하여 위장의 소화작용을 늦추고 음식 소화물의 위장 통과시간을 지연시켜 음식물 섭취를 줄이는 역할을 지닌다.
상기와 같은 GLP-1의 혈당 조절 및 체중감소 효과를 이용하여 당뇨 및 비만 치료제의 개발이 진행되고 있으며, 대표적인 예로, GLP-1 수용체 항진제(agonist)인 엑센딘-4 (exendin-4)가 알려져 있다.
천연형 GLP-1은 다음과 같은 서열을 갖는다 (서열번호 23):
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG
본 발명에서, “GLP-1 수용체 길항제(antagonist)”는 GLP-1 수용체에 작용하여 GLP-1의 활성을 억제 또는 약화시키는 물질을 의미한다. 알려진 GLP-1 수용체 길항제로는 엑센딘-3(9-39)이 있다 (Montrose-Rafizaden et al., 1997, J.Biol.Chem. 272(34):21201-21206).
엑센딘-3(9-39)는 다음과 같은 서열을 갖는다 (서열번호 24):
DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS
본 발명에서, “GLP-1 수용체 길항제 아날로그” 또는 “아날로그”는 GLP-1 수용체(GLP-1R)에 대한 길항 작용을 나타내는 물질을 의미한다. 이에 제한되지 않으나, 천연형 GLP-1과 비교하여 아미노산 서열에 하나 이상의 차이가 있는 펩타이드로서, 일부 서열의 치환(substitution), 추가(addition), 제거(deletion) 및 수식(modification) 중 어느 하나의 변형 방법 또는 이러한 방법들의 조합을 통하여 천연형 GLP-1 서열에서 변형된 것일 수 있다. 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 천연적으로 존재하지 않는(non-naturally occurring) 것일 수 있다.
또한, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 제조를 위한 이러한 변형은 L-형 혹은 D-형 아미노산, 및/또는 비-천연형 아미노산을 이용한 변형; 및/또는 천연형 서열을 개질, 예를 들어 측쇄 작용기의 변형, 분자 내 공유결합, 예컨대, 측쇄 간 고리 형성, 메틸화, 아실화, 유비퀴틴화, 인산화, 아미노헥산화, 바이오틴화 등과 같이 개질함으로써 변형하는 것을 모두 포함한다. 또한, 상기 변형은 비 천연형 화합물로의 치환을 모두 포함한다.
또한, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 천연형 GLP-1의 아미노 및/또는 카르복시 말단에 하나 또는 그 이상의 아미노산이 추가된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 치환되거나 추가되는 아미노산은 인간 단백질에서 통상적으로 관찰되는 20개의 아미노산뿐만 아니라 비정형 또는 비-자연적 발생 아미노산을 사용할 수 있다. 비정형 아미노산의 상업적 출처에는 Sigma-Aldrich, ChemPep과 Genzyme pharmaceuticals가 포함된다. 이러한 아미노산이 포함된 펩타이드와 정형적인 펩타이드 서열은 상업화된 펩타이드 합성 회사, 예를 들어 미국의 American peptide company나 Bachem, 또는 한국의 Anygen을 통해 합성 및 구매 가능하다.
하나의 구체적인 양태로서, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기 일반식 1로 표시되는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그(GLP-1 receptor antagonist analogs)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-E-E-X13-A-X15-R-X17-F-I-X20-W-L-X23-X24-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X36(일반식 1, 서열번호 25)
상기 일반식 1에서,
X1은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X2는 페닐알라닌, 또는 부존재하고;
X3은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X4는 세린, 또는 부존재하고;
X5는 아스파르트산 또는 부존재하고;
X6은 류신, 발린, 또는 부존재하고;
X7은 세린, 또는 부존재하고;
X8은 알라닌, 라이신, 세린, 또는 부존재하고;
X9는 글루타민 또는 티로신이고;
X10은 메티오닌, 또는 류신이고;
X13은 글루탐산, 또는 글루타민이고;
X15는 알라닌, 또는 발린이고;
X17은 류신, 또는 글루탐산이고;
X20은 글루탐산, 또는 알라닌이고;
X23은 라이신, 발린, 또는 아실화된 아미노산이고;
X24는 아스파라긴, 라이신, 또는 아실화된 아미노산이고;
X36은 시스테인, 라이신, 아실화된 아미노산, 또는 부존재하고;
상기 -은 펩타이드 결합을 나타냄.
하나의 구체예에서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는
상기 일반식 1에서,
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신, 발린이고;
X7은 세린이고;
X8은 라이신, 또는 세린이고;
X15는 발린이고;
X23은 라이신, 또는 발린이고;
X24는 아스파라긴, 또는 라이신일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 3, 5, 7 내지 12 및 17 내지 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로, 서열번호 3, 7 내지 12, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는
상기 일반식 1에서,
X1 내지 X4는 부존재하고;
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신이고;
X7은 세린이고;
X8은 세린이고;
X9는 티로신이고;
X10은 류신이고;
X13은 글루탐산이고;
X15는 발린이고;
X17은 류신이고;
X20은 글루탐산이고;
X23은 라이신이고;
X24는 아스파라긴이고;
X36은 라이신, 또는 아실화된 아미노산일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
.
또는, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 17, 19, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한 구체예에서, 상기 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
.
한 구체예에서, 상기 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
.
한 구체예에서, 상기 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
.
한 구체예에서, 상기 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기의 구조를 갖는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
.
본 발명에서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 아실기가 결합한, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 아실화되거나, 또는 아실화되지 않은 GLP-1 수용체 길항제 아날로그를 모두 의미할 수 있다.
아실화(acylation)는 펩타이드 약물의 약동학적 및 약력학적 특성을 개선하기 위한 방법으로 알려져 있다. 펩타이드 약물의 경우, 체내 효소 분해로 인해 약효를 발휘하기 어려운 문제점이 있다. 이에, 지방산을 펩타이드에 부착시키는 펩타이드의 아실화를 통해 효소 작용 부위를 차단함으로써 펩타이드 약물의 안정성을 높이고 반감기를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 목적상, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 반감기 증가를 위해 아실화된 형태일 수 있다.
본 발명에서, “아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체”, “아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그”, “아실화된 아날로그”, 또는 “결합체”와 혼용될 수 있다.
본 발명의 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 아미노산에 링커를 통해 아실기를 부착한 것일 수 있고, 상기 링커는 AEEA ((2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetic acid)를 포함하는 것일 수 있고, 더 구체적으로 γGlutamate가 추가로 연결되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적인 링커의 예로, (γGlu)m-(AEEA)n을 들 수 있고, 상기 m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 그 이상의 정수 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 링커의 아민기, 히드록시기, 티올기 등을 통해 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 아미노산의 아민기, 히드록시기, 티올기, 카르복실기 등에 아실기를 결합시킬 수 있으나, 아실기를 GLP-1 수용체 길항제 아날로그에 결합시켜 아날로그의 구조적 안정성 및 반감기 증가에 기여할 수 있다면, 특별한 종류나 길이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 링커는 아실기에 공유적으로 결합될 수 있고, 1, 2, 3, 또는 그 이상 반복되어 아실기와 연결될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아실화에 이용되는 아실기는 임의의 길이를 갖는 탄소쇄일 수 있고, 선형 또는 분지쇄형일 수 있다. 구체적으로, 상기 쇄는 선형 지방족 쇄, 분지형 지방족 쇄, 사이클릭 알킬 모이어티를 함유하는 쇄, 소수성 천연 생성물, 예컨대, 스테로이드, 아르알킬 쇄, 또는 아실 모이어티를 함유하는 알킬 쇄를 포함할 수 있다.
한 구체적인 실시예로, 상기 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 1개 이상, 2개 이상, 구체적으로는 1개 또는 2개의 카복실산을 포함하는 C1-C30 직쇄 또는 분지쇄 아실기로 아실화된 것일 수 있고, 한 예로, 상기 아실기는 지방산 또는 다이카복실산, 구체적으로는 C4 내지 C30 지방산 또는 다이카복실산일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 보다 구체적인 예로, C16, C18, C20, C22, C24, C26, C28, 또는 C30의 지방산 또는 다이카복실산일 수 있다. 다른 예의 아실기로는 콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 콜레스테롤산 등의 담즙산, 숙신산 또는 숙신산 유도체, 말레산, 또는 말레산 유도체 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 당업계의 공지된 방법으로 아실기가 GLP-1 수용체 길항제 아날로그에 부착된 것이거나, 아실화된 아미노산을 사용하여 펩타이드를 합성하여 제조된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 아미노산 잔기에 직접 아실기가 부착된 형태일 수 있다. 예를 들어, 에스테르, 티오에스테르, 또는 아미드 결합을 통해 아실기가 부착된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 아민, 히드록실, 또는 티올기를 갖는 아미노산 잔기에 아실화가 이루어진 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단에 위치한 아미노산 또는 라이신 잔기에 아실화된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 아실화된 아미노산은 하기 K(1) 내지 K(4)로 표시되는 아미노산 중 어느 하나를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[K(1)] C20diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(2)] C18diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(3)] C16acid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(4)] C16diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
본 발명의 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 8번, 23번, 24번 또는 36번 위치에 아실화된 아미노산을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 22의 아미노산 서열 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것, 구체적으로 서열번호 1 내지 22로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 12의 아미노산 서열 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것, 구체적으로 서열번호 1 내지 12로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
보다 구체적으로, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 3, 7 내지 12, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것, 구체적으로 서열번호 3, 7 내지 12, 21, 및 22로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
더욱 구체적으로, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 17, 19, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것, 구체적으로 서열번호 17, 19, 21, 및 22로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 하나의 구체적인 양태로서, 본 발명에 따른 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 서열번호 13 내지 22 중 중 어느 하나의 서열을 포함하는 것, 구체적으로 서열번호 13 내지 22로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열로 (필수적으로) 구성된 것 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 '특정 서열번호로 구성되는 펩타이드'라고 기재되어 있다 하더라도, 해당 서열번호의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드와 동일 혹은 상응하는 활성을 가지는 경우라면 해당 서열번호의 아미노산 서열 앞뒤의 무의미한 서열 추가 또는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이, 혹은 이의 잠재성 돌연변이 (silent mutation)를 제외하는 것이 아니며, 이러한 서열 추가 혹은 돌연변이를 가지는 경우에도 본원의 범위 내에 속하는 것이 자명하다.
또한, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 22의 아미노산 서열과 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의 상동성 또는 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있으나, GLP-1 수용체에 작용하여 길항 작용을 나타낼 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어, '상동성(homology)' 또는 '동일성(identity)'은 두 개의 주어진 아미노산 서열 또는 염기 서열과 서로 관련된 정도를 의미하며 백분율로 표시될 수 있다.
보존된(conserved) 폴리펩티드의 서열 상동성 또는 동일성은 표준 배열 알고리즘에 의해 결정되며, 사용되는 프로그램에 의해 확립된 디폴트 갭 페널티가 함께 이용될 수 있다. 실질적으로, 상동성을 갖거나(homologous) 또는 동일한(identical) 서열은 일반적으로 서열 전체 또는 일부분과 중간 또는 높은 엄격한 조건(stringent conditions)에서 하이브리드할 수 있다. 하이브리드화는 폴리뉴클레오티드에서 일반 코돈 또는 코돈 축퇴성을 고려한 코돈을 함유하는 폴리뉴클레오티드와의 하이브리드화 역시 포함됨이 자명하다.
용어 상동성 및 동일성은 종종 상호교환적으로 이용될 수 있다.
임의의 두 펩타이드 서열이 상동성, 유사성 또는 동일성을 갖는지 여부는 예를 들어, Pearson et al (1988)[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85]: 2444에서와 같은 디폴트 파라미터를 이용하여 "FASTA" 프로그램과 같은 공지의 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 결정될 수 있다. 또는, EMBOSS 패키지의 니들만 프로그램(EMBOSS: The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277)(버전 5.0.0 또는 이후 버전)에서 수행되는 바와 같은, 니들만-운치(Needleman-Wunsch) 알고리즘(Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453)이 사용되어 결정될 수 있다. (GCG 프로그램 패키지 (Devereux, J., et al, Nucleic Acids Research 12: 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA (Atschul, [S.] [F.,] [ET AL, J MOLEC BIOL 215]: 403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, [ED.,] Academic Press, San Diego,1994, 및 [CARILLO ETA/.](1988) SIAM J Applied Math 48: 1073을 포함한다). 예를 들어, 국립 생물공학 정보 데이터베이스 센터의 BLAST, 또는 ClustalW를 이용하여 상동성, 유사성 또는 동일성을 결정할 수 있다.
펩타이드의 상동성, 유사성 또는 동일성은 예를 들어, Smith and Waterman, Adv. Appl. Math (1981) 2:482에 공지된 대로, 예를 들면, Needleman et al. (1970), J Mol Biol.48: 443과 같은 GAP 컴퓨터 프로그램을 이용하여 서열 정보를 비교함으로써 결정될 수 있다. 요약하면, GAP 프로그램은 두 서열 중 더 짧은 것에서의 기호의 전체 수로, 유사한 배열된 기호(즉, 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 수를 나눈 값으로 정의한다. GAP 프로그램을 위한 디폴트 파라미터는 (1) 일진법 비교 매트릭스(동일성을 위해 1 그리고 비-동일성을 위해 0의 값을 함유함) 및 Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas Of Protein Sequence And Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)에 의해 개시된 대로, Gribskov et al(1986) Nucl. Acids Res. 14: 6745의 가중된 비교 매트릭스 (또는 EDNAFULL(NCBI NUC4.4의 EMBOSS 버전) 치환 매트릭스); (2) 각 갭을 위한 3.0의 페널티 및 각 갭에서 각 기호를 위한 추가의 0.10 페널티 (또는 갭 개방 패널티 10, 갭 연장 패널티 0.5); 및 (3) 말단 갭을 위한 무 페널티를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용된 것으로서, 용어 "상동성" 또는 "동일성"은 서열들간의 관련성(relevance)를 나타낸다.
본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 공지된 GLP-1 수용체 길항제인 엑센딘-3(9-39)의 활성(100%)에 비해 약 1% 이상, 10% 이상, 30% 이상, 50% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 150% 이상, 200% 이상, 250% 이상, 300% 이상, 또는 350% 이상의 활성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에서 용어, "약"은 ±0.5, ±0.4, ±0.3, ±0.2, ±0.1 등을 모두 포함하는 범위로, 약 이란 용어 뒤에 나오는 수치와 동등하거나 유사한 범위의 수치를 모두 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
이와 같은 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 활성은 당업계에 공지된 방법으로 측정될 수 있으며, 특정한 방법에 제한되지 않는다. 한 예로, GLP-1 수용체 길항제 아날로그에 의해 생성이 억제되는 cAMP의 농도를 측정함으로써 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 길항 작용을 분석할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 펩타이드의 N-말단 및/또는 C-말단이 변형되지 않은 것일 수 있으나, 생체 내의 단백질 절단 효소들로부터 보호하고 안정성을 증가시키기 위하여 이의 N-말단 및/또는 C-말단 등이 화학적으로 수식되거나 유기단으로 보호되거나, 또는 펩타이드 말단 등에 아미노산이 추가되어 변형된 형태 역시 본 발명의 범주에 포함된다.
특히, 화학적으로 합성한 펩타이드의 경우, N- 및 C-말단이 전하를 띠고 있기 때문에, 이러한 전하를 제거하기 위하여 N-말단을 아세틸화 (acetylation) 및/또는 C-말단을 아미드화 (amidation)할 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 C-말단이 아미드화된 것일 수 있고, 또는 C-말단이 아미드화되고, 동시에 아실화된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 따로 가리키는 바가 없으면, 본 발명에 따른 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체에 대한 발명의 설명이나 청구 범위의 기술은 해당 아날로그 또는 결합체는 물론이고, 해당 아날로그 또는 결합체의 염(예컨대, 상기 펩타이드의 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 용매화물의 형태를 모두 포함하는 범주에도 적용된다. 따라서 명세서의 해당 기재 내용은 그 특정 염, 그 특정 용매화물, 그 특정 염의 특정 용매화물에도 마찬가지로 적용된다. 이러한 염 형태는 예를 들어 약학적으로 허용되는 임의의 염을 사용한 형태일 수 있다. 상기 염의 종류는 특별히 제한되지는 않는다. 다만, 개체, 예컨대 포유류에게 안전하고 효과적인 형태인 것이 바람직하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용어, "약학적으로 허용되는"은 의약학적 판단의 범위 내에서，과도한 독성，자극, 또는 알레르기 반응 등을 유발하지 않고 원하는 용도에 효과적으로 사용 가능한 물질을 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용되는 염" 이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산，말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산，숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산，시트르산, 메탄설폰산，포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산， 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속，마그네슘 등의 알칼리 토금속，및 암모늄 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 펩타이드, 결합체, 또는 이의 염이 용매 분자와 복합체를 형성한 것을 말한다.
본 발명의 아날로그는 그 길이에 따라 이 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어 자동 펩타이드 합성기에 의해 합성할 수 있으며, 유전자 조작 기술에 의하여 생산할 수도 있다.
구체적으로, 본 발명의 아날로그는 표준 합성 방법, 재조합 발현 시스템, 또는 임의의 다른 당해 분야의 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는, 예를 들어 하기를 포함하는 방법을 포함하는 다수의 방법으로 합성될 수 있다:
(a) 펩타이드를 고체상 또는 액체상 방법의 수단으로 단계적으로 또는 단편 조립에 의해 합성하고, 최종 펩타이드 생성물을 분리 및 정제하는 방법; 또는
(b) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물을 숙주세포 내에서 발현시키고, 발현 생성물을 숙주 세포 배양물로부터 회수하는 방법; 또는
(c) 펩타이드를 인코딩하는 핵산 작제물의 무세포 시험관 내 발현을 수행하고, 발현 생성물을 회수하는 방법; 또는
(a), (b) 및 (c)의 임의의 조합으로 펩타이드의 단편을 수득하고, 이어서 단편을 연결시켜 펩타이드를 수득하고, 당해 펩타이드를 회수하는 방법.
이상의 내용은 본 발명의 다른 구체예 혹은 다른 양태에도 적용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 구현하는 다른 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
구체적으로, 상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 조성물은 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 약학적 유효량으로 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증 치료 또는 예방용 약학적 조성물이다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 약학적 유효량으로 포함하는 것은, 목적하는 약리 활성(예를 들어, 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방, 개선 또는 치료)을 얻을 수 있는 정도를 의미하고, 또한 투여되는 개체에서 독성 또는 부작용이 일어나지 않거나 미미한 수준으로서 약학적으로 허용되는 수준을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이와 같은 약학적 유효량은 투여 횟수, 환자, 제형 등을 종합적으로 고려하여 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방"은 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여로 목적하는 질환, 예컨대 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 또는 이들을 포함하는 조성물의 투여로 목적하는 질환, 예컨대 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 특별히 이에 제한되지 않으나, 상기 조성물이 생체 내 표적에 도달할 수 있는 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 예를 들어 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여 등이 될 수 있다.
본 발명의 선천성 고인슐린증은 신생아와 소아에서 발생하는 심각하고 지속적인 저혈당을 일으키는 원인 질환 중 하나이다. 저체중 출생아 혹은 당뇨 산모의 출생아에서 일시적인 인슐린 분비 증가, 유전자 돌연변이로 인한 췌장 세포의 이상 기능 등으로 유발될 수 있다.
본 발명의 저혈당증은 혈중 당량이 정상인보다 낮은 상태를 말한다. 통상 혈당이 50 mg/dl 이하일 때를 말하나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 저혈당증은 급성 저혈당증 및 만성 저혈당증을 모두 포함한다.
저혈당증의 증상은 기운이 없고 몸의 떨림이 있으며, 창백, 식은땀, 현기증, 흥분, 불안감, 가슴 두근거림, 공복감, 두통, 피로감 등을 포함한다. 저혈당증이 오래 지속되면 경련이나 발작이 있을 수 있고 쇼크상태가 초래되어 의식을 잃을 수도 있다.
구체적으로, 본 발명에서 상기 저혈당증은 비만 후 저혈당증 (Postbariatric Hypoglycemia, PBH)일 수 있고, 보다 구체적으로는 비만대사 수술 (bariatric surgery)에 의한 저혈당증일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 “비만 후 저혈당증” 또는 “비만대사 수술에 의한 저혈당증”은 위소매절제술, 십이지장우회술, 루와이 위우회술과 같은 비만대사 수술 이후 환자가 겪는 저혈당증을 의미하며, 합병증 중 하나인 덤핑증후군에 의해 발병되기도 한다.
비만후 저혈당증 또는 비만대사 수술에 의한 저혈당증은 현재까지 명확하게 밝혀진 치료법이 없는 상태로, 모든 연구자들은 식이요법 및 생활요법의 개선이 가장 중요한 치료법임에 동의하고 있다. 식이요법의 원칙은 한 번에 섭취하는 음식물의 양을 줄이고, 고단백, 고지방, 저탄수화물, 저수분 식사를 소량으로 5~6번에 나누어 씹어 먹어야 한다. 덤핑 증후군으로 인해 저혈당, 복부 통증, 경련이 발생할 경우, 진정제나 항경련제 복용포도당 주사, 진정제, 자율신경 차단제와 같은 약물을 투약하여 증상을 조절할 수 있다.
본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 GLP-1 수용체에 대한 길항 작용을 함으로써 체내 혈당 수준을 높이고/높이거나 인슐린의 분비를 감소시켜 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 치료효과를 나타낼 수 있을 정도의 충분한 양과 부작용을 일으키지 않는 것을 의미하며, 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 포함한 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체는 특별히 이에 제한되지는 않으나, 경구 투여 시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있고, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 동결건조제제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있다.
또한, 상기 조성물은 약학적 분야에서 통상의 방법에 따라 환자의 신체 내 투여에 적합한 단위 투여형의 제제, 구체적으로는 펩타이드 의약품의 투여에 유용한 제제 형태로 제형화시켜 당업계에서 통상적으로 사용하는 투여 방법을 이용하여 경구, 또는 피부, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 수막강 내, 심실 내, 폐, 경피, 피하, 복 내, 비강 내, 소화관 내, 국소, 설하, 질 내 또는 직장 경로를 포함하는 비경구 투여 경로에 의하여 투여될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체는 생리식염수 또는 유기용매와 같이 약제로 허용된 여러 전달체(carrier)와 혼합하여 사용될 수 있고, 안정성이나 흡수성을 증가시키기 위하여 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산(ascorbic acid) 또는 글루타티온과 같은 항산화제(antioxidants), 킬레이트제, 저분자 단백질 또는 다른 안정화제(stabilizers) 등이 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량과 횟수는 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
특별히 이에 제한되지 않으나, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 성분 (유효성분)을 0.01 내지 99% 중량 대 부피로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 바람직한 전체 용량은 하루에 환자 체중 1 kg당 약 0.3 내지 0.9 mg일 수 있다. 상기 투여량은 GLP-1 수용체 길항제 아날로그의 질량값; 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 에서 지방산 부위의 질량을 제외한 질량값, 즉 폴리펩타이드 부위들만의 질량을 합산한 값을 기준으로 결정될 수 있다. 그러나 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 본 발명의 조성물의 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물은 생체 내 지속성 및 역가가 우수할 수 있으며, 다른 약제에 비해 낮은 투여 횟수 및 빈도를 나타낼 수 있으나, 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 또는 이를 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 이를 포함하는 조성물, 선천성 고인슐린증, 저혈당증, 예방, 및 치료에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 상기 개체는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증이 의심되는 개체로서, 상기 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증 의심 개체는 해당 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 가축 등을 포함하는 포유 동물을 의미하나, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 혹은 이를 포함하는 상기 조성물로 치료 가능한 개체는 제한 없이 포함된다. 또한, 본 발명의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체를 포함하는 약학적 조성물을 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 방법은 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 방법은 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 또는 이를 포함하는 조성물은 생체 내 표적에 도달할 수 있는 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 상기 투여 경로는, 예를 들어 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여 등이 될 수 있다.
본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 혹은 상기 조성물의 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대한 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 상기 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 상기 조성물, 선천성 고인슐린증, 저혈당증에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명을 구현하는 또 다른 양태는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 혹은 상기 조성물을 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증에 대한 예방 또는 치료용 약제 (혹은 약학적 조성물)의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그, 상기 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체, 상기 조성물, 선천성 고인슐린증, 저혈당증에 대해서는 앞서 설명한 바와 같다.
한편, 본원 명세서에서 문맥상 달리 요구하지 않는 한, “포함한다”, “포함하는”, “함유하는”, 등의 표현은 명시된 정수(integer) 또는 정수 그룹의 포함을 의미하지만, 다른 정수 또는 정수의 집합을 배제하는 것이 아니라고 이해되어야 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 및 아실화 된 GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 결합체의 제조
GLP-1R 길항제 아날로그의 합성은 고체상 합성법을 이용하는 자동 펩타이드 합성기(Symphony X, Gyros Protein Tech.)를 이용하였다. C-말단의 아마이드화를 위해 Rink amide resin을 사용하였다. 각 아미노산을 C-말단에서 N-말단 순서로 합성하였다.
Fmoc(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐) 보호된(protected) 아미노산, (펩타이드-resin 대비 4 당량), HOBt(1-히드록시벤조트리아졸, 펩타이드-resin 대비 4 당량), DIC (디이소프로필카르보디이미드, 펩타이드-resin 대비 8 당량)를 사용하여 아미노산을 순차적으로 결합시켰다.
아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체는 아실화 되어 있는 아미노산 K(1) 내지 (4)를 사용하여 상기와 같은 방법으로 펩타이드를 합성하였다.
[K(1)] C20diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(2)] C18diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(3)] C16acid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(4)] C16diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
Fmoc 보호기는 자동 합성기에서 resin이 있는 반응 용기에 8 mL의 20% 피페리딘/DMF(2 x 5 분)를 가하여 떼어내었다. 남아 있는 불순물을 제거하기 위해 각 과정 후에는 DMF 12 mL로(6 x 10초) 세척하였다. 합성이 완료된 후, 6 mL의 34% Acetic anhydride/DMF 와 3.5 mL의 14% N,N-디이소프로필/DMF로 N 말단을 아세틸화하였다. 제거되지 않은 보호기는 펩타이드가 레진에서 절단될 때 함께 탈보호 되었다.
이와 같은 과정을 통해 제조된 GLP-1R 길항제 아날로그 및 아실화 된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 서열은 다음 표 1에 나타내었다.
| 서열번호 | 아미노산 서열 |
| 1 | TFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 2 | TSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 3 | DLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 4 | DLSAQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 5 | DLSSQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 6 | QMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 7 | TSDVSSYLEEEAVRLFIAWLVKGGPSSGAPPPS |
| 8 | DVSSYLEEEAVRLFIAWLVKGGPSSGAPPPS |
| 9 | DVSSYLEEQAVREFIAWLVKGGPSSGAPPPS |
| 10 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 11 | DVSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS |
| 12 | DVSSYLEEEAVRLFIAWLVKGGPSSGAPPPSC |
| 13 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLK(1)NGGPSSGAPPPS |
| 14 | DLSSYLEEEAARLFIEWLK(2)NGGPSSGAPPPS |
| 15 | DVSSYLEEEAVRLFIAWLVK(2)GGPSSGAPPPS |
| 16 | DVSSYLEEEAARLFIAWLVK(2)GGPSSGAPPPS |
| 17 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(2) |
| 18 | DVSSYLEEEAVRLFIAWLVKGGPSSGAPPPSK(2) |
| 19 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(1) |
| 20 | DVSSYLEEEAVRLFIAWLVKGGPSSGAPPPSK(1) |
| 21 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(3) |
| 22 | DLSSYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK(4) |
상기 표 1에서, K(1) 내지 (4)는 해당 위치에 해당하는 아미노산이 상기의 구조를 갖는 아실화 된 아미노산인 것을 의미한다.
상기 합성된 GLP-1R 길항제 아날로그 및 아실화 된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 정제는 역상 크로마토그래피를 이용하였다. 합성된 펩타이드의 순도는 분석용 액상 크로마토그램 (RP-HPLC)를 이용하여 순도를 확인하였으며, 90%이상인 경우 실험에 사용 가능한 수준으로 판단하여 진행하였다. 또한, 액상 크로마토그램/질량분석기 (LC/MS)를 사용하여 펩타이드의 분자량 및 정보를 확인하였다.
합성된 펩타이드는 실험에 사용되기 전까지 -20℃에 보관하였다.
실시예 2: GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 및 아실화 된 GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 결합체의
in vitro
활성 확인
GLP-1R 길항제 아날로그와 아실화 된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 활성을 측정하기 위하여 인간 GLP-1R (hGLP-1R)가 형질전환된 세포주를 이용하여 in vitro에서 세포 활성을 측정하는 방법을 사용하였다. 상기 각 세포주는 CHO (Chinese hamster ovary)에 인간 GLP-1R를 발현하도록 형질 전환된 것으로, GLP-1R 길항제의 활성을 측정하기에 적합하다.
GLP-1R 길항제 아날로그와 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 활성 측정을 위해 인간 GLP-1을 9000 pM부터 3배씩 0.15 pM까지 희석하였다. 길항작용을 확인하기 위해 GLP-1을 0.1 nM로 가한 플레이트에 비교 물질[Exendin-3 (9-39) amide (Tocris Bioscience, UK, Cat No. 2081), 서열번호 24], GLP-1R 길항제 아날로그(서열번호 1 내지 12), 및 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체(서열번호 13 내지 22)들을 9000 nM부터 3배씩 0.15 nM까지 연속적으로 희석하였다. 상기 인간 GLP-1R가 발현된 CHO 세포를 각각 24시간 384웰 플레이트에 배양 후 배양액을 제거하고 연속적으로 희석된 각 물질들을 10 μL씩 상기 플레이트에 첨가한 다음 30분 동안 상온에서 배양하였다. 그런 다음, Eu-cAMP tracer를 5 μL씩 추가한 뒤 이어서 cAMP 항체가 포함된 버퍼를 5 μL씩 가하여, 60분 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 세포용해물을 LANCE Ultra cAMP kit (PerkinElmer, USA)에 적용하여, GLP-1R 길항제 아날로그와 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체에 의해 cAMP의 생성이 억제되는 정도를 통해 반수 최대 억제 농도(IC50)값을 산출 한 후, 상호 비교하였다. 그 결과, 비교물질 대비 상대 활성은 하기 표 2에 나타내었다.
| 서열번호 | 비교물질 대비 in vitro 활성(%) |
| 비교물질(서열번호 24) | 100 |
| 서열번호 1 | 69.1 |
| 서열번호 2 | 69.8 |
| 서열번호 3 | 134.7 |
| 서열번호 4 | 74.3 |
| 서열번호 5 | 85.0 |
| 서열번호 6 | 13.1 |
| 서열번호 7 | 195.5 |
| 서열번호 8 | 238.5 |
| 서열번호 9 | 188.6 |
| 서열번호 10 | 249.8 |
| 서열번호 11 | 166.1 |
| 서열번호 12 | 189.3 |
| 서열번호 13 | 4.8 |
| 서열번호 14 | 1.7 |
| 서열번호 15 | 14.3 |
| 서열번호 16 | 13.5 |
| 서열번호 17 | 91.8 |
| 서열번호 18 | 19.8 |
| 서열번호 19 | 33.6 |
| 서열번호 20 | 15.1 |
| 서열번호 21 | 380.1 |
| 서열번호 22 | 251.9 |
상기 실험 결과로부터 실시예 1에서 제조한 본 발명의 GLP-1R 길항제 아날로그 및 아실화 된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체는 인간 GLP-1 수용체(GLP-1R)에 작용하여 GLP-1 수용체에 대한 길항 작용을 할 수 있는 것을 확인하였다.
실시예 3: 아실화 된 GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 결합체의
in vitro
활성 확인
아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 활성을 측정하기 위하여 인간(hGLP-1R) 또는 마우스(mGLP-1R) GLP-1R가 형질전환된 세포주를 이용하여 in vitro에서 세포 활성을 측정하는 방법을 사용하였다. 상기 각 세포주는 CHO (Chinese hamster ovary)에 인간 및 마우스 GLP-1R를 각각 발현하도록 형질 전환된 것으로, GLP-1R 길항제의 활성을 측정하기에 적합하다.
아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체의 활성 측정을 위해 인간 GLP-1을 9000 pM부터 3배씩 0.15 pM까지 희석하였다. 길항작용을 확인하기 위해 GLP-1을 0.1 nM로 가한 플레이트에 비교물질[Exendin-3 (9-39) amide (Tocris Bioscience, UK, Cat No. 2081), 서열번호 24]과 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17, 19, 21, 22)들을 9000 nM부터 3배씩 0.15 nM까지 연속적으로 희석하였다.
본 실시예에서 사용된 서열번호 17, 19, 21, 및 22의 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체는 각각 하기 (i) 내지 (iv)의 구조를 갖는다:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
.
추가적으로, 알부민에 결합력을 가진 지방산(fatty acid)의 영향을 확인하기 위해 1% 인간 혈청 알부민 및 마우스 혈청 알부민이 존재하는 버퍼에 상기 아날로그 결합체들을 희석하여 준비하였다. 상기 인간 GLP-1R, 마우스 GLP-1R가 발현된 CHO 세포를 각각 24시간 384웰 플레이트에 배양 후 배양액을 제거하고 연속적으로 희석된 각 물질들을 10 μL씩 상기 플레이트에 첨가한 다음 30분 동안 상온에서 배양하였다. 그런 다음, Eu-cAMP tracer를 5 μL씩 추가한 뒤 이어서 cAMP 항체가 포함된 버퍼를 5 μL씩 가하여, 60분 동안 상온에서 반응시켰다. 반응이 완료된 세포용해물을 LANCE Ultra cAMP kit (PerkinElmer, USA)에 적용하여, GLP-1R 길항제 아날로그와 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체에 의해 cAMP의 생성이 억제되는 정도를 통해 반수 최대 억제 농도(IC50)값을 산출 한 후, 상호 비교하였다. 그 결과, 비교물질 대비 상대 활성은 하기 표 3에 나타내었다.
| 비교물질 대비 in vitro 활성(%) | ||||
| hGLP-1R / CHO cell line | mGLP-1R / CHO cell line | |||
| 서열번호 | 알부민 없는 조건 | 1% 인간 혈청 알부민 조건 | 알부민 없는 조건 | 1% 마우스 혈청 알부민 조건 |
| 비교물질(서열번호 24) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 서열번호 17 | 91.8 | 4.3 | 50.1 | 9.2 |
| 서열번호 19 | 33.6 | 2.4 | 12.6 | 3.2 |
| 서열번호 21 | 380.1 | 29.4 | 95.7 | 27.0 |
| 서열번호 22 | 251.9 | 11.5 | 162.7 | 32.7 |
실시예 1에서 제조한 GLP-1R 길항제 아날로그 및 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체는 인간 및 마우스 GLP-1R 수용체에 모두 작용하여 길항 작용을 할 수 있으며, 특히, 표 3에서 명시된 바와 같이 길항제로서의 효력은 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체 중 C16 지방산을 가진 서열번호 21, 22번이 비교물질에 비하여 활성이 우수하며, C18 지방산을 가진 서열번호 17번, C20 지방산을 가진 서열번호 19번 순서로 역가를 확인할 수 있었다.
실시예 4: GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 혈당조절 효과
아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)가 당부하에 미치는 영향을 확인하기 위해 C57BL/6N 마우스를 동물 모델로 사용하였다. 실험은 8주령 수컷 쥐에 대해서 수행되었고 연구 기간 동안 마우스는 5마리씩 수용되었으며 식수에 자유롭게 접근하도록 하였다. 빛은 6 PM에서 6 AM까지 꺼두었다.
시험군은 그룹 1: 부형제(피하투여)-대조군(vehicle), 그룹 2: Exendin-3 (9-39) 3690 μg/kg (1095.0 nmol/kg, 피하투여), 그룹 3: GLP-1R 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17) 3690 μg/kg (1061.9 nmol/kg, 피하투여), 그룹 4: GLP-1R 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17) 7380 μg/kg (2123.8 nmol/kg, 피하투여)이 있다. 약물의 투여는 그룹 1, 그룹 3, 그룹 4는 구강 당부하검사(oral glucose tolerance test, OGTT)를 실시하기 24시간 전, 그룹 2는 30분 전에 완료하였다. 여기에서, 상기 투여량은 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 전체 질량에서 지방산 부위의 질량을 제외한 수치, 즉 폴리펩타이드 부위들만의 질량을 합산한 값을 기준으로 표시한 수치이다.
OGTT는 모든 그룹에서 4시간의 절식 후 1회에 2 g/kg의 글루코오스(glucose)를 경구로 투여한 후 혈액샘플을 연속해서 공시시간 간격(0, 15, 30, 60, 및 120분)에 꼬리정맥에서 채취하여 혈당 수치를 OneTouch blood glucose meter (OneTouch Select®, LifeScan, USA)로 측정하였다. 통계처리는 독립표본 t 검정(unpaired t-test) (# ~ ###p < 0.05 ~ 0.001)을 사용하여 대조군과 시험군 사이를 비교하였다.
그 결과, 서열번호 17의 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체가 모든 투여 용량에서 대조군 대비 체내 혈당 수준을 높인 것을 확인하였다 (도 1). 이는 본 발명에 따른 GLP-1R 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체가 갖는 혈당 조절 능력으로 선천성 고인슐린증에 대한 치료 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
실시예 5: 위소매 절제술(Vertical sleeve gastrectomy; VSG)로 유도한 비만 후 저혈당증(Postbariatric hypoglycemia; PBH) 랫드 모델에서 GLP-1 수용체(GLP-1R) 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17)의 혈당 조절 효과 확인
SD 랫드에 모의수술(sham operation) 또는 VSG 수술을 진행하여 PBH 랫드 모델을 만들었다. 상기 랫드는 19주 동안 고지방식이(high fat diet; HFD)를 섭취하고, 10마리를 무작위로 묶어 두 개 그룹(부형제 대조군 및 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체 투여군)으로 세분하였다. 부형제 및 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체(서열번호 17) 3720 μg/kg (1070.5 nmol/kg)를 각각 피하투여한 후 4시간 후에 혼합식부하검사(Mixed meal tolerance test; MMTT)를 실시하였다. MMTT는 모든 군에서 5시간의 절식 후 1회에 2 mL의 혼합식(Ensure Plus®, Abbott, USA)을 경구로 투여한 후 혈액샘플을 연속해서 공시시간 간격(0, 15, 30, 45, 60, 및 120분)에 채취하여 혈당 수치를 (GDoctor, Allmedicus Co., Korea) 측정하였다. 통계 처리는 일원분산분석(one-way ANOVA) (* ~ ***p < 0.05 ~ 0.001)을 사용하여 VSG 랫드 부형제 군(대조군) 및 시험군 사이를 비교하였다. 여기에서, 상기 투여량은 아실화된 GLP-1 수용체 길항제 아날로그 결합체의 전체 질량에서 지방산 부위의 질량을 제외한 수치, 즉 폴리펩타이드 부위들만의 질량을 합산한 값을 기준으로 표시한 수치이다.
그 결과, 서열번호 17의 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체가 부형제 대조군을 투여한 PBH 랫드 대비, 체내 혈당 수준 증가가 유의적으로 나타남을 확인하였다(도 2).
또한 MMTT 실시 후 15분 뒤 혈액 샘플에서 혈장을 분리하여 랫드 인슐린 ELISA 키트(Multi species GLP-1 total ELISA, Merck Millipore, USA)로 인슐린 분비량을 측정하였다. 그 결과, 서열번호 17의 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체 투여군에서 부형제 대조군에 비해 인슐린 분비가 47% 감소된 것으로 확인되었다(도 3). 이는 본 발명에 따른 GLP-1R 길항제 아날로그 또는 아실화된 GLP-1R 길항제 아날로그 결합체가 갖는 혈당 조절 능력으로 저혈당증, 특히 비만 후 저혈당증에 대한 치료 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
상기 실시예로부터, 본 발명에서 제조된 GLP-1 수용체 아날로그 및 아실화된 GLP-1 수용체 아날로그는 GLP-1 수용체에 대한 길항 작용제로써 기능함을 확인하였을 뿐만 아니라, 이와 같은 활성을 바탕으로 선천성 고인슐린증, 저혈당증, 특히 비만 후 저혈당증에 대한 유용한 치료제로 사용될 수 있음을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있음을 이해할 수 있다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 제한적인 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 상세한 설명보다는 후술되는 특허 청구범위의 의미 및 범위, 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (17)
- 하기 일반식 1로 표시되는 GLP-1 수용체 길항제 아날로그(GLP-1 receptor antagonist analogs):
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-E-E-X13-A-X15-R-X17-F-I-X20-W-L-X23-X24-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-X36(일반식 1, 서열번호 25)
상기 일반식 1에서,
X1은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X2는 페닐알라닌, 또는 부존재하고;
X3은 트레오닌, 또는 부존재하고;
X4는 세린, 또는 부존재하고;
X5는 아스파르트산 또는 부존재하고;
X6은 류신, 발린, 또는 부존재하고;
X7은 세린, 또는 부존재하고;
X8은 알라닌, 라이신, 세린, 또는 부존재하고;
X9는 글루타민 또는 티로신이고;
X10은 메티오닌, 또는 류신이고;
X13은 글루탐산, 또는 글루타민이고;
X15는 알라닌, 또는 발린이고;
X17은 류신, 또는 글루탐산이고;
X20은 글루탐산, 또는 알라닌이고;
X23은 라이신, 발린, 또는 아실화된 아미노산이고;
X24는 아스파라긴, 라이신, 또는 아실화된 아미노산이고;
X36은 시스테인, 라이신, 아실화된 아미노산, 또는 부존재하고;
상기 -은 펩타이드 결합을 나타냄.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 1에서,
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신, 발린이고;
X7은 세린이고;
X8은 라이신, 또는 세린이고;
X15는 발린이고;
X23은 라이신, 또는 발린이고;
X24는 아스파라긴, 또는 라이신인 GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 1에서,
X1 내지 X4는 부존재하고;
X5는 아스파르트산이고;
X6은 류신이고;
X7은 세린이고;
X8은 세린이고;
X9는 티로신이고;
X10은 류신이고;
X13은 글루탐산이고;
X15는 발린이고;
X17은 류신이고;
X20은 글루탐산이고;
X23은 라이신이고;
X24는 아스파라긴이고;
X36은 라이신, 또는 아실화된 아미노산인 GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 아실화된 아미노산은 하기 K(1) 내지 K(4)로 표시되는 아미노산 중 어느 하나인 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그:
[K(1)] C20diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(2)] C18diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(3)] C16acid-γGlu-(AEEA)2-Lys
[K(4)] C16diacid-γGlu-(AEEA)2-Lys
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하나 이상의 아미노산에 AEEA((2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetic acid)를 포함하는 링커를 통해 아실기가 부착된 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단이 아미드화된 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 1개 또는 2개의 카복실산을 포함한 C1-C30 직쇄 또는 분지쇄 아실기로 아실화된 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제7항에 있어서, 상기 아실기는 C4 내지 C30 지방산 또는 다이카복실산인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제7항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단에 위치한 아미노산 또는 라이신 잔기에 아실화된 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제7항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 C-말단이 아미드화된 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 1 내지 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 3, 7 내지 12, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 서열번호 17, 19, 21, 및 22의 아미노산 서열로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 서열을 포함하는 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그.
- 제1항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 길항제 아날로그는 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나의 구조를 갖는 것인, GLP-1 수용체 길항제 아날로그:
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 GLP-1 수용체 길항제 아날로그를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 저혈당증은 비만 후 저혈당증 (Postbariatric Hypoglycemia, PBH)인, 약학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 비만 후 저혈당증은 비만대사 수술 (bariatric surgery)에 의한 것인, 약학적 조성물.
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