JP2023543036A - グルカゴン、glp-1及びgip受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはその結合体の神経退行性疾患の治療用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体及び/又はその結合体の神経退行性疾患に対する治療的用途に関する。
Description
本発明は、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体及び/又はその結合体の神経退行性疾患に対する治療的用途に関する。
神経退行性疾患は、神経細胞が退行する病態の全部を含む疾病である。
神経退行性疾患の一種であるパーキンソン疾患(PD)は、ドーパミン合成能力が大きく減少し、その結果として線条体(striatal)ドーパミン受容体への連結に失敗する、一般に、黒質線条体(nigrostriatal)ニューロンの選択的退行を特徴とする、筋肉運動の慢性神経退行性疾患である。臨床学的に疾患が現れる前に、黒質緻密部(SNc:substantia nigra pars compacta)において黒質線条体ニューロンの死滅が沈黙的に発生し、これは、おそらく同時的アポトーシス性・興奮毒性・遊離ラジカル媒介された神経炎症事件発生の結果であることが知られている。PDの病理に対する治癒、またはPDの病理を制動する手段を提供する治療学的戦略は見出し難い状態である。確立した薬物治療療法は、根本的に一時的な処方であり、あらゆる患者に対して効果的なものではない。アポトーシス性細胞死滅は、選択的黒質線条体ニューロン死滅における中心構成要素の一つであるため、今後の治療戦略は、抗アポトーシス性特性を有するバイオ分子の標的化した使用を含んでもよい。代案として、神経栄養特性を、またはドーパミン作用性表現型を有する細胞の神経生成を刺激する能力を有する分子により肯定的な治療効果が生成され得る。
ハンチントン疾患(HD)は、ハンチントン舞踏病と混用される疾患であり、不随意身体運動だけでなく、精神及び認知異常に典型化される、遺伝的神経退行性疾患である。HDに基づいた遺伝的欠陥は、HD遺伝子のエクソン1におけるCAGトリヌクレオチド反復の拡張を含み、これは、ハンチンチン(htt)タンパク質におけるポリグルタミン拡張をもたらす。これは、異常プロセッシング及び有害な細胞内凝集につながる。
神経退行性疾患の一種であるアルツハイマー疾患(AD)は、皮質ニューロンの喪失、特に、連合性新皮質及び海馬の喪失をもたらし、結局、認知機能の徐行型または進行形の喪失につながる。最終的には、認知症及び死亡に至る、神経退行性障害である。この疾患の主要特徴は、ミスフォールディング(misfolded)タンパク質の凝集及び沈着である:(1)細胞外老人性または神経性「プラーク」としての凝集したβ-アミロイド(Aβ)ペプチド、及び(2)細胞内神経繊維「もつれ」(NFT:neurofibrillary tangle)としての過リン酸化したタウ(tau)タンパク質が関連していることが報告されている。遺伝学的に、ADは2つの形態に分かれる:(1)早期発病家族性AD(60歳未満)、及び(2)後期発病散発性AD(60歳以上)。稀に、アミロイド前駆体タンパク質(APP)、プレセニリン1(PSEN1)及びプレセニリン2(PSEN2)遺伝子に突然変異を引き起こす疾患は、早期発病家族性ADをもたらすことが知られている。一方、APOE(対立遺伝子4)は、後期発病ADに対する最も重要な唯一の危険因子である。このような破壊性疾患であるADに対する治癒法は現在存在せず、米国食品医薬品局(FDA)により承認されたいくつかの治療法は、ADの進行を止めるよりは、単に症状を改善するのに部分的に効果的である。現在、許可されたADに対する薬剤治療療法は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル(Donepizil)、リバスチグミン(Rivastigmine)、ガランタミン(Galantamine)及びNMDA受容体拮抗剤メマンチン(memantine)である。これら薬物の効果は非常に限定されており、主要作用は、疾患の発達を予防するよりは症状を減少させることである。他の薬物は「オフラベル(off label)」であり、例えば、スタチン(Statin)(コレステロール水準還元剤)、抗高血圧薬物、または抗炎症薬物などとして提供され得る。これら薬物中、ADの進行を減少させることが証明された薬物はなかった。これについて、ADを治療するための他の戦略が進行中である。ニューロン成長因子α(NGF)が老人性プラークを減少させ、認知機能を改善できることが発見された(Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 8;102(10):3811-6)。
脳卒中の病態生理学は、アポトーシスを通じた皮質及び線条体ニューロンの死滅を含む。一方、エキセンディン-4の投与は、一時的中脳動脈閉塞脳卒中マウスモデルで脳損傷を減少させ、機能的結果を向上させることが明らかになった(Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 27;106(4):1285-90)。アレチネズミ中脳虚血モデルにおいて、エキセンディン-4を用いたGLP-1受容体刺激は、一時的脳虚血損傷に対して小膠細胞の活性化を妨害することにより、虚血関連したニューロン死滅を弱化させたことがさらに明らかになった(J Neurosci Res. 2011 Jul;89(7):1103-13)。テラモト(Teramoto)らは、エキセンディン-4が脳虚血灌流損傷マウスモデルで効果的であることを明らかにした。エキセンディン-4の治療は、梗塞部の体積を有意に減少させ、機能的欠損を改善した。
糖尿病を患っている個体中、約60~70%は所定程度の神経損傷、具体的には、手及び/又は足の損傷された感覚、遅くなった胃腸運動性または手根管症候群を引き起こす神経退行性疾患の一種である神経病症を有する。現在、長期高血糖症及び関連した代謝障害により引き起こされた神経損傷を逆転させる治療療法は存在しない。GLP-1発現は、結節性神経節のニューロンで確認され、これは、末梢神経伝達におけるGLP-1の役割を示唆する。非糖尿病性げっ歯類のピリドキシン誘導された末梢神経病症のげっ歯類モデルにおいて、GLP-1及びs.c.エキセンディン-4は、いくつかのピリドキシン誘導された機能的及び形態学的欠陥を部分的に保護し、軸索突起サイズの標準化を可能にすることが明らかになった(Exp Neurol. 2007 Feb;203(2):293-301)。しかし、依然として前記神経病症を治療できる実質的な治療剤の必要性が大きく台頭している。
Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Mar 8;102(10):3811-6
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jan 27;106(4):1285-90
J Neurosci Res. 2011 Jul;89(7):1103-13
Exp Neurol. 2007 Feb;203(2):293-301
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現在まで前記のように多様な神経退行性疾患及び糖尿病患者の副作用の一つである神経退行性疾患に対する実質的で効果的な治療剤の開発は不備な状態であるところ、持続的な治療剤の開発の必要性が台頭している。
本発明の一つの目的は、グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対して活性を有するペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体を含む神経退行性疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物をそれを必要とする個体に投与する段階を含む、神経退行性疾患の予防または治療方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、神経退行性疾患の予防または治療のための薬剤の製造において、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物の用途を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体を含む、ドーパミン細胞保護用組成物を提供することにある。
本発明による三重活性体またはその持続型結合体は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有し、現在まで神経退行性疾患に適用可能な薬物のカテゴリーを拡張することにより、患者の選択権を広げることができ、血中半減期を顕著に増加させることにより患者の利便性を増大させることができる。
本発明を具現する一つの様態は、グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対して活性を有するペプチドを含む神経退行性疾患の予防または治療用薬学的組成物である。
一つの具体例として、前記神経退行性疾患の予防または治療のための薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤と配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドを薬学的有効量で含むことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる薬学的組成物として、前記ペプチドは、持続型結合体の形態であり、前記持続型結合体は、下記化学式(1)で表されることを特徴とする:
X-L-F・・・(1)
ただし、この時、Xは配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列のペプチドであり;
Lは、エチレングリコール繰り返し単位を含有するリンカーであり、
Fは、免疫グロブリンFc領域であり、
-は、XとLとの間、LとFとの間の共有結合連結を示す。
Lは、エチレングリコール繰り返し単位を含有するリンカーであり、
Fは、免疫グロブリンFc領域であり、
-は、XとLとの間、LとFとの間の共有結合連結を示す。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記ペプチドは、そのC末端がアミド化されたことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記ペプチドは、そのC末端がアミド化されたかまたは遊離カルボキシル基(-COOH)を有することを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97と100からなる群から選択するアミノ酸を含むことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、66、67、77、96、97、100からなる群から選択するアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、77と96からなる群から選択するアミノ酸配列を含むことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、ペプチド配列は、N末端から16番のアミノ酸と20番のアミノ酸は互いに環を形成することを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記Lは、ポリエチレングリコールであることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記L内のエチレングリコール繰り返し単位部分の化学式量は1~100kDaの範囲にあることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記Fは、IgG Fc領域であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、非グリコシル化されたことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、(a)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメイン;(b)CH1ドメイン及びCH2ドメイン;(c)CH1ドメイン及びCH3ドメイン;(d)CH2ドメイン及びCH3ドメイン;(e)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメイン中の1個または2個以上のドメインと免疫グロブリンヒンジ領域またはヒンジ領域の一部との組合わせ;及び(f)重鎖定常領域の各ドメインと軽鎖定常領域の二量体で構成された群から選択されることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、ジスルフィド結合を形成できる部位が除去されるか、天然型FcでN末端の一部のアミノ酸が除去されるか、天然型FcのN末端にメチオニン残基が付加されるか、補体結合部位が除去されるか、またはADCC(antibody dependent cell mediated cytotoxicity)部位が除去されることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgEまたはIgMに由来したことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域はIgG、IgA、IgD、IgE、IgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来した相違する起源を有するドメインのハイブリッドであることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、二量体形態(dimeric form)であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、二つのポリペプチド鎖からなる二量体であり、Lの一方の末端が前記二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみ連結されていることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、IgG4 Fc領域であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、ヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、2つのポリペプチド鎖がジスルフィド結合で連結されている構造であり、前記2鎖中の一鎖の窒素原子を通じてのみ連結されたことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、配列番号123のアミノ酸配列である単量体を含むことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、配列番号123のアミノ酸配列の単量体のホモ二量体であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域は、そのN末端プロリンの窒素原子を通じて連結されたことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記免疫グロブリンFc領域であるFとXがグリコシル化されていないことを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記エチレングリコール繰り返し単位は[OCH2CH2]nであり、nは自然数で、前記ペプチド結合体内[OCH2CH2]n部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が1~100kDaになるように定められることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記nの値は、前記ペプチド結合体内[OCH2CH2]n部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が10kDaになるように定められることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記結合体は、Lの一方の末端がFのアミノ基またはチオール基と、Lの他の末端がXのアミノ基またはチオール基にそれぞれ反応して形成された共有結合によりF及びXにそれぞれ連結されていることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記Lは、ポリエチレングリコールであることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記神経退行性疾患は、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、アルツハイマー疾患、進行性核上性麻痺(PSP:progressive supranuclear palsy)、多系統萎縮症(MSA:multiple system atrophy)、レビー小体型認知症(Lewy body dementia)、パーキンソン疾患認知症、てんかん、脳卒中、脳低酸素症、末梢神経病症及び糖尿病の副作用による神経損傷からなる群から選択された少なくとも一つの疾患であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記神経退行性疾患は、アルツハイマー疾患であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記神経退行性疾患は、パーキンソン疾患または脳卒中であることを特徴とする。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記薬学的組成物は、下記特性のうち一つ以上を有することを特徴とする:
(i)ドーパミン細胞保護効果;
(ii)小膠細胞減少;
(iii)アルファシヌクレイン濃度減少;または
(iv)運動失調症状の緩和。
(ii)小膠細胞減少;
(iii)アルファシヌクレイン濃度減少;または
(iv)運動失調症状の緩和。
前述した具体例のいずれか一つによる組成物として、前記薬学的組成物は、下記特性のうち一つ以上を有することを特徴とする:
(i)アミロイドベータタンパク質減少;または
(ii)AGE(advanced glycation end products)減少。
(ii)AGE(advanced glycation end products)減少。
本発明を具現するためのもう一つの様態は、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物をそれを必要とする個体に投与する段階を含む、神経退行性疾患の予防または治療方法である。
本発明を具現するためのもう一つの様態は、神経退行性疾患の予防または治療のための薬剤の製造において前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物の用途である。
本発明を具現するためのもう一つの様態は、神経退行性疾患の予防または治療のための前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物の用途である。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体;または前記ペプチドまたは前記持続型結合体を含む組成物のドーパミン細胞保護用途である。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記ペプチドまたはそのようなペプチドの持続型結合体を含む組成物の細胞保護用組成物である。
以下では、本発明をより詳細に説明する。
一方、本願で開示されるそれぞれの説明及び実施形態は、それぞれの異なる説明及び実施形態にも適用され得る。即ち、本願で開示された多様な要素の全ての組合わせが本発明の範疇に属する。また、下記の具体的な記述により本発明の範疇が制限されるとは見られない。
また、当該技術分野の通常の知識を有する者は、通常の実験のみを用いて本出願に記載された本発明の特定様態に対する多数の等価物を認知または確認することができる。また、このような等価物は、本発明に含まれることが意図される。
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸に対する通常の1文字及び3文字コードが用いられるだけでなく、Aib(2-アミノイソブチル酸、2-aminoisobutyric acid)、Sar(N-methylglycine)、α-メチルグルタミン酸(α-methyl-glutamic acid)などの他のアミノ酸に対して一般に許容される3文字コードが用いられる。また、本明細書において略語で言及したアミノ酸は、IUPAC-IUB命名法に従って記載したものである。
本明細書において「Aib」は「2-アミノイソ酪酸(2-aminoisobutyric acid)」または「アミノイソ酪酸(aminoisobutyric acid)」と混用され得、2-アミノイソ酪酸(2-aminoisobutyric acid)とアミノイソ酪酸(aminoisobutyric acid)は混用され得る。
アラニン Ala,A アルギニン Arg,R
アスパラギン Asn,N アスパラギン酸 Asp,D
システイン Cys,C グルタミン酸 Glu,E
グルタミン Gln,Q グリシン Gly,G
ヒスチジン His,H イソロイシン Ile,I
ロイシン Leu,L リシン Lys,K
メチオニン Met,M フェニルアラニン Phe,F
プロリン Pro,P セリン Ser,S
トレオニン Thr,T トリプトファン Trp,W
チロシン Tyr,Y バリン Val,V
アスパラギン Asn,N アスパラギン酸 Asp,D
システイン Cys,C グルタミン酸 Glu,E
グルタミン Gln,Q グリシン Gly,G
ヒスチジン His,H イソロイシン Ile,I
ロイシン Leu,L リシン Lys,K
メチオニン Met,M フェニルアラニン Phe,F
プロリン Pro,P セリン Ser,S
トレオニン Thr,T トリプトファン Trp,W
チロシン Tyr,Y バリン Val,V
本発明を具現するための一つの様態は、グルカゴン受容体、GLP-1(Glucagon-like peptide-1)受容体、及びGIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)受容体に対して活性を有する、ペプチドを含む、神経退行性疾患の予防または治療用薬学的組成物である。
一つの具現例として、前記ペプチドは、配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むものであってもよい。
もう一つの具現例として、前記神経退行性疾患の予防または治療のための薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤と配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドを薬学的有効量で含む薬学的組成物であってもよい。
本発明の組成物は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドを薬理学的有効量で含むものであってもよく、具体的には、配列番号1~102のアミノ酸配列のいずれか一つの配列を含むか、必須で構成されるか、構成されたペプチド(三重活性体)を薬理学的有効量で含むものであってもよいが、これに制限されない。
前記「グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチド」は、本発明において「三重活性体」または「三重活性体ペプチド」という名称でも混用され得る。
本発明の三重活性体は、配列番号1~102のアミノ酸配列のいずれか一つの配列を含むペプチドを含むことができる。または、配列番号1~102のアミノ酸配列のいずれか一つの配列で必須で構成されるか、構成されたペプチドも本発明の三重活性体に含まれてもよいが、これに制限されない。前記配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドは、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有する、ペプチドの一例であるが、これに制限されない。
このようなペプチドには、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体に対して有意なレベルの活性を有する様々な物質、例えば様々なペプチドが含まれる。
特にこれに制限されるものではないが、前記グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体に対して有意なレベルの活性を有する三重活性体は、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体のうち1つ又はそれ以上の受容体、具体的には2つ又はそれ以上の受容体、より具体的には3つの受容体の全てに対するin vitro活性が、当該受容体の天然リガンド(天然グルカゴン、天然GLP-1及び天然GIP)に比べて、約0.001%以上、約0.01%以上、約0.1%以上、約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上を示すことができるが、有意に増加した範囲は制限なく含まれる。
ここで、受容体に対する活性は、天然型比受容体に対するin vitro活性が約0.001%以上、0.01%以上、0.1%以上、1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、6%以上、7%以上、8%以上、9%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上、約200%以上を示す場合を例として挙げることができる。しかし、これに制限されるものではない。
本発明において用語、「約」は±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1などを全て含む範囲であり、約という用語に続く数値と同等又は類似の範囲の数値を全て含むが、これに限定されない。
このような三重活性体のin vitro活性を測定する方法を本願明細書の実験例1に示すが、特にこれに限定されるものではない。
一方、前記ペプチドは、次のi)~iii)の1つ以上、2つ以上、特に3つの活性を有すること、具体的には有意な活性を有することを特徴とする。
i)GLP-1受容体の活性化;ii)グルカゴン受容体の活性化;iii)GIP受容体の活性化。
ここで、受容体を活性化するとは、天然のものに比べて、受容体に対するin vitro活性が約0.001%以上、約0.01%以上、約0.1%以上、約1%以上、約2%以上、約3%以上、約4%以上、約5%以上、約6%以上、約7%以上、約8%以上、約9%以上、約10%以上、約20%以上、約30%以上、約40%以上、約50%以上、約60%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約100%以上、約150%以上、約200%以上を示す場合を例として挙げることができる。しかし、これに制限されるものではない。
また、前記ペプチドは、天然GLP-1、天然グルカゴン及び天然GIPのいずれかに比べて、体内半減期が延長されたものであるが、特にこれらに限定されるものではない。
このような前記ペプチドは、非自然発生の(non-naturally occurring)ものであってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
本願において特定の配列番号で「構成される」ペプチドと記載されていても、当該配列番号のアミノ酸配列からなるペプチドと同一もしくは相当する活性を有する場合であれば、当該配列番号のアミノ酸配列前後の無意味な配列の追加または自然に発生し得る突然変異、またはそのサイレント突然変異(silent mutation)を除外するものではなく、このような配列の追加もしくは突然変異を有する場合であっても、本願の範囲内に属することが自明である。即ち、一部の配列の差があるとしても、一定水準以上の相同性を示し、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対する活性を示すと、本発明の範囲に属することができる。
以上の内容は、本発明の他の具体例あるいは他の様態にも適用され得るが、これに制限されるものではない。
例えば、本発明のペプチドはWO2017-116204及びWO2017-116205を参照することができる。
例えば、本発明のペプチドは、配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むか、配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列で(必須で)構成されるか、または配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列と少なくとも60%以上、65%以上、70%以上、75%以上、80%以上、85%以上、90%以上、91%以上、92%以上、93%以上、94%以上、または95%以上の配列同一性を有するペプチドも含むことができ、神経退行性疾患の治療及び/又は予防効果を奏する以上、特定配列に制限されない。
前記三重活性体の例として、配列番号:1~102からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むこと、配列番号:1~11、13~102からなる群から選択されたアミノ酸配列を含むこと、配列番号:1~11、13~102からなる群から選択されたアミノ酸配列で(必須で)構成されたものであってもよいが、これに制限されるものではない。
もう一つの具体例として、前記三重活性体ペプチドは、配列番号21~24、28、29、31、32、37、42、43、50、51~54、56、58、64~73、75~79、82、83、91、及び96~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むか、必須で構成されるか、または構成されるものであってもよいが、これに制限されない。
一例として、前記三重活性体ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97及び100のいずれか一つのアミノ酸配列を含むか、必須で構成されるか、または構成されるものであってもよいが、これに制限されない。
もう一つの例として、前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、66、67、77、96、97及び100のいずれか一つのアミノ酸配列を含むか、必須で構成されるか、または構成されるものであってもよいが、これに制限されない。
もう一つの例として、前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、77と96のいずれか一つのアミノ酸配列を含むか、必須で構成されるか、または構成されるものであってもよいが、これに制限されない。
本出願において、用語「相同性(homology)」または「同一性(identity)」とは、2つの与えられたアミノ酸配列または塩基配列と相互に関連した程度を意味し、百分率で表すことができる。
用語の相同性及び同一性はしばしば互換的に使用することができる。
任意の2つのポリヌクレオチド配列が相同性、類似性または同一性を有するかどうかは、例えば、Pearson et al (1988)[Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85]: 2444でのようなデフォルトパラメータを用いて「FASTA」プログラムなどの既知のコンピュータアルゴリズムを使用して決定されてもよい。または、EMBOSSパッケージのニードルマンプログラム(EMBOSS:The European Molecular Biology Open Software Suite, Rice et al., 2000, Trends Genet. 16: 276-277)(バージョン5.0.0または以降のバージョン)で行われるような、ニードルマン-ウンシュ(Needleman-Wunsch)アルゴリズム(Needleman and Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453)を使用して決定されてもよい(GCGプログラムパッケージ(Devereux, J., et al, Nucleic Acids Research 12: 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA (Atschul, [S.] [F.,] [ET AL, J MOLEC BIOL 215]: 403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, [ED.,] Academic Press, San Diego,1994,及び[CARILLO ETA/.](1988) SIAM J Applied Math 48: 1073を含む)。例えば、国立生物工学情報データベースセンターのBLASTまたはClustalWを用いて相同性、類似性または同一性を決定することができる。
ポリペプチドの相同性、類似性または同一性は、例えば、Smith and Waterman, Adv. Appl. Math (1981) 2:482において公知となっているように、例えば、Needleman et al. (1970), J Mol Biol. 48:443のようなGAPコンピュータプログラムを用いて配列情報を比較することにより決定されてもよい。要約すると、GAPプログラムは、2つの配列中、より短いものにおける記号の総数であり、類似の配列された記号(すなわち、アミノ酸)の数を除した値と定義する。GAPプログラムのためのデフォルトパラメータは、(1)一進法比較マトリックス(同一性のために1、そして非同一性のために0の値を含む)、及びSchwartz and Dayhoff, eds., Atlas Of Protein Sequence And Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)により開示されているように、Gribskov et al(1986) Nucl. Acids Res. 14: 6745の加重比較マトリックス(またはEDNAFULL(NCBI NUC4.4のEMBOSSバージョン)置換マトリックス);(2)各ギャップのための3.0のペナルティ及び各ギャップにおいて各記号のための追加の0.10ペナルティ(またはギャップ開放ペナルティ10、ギャップ延長ペナルティ0.5);(3)末端ギャップのための無ペナルティを含むことができる。従って、本発明で用いられたものとして、用語「相同性」または「同一性」は配列間の関連性(relevance)を示す。
前記グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドは、分子内架橋(intramolecular bridge)を含んでもよく(例えば、共有結合的架橋又は非共有結合的架橋)、具体的には環を含む形態であってもよい。例えば、ペプチドの16番目のアミノ酸と20番目のアミノ酸間に環が形成された形態であってもよいが、特にこれに限定されるものではない。
前記環の非制限的な例として、ラクタム架橋(又はラクタム環)を含んでもよい。
また、前記ペプチドは、環を含むように改変されたもの、目的とする位置に環を形成するアミノ酸を含むように改変されたものが全て含まれる。
例えば、ペプチドの16番目と20番目のアミノ酸対がそれぞれ環を形成するグルタミン酸又はリシンに置換されたものであってもよいが、これに限定されるものではない。
このような環は、前記ペプチド内のアミノ酸側鎖間に形成され、例えばリシンの側鎖とグルタミン酸の側鎖間にラクタム環が形成される形態であってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
前記方法の組み合わせにより作製されるペプチドの例として、天然グルカゴンとアミノ酸配列が少なくとも1つ異なり、N末端のアミノ酸残基のα炭素が除去された、グルカゴン受容体、GLP-1受容体及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、アナログ作製のための様々な方法の組み合わせにより、本発明に用いられるペプチドを作製することができる。
また、本発明のペプチドは、活性体分解酵素の認識作用を回避して体内半減期を延長させるために、一部のアミノ酸を他のアミノ酸又は非天然化合物に置換するが、特にこれらに限定されるものではない。
具体的には、前記ペプチドのアミノ酸配列のうち2番目のアミノ酸配列の置換により、分解酵素の認識作用を回避して体内半減期を延長させたペプチドであってもよいが、体内の分解酵素の認識作用を回避するためのアミノ酸の置換又は変更であればいかなるものでもよい。
また、ペプチドの作製のためのこのような改変には、L型もしくはD型アミノ酸及び/又は非天然アミノ酸を用いた改変、並びに/又は天然配列の修飾、例えば側鎖官能基の改変、分子内の共有結合、一例として側鎖間の環形成、メチル化、アシル化、ユビキチン化、リン酸化、アミノヘキサン化、ビオチン化などの修飾による改変が全て含まれる。
さらに、天然グルカゴンのアミノ及び/又はカルボキシ末端に少なくとも1つのアミノ酸が付加されたものが全て含まれる。
前記置換されるか、付加されるアミノ酸としては、ヒトタンパク質において通常観察される20種のアミノ酸だけでなく、異常又は非自然発生アミノ酸を用いることができる。異常アミノ酸の市販元には、Sigma-Aldrich、ChemPep、Genzyme pharmaceuticalsが含まれる。これらのアミノ酸が含まれるペプチドと定型的なペプチド配列は、民間のペプチド合成会社、例えば米国のAmerican peptide companyやBachem、又は韓国のAnygenにおいて合成及び購入することができる。
アミノ酸誘導体も同じ方式で入手することができ、一例として4-イミダゾ酢酸(4-imidazoacetic acid)などが挙げられる。
また、本発明によるペプチドは、生体内のタンパク質切断酵素から保護して安定性を向上させるために、そのN末端及び/又はC末端などが化学的に修飾された形態、有機基により保護された形態、又はペプチド末端などにアミノ酸が付加されて改変された形態であってもよい。
特に、化学的に合成したペプチドの場合、N及びC末端が電荷を帯びているので、その電荷を除去するために、N末端のアセチル化(acetylation)及び/又はC末端のアミド化(amidation)を行ってもよいが、特にこれらに限定されるものではない。
具体的には、本発明のペプチドのN末端またはC末端はアミノ基(-NH2)またはカルボキシル基(-COOH)を有してもよいが、これに制限されない。
本発明によるペプチドのC末端は、アミド化されたかまたは遊離カルボキシル基(-COOH)を有するペプチドであるか、またはC末端が変形されていないペプチドを含むものであってもよいが、これに制限されない。
一つの具体例として、前記ペプチドは、C末端がアミド化されているものであってもよいが、これに制限されない。
一つの具体例として、前記ペプチドは、非グリコシル化されたものであってもよいが、これに制限されない。
本発明のペプチドはSolid phase合成法を通じて合成されてもよく、組換え方法でも生産可能であり、商業的に依頼して製造することができるが、これに制限されない。
また、本発明のペプチドは、その長さによってこの分野でよく知られている方法、例えば、自動ペプチド合成器により合成することができ、遺伝子操作技術により生産することもできる。
具体的には、本発明のペプチドは、標準合成方法、組換え発現システム、又は任意の他の当該分野の方法により製造することができる。したがって、本発明によるペプチドは、例えば、下記を含む方法を含む複数の方法で合成することができる。
(a)ペプチドを固相又は液相法の手段で段階的に又は断片組立により合成し、最終ペプチド生成物を分離及び精製する方法;又は
(b)ペプチドをエンコードする核酸作製物を宿主細胞内で発現させ、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する方法;又は
(c)ペプチドをエンコードする核酸作製物の無細胞試験管内の発現を行い、発現生成物を回収する方法;又は
(a)、(b)及び(c)の任意の組み合わせによりペプチドの断片を得、続いて、断片を連結させてペプチドを得、当該ペプチドを回収する方法。
(b)ペプチドをエンコードする核酸作製物を宿主細胞内で発現させ、発現生成物を宿主細胞培養物から回収する方法;又は
(c)ペプチドをエンコードする核酸作製物の無細胞試験管内の発現を行い、発現生成物を回収する方法;又は
(a)、(b)及び(c)の任意の組み合わせによりペプチドの断片を得、続いて、断片を連結させてペプチドを得、当該ペプチドを回収する方法。
また、前記グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドは、グルカゴン受容体、GLP-1受容体及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドに、その生体内半減期を延長させるための生体適合性物質が結合された持続型結合体の形態であってもよい。本発明における前記生体適合性物質は、キャリアと混用され得る。本発明の薬学的組成物に含まれるペプチドは持続型結合体の形態であってもよい。
本発明における前記ペプチドの結合体は、キャリアが結合されていない前記ペプチドより効力の持続性が向上したものであり、本発明においては、このような結合体を「持続型結合体」という。
なお、このような結合体は、非自然発生の(non-naturally occurring)ものであってもよい。
本発明の具体的な実施形態において、前記持続型結合体は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドに免疫グロブリンFc領域が互いに連結された形態を指す。具体的には、前記結合体は、グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドに免疫グロブリンFc領域がリンカーを介して共有結合的に連結されたものであってもよいが、特にこれに制限されない。
本発明の一つの具体例として、前記持続型結合体は、下記化学式(1)で表されるものであってもよいが、これに制限されるものではない:
X-L-F・・・(1)
ただし、この時、Xは配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドであり;
Lは、エチレングリコール繰り返し単位を含有するリンカーであり、
Fは、免疫グロブリンFc領域であり、
-は、XとLとの間、LとFとの間の共有結合連結を示す。
Lは、エチレングリコール繰り返し単位を含有するリンカーであり、
Fは、免疫グロブリンFc領域であり、
-は、XとLとの間、LとFとの間の共有結合連結を示す。
本発明において、用語「化学式(1)の持続型結合体」は、配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチド及び免疫グロブリンFc領域が互いにリンカーで連結された形態であり、前記結合体は、免疫グロブリンFc領域が結合していない配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドに比べて向上した効力の持続性を示すことができる。
本発明の結合体は、結合体の形態でもグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して有意な活性を示すことができ、従って、やはり神経退行性疾患の予防及び/又は治療効果を発揮することができる。
具体的には、本発明の結合体は、天然型比のグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び/又はGIP受容体に対するin vitro活性が約0.01%以上、0.1%以上、0.2%以上、0.5%以上、0.7%以上、1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、6%以上、7%以上、8%以上、9%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上であってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明の目的上、前記ペプチドまたはこの結合体は、天然型比のグルカゴン受容体、GLP-1受容体、及び/又はGIP受容体に対する活性が約0.01%以上、0.1%以上、1%以上、2%以上、3%以上、4%以上、5%以上、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上、100%以上であってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明の組成物は、(i)グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチド、または(ii)前記グルカゴン受容体、GLP-1受容体、及びGIP受容体に対して活性を有するペプチドの持続型結合体を含むものであってもよく、前記持続型結合体は、向上した体内持続性に基づいて、優れた神経退行性疾患の予防及び/又は治療効果を奏することができる。
前記持続型結合体において、FはX、すなわちグルカゴン受容体、GLP-1受容体及びGIP受容体に対して活性を有するペプチド、具体的には、配列番号1~102のアミノ酸配列のいずれか一つの配列を含むペプチドの半減期を延長させることのできる物質であり、本発明の前記結合体の一部をなす一構成である。
前記Fは、Xに共有化学結合又は非共有化学結合により互いに結合されたものであってもよく、共有化学結合、非共有化学結合、又はそれらの組み合わせとしてリンカー(L)を介して、FとXが互いに連結されたものであってもよい。
一つの例として、前記結合体は、XとL、及びLとFは共有結合で互いに連結されるものであってもよく、この時、前記結合体は、化学式(1)の形態でX、L、及びFが共有結合を通じてそれぞれ連結された結合体である。
具体的には、化学式(1)の持続型結合体の配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドであるXと免疫グロブリンFc領域の連結方法は特に制限されないが、リンカーを介して配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドと免疫グロブリンFc領域が互いに連結されたものであってもよい。
具体的には、前記Lは非ペプチド性リンカー、例えば、エチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーであってもよい。
本発明において「非ペプチド性リンカー」は、繰り返し単位が二個以上結合した生体適合性ポリマーを含む。前記繰り返し単位は、ペプチド結合ではなく任意の共有結合を通じて互いに連結される。前記非ペプチド性リンカーは、本発明の結合体の一部をなす一構成であってもよく、前記化学式(1)においてLに対応する。
本発明で使用し得る非ペプチド性リンカーは、生体内タンパク質分解酵素に抵抗性のあるポリマーであれば、制限なく使用することができる。本発明において、前記非ペプチド性リンカーは、非ペプチド性ポリマーと混用されてもよい。
本発明において非ペプチド性リンカーは末端に反応基を含み、結合体を構成する他の構成要素との反応を通じて結合体を形成することができる。両末端に反応性作用基を有する非ペプチド性リンカーが各反応基を通じて前記化学式(1)のX及びFと結合して結合体を形成する場合、前記非ペプチド性リンカー又は非ペプチド性ポリマーは非ペプチド性ポリマー連結部(linker moiety)又は非ペプチド性リンカー連結部と命名できる。
特にこれに制限されないが、前記非ペプチド性リンカーはエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカー、例えば、ポリエチレングリコールであってもよく、また、当該分野において既に知られているこれらの誘導体及び当該分野の技術水準で容易に製造できる誘導体も本発明の範囲に含まれる。
本発明において、「ポリエチレングリコールリンカー」は、エチレングリコール繰り返し単位が2個以上結合した生体適合性重合体を含む。前記繰り返し単位は、ペプチド結合ではなく任意の共有結合を通じて互いに連結される。前記ポリエチレングリコールリンカーは、本発明の結合体の一部をなす一構成であってもよく、前記化学式(1)においてLに該当する。
具体的には、前記L(ポリエチレングリコールリンカー)は、エチレングリコール繰り返し単位を含有するリンカー、例えば、ポリエチレングリコールであってもよいが、これに制限されない。本明細書において、前記ポリエチレングリコールはエチレングリコール同種重合体、PEG共重合体、又はモノメチル置換されたPEG重合体(mPEG)の形態をすべて包括する用語であるが、特にこれに制限されるものではない。また、当該分野において既に知られているその誘導体及び当該分野の技術レベルで容易に製造できる誘導体も本発明の範囲に含まれる。
前記ポリエチレングリコールリンカーは、エチレングリコール繰り返し単位を含みながら、結合体として構成される以前は結合体の製造に用いられる作用基を末端に含んでもよい。本発明による持続型結合体は前記作用基を通じてXとFが連結された形態であってもよいが、これに制限されない。本発明において、前記非ペプチド性リンカーは2個、又は3個以上の作用基を含んでもよく、各作用基は同一又は互いに異なってもよいが、これに制限されない。
具体的には、前記リンカーは下記化学式(2)で表されるポリエチレングリコール(PEG)であってもよいが、これに制限されるものではない:
ここで、n=10~2400、n=10~480、又はn=50~250であるが、これに制限されない。
前記持続型結合体でPEGの一部は、-(CH2CH2O)n-構造だけでなく、連結要素と、この-(CH2CH2O)n-の間に介在する酸素原子も含んでもよいが、これに制限されるものではない。
一つの具体例として、前記エチレングリコール繰り返し単位はその例として、[OCH2CH2]nで表すことができ、n値は自然数で前記ペプチド結合体内の[OCH2CH2]n部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が0超~約100kDaになるように定められてもよいが、これに制限されない。もう一つの例として、前記n値は自然数で前記ペプチド結合体内の[OCH2CH2]n部位の平均分子量、例えば、数平均分子量が約1~約100kDa、約1~約80kDa、約1~約50kDa、約1~約30kDa、約1~約25kDa、約1~約20kDa、約1~約15kDa、約1~約13kDa、約1~約11kDa、約1~約10kDa、約1~約8kDa、約1~約5kDa、約1~約3.4kDa、約3~約30kDa、約3~約27kDa、約3~約25kDa、約3~約22kDa、約3~約20kDa、約3~約18kDa、約3~約16kDa、約3~約15kDa、約3~約13kDa、約3~約11kDa、約3~約10kDa、約3~約8kDa、約3~約5kDa、約3~約3.4kDa、約8~約30kDa、約8~約27kDa、約8~約25kDa、約8~約22kDa、約8~約20kDa、約8~約18kDa、約8~約16kDa、約8~約15kDa、約8~約13kDa、約8~約11kDa、約8~約10kDa、約9~約15kDa、約9~約14kDa、約9~約13kDa、約9~約12kDa、約9~約11kDa、約9.5~約10.5kDa、または約10kDaであってもよいが、これに制限されない。
また、一つの具体的な実施形態において前記結合体は、ペプチド(X)と免疫グロブリンFc領域(F)がエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカーを介して共有結合で連結された構造であってもよいが、これに制限されるものではない。
また、一つの具体的な実施形態において前記持続型結合体は、本発明のペプチド(X)と免疫グロブリンFc領域(F)がエチレングリコール繰り返し単位を含むリンカー(L)により、共有結合で連結された構造であってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明で用いられる非ペプチド性リンカーは、生体内タンパク質分解酵素に抵抗性のあるエチレングリコール繰り返し単位を含む重合体であれば、制限なく用いられる。前記非ペプチド性重合体の分子量は0超約100kDaの範囲、約1~約100kDaの範囲、具体的には、約1~約20kDaの範囲、または約1~約10kDaの範囲であるが、これに制限されない。また、前記Fに該当するポリペプチドと結合する本発明の非ペプチド性リンカーは、一種の重合体だけでなく相違する種類の重合体の組合わせが用いられてもよい。
一つの具体的な実施形態において前記非ペプチド性リンカーの両末端は、それぞれF、例えば、免疫グロブリンFc領域のチオール基、アミノ基、ヒドロキシル基及びペプチド(X)のチオール基、アミノ基、アジド基またはヒドロキシル基に結合できるが、これに制限されない。
具体的には、前記リンカーは、両末端にそれぞれF(例えば、免疫グロブリンFc領域)及びXと結合され得る反応基、具体的には、免疫グロブリンFc領域のシステインのチオール基;N末端、リシン、アルギニン、グルタミン及び/又はヒスチジンに位置するアミノ基;及び/又はC末端に位置するヒドロキシル基と結合し、ペプチド(X)のシステインのチオール基;リシン、アルギニン、グルタミン及び/又はヒスチジンのアミノ基;アジドリシンのアジド基;及び/又はヒドロキシル基と結合することができる反応基を含んでもよいが、これに制限されない。
また、F,例えば、免疫グロブリンFc領域及びXと結合され得る、前記リンカーの反応基はアルデヒド基、マレイミド基及びスクシンイミド誘導体で構成された群から選択され得るが、これに制限されない。
前記において、アルデヒド基としてプロピオンアルデヒド基又はブチルアルデヒド基を例として挙げることができるが、これに制限されない。
前記において、スクシンイミド誘導体としては、スクシンイミジル吉草酸、スクシンイミジルメチルブタン酸、スクシンイミジルメチルプロピオン酸、スクシンイミジルブタン酸、スクシンイミジルプロピオン酸、N-ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシスクシンイミジル、スクシンイミジルカルボキシメチル又はスクシンイミジルカーボネートが用いられてもよいが、これに制限されない。
前記リンカーは、前記のような反応基を通じて免疫グロブリンFc領域であるF及びペプチド(三重活性体)であるXに連結され、リンカー連結部に転換されてもよい。
また、アルデヒド結合による還元性アミノ化で生成された最終産物は、アミド結合で連結されたものより遥かに安定している。アルデヒド反応基は、低いpHでN末端に選択的に反応し、高いpH、例えば、pH9.0の条件ではリシン残基と共有結合を形成できる。
また、前記非ペプチド性リンカーの両末端の反応基は互いに同一又は互いに異なってもよく、例えば、一方の末端にはマレイミド基を、他方の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基、又はブチルアルデヒド基を有することができる。しかし、非ペプチド性リンカーの各末端にF、具体的には、免疫グロブリンFc領域とXが結合されるのであれば、特にこれに制限されない。
例えば、前記非ペプチド性リンカーの一方の末端には反応基としてマレイミド基を含み、他方の末端にはアルデヒド基、プロピオンアルデヒド基又はブチルアルデヒド基などを含んでもよい。
両末端にヒドロキシ反応基を有するポリエチレングリコールを非ペプチド性重合体として用いる場合には、公知の化学反応により前記ヒドロキシ基を前記多様な反応基で活性化したり、商業的に入手可能な変形された反応基を有するポリエチレングリコールを用いて本発明の持続型タンパク質結合体を製造できる。
一つの具体的な実施形態において前記非ペプチド性重合体はXのシステイン残基、より具体的には、システインの-SH基に連結されるものであってもよいが、これに制限されない。
例えば、前記Xに該当するペプチドにおいて10番のシステイン残基、13番のシステイン残基、15番のシステイン残基、17番のシステイン残基、19番のシステイン残基、21番のシステイン残基、24番のシステイン残基、28番のシステイン残基、29番のシステイン残基、30番のシステイン残基、31番のシステイン残基、40番のシステイン残基、又は41番のシステイン残基に前記非ペプチド性重合体が連結されたものであってもよいが、特にこれに制限されない。
具体的には、前記システイン残基の-SH基に非ペプチド性重合体の反応基が連結されてもよく、反応基に対しては前述した内容がいずれも適用される。もし、マレイミド-PEG-アルデヒドを用いる場合、マレイミド基はXの-SH基とチオエーテル(thioether)結合で連結し、アルデヒド基はF、具体的には、免疫グロブリンFcの-NH2基と還元的アミノ化反応を通じて連結できるが、これに制限されず、これは一例に該当する。
また、前記結合体において、非ペプチド性重合体の反応基が免疫グロブリンFc領域のN末端に位置した-NH2と連結されたものであってもよいが、これは一例に当該する。
もし、マレイミド-PEG-アルデヒドを使用する場合、マレイミド基はペプチドの-SH基とチオエーテル(thioether)結合で連結し、アルデヒド基は免疫グロブリンFcの-NH2基と還元的アミノ化反応を通じて連結できるが、これに制限されず、これは一例に該当する。
このような還元的アルキル化を通じてPEGの一方の末端に位置する酸素原子に免疫グロブリンFc領域のN末端アミノ基が-CH2CH2CH2-の構造を有するリンカー作用基を通じて互いに連結され、-PEG-O-CH2CH2CH2NH-免疫グロブリンFcと同様な構造を形成することができ、チオエーテル結合を通じてPEGの一方の末端がペプチドのシステインに位置する硫黄原子に連結された構造を形成することができる。上述のチオエーテル結合は、
の構造を含むことができる。
の構造を含むことができる。
しかし、上述した例に特に制限されるものではなく、これは一例に該当する。
また、前記結合体において、リンカーの反応基が免疫グロブリンFc領域のN末端に位置する-NH2と連結されたものであってもよいが、これは一例に該当する。
また、前記結合体において、本発明によるペプチドは反応基を有するリンカーとC末端を通じて連結されてもよいが、これは一例に該当する。
本発明において「C末端」は、ペプチドのカルボキシ末端を意味することであり、本発明の目的上、リンカーと結合できる位置をいう。その例として、これに制限されないが、C末端の最末端のアミノ酸残基だけでなくC末端周囲のアミノ酸残基をいずれも含んでもよく、具体的には、最末端から最初ないし20番目のアミノ酸残基を含んでもよいが、これに制限されない。
また、上述した結合体は、効力の持続性がFが修飾されていないXに比べて増加したものであってもよく、このような結合体は、上述した形態だけでなく、生分解性ナノパーティクルに封入された形態などを全て含む。
一方、前記Fは、免疫グロブリンFc領域であってもよく、より具体的には、前記免疫グロブリンFc領域は、IgG由来であってもよいが、特にこれに制限されない。
本発明の具体的な一例として、前記F(免疫グロブリンFc領域)は、二つのポリペプチド鎖からなる二量体であり、Lの一方の末端が前記二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみ連結されている構造を有してもよいが、これに制限されない。
本発明における「免疫グロブリンFc領域」とは、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域を除いたものであり、重鎖定常領域2(CH2)及び/又は重鎖定常領域3(CH3)部分を含む部位を意味する。前記免疫グロブリンFc領域は、本発明の結合体の一部をなす一構成であってもよい。前記免疫グロブリンFc領域は、「免疫グロブリンFc断片」と混用され得る。
本発明において、Fc領域と言えば、免疫グロブリンのパパイン消化から得る天然型配列だけでなくその誘導体、例えば、天然配列中の一つ以上のアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的もしくは保存的置換、又はそれらの組み合わせにより置換されて天然のものとは異なる配列など変形体も含まれる。前記誘導体、置換体、変形体はFcRnに結合する能力を有することを前提とする。本発明において、Fはヒト免疫グロブリン領域であってもよいが、これに制限されない。本明細書において「生体適合性物質」又は「キャリア」は前記Fc領域を意味する。
前記F(免疫グロブリンFc領域)は、2つのポリペプチド鎖がジスルフィド結合で連結されている構造であり、前記2つの鎖のうち1つの鎖の窒素原子を介してのみ連結されている構造であるが、これに限定されるものではない。前記窒素原子を介する連結は、リシンのεアミノ原子やN末端のアミノ基に還元的アミノ化により連結されるものであってもよい。
還元的アミノ化反応とは、反応物のアミン基又はアミノ基が他の反応物のアルデヒド(すなわち、還元的アミノ化が可能な官能基)と反応してアミンを生成し、次いで還元反応によりアミン結合を形成する反応を意味し、当該技術分野で周知の有機合成反応である。
一つの具体例として、前記Fは、そのN末端プロリンの窒素原子を通じて連結されたものであってもよいが、これに制限されない。
前記免疫グロブリンFc領域は、本発明の化学式(1)の結合体の一部をなす一構成であり、具体的には、前記化学式(1)においてFに該当する。
このような免疫グロブリンFc領域は、重鎖定常領域にヒンジ(hinge)部分を含んでもよいが、これに限定されるものではない。
本発明における免疫グロブリンFc領域は、N末端に特定のヒンジ配列を含んでもよい。
本発明における「ヒンジ配列」とは、重鎖に位置してジスルフィド結合(inter disulfide bond)により免疫グロブリンFc領域の二量体を形成する部位を意味する。
本発明における前記ヒンジ配列は、次のアミノ酸配列を有するヒンジ配列中の一部が欠失して1つのシステイン残基のみ有するように変異したものであってもよいが、これに限定されるものではない:
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号103)。
前記ヒンジ配列は、配列番号103のヒンジ配列中の8番目又は11番目のシステイン残基が欠失して1つのシステイン残基のみ含むものであってもよい。本発明のヒンジ配列は、1つのシステイン残基のみ含む、3~12個のアミノ酸からなるものであるが、これに限定されるものではない。より具体的には、本発明のヒンジ配列は、次の配列を有するものであってもよい:
Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号104)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser-Pro(配列番号105)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(配列番号106)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Pro(配列番号107)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro-Ser(配列番号108)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(配列番号109)、Glu-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(配列番号110)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号111)、Glu-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号112)、Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号113)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号114)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号115)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号116)、Glu-Ser-Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys(配列番号117)、Lys-Tyr-Gly-Pro-Pro-Cys-Pro(配列番号118)、Glu-Ser-Lys-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号119)、Glu-Ser-Pro-Ser-Cys-Pro(配列番号120)、Glu-Pro-Ser-Cys(配列番号121)、Ser-Cys-Pro(配列番号122)。
より具体的には、前記ヒンジ配列は、配列番号113(Pro-Ser-Cys-Pro)又は配列番号122(Ser-Cys-Pro)のアミノ酸配列を含むものであってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明の免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ配列の存在により免疫グロブリンFc鎖の二つの分子が二量体を形成した形態であってもよく、また、本発明の化学式(1)の結合体はリンカーの一方の末端が二量体の免疫グロブリンFc領域の一つの鎖に連結された形態であってもよいが、これに制限されるものではない。
本発明における「N末端」とは、タンパク質又はポリペプチドのアミノ末端を意味し、アミノ末端の最末端、又は最末端から1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個もしくは10個以上のアミノ酸が含まれる。本発明の免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ配列をN末端に含んでもよいが、これに限定されるものではない。
また、本発明の免疫グロブリンFc領域は、天然のものと実質的に同等又は向上した効果を有するものであれば、免疫グロブリンの重鎖と軽鎖の可変領域を除き、一部又は全部の重鎖定常領域1(CH1)及び/又は軽鎖定常領域1(CL1)を含む拡張されたFc領域であってもよい。さらに、CH2及び/又はCH3に相当する非常に長い一部のアミノ酸配列が欠失した領域であってもよい。
例えば、本発明の免疫グロブリンFc領域は、1)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメイン、2)CH1ドメイン及びCH2ドメイン、3)CH1ドメイン及びCH3ドメイン、4)CH2ドメイン及びCH3ドメイン、5)CH1ドメイン、CH2ドメイン、CH3ドメイン及びCH4ドメインの少なくとも1つのドメインと免疫グロブリンヒンジ領域(又はヒンジ領域の一部)との組み合わせ、6)重鎖定常領域の各ドメインと軽鎖定常領域の二量体である。しかし、これらに限定されるものではない。
本発明において、前記免疫グロブリンFc領域は、同一の起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された、二量体または多量体形態であってもよいが、これに制限されない。
また、一つの具体例として、前記免疫グロブリンFc領域は、二量体形態(dimeric form)であってもよく、二量体形態(dimer形態)の一つのFc領域にXの一分子が共有結合的に連結されてもよく、この時、前記免疫グロブリンFc領域とXは非ペプチド性重合体により互いに連結されされてもよい。また、本発明の持続型結合体の一つの実施形態として、前記免疫グロブリンFc領域Fは二つのポリペプチド鎖からなる二量体(dimer)であり、この時、前記Fc領域二量体FとXはエチレングリコール繰り返し単位を含有する一つの同一のリンカーLを通じて共有結合的に連結されている。この実施形態の一具体例において、XはこのようなFc領域二量体Fの二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみリンカーLを通じて共有結合で連結されている。この実施形態のさらに具体的な例示において、このようなFc領域二量体Fの両ポリペプチド鎖中、Xが連結された一つのポリペプチド鎖には一分子のXのみがLを通じて共有結合的に連結されている。この実施形態の最も具体的な例示において前記Fはホモ二量体(homodimer)である。
他の具体例において、前記免疫グロブリンFc領域Fは、二つのポリペプチド鎖からなる二量体であり、Lの一方の末端が前記二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみ連結されているものであってもよいが、これに制限されない。
本発明の持続型結合体の他の実施形態では、二量体形態の一つのFc領域にX2分子が対称に結合することも可能である。このとき、前記免疫グロブリンFcとXは非ペプチド性リンカーにより互いに連結されてもよい。しかし、前記記述の例に限定されるものではない。
また、本発明の免疫グロブリンFc領域には、天然アミノ酸配列だけでなく、その配列誘導体も含まれる。アミノ酸配列誘導体とは、天然アミノ酸配列の少なくとも1つのアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的もしくは保存的置換、又はそれらの組み合わせにより異なる配列を有するものを意味する。
例えば、IgG Fcの場合、結合に重要であることが知られている214~238、297~299、318~322又は327~331番目のアミノ酸残基が修飾に適した部位として用いられてもよい。
また、ジスルフィド結合を形成する部位が除去された誘導体、天然FcからN末端のいくつかのアミノ酸が欠失された誘導体、天然FcのN末端にメチオニン残基が付加された誘導体など、様々な誘導体が用いられる。さらに、エフェクター機能をなくすために、補体結合部位、例えばC1q結合部位が除去されてもよく、ADCC(antibody dependent cell mediated cytotoxicity)部位が除去されてもよい。このような免疫グロブリンFc領域の配列誘導体を作製する技術は、国際特許公開第WO97/34631号、国際特許公開第96/32478号などに開示されている。
分子の活性を全体的に変化させないタンパク質及びペプチドにおけるアミノ酸交換は、当該分野で公知である(H.Neurath, R.L.Hill, The Proteins, Academic Press, New York, 1979)。最も一般的な交換は、アミノ酸残基Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly間の交換である。場合によっては、リン酸化(phosphorylation)、硫酸化(sulfation)、アクリル化(acrylation)、グリコシル化(glycosylation)、メチル化(methylation)、ファルネシル化(farnesylation)、アセチル化(acetylation)、アミド化(amidation)などにより修飾(modification)されてもよい。
前述したFc誘導体は、本発明のFc領域と同等の生物学的活性を示し、Fc領域の熱、pHなどに対する構造的安定性を向上させたものであってもよい。
また、このようなFc領域は、ヒトや、ウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物の生体内から分離した天然のものから得てもよく、形質転換された動物細胞もしくは微生物から得られた組換えたもの又はその誘導体であってもよい。ここで、天然のものから得る方法は、全免疫グロブリンをヒト又は動物の生体から分離し、その後タンパク質分解酵素で処理することにより得る方法であってもよい。パパインで処理するとFab及びFcに切断され、ペプシンで処理するとpF’c及びF(ab)2に切断される。これらは、サイズ排除クロマトグラフィー(size-exclusion chromatography)などを用いてFc又はpF’cを分離することができる。より具体的な実施形態において、ヒト由来のFc領域は、微生物から得られた組換え免疫グロブリンFc領域である。
また、免疫グロブリンFc領域は、天然糖鎖、天然のものに比べて増加した糖鎖、天然のものに比べて減少した糖鎖、又は糖鎖が除去された形態であってもよい。このような免疫グロブリンFc糖鎖の増減又は除去には、化学的方法、酵素学的方法、微生物を用いた遺伝工学的手法などの通常の方法が用いられてもよい。ここで、Fcから糖鎖が除去された免疫グロブリンFc領域は、補体(c1q)との結合力が著しく低下し、抗体依存性細胞傷害又は補体依存性細胞傷害が低減又は除去されるので、生体内で不要な免疫反応を誘発しない。このようなことから、糖鎖が除去されるか、非グリコシル化された免疫グロブリンFc領域は、薬物のキャリアとしての本来の目的に適する。
本発明における「糖鎖の除去(Deglycosylation)」とは、酵素で糖を除去したFc領域を意味し、非グリコシル化(Aglycosylation)とは、原核生物、より具体的な実施形態においては大腸菌で産生されてグリコシル化されていないFc領域を意味する。
一方、免疫グロブリンFc領域は、ヒト起源、又はウシ、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物起源であってもよく、より具体的な実施形態においてはヒト起源である。
また、免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM由来のものであってもよく、それらの組み合わせ(combination)又はそれらのハイブリッド(hybrid)によるFc領域であってもよい。より具体的な実施形態においては、ヒト血液に最も豊富なIgG又はIgM由来のものであり、さらに具体的な実施形態においては、リガンド結合タンパク質の半減期を延長させることが知られているIgG由来のものである。一層具体的な実施形態において、前記免疫グロブリンFc領域はIgG4 Fc領域であり、最も具体的な実施形態において、前記免疫グロブリンFc領域はヒトIgG4由来の非グリコシル化されたFc領域であるが、これらに限定されるものではない。
また、一つの具体的な実施形態において、免疫グロブリンFc領域はヒトIgG4 Fcの断片として、各単量体(monomer)の3番目のアミノ酸であるシステイン間のジスルフィド結合(inter-chain形態)により2個の単量体が連結されたホモ二量体(homodimer)の形態であってもよく、この時、ホモ二量体の各単量体は、独立に35番及び95番のシステイン間の内部のジスルフィド結合及び141番及び199番のシステイン間の内部のジスルフィド結合、即ち、2つの内部のジスルフィド結合(intra-chain形態)を有するものである/有するものであってもよい。
各単量体のアミノ酸は、221個のアミノ酸からなり、ホモ二量体を形成するアミノ酸は、全体で442個のアミノ酸からなるが、これらに限定されるものではない。具体的には、免疫グロブリンFc切片は、配列番号123のアミノ酸配列(221個のアミノ酸からなる)を有する2個の単量体が各単量体の3番目のアミノ酸であるシステイン間のジスルフィド結合によりホモ二量体を形成し、前記ホモ二量体の単量体は、それぞれ独立して35番目と95番目のシステイン間の内部のジスルフィド結合、及び141番目と199番目のシステイン間の内部のジスルフィド結合を形成するものであるが、これに限定されるものではない。
前記化学式(1)のFは、配列番号123のアミノ酸配列である単量体を含むものであってもよく、前記Fは配列番号123のアミノ酸配列の単量体のホモ二量体であってもよいが、これに制限されない。
一つの例として、免疫グロブリンFc領域は、配列番号124のアミノ酸配列(442個のアミノ酸で構成される)を含むホモ二量体であってもよいが、これに制限されない。
一つの具体例として、前記免疫グロブリンFc領域とXはグリコシル化されていなくてもよいが、これに制限されない。
一方、本発明において免疫グロブリンFc領域と関連した「組み合わせ(combination)」とは、二量体又は多量体を形成する時、同一起源の単鎖免疫グロブリンFc領域をコードするポリペプチドが相違する起源の単鎖ポリペプチドと結合を形成することを意味する。即ち、IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc及びIgEのFc断片からなるグループから選択された2個以上の断片から二量体又は多量体の製造が可能である。
本発明において「ハイブリッド(hybrid)」とは、単鎖の免疫グロブリン定常領域内に2個以上の相違する起源の免疫グロブリンFc断片に該当する配列が存在することを意味する用語である。本発明の場合、種々の形態のハイブリッドが可能である。即ち、IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc及びIgD FcのCH1、CH2、CH3及びCH4からなるグループから1個~4個のドメインからなるドメインのハイブリッドが可能であり、ヒンジを含んでもよい。
一方、IgGもIgG1、IgG2、IgG3及びIgG4のサブクラスに分けることができ、本発明ではそれらの組み合わせ又はこれらのハイブリダイゼーションも可能である。具体的には、IgG2及びIgG4サブクラスであり、最も具体的には補体依存的傷害(CDC、Complement dependent cytotoxicity)のようなエフェクター機能(effector function)がほとんどないIgG4のFc切片である。
また、上述した結合体は、効力の持続性が天然型GLP-1、GIP、あるいはグルカゴンに比べて、又はFcが修飾されていないXに比べて増加したものであってもよく、このような結合体は上述した形態だけでなく、生分解性ナノパーティクルに封入された形態などを全て含むが、これに制限されない。
また、上述した結合体は、効力の持続性が天然型GLP-1、GIP、あるいはグルカゴンに比べて、又はFcが修飾されていないXに比べて増加したものであってもよく、このような結合体は上述した形態だけでなく、生分解性ナノパーティクルに封入された形態などを全て含む。
一方、上述した三重活性体及びこの持続型結合体と関連し、国際公開特許WO2017/116204及びWO2017/116205の全文が本明細書の参考資料として含まれる。
本明細書において別途に指すことがなければ、本発明による「ペプチド」又はこのようなペプチドが生体適合性物質に共有結合で連結された「結合体」に関する明細書の詳細な説明や請求の範囲の技術は、当該ペプチド又は結合体はもちろん、当該ペプチド又は結合体の塩(例えば、前記ペプチドの薬学的に許容可能な塩)、又はその溶媒和物の形態を全て含む範疇にも適用される。従って明細書に「ペプチド」又は「結合体」とだけ記載されていても当該記載内容はその特定塩、その特定溶媒和物、その特定塩の特定溶媒和物にも同様に適用される。このような塩形態は、例えば、薬学的に許容される任意の塩を用いた形態であってもよい。前記塩の種類は特に制限されない。ただし、個体、例えば、哺乳類に安全で効果的な形態であることが好ましいが、特にこれに制限されるものではない。
前記塩の種類は、特に制限されない。ただし、個体、例えば、哺乳類に安全かつ効果的な形態であることが望ましいが、特にこれに制限されるものではない。
前記用語、「薬学的に許容される」とは、医薬学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、又はアレルギー反応などを誘発することなく所望の用途に効果的に使用可能な物質を意味する。
本発明において用語、「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機酸、有機酸、又は塩基から誘導された塩を含む。適した酸の例としては、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを挙げることができる。適した塩基から誘導された塩はナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、及びアンモニウムなどを含んでもよい。
また、本発明で用いられた用語「溶媒和物」とは、本発明によるペプチド又はその塩が溶媒分子と複合体を形成したものをいう。
前記ペプチド(例えば、前記ペプチド自体又はこれに生体適合性物質が結合した形態)を含む組成物は神経退行性疾患の予防又は治療用であってもよい。
本発明による組成物は、ペプチド(例えば、前記ペプチド自体またはこれに生体適合性物質が結合した持続型結合体形態)を含むものであってもよく、具体的には、薬理学的有効量のペプチドまたはその持続型結合体を含むものであってもよい。また、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。
本発明において用語「予防」とは、前記ペプチド(例えば、前記ペプチド自体またはこれに生体適合性物質が結合した持続型結合体形態)又はこれを含む組成物の投与により神経退行性疾患の発病を抑制又は遅延させる全ての行為を意味し、「治療」とは、前記ペプチド(例えば、前記ペプチド自体またはこれに生体適合性物質が結合した持続型結合体形態)又はこれを含む組成物の投与により神経退行性疾患の症状が好転したり有益になる全ての行為を意味する。
本発明において用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は特にこれに制限されないが、前記組成物が生体内標的に到達できる任意の一般的な経路を通じて投与されてもよく、例えば、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、又は直腸内投与などが挙げられる。
本発明の持続型グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはその持続型結合体の使用は、血中半減期及び生体内効力持続効果の画期的な増加により毎日投与しなければならない慢性患者に投与回数を減少させて患者の生活の質を向上させる大きな長所があり、神経退行性疾患の治療に大きく役立つ。さらに、前記三重活性体またはその持続型結合体は神経退行性疾患の症状の再発時期を遅延させるなど、神経退行性疾患の予防効果及び/又は神経退行性疾患の症状を有意に減少させる効果があるなど、神経退行性疾患の予防及び/又は治療に大きく役立つ。
本発明において用語、「神経退行性疾患」とは、中枢神経系の神経細胞に退行性変化が現れながら、様々な症状を誘発する疾患であり、神経細胞に退行性変化が現れながら、様々な症状を誘発する疾患を総称し、具体的には、認知機能、学習または記憶力が損傷したり、手/足の感覚が損傷したり、胃などを含む臓器機能を引き起こす神経病症を含む。具体的には、脳と脊髄の特定の脳細胞群が徐々にその機能を失って脳神経系の情報伝達に最も重要な脳神経細胞の死滅、脳神経細胞と脳神経細胞間の情報を伝達するシナプスの形成や機能上の問題、脳神経の電気的活動性の理想的増加や減少により引き起こされることが知られている。
神経退行性疾患中、退行性脳疾患は、現れる主要症状と侵犯される脳部位を考慮して区分でき、パーキンソン疾患(Parkinson’s disease; PD)、アルツハイマー疾患、ハンチントン舞踏病としても知られているハンチントン疾患(Huntington’s disease: HD)、ルー・ゲーリック病とも呼ばれる筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis:ALS)、進行性核上性麻痺(PSP:progressive supranuclear palsy)、多系統萎縮症(MSA:multiple system atrophy)、レビー小体型認知症(Lewy body dementia)、パーキンソン疾患認知症、てんかん、脳卒中、ハンチントン舞踏病、脳低酸素、末梢神経病症、記憶力損傷、記憶力喪失、健忘症ピック(pick)病、クロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt-Jakob)病、糖尿病の副作用による神経損傷などが含まれるが、これに制限されない。
本発明の一つの具現例において、前記神経退行性疾患は、パーキンソン疾患、または脳卒中であってもよい。
他の具現例において、神経退行性疾患はパーキンソン疾患である。パーキンソン疾患は、酸化ストレス、炎症反応、アポトーシス、ニューロン喪失、特に、ドーパミン作用性ニューロンの喪失、例えば、ドーパミン不足をもたらす、黒質の喪失と関連する。
本発明のもう一つの具現例において、前記神経退行性疾患は、アルツハイマー疾患であってもよい。「アルツハイマ一疾患」は、認知症を引き起こす最も一般的な退行性脳疾患の一つであり、中枢神経系の神経細胞に退行性変化が現れながら、様々な症状を誘発する疾患を総称する。具体的には、認知機能、学習または記憶力が損傷したり、手/足の感覚が損傷したり、胃などを含む臓器機能を引き起こす神経病症を含んでもよい。アルツハイマー疾患は、その進行過程で認知機能の低下だけでなく性格変化、焦燥行動、うつ病、妄想、幻覚、攻撃性増加、睡眠障害などの精神行動症状が通常伴われ、末期に至ると、硬直、歩行異常などの神経学的障害または尿失禁及び便失禁 、感染、褥瘡など、身体的な合併症まで現れるようになる。顕微鏡でアルツハイマー疾患患者の脳組織を検査した時、特徴的な病変である神経突起斑(neuritic plaque)と神経原線維変化(neurofibrillary tangle)などが観察され、肉眼観察時には神経細胞の消失により全般的脳萎縮所見が見られる。このような脳病理所見は、疾病の初期には主に記憶力を担当する主要脳部位である海馬と嗅内皮質部位に局限されて現れるが、次第に頭頂葉、前頭葉などを経て脳全体に広がっていく。このような脳病理侵犯部位の進行により初期には記憶力低下が主に現れるが、進行されるにつれて漸進的な経過を示しながら臨床症状が多様化して次第に激しくなる。
具体的には、脳と脊髄の特定の脳細胞群が徐々にその機能を失って脳神経系の情報伝達に最も重要な脳神経細胞の死滅、脳神経細胞と脳神経細胞間の情報を伝達するシナプスの形成や機能上の問題、脳神経の電気的活動性の異常的増加や減少により引き起こされることが知られている。アルツハイマー疾患は、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease;AD)とも称される。アルツハイマー疾患は、発病年齢により65歳未満で発病した場合を早発性(初老期)アルツハイマー病、65歳以上で発病した場合、晩発性(老年期)アルツハイマー病に区分できるが、これに制限されない。
アルツハイマー疾患は、酸化ストレス及びニューロン喪失と関連する。
他の具現例において、神経退行性疾患は進行性核上性麻痺である。進行性核上性麻痺は、ニューロン喪失、特に、ドーパミン作用性ニューロンの喪失と関連する。
他の具現例において、神経退行性疾患は多系統萎縮症である。多系統萎縮症は、ニューロン喪失、特に、ドーパミン作用性ニューロンの喪失と関連する。
他の具現例において、神経退行性疾患はレビー小体型認知症である。レビー小体型認知症は、ニューロン喪失、特に、ドーパミン作用性ニューロンの喪失と関連する。レビー小体型認知症は、高齢者で観察される神経退行性疾患中、アルツハイマー病に次いで2番目に多い認知症の原因疾患であり、約20%程度を占めることが知られている。レビー小体型認知症はパーキンソン疾患と関連する。
他の具現例において、神経退行性疾患はてんかんである。てんかん(癲癇)は、脳神経細胞が一時的に異常を起こして過度な興奮状態を誘発することにより現れる意識消失、発作、行動変化などのような脳機能の一時的麻痺症状が慢性的、反復的に発生する脳疾患を意味する。大脳では互いに連結された神経細胞が微細な電気的な信号を通じて情報をやり取りする。このような正常な電気信号が異常に誤って放出されれば発作が現れる。
他の具現例において、神経退行性疾患はパーキンソン疾患認知症である。パーキンソン疾患認知症は、ニューロン喪失、特に、ドーパミン作用性ニューロンの喪失と関連する。特に、パーキンソン疾患認知症はパーキンソン疾患と関連する。
ドーパミン生成細胞の消失によるドーパミン不足、アルファシヌクレインタンパク質の変性による広範囲な神経系異常などを挙げることができる。ドーパミンとは、脳の基底核に作用し、身体が望む通り精巧に動けるようにする重要な神経伝達物質をいう。中脳の黒質には、ドーパミンを生成する細胞があるが、この細胞が何らかの理由により消失しながらドーパミンが不十分になり、これにより動きの障害が現れる。アルファシヌクレインというタンパク質の変性により生じたルイ体が脳皮質側に蓄積されると、レビー小体型認知症になり、行動と身体機能に関与する部分にルイ体が先に蓄積されるとパーキンソン病になる。即ち、脳で蓄積された異常タンパク質により脳細胞が死んで行動及び身体機能を担う脳機能に障害が生じることをいう。これによりパーキンソン疾患の患者に幻覚、幻視、レム睡眠障害、嗅覚障害などの広範囲な神経系異常症状が現れるようになる。
他の具現例において、神経退行性疾患は脳卒中である。脳卒中は、虚血により引き起こされたニューロン喪失と関連し、ここで、虚血は閉塞(blockage)(例えば、血栓症または動脈塞栓症)または出血により引き起こされる。
本発明のグルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体ペプチドまたはこのペプチドの持続型結合体は、神経保護及び/又は神経生成効果を提供し、また、ドーパミン細胞保護効果を提供できるが、これに制限されない。グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体ペブチドまたはその持続型結合体は、神経退行性疾患、例えば、パーキンソン疾患、及び脳卒中など神経退行性疾患において疾患変更効果を提供できる。特に、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体ペプチドまたはその持続型結合体の投与は、神経保護及び神経生成が疾患の進行を遅らせて生活の質を向上させるため、神経退行性疾患の初期段階における治療に適するが、これに制限されない。
本発明のグルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体またはそのペプチドの持続型結合体は、神経保護及び/又は神経生成効果を提供し、具体的には、酸化的ストレスに対する保護効果、最終糖化酸物の減少効果、抗炎症効果、アルツハイマー疾患の原因物質の減少効果を提供するが、これに制限されない。グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体ペプチドまたはその持続型結合体は、神経退行性疾患、具体的には、アルツハイマー疾患において疾患変更効果を提供できる。特に、グルカゴン、GLP-1及びGIP受容体の全てに対して活性を有する三重活性体ペプチドまたはその持続型結合体の投与は、神経保護及び神経生成が疾患の進行を遅らせて生活の質を向上させるため、アルツハイマー疾患の初期段階における治療に適するが、これに制限されない。
本発明の組成物は、下記特性のうち一つ以上の特性を行い、神経退行性疾患を予防または治療できるが、これに制限されない:
(i)ドーパミン細胞保護効果;
(ii)小膠細胞減少;
(iii)アルファシヌクレイン濃度減少;または
(iv)運動失調症状の緩和。
(ii)小膠細胞減少;
(iii)アルファシヌクレイン濃度減少;または
(iv)運動失調症状の緩和。
ドーパミン細胞は、神経退行性疾患が進行されるにつれて減少/破壊される細胞であり、その保護効果は、多様な神経退行性疾患を治療できることを意味し、小膠細胞は、神経退行性疾患により脳で過度な免疫作用が起こる場合に増加する細胞であり、その減少は、神経退行性疾患が治療/緩和されて過度な免疫作用が抑制されたことを意味し、アルファシヌクレインは、神経細胞の死滅を誘発する神経退行性疾患の原因物質中の一つであり、その減少は、神経退行性疾患が治療/緩和されたことを意味することである。神経退行性疾患の場合、運動能力が減少し、このように運動能力が減少する運動失調症状を緩和させる本発明の組成物の特性は、神経退行性疾患が治療/緩和され、神経退行性疾患の予防または治療効果を奏することができるが、これに制限されない。
本発明の組成物は、下記特性のうち一つ以上の特性を行い、神経退行性疾患を予防または治療できるが、これに制限されない:
(i)アミロイドベータタンパク質減少;
(ii)AGE(advanced glycation end products)減少;
(iii)抗炎症効果;または
(iv)酸化的ストレスに対する保護効果
(ii)AGE(advanced glycation end products)減少;
(iii)抗炎症効果;または
(iv)酸化的ストレスに対する保護効果
アミロイドベータタンパク質は、神経退行性疾患の原因物質中の一つとして知られているタンパク質であり、その減少は、タウタンパク質の過リン酸化を抑制し、神経退行性疾患が治療/緩和されたことを意味し、AGE(advanced glycation end products)は、最終糖化産物で糖が結合したタンパク質や脂質であり、老化と関連して神経退行性疾患の症状を悪化させる物質として知られており、その減少は、神経退行性疾患が治療、緩和されたことを意味する。神経退行性疾患の発病の場合、炎症及び/又は酸化的ストレスが個体に増加し、その減少は、神経退行性疾患が治療/緩和され、神経退行性疾患の予防または治療効果を奏することができるが、これに制限されない。
本発明の薬学的組成物は薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含んでもよい。このような薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤は非自然的に発生したものであってもよい。
本発明における「薬学的に許容される」とは、治療効果を発揮する程度の十分な量と副作用を起こさないことを意味し、疾患の種類、患者の年齢、体重、健康状態、性別、薬物に対する感受性、投与経路、投与方法、投与回数、治療期間、配合、同時用いられる薬物などの医学分野における公知の要素により当業者が容易に決定することができる。
本発明のペプチドを含む薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよい。前記賦形剤は、経口投与の場合は、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、可溶化剤、分散剤、安定化剤、懸濁化剤、色素、香料などを用いることができ、注射剤の場合は、緩衝剤、保存剤、無痛化剤、可溶化剤、等張化剤、安定化剤などを混合して用いることができ、局所投与用の場合は、基剤、賦形剤、滑沢剤、保存剤などを用いることができるが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明の組成物の剤形は、前述したような薬学的に許容される賦形剤と混合して様々な形態に製造することができる。例えば、経口投与の場合は、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形態に製造することができ、注射剤の場合は、使い捨てアンプル又は複数回投薬形態に製造することができる。その他、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放性製剤などに剤形化することができる。
なお、製剤化に適した担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、グルコース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、デンプン、アカシア、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム又は鉱油などが挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、滑沢剤、湿潤剤、香料、防腐剤などをさらに含んでもよい。
さらに、本発明の薬学的組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、凍結乾燥剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれかの剤形を有してもよい。
さらに、前記組成物は、薬学的分野における通常の方法による患者の体内投与に適した単回投与型の製剤、具体的にはタンパク質医薬品の投与に有用な製剤形態に剤形化し、当該技術分野で通常用いる投与方法を用いて経口、又は皮膚、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、髄膜腔内、心室内、肺、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、消化管内、局所、舌下、膣内もしくは直腸経路が含まれる非経口投与経路で投与することができるが、これらに限定されるものではない。
さらに、前記結合体は、生理食塩水や有機溶媒のように薬剤に許容される様々な担体(carrier)と混合して用いることができ、安定性や吸収性を向上させるために、グルコース、スクロース、デキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸(ascorbic acid)、グルタチオンなどの抗酸化剤(antioxidants)、キレート剤、低分子タンパク質、他の安定化剤(stabilizers)などを薬剤として用いることができる。
本発明の薬学的組成物の投与量と回数は、治療する疾患、投与経路、患者の年齢、性別及び体重、疾患の重症度などの様々な関連因子と共に、活性成分である薬物の種類により決定される。具体的には、本発明の組成物は、前記ペプチドまたはこれを含む持続型結合体を薬学的有効量で含むものであってもよいが、これに制限されない。
前記ペプチドまたは持続型結合体を薬学的有効量で含むことは、ペプチドまたは持続型結合体による目的とする薬理活性(例えば、神経退行性疾患の予防、改善または治療)が得られる程度を意味し、また、投与される個体において毒性または副作用が起こらなかったり僅かな水準で薬学的に許容される水準を意味してもよいが、これに制限されない。このような薬学的有効量は、投与回数、患者、剤形などを総合的に考慮して決定されてもよい。
特にこれに制限されないが、本発明の前記薬学的組成物は、前記成分(有効成分)を0.01~99%重量対体積で含有し得る。
本発明の組成物の総有効量は、単回投与量(single dose)で患者に投与してもよく、複数回投与量(multiple dose)で長期間投与する分割治療方法(fractionated treatment protocol)により投与してもよい。本発明の薬学的組成物は、疾患の程度に応じて有効成分の含有量を変えてもよい。具体的には、本発明の三重活性体またはその持続型結合体の総用量は、1日体重1kg当たり約0.0001mg~500mgであることが好ましい。しかし、前記三重活性体またはその結合体の用量は、薬学的組成物の投与経路及び治療回数だけでなく、患者の年齢、体重、健康状態、性別、疾患の重症度、食餌、排泄率などの様々な要因を考慮して患者に対する有効投与量が決定されるので、これらを考慮すると、当該分野における通常の知識を有する者であれば、前記本発明の組成物の特定の用途に応じた適切な有効投与量を決定することができるであろう。本発明による薬学的組成物は、本発明の効果を奏するものであれば、その剤形、投与経路及び投与方法が特に限定されるものではない。
本発明の薬学的組成物は、生体内持続性及び力価に優れるので、本発明の薬学的製剤の投与回数及び頻度を大幅に減少させることができる。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記三重活性体(ペプチド)及び/又は三重活性体の持続型結合体を含む、神経退行性疾患の予防または改善のための食品組成物を提供する。
前記ペプチド、持続型結合体、神経退行性疾患などについては、前述した通りである。
前記食品組成物は健康機能食品として用いられる。本発明の組成物を食品補助添加剤として用いる場合、前記ペプチド(ペプチド自体あるいはその持続型結合体)をそのまま添加したり、他の食品または食品成分とともに用いることができ、常法により好適に用いることができる。有効成分の混合量は、使用目的(予防、健康または治療的処置)により適切に決定され得る。
本発明における用語「健康機能食品」とは、健康補助の目的で特定成分を原料としたり食品原料に入っている特定成分を抽出、濃縮、精製、混合などの方法で製造、加工した食品をいい、前記成分により生体防御、生体リズムの調節、疾病の防止と回復など、生体調節機能を生体に対して十分に発揮できるように設計され、加工された食品のことをいい、前記健康食品用組成物は、疾病の予防及び疾病の回復などに関連した機能を行うことができる。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記三重活性体(ペプチド)及び/又は三重活性体の持続型結合体、またはこれを含む組成物をこれを必要とする個体に投与する段階を含む、神経退行性疾患の予防または治療方法を提供する。
前記三重活性体及び/又は三重活性体の持続型結合体、またはこれを含む組成物、神経退行性疾患、予防及び治療については、前述した通りである。
本発明における前記個体とは、神経退行性疾患の疑いのある個体であり、前記神経退行性疾患の疑いのある個体とは、当該疾患が発症したか、発症するリスクのある、ヒトをはじめとしてマウス、家畜などが含まれる哺乳動物を意味するが、本発明のペプチド及び/又は結合体、もしくはそれを含む前記組成物で治療可能な個体であればいかなるものでもよい。
本発明において用語「投与」とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を導入することを意味し、前記組成物の投与経路は特にこれに制限されないが、前記組成物が生体内標的に到達できる任意の一般的な経路を通じて投与され、例えば、腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、又は直腸内投与などが挙げられる。
本発明の方法は、前記三重活性体またはその持続型結合体を含む薬学的組成物を薬学的有効量で投与することを含んでもよい。適した総1日使用量は正しい医学的判断の範囲内で処置医により決定され、1回又は数回に分けて投与できる。しかし、本発明の目的上、特定患者に対する具体的な治療的有効量は、達成しようとする反応の種類と程度、場合によって他の製剤が用いられるかどうかをはじめとする具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食事、投与時間、投与経路及び組成物の分泌率、治療期間、具体的な組成物と共に用いられたり同時に用いられる薬物をはじめとする多様な因子と医薬分野によく知られている類似因子により異なって適用することが好ましい。
本発明を具現するもう一つの態様は、神経退行性疾患の予防または治療のための薬剤の製造において前記三重活性体ペプチドまたは前記ペプチドの持続型結合体を含む組成物の用途である。
前記ペプチド及び/又は結合体、またはこれを含む組成物、神経退行性疾患、予防及び治療については、前述した通りである。
本発明を具現するもう一つの様態は、神経退行性疾患の予防または治療のためのペプチド及び/又は結合体、またはこれを含む組成物の用途を提供することである。
前記ペプチド及び/又は結合体、またはこれを含む組成物、神経退行性疾患、予防及び治療については、前述した通りである。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記ペプチドまたは前記ペプチドの持続型結合体を含む組成物のドーパミン細胞保護用途である。
本発明を具現するもう一つの様態は、前記ペプチドまたは前記ペプチドの持続型結合体を含むドーパミン細胞保護用組成物である。
本発明の他の一側面では、前述した本発明のペプチドまたは前記ペプチドの持続型結合体をドーパミン細胞の保護が必要な個体に有効量で投与する段階を含むドーパミン細胞の保護方法を提供する。
以下、下記実施例により本発明をより詳しく説明する。ただし、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
実施例1:三重活性体の製造
GLP-1受容体、GIP受容体及びグルカゴン受容体の全てに対して活性を示す三重活性体を製造し、下記表1にその配列を示した。
GLP-1受容体、GIP受容体及びグルカゴン受容体の全てに対して活性を示す三重活性体を製造し、下記表1にその配列を示した。
前記表1に記載された配列においてXと表記されたアミノ酸は、非天然型アミノ酸であるAib(2-aminoisobutyric acid)であり、下線で表示されたアミノ酸は下線で表示されたアミノ酸が互いに環を形成することを意味する。また、前記の表1において、CAは4-イミダゾアセチル(4-imidazoacetyl)を意味する。前記三重活性体ペプチドは必要に応じて、C末端をアミド化した三重活性体として用いる。
実施例2:三重活性体持続型結合体の製造
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する10kDaのPEG、すなわちマレイミド-PEG-アルデヒド(10kDa、NOF、日本)を実施例1の三重活性体(配列番号21、22、42、43、50、77及び96)のシステイン残基にペグ化するために、三重活性体とマレイミド-PEG-アルデヒドのモル比を1:1~3とし、タンパク質の濃度を1~5mg/mlとし、低温で0.5~3時間反応させた。ここで、反応は、50mM Tris緩衝液(pH7.5)に20~60%イソプロパノールを添加した環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をSPセファロースHP(GE healthcare、米国)に適用し、システインにモノペグ化された三重活性体を精製した。
両末端にそれぞれマレイミド基及びアルデヒド基を有する10kDaのPEG、すなわちマレイミド-PEG-アルデヒド(10kDa、NOF、日本)を実施例1の三重活性体(配列番号21、22、42、43、50、77及び96)のシステイン残基にペグ化するために、三重活性体とマレイミド-PEG-アルデヒドのモル比を1:1~3とし、タンパク質の濃度を1~5mg/mlとし、低温で0.5~3時間反応させた。ここで、反応は、50mM Tris緩衝液(pH7.5)に20~60%イソプロパノールを添加した環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をSPセファロースHP(GE healthcare、米国)に適用し、システインにモノペグ化された三重活性体を精製した。
次に、前記精製したモノペグ化した三重活性体と免疫グロブリンFcをモル比 1 : 1~5、タンパク質の濃度を10~50mg/mlとし、4~8℃で12~18時間反応させた。反応は、100mMリン酸カリウム緩衝液(pH6.0)に還元剤である10~50mMシアノ水素化ホウ素ナトリウムと10~30%イソプロパノールを添加した環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をブチルセファロースFF精製カラム(GE healthcare、米国)とSource ISO精製カラム(GE healthcare、米国)に適用し、三重活性体と免疫グロブリンFcとを含む結合体を精製した。精製されたその持続型結合体は分子内で三重活性体ペプチド、ポリエチレングリコール(PEG)リンカーとFc二量体が1:1:1のモル比で共有結合連結された構造であり、PEGリンカーはFc二量体の両ポリペプチド鎖中の一本鎖だけに連結されている。
一方、前記免疫グロブリンFcは配列番号123のアミノ酸配列(221個のアミノ酸で構成される)を有する単量体2つが各単量体の3番のアミノ酸であるシステイン間にジスルフィド結合を通じてホモ二量体を形成し、前記ホモ二量体の単量体は、それぞれ独立に35番の及び95番のシステイン間の内部のジスルフィド結合及び141番及び199番のシステイン間の内部のジスルフィド結合が形成されたものである。
製造後に逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーで分析した純度は95%以上であった。
ここで、配列番号21の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号21と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号21の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号22の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号22と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号22の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号42の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号42と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号42の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号43の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号43と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号43の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号50の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号50と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号50の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号77の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号77と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号77の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
ここで、配列番号96の三重活性体のC末端をアミド化した三重活性体及び免疫グロブリンFcがPEGを通じて連結された結合体を、「配列番号96と免疫グロブリンFcを含む結合体」あるいは「配列番号96の持続型結合体」と命名し、これらは本願で混用され得る。
実験例1:三重活性体及びその持続型結合体のin vitro活性の測定
実施例1及び2で製造した三重活性体とその持続型結合体の活性を測定するために、GLP-1受容体、グルカゴン(GCG)受容体及びGIP受容体がそれぞれ形質転換された細胞株を用いて、in vitroで細胞活性を測定する方法を用いた。
実施例1及び2で製造した三重活性体とその持続型結合体の活性を測定するために、GLP-1受容体、グルカゴン(GCG)受容体及びGIP受容体がそれぞれ形質転換された細胞株を用いて、in vitroで細胞活性を測定する方法を用いた。
前記各細胞株は、CHO(chinese hamster ovary)にヒトGLP-1受容体、ヒトGCG受容体及びヒトGIP受容体遺伝子をそれぞれ発現するように形質転換されたものであり、GLP-1、GCG及びGIPの活性を測定するのに適している。よって、それぞれの形質転換細胞株を用いて各部分の活性を測定した。
実施例1と2で製造した三重活性体とその持続型結合体のGLP-1活性の測定のために、ヒトGLP-1を50nMから0.000048nMまで4倍連続希釈し、実施例1及び1で製造した三重活性体とその持続型結合体を400nMから0.00038nMまで4倍連続希釈した。前記培養したヒトGLP-1受容体を発現するCHO細胞から培養液を除去し、連続希釈した各物質を5μlずつ前記細胞に添加し、次いでcAMP抗体を含む緩衝液を5μlずつ追加し、その後常温で15分間培養した。次に、細胞溶解緩衝液(cell lysis buffer)を含むdetection mixを10μlずつ加えて細胞を溶解させ、常温で90分間反応させた。前記反応が終了した細胞溶解物をLANCE cAMP kit(PerkinElmer、USA)に適用し、蓄積されたcAMPからEC50値を算出し、相互比較した。ヒトGLP-1に対する相対力価を下記表2と表3に示す。
前記実施例1と2で製造した三重活性体とその持続型結合体のGCG活性の測定のために、ヒトGCGを50nMから0.000048nMまで4倍連続希釈し、実施例1と2で製造した三重活性体とその持続型結合体を400nMから0.00038nMまで4倍連続希釈した。前記培養したヒトGCG受容体を発現するCHO細胞から培養液を除去し、連続希釈した各物質を5μlずつ前記細胞に添加し、次いでcAMP抗体を含む緩衝液を5μlずつ追加し、その後常温で15分間培養した。次に、細胞溶解緩衝液(cell lysis buffer)を含むdetection mixを10μlずつ加えて細胞を溶解させ、常温で90分間反応させた。前記反応が終了した細胞溶解物をLANCE cAMP kit(PerkinElmer、USA)に適用し、蓄積されたcAMPからEC50値を算出し、相互比較した。ヒトGCGに対する相対力価を下記表2と表3に示す。
前記実施例1と2で製造した三重活性体とその持続型結合体のGIP活性の測定のために、ヒトGIPを50nMから0.000048nMまで4倍連続希釈し、実施例1と2で製造した三重活性体とその持続型結合体を400nMから0.00038nMまで4倍連続希釈した。前記培養したヒトGIP受容体を発現するCHO細胞から培養液を除去し、連続希釈した各物質を5μlずつ前記細胞に添加し、次いでcAMP抗体を含む緩衝液を5μlずつ追加し、その後常温で15分間培養した。次に、細胞溶解緩衝液(cell lysis buffer)を含むdetection mixを10μlずつ加えて細胞を溶解させ、常温で90分間反応させた。前記反応が終了した細胞溶解物をLANCE cAMP kit(PerkinElmer、USA)に適用し、蓄積されたcAMPからEC50値を算出し、相互比較した。ヒトGIPに対する相対力価を下記表2と表3に示す。
前記で製造した新規な三重活性体持続型結合体は、GLP-1受容体、GIP受容体及びグルカゴン受容体を全て活性化させる三重活性体として機能を有するところ、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、脳卒中及び糖尿病の副作用による神経損傷を含む神経退行性疾患患者の治療剤物質として用いられる。
実験例2:三重活性体持続型結合体の神経退行性疾患治療効果の確認
神経退行性疾患の代表的な疾患の一つであるパーキンソン病の急性そして慢性動物モデルにおける本発明の三重活性体の治療効果を確認することにした。三重活性体の持続型結合体の代表例として配列番号42の三重活性体の持続型結合体(配列番号42の持続型結合体)を選択して実験を行った。
神経退行性疾患の代表的な疾患の一つであるパーキンソン病の急性そして慢性動物モデルにおける本発明の三重活性体の治療効果を確認することにした。三重活性体の持続型結合体の代表例として配列番号42の三重活性体の持続型結合体(配列番号42の持続型結合体)を選択して実験を行った。
急性パーキンソン病動物モデルは、C57BL/6マウスに7日間1日1回MPTP(1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)30mg/kgを腹腔投与してドーパミン性神経細胞の損失を誘導して製作した。研究期間中、マウスは群別に収容され、水に自由に接近するようにした。試験群を第1群(賦形剤対照群)、第2群(MPTP-賦形剤対照群)、第3群(MPTP-配列番号42持続型結合体5.03nmol/kg)に分けて群当たり10匹で実験した。賦形剤と配列番号42持続型結合体は、MPTP初日投与後30分に単回皮下投与した。実験は7日目に終了した。統計処理は一元ANOVAを用いた。
(1-1)行動試験(Rotarod試験)
実験終了後にRotarod試験を通じて運動失調症状を測定した。マウスは、最大180秒間回転する円筒上で動くようにする。円筒の回転速度は10rpmから始まって次第に増加して100秒後25rpmになるように設定した。100秒以後、円筒の回転速度は25rpmで固定させた。このような方法で回転する円筒から落ちるまでの時間を測定し、計3回行って落下潜在時間(latency)の平均値を算出した。
実験終了後にRotarod試験を通じて運動失調症状を測定した。マウスは、最大180秒間回転する円筒上で動くようにする。円筒の回転速度は10rpmから始まって次第に増加して100秒後25rpmになるように設定した。100秒以後、円筒の回転速度は25rpmで固定させた。このような方法で回転する円筒から落ちるまでの時間を測定し、計3回行って落下潜在時間(latency)の平均値を算出した。
その結果、図1で確認できるように、MPTP投与毒性により落下潜在時間が減少した第2群に比べ、配列番号42持続型結合体を投与した第3群で有意に落下潜在時間が向上した。
(1-2)ドーパミン細胞保護活性の評価
前記行動試験(Rotarod試験)が完了した各群のマウスを致死させた後、脳組織を摘出した。摘出された脳組織を新鮮に製造した4%パラホルムアルデヒドに24時間浸漬固定し、脱水させた後、組織免疫染色試験のために凍結切片スライドを製作した。その後、ドーパミン合成に関与するTH(Tyrosine hydroxylase)に対する抗体を用いて免疫染色を実施した。ドーパミン細胞保護活性は、線条体(stratium)及び黒質(substantia nigra)で染色されたTHに対する光学密度及び細胞数を測定し、Image Jプログラムを用いて定量化した。
前記行動試験(Rotarod試験)が完了した各群のマウスを致死させた後、脳組織を摘出した。摘出された脳組織を新鮮に製造した4%パラホルムアルデヒドに24時間浸漬固定し、脱水させた後、組織免疫染色試験のために凍結切片スライドを製作した。その後、ドーパミン合成に関与するTH(Tyrosine hydroxylase)に対する抗体を用いて免疫染色を実施した。ドーパミン細胞保護活性は、線条体(stratium)及び黒質(substantia nigra)で染色されたTHに対する光学密度及び細胞数を測定し、Image Jプログラムを用いて定量化した。
その結果、図2で確認できるように、MPTP毒性により黒質でTH染色された細胞の数が第2群で減少したことに比べて配列番号42持続型結合体を投与した第3群ではTH染色された細胞数の減少が有意に抑制された。
慢性パーキンソン病動物モデルは、C57B1/6マウスに週2回(3.5日間隔)ずつ計5週間MPTP25mg/kgとprobenecid250mg/kgをそれぞれ皮下と腹腔に投与して長期間のドーパミン性神経細胞の死滅を誘導して製作した。試験群は、第1群(賦形剤対照群)、第2群(MPTP/Probenecid-賦形剤対照群)、第3群(MPTP/Probenecid-配列番号42持続型結合体5.03nmol/kg)に分けて群当たり10匹で実験した。賦形剤と配列番号42持続型結合体は、週1回MPTP/Probenecid投与後に皮下投与し、計6週間投与した。
(1-3)パーキンソン病における過度な免疫作用抑制の効果
小膠細胞は、脳内で免疫を担当する細胞であり、感染などの状況で大食作用やサイトカイン分泌を通じて脳内の免疫を調節する。小膠細胞に存在するIba1タンパク質に対する抗体を用いて脳の線条体部位の切片で小膠細胞を染色した。染色された面積はimage Jプログラムを用いて定量化した。
小膠細胞は、脳内で免疫を担当する細胞であり、感染などの状況で大食作用やサイトカイン分泌を通じて脳内の免疫を調節する。小膠細胞に存在するIba1タンパク質に対する抗体を用いて脳の線条体部位の切片で小膠細胞を染色した。染色された面積はimage Jプログラムを用いて定量化した。
その結果、図3で確認できるように、MPTP/Probenecid投与による毒性により第2群の小膠細胞が増加し、配列番号42持続型結合体を投与した第3群では小膠細胞が有意に減少した。
(14)パーキンソン病の原因物質減少効果
アルファシヌクレインは、パーキンソン病を誘発する代表的なタンパク質である。脳内のアルファシヌクレインが増加し、互いにもつれるようになれば神経細胞の死滅が誘発される。脳内のタンパク質中、アルファシヌクレインを酵素免疫測定法(ELISA)を通じて確認した。
アルファシヌクレインは、パーキンソン病を誘発する代表的なタンパク質である。脳内のアルファシヌクレインが増加し、互いにもつれるようになれば神経細胞の死滅が誘発される。脳内のタンパク質中、アルファシヌクレインを酵素免疫測定法(ELISA)を通じて確認した。
その結果、図4で確認できるように、MPTP/Probenecid投与による毒性で第2群のアルファシヌクレイン量が増加したことに比べ、配列番号42持続型結合体を投与した第3群ではアルファシヌクレイン量が有意に減少した。
これを通じて本発明による代表的な三重活性体の結合体である配列番号42持続型結合体の神経退行性疾患の代表的な例であるパーキンソン病疾患に対する治療効果を確認することができた。
実験例3:三重活性体持続型結合体のアルツハイマー疾患治療効果の確認
神経退行性疾患の代表的な疾患であるアルツハイマー疾患において本発明の三重活性体の治療効果を確認するためにdb/dbマウスを使用した。三重活性体の持続型結合体の代表例として配列番号42の三重活性体の持続型結合体(配列番号42の持続型結合体)を選択して実験を行った。
神経退行性疾患の代表的な疾患であるアルツハイマー疾患において本発明の三重活性体の治療効果を確認するためにdb/dbマウスを使用した。三重活性体の持続型結合体の代表例として配列番号42の三重活性体の持続型結合体(配列番号42の持続型結合体)を選択して実験を行った。
Db/dbマウスは、糖尿病の代表的な動物モデルであり、多くの研究を通じてアルツハイマー疾患の代表的な特徴が十分に示されることが知られている。
具体的には、6週齢のdb/dbマウスに2日間隔で計12週間、賦形剤あるいは配列番号42持続型結合体1.08nmol/kgを皮下投与した。実験の正常対照群として同一週齢のdb/mマウスと6週齢のdb/dbマウスを用いた。研究期間の間マウスは群別に収容され、水に自由に接近するようにした。試験群及び対照群は群当たり7匹で実験し、12週投与後に剖検し、脳組織を摘出して実験を進行した。統計処理は一元ANOVAを用いた。
(1-1)アミロイドベータタンパク質減少効果
アミロイドベータタンパク質は、タウタンパク質の過度なリン酸化とともにアルツハイマー病の最大の原因として知られている。12週間薬物投与後にdb/dbマウスの大脳皮質でアミロイドベータ1-42タンパク質の量をELISA方法を通じて測定した。
アミロイドベータタンパク質は、タウタンパク質の過度なリン酸化とともにアルツハイマー病の最大の原因として知られている。12週間薬物投与後にdb/dbマウスの大脳皮質でアミロイドベータ1-42タンパク質の量をELISA方法を通じて測定した。
その結果、図5で確認できるように、配列番号42持続型結合体を投与した群で賦形剤を投与した対照群に比べてアミロイドベータ1-42タンパク質が有意に減少した。
(1-2)最終糖化産物の減少効果
最終糖化産物(advanced glycation end products、AGE)は、糖が結合したタンパク質や脂質であり、老化と関連して糖尿、動脈硬化、アルツハイマー病など退行性疾患を悪化させる。大脳皮質内の最終糖化産物はELISA方法を通じて定量化した。
最終糖化産物(advanced glycation end products、AGE)は、糖が結合したタンパク質や脂質であり、老化と関連して糖尿、動脈硬化、アルツハイマー病など退行性疾患を悪化させる。大脳皮質内の最終糖化産物はELISA方法を通じて定量化した。
その結果、図6で確認できるように、配列番号42持続型結合体を投与した群で賦形剤を投与した対照群に比べて最終糖化産物が有意に減少した。
(1-3)抗炎症効果
12週間投与終了後に摘出した大脳皮質組織で炎症性サイトカインの測定を通じて抗炎症効果を評価した。炎症性サイトカイン中、Interleukin-1 betaをELISA法を用いて測定した。
12週間投与終了後に摘出した大脳皮質組織で炎症性サイトカインの測定を通じて抗炎症効果を評価した。炎症性サイトカイン中、Interleukin-1 betaをELISA法を用いて測定した。
その結果、図7で確認できるように、配列番号42持続型結合体を投与した群で賦形剤を投与した対照群に比べてinterleukin-1 betaが有意に減少した。
(1-4)酸化的ストレスに対する保護効果
HNE(4-hydroxynonenal)は、酸化的ストレス状況で脂質の過酸化反応により生じる副産物であり、生体内のタンパク質と結合してHNEタンパク質結合体を形成する。酸化的ストレスに対する保護効果を確認するために、大脳皮質内のHNEタンパク質結合体の量をELISA方法で測定した。
HNE(4-hydroxynonenal)は、酸化的ストレス状況で脂質の過酸化反応により生じる副産物であり、生体内のタンパク質と結合してHNEタンパク質結合体を形成する。酸化的ストレスに対する保護効果を確認するために、大脳皮質内のHNEタンパク質結合体の量をELISA方法で測定した。
その結果、図8で確認できるように、配列番号42持続型結合体を投与した群で賦形剤を投与した対照群に比べてHNEタンパク質結合体が有意に減少した。
前記のような結果は、本発明の三重活性体ペプチドまたはその持続型結合体が効果的に神経退行性疾患を治療できることを示唆することであり、新たな神経退行性疾患治療剤として提供され得ることを裏付ける。
以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。
Claims (18)
- 神経退行性疾患の予防または治療のための薬学的組成物であって、
薬学的に許容される賦形剤と
配列番号1~102のいずれか一つのアミノ酸配列を含むペプチドを薬学的有効量で含む薬学的組成物。 - 前記ペプチドは、そのC末端がアミド化された、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、64、66、67、70、71、76、77、96、97と100からなる群から選択するアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、66、67、77、96、97と100からなる群から選択するアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチドは、配列番号21、22、42、43、50、77と96からなる群から選択するアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記ペプチド配列は、N末端から16番のアミノ酸と20番のアミノ酸は互いに環を形成する、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記Lは、ポリエチレングリコールである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記L内のエチレングリコール繰り返し単位部分の化学式量は1~100kDaの範囲にある、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、非グリコシル化したものである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記Fは、IgG Fc領域である、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、二つのポリペプチド鎖からなる二量体であり、Lの一方の末端が前記二つのポリペプチド鎖中の一つのポリペプチド鎖にのみ連結されている、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記結合体は、Lの一方の末端がFのアミノ基またはチオール基と、Lの他方の末端がXのアミノ基またはチオール基にそれぞれ反応して形成された共有結合によりF及びXにそれぞれ連結されている、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記神経退行性疾患は、パーキンソン疾患、ハンチントン疾患、アルツハイマー疾患、進行性核上性麻痺(PSP: progressive supranuclear palsy)、多系統萎縮症(MSA: multiple system atrophy)、レビー小体型認知症(Lewy body dementia)、パーキンソン疾患認知症、てんかん、脳卒中、脳低酸素症、末梢神経病症、記憶力損傷、記憶力喪失、健忘症ピック(pick)病、クロイツフェルト・ヤコブ(Creutzfeldt-Jakob)病及び糖尿病の副作用による神経損傷からなる群から選択された少なくとも一つの疾患である、請求項1又は2に記載の薬学的組成物。
- 前記神経退行性疾患は、アルツハイマー疾患である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記神経退行性疾患は、パーキンソン疾患または脳卒中である、請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物は、下記特性のうち一つ以上を有する、請求項1又は2に記載の薬学的組成物:
(i)ドーパミン細胞保護効果;
(ii)小膠細胞減少;
(iii)アルファシヌクレイン濃度減少;または
(iv)運動失調症状の緩和。 - 前記薬学的組成物は、下記特性のうち一つ以上を有する、請求項1又は2に記載の薬学的組成物:
(i)アミロイドベータタンパク質減少;または
(ii)AGE(advanced glycation end products)減少。
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