TW201307380A - 新穎之調酸素衍生物及含有該衍生物之用於治療肥胖之醫藥組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種對類升糖素肽-1受體與升糖素受體之活性比天然調酸素優異之新穎之肽,以及有關一種包含該肽作為活性成份之用於預防或治療肥胖之組成物。不同於天然調酸素,本發明之新穎肽減少食物攝取、抑制胃排空與促進脂肪分解,且具有減少之副作用,此外亦展現優異之受體活化效用。因此其具有廣泛用於治療肥胖之安全性與效力。
Description
本發明係有關一種對類升糖素肽-1受體與升糖素受體之活性比天然調酸素優異之新穎之肽,以及有關一種包含該肽作為活性成份之用於預防或治療肥胖之組成物。
近年來,經濟成長與生活型態的變化已改變飲食習慣。現代人體重過重及肥胖比例增加的主要原因在於攝取高熱量食品,如:速食品,及缺乏運動。世界衛生組織(WHO)估計全世界有超過10億人之體重過重,且其中至少有3億人達到臨床上的肥胖。特定言之,歐洲每年有250,000個人及全世界每年有超過250萬人死於體重過重(世界衛生組織全球膳食、運動與健康策略(World Health Organization,Global Strategy on Diet,Physical Activity and Health),2004)。
體重過重與肥胖會提高血壓與膽固醇濃度,引發或惡化各種不同疾病,如:心血管疾病、糖尿病與關節炎,且亦成為兒童或青少年,及成年人之動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂或心血管疾病發生率上升之主因。
肥胖為在全世界導致各種不同疾病之嚴重病症。其被認為可由個人之努力來克服,且亦認為係肥胖患者缺乏自我控制所致。然而,肥胖很難治療,因為肥胖為涉及食慾調節與能量代謝之複雜病變。治療肥胖時,與食慾調節及能量代謝有關之異常作用應配合肥胖患者之努力來治療。
過去曾試圖開發可以治療該等異常作用之藥物。此等努力結果發展出如:利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)、諾美婷(Sibutramin)(Abbott)、康特弗(Contrave)(Takeda)與羅氏鮮(Orlistat)(Roche)等藥物,但彼等具有嚴重副作用或抗肥胖效用極微弱之缺點。例如:有報告指出利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)會出現中樞神經病變之副作用,諾美婷(Sibutramine)(Abbott)與康特弗(Contrave)(Takeda)會出現心血管副作用,而服用羅氏鮮(Orlistat)(Roche)一年後僅減輕4 kg體重。遺憾的是仍沒有可以安全投藥肥胖患者之肥胖醫療劑。
已有許多研究在開發不會出現習知抗肥胖藥物的問題之肥胖醫療劑。近年來,升糖素衍生物已逐漸受到重視。升糖素係在其他醫藥或疾病、或缺乏激素或酵素所造成血中葡萄糖濃度下降時由胰臟製造。升糖素會刺激肝中肝醣降解,促進釋放葡萄糖,使血糖濃度上升至正常範圍。除了提高血糖濃度之效果外,升糖素亦會抑制食慾及活化脂細胞中對激素敏感之脂酶(HSL),促進脂肪分解,藉以展現抗肥胖效用。其中一種升糖素衍生物為類升糖素肽-1(GLP-1),正在發展用為糖尿病患者之高血糖之醫療劑,其功能在於刺激胰島素合成與分泌、抑制升糖素分泌、減緩胃排空、提高葡萄糖利用率、及抑制食物攝取。促胰島素分泌素(Exendin)-4係自蜥蜴毒液中單離,其與GLP-1具有約50%之胺基酸同源性,亦有報告指出其可活化GLP-1受體,藉以緩解糖尿病患者之高血糖。然而,有報告指出
包括GLP-1之抗肥胖藥物會出現副作用,如:嘔吐與噁心。
因此著重在以調酸素來替代GLP-1,調酸素係衍生自升糖素前驅物之肽,該前驅物為結合GLP-1與升糖素兩種肽之受體之前升糖素(pre-glucagon)。調酸素代表強效之抗肥胖療法,因為其如同GLP-1會抑制食物攝取、促進飽感,並具有如同升糖素之脂肪分解活性。
基於調酸素肽之雙重功能,已積極地探討其作為治療肥胖之藥物。例如:韓國專利案案號925017揭示一種包含調酸素作為用於治療人類體重過重之活性成份之醫藥組成物,係經由口服、非經腸式、黏膜、直腸、皮下或穿皮途徑投藥。然而,已有報告指出這種包含調酸素之抗肥胖藥物即使一天投藥三次高劑量,其在活體內半衰期仍短且醫療效力弱。因此仍繼續努力藉由修飾來改善調酸素之活體內半衰期或其對肥胖之醫療效果。
例如:雙效促效劑調酸素(Merck)係由D-絲胺酸取代調酸素2-位置上之L-絲胺酸製成,以提高對二肽基肽酶-IV(DPP-IV)之抗性,並在C-末端附接膽固醇部份(moiety),以同時延長血液半衰期。ZP2929(Zealand)之製法係以D-絲胺酸取代2-位置之L-絲胺酸,以加強對DPP-IV之抗性;以丙胺酸取代17-位置之精胺酸,以加強對蛋白酶之抗性;以離胺酸取代27-位置之甲硫胺酸,以加強氧化安定性;及以天冬胺酸與丙胺酸取代20-與24-位置之麩醯胺,及以絲胺酸取代28-位置之天冬醯胺,以加強脫醯胺化之安定性。然而,即使雙效促效劑調酸素(Merck)之半
衰期已比天然調酸素之半衰期延長8至12分鐘,但其活體內半衰期仍然為極短之1.7小時,且其投藥劑量仍高達數毫克/公斤(mg/kg)。遺憾的是,調酸素或其衍生物由於半衰期短及效力低,因此仍有每天投藥高劑量之缺點。
因此,本案發明者已研發由修飾天然調酸素之胺基酸序列所製成之調酸素衍生物,以加強其對肥胖之醫療效用,並降低其投藥劑量。結果發現該調酸素衍生物對升糖素受體與GLP-1受體展現比天然調酸素更優異之活性,因而完成本發明。
本發明一項目的係提供對肥胖展現優異之醫療效用之新穎肽。
本發明另一項目的係提供包含該肽之組成物,用於預防或治療肥胖。
本發明另一項目的係提供預防或治療肥胖之方法,其係對個體投藥該肽或該組成物。
本發明另一項目的係提供使用該肽製備用於預防或治療肥胖之藥物之用途。
不同於天然調酸素,本發明之新穎肽可減少食物攝取、抑制胃排空與促進脂肪分解,但沒有副作用,並且亦展現優異之受體活化效用。因此其具有廣泛用於治療肥胖
之安全性與效力。
在達成上述目的之一項態樣中,本發明提供一種新穎之肽,其包括如下式1之胺基酸序列。
R1-X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2(式1)
其中R1為組胺酸、脫胺基-組胺醯基(desamino-histidyl)、二甲基-組胺醯基(N-二甲基-組胺醯基)、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑乙醯基、β-羧基咪唑丙醯基或酪胺酸;X1為Aib(胺基異丁酸)、d-丙胺酸、甘胺酸、Sar(N-甲基甘胺酸)、絲胺酸或d-絲胺酸;X2為麩胺酸或麩醯胺;X3為白胺酸或酪胺酸;X4為絲胺酸或丙胺酸;X5為離胺酸或精胺酸;X6為麩醯胺或酪胺酸;X7為白胺酸或甲硫胺酸;X8為天冬胺酸或麩胺酸;X9為麩胺酸、絲胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X10為麩醯胺、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、絲胺酸或經刪除;
X11為丙胺酸、精胺酸、纈胺酸或經刪除;X12為丙胺酸、精胺酸、絲胺酸、纈胺酸或經刪除;X13為離胺酸、麩醯胺、精胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X14為天冬胺酸、麩胺酸、白胺酸或經刪除;X15為苯丙胺酸或經刪除;X16為異白胺酸、纈胺酸或經刪除;X17為丙胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩醯胺、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X18為色胺酸或經刪除;X19為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、絲胺酸、纈胺酸或經刪除;X20為丙胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺、精胺酸或經刪除;X21為天冬醯胺或經刪除;X22為丙胺酸、甘胺酸、蘇胺酸或經刪除;X23為半胱胺酸、離胺酸或經刪除;X24為由丙胺酸、甘胺酸與絲胺酸之組合所組成具有2至10個胺基酸之肽,或經刪除;及R2為KRNRNNIA(SEQ ID NO.32)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO.33)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO.34)、HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO.35)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO.36)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID NO.37)或經刪除(排除式1之胺基酸序列與SEQ ID NO.1相同者)。
本文所採用術語"肽"意指一種由兩個或更多個α-胺基酸利用肽鍵連接之化合物。在本發明之目的中,其意指能同時活化GLP-1受體與升糖素受體而展現抗肥胖效用之肽。根據本發明之肽包括藉由增加、刪除或取代調酸素之胺基酸而製成之肽、肽衍生物或肽擬似物,因此相較於天然調酸素,能同時高度活化GLP-1受體與升糖素受體。
本文所提及之胺基酸係依據IUPAC-IUB之命名規則縮寫如下:
本發明中,該肽包括任何藉由在調酸素之胺基酸序列(HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA,SEQ ID NO.1)中進行取代、增加、刪除或轉譯後修飾(例如:甲基化、醯化、泛素化(ubiquitination)、分子內共價鍵結)所製成而可同時活化升糖素與GLP-1受體之肽。當要取代或增加胺基酸時,人類蛋白質中任何常見之20種胺基酸及非典型或
非天然胺基酸均可使用。非典型胺基酸之商品來源包括Sigma-Aldrich、ChemPep Inc.與Genzyme Pharmaceuticals。包括此等胺基酸與非典型肽序列之肽可由商品供應商合成及購得,例如:American Peptide Company或Bachem(美國)或Anygen(韓國)。
為了加強野生型調酸素對升糖素受體與GLP-1受體之活性,本發明之肽可經4-咪唑乙醯基取代(其中如SEQ ID NO.1代表之胺基酸序列之1-位置組胺酸上α碳已經刪除)、經脫胺基-組胺醯基取代(其中N-末端胺基已經刪除)、經二甲基-組胺醯基(N-二甲基-組胺醯基)取代(其中N-末端胺基已經過兩個甲基修飾)、經β-羥基咪唑丙醯基取代(其中N-末端胺基已被羥基取代)、或經β-羧基咪唑丙醯基取代(其中N-末端胺基已被羧基取代)。此外,GLP-1受體-結合區可被加強疏水性與離子鍵或其組合之胺基酸取代。有一部份調酸素序列可經GLP-1或促胰島素分泌素(Exendin)-4之胺基酸序列取代,以加強其對GLP-1受體之活性。
此外,有一部份調酸素序列可經穩定α螺旋之序列取代。較佳為式1胺基酸序列之10、14、16、20、24與28-位置之胺基酸可經已知可穩定α螺旋之下列各者所組成之胺基酸或胺基酸衍生物取代:Tyr(4-Me)、Phe、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-CN)、Phe(4-NO2)、Phe(4-NH2)、Phg、Pal、Nal、Ala(2-噻吩基)與Ala(苯并噻吩基),且對要穩定α螺旋而插入之胺基酸或胺基酸衍生物之種類與數量
沒有限制。較佳為該10與14、12與16、16與20、20與24、及24與28-位置之胺基酸亦可分別經麩胺酸或離胺酸取代,以形成環,要插入之環之數量沒有限制。最佳為該肽可為具有選自下式2至6之胺基酸序列之肽。
在一項明確具體實施例中,本發明之肽為包括下式2之胺基酸序列之調酸素衍生物,其中調酸素之胺基酸序列被促胰島素分泌素或GLP-1之胺基酸序列取代。
R1-A-R3(式2)
另一項明確具體實施例中,本發明之肽為包括下式3胺基酸序列之調酸素衍生物,其係由調酸素之一部份胺基酸序列利用適當胺基酸連接體連接促胰島素分泌素或GLP-1之一部份胺基酸序列而製成。
R1-B-C-R4(式3)
再一項明確具體實施例中,本發明之肽為包括如下式4之胺基酸序列之調酸素衍生物,其中調酸素之一部份胺基酸序列被可以加強對GLP-1受體之結合親和力之胺基酸取代,例如:利用疏水性交互作用結合GLP-1受體之26-位置之Leu被疏水性殘基Ile或Val取代。
R1-SQGTFTSDYSKYLD-D1-D2-D3-D4-D5-LFVQW-D6-D7-N-D8-R3(式4)
再一項明確具體實施例中,本發明之肽為包括下式5之調酸素衍生物,其中一部份胺基酸序列經刪除、增加或被其他胺基酸取代,以加強天然調酸素對GLP-1受體與升糖素受體之活性。
R1-E1-QGTFTSDYSKYLD-E2-E3-RA-E4-E5-FV-E6-WLMNT-E7-R5(式5)
式2至5中,R1係與式1之說明相同;A為選自下列各者所組成之群組:SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO.38)、SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT(SEQ ID NO.39)、SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT(SEQ ID NO.40)、GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG(SEQ ID NO.41)、GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG(SEQ ID NO.42)、GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA(SEQ ID NO.43)與SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG(SEQ ID NO.44);B為選自下列各者所組成之群組:SQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT(SEQ ID NO.38)、SQGTFTSDYSKYLDEEAVRLFIEWLMNT(SEQ ID NO.39)、SQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVAWLKNT(SEQ ID NO.40)、GQGTFTSDYSRYLEEEAVRLFIEWLKNG(SEQ ID NO.41)、GQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLKNG(SEQ ID NO.42)、GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEWAA(SEQ ID NO.43)、SQGTFTSDYSRQMEEEAVRLFIEWLMNG(SEQ ID NO.44)、GEGTFTSDLSRQMEEEAVRLFIEW(SEQ ID NO.45)與SQGTFTSDYSRYLD(SEQ ID NO.46);C為由丙胺酸、甘胺酸與絲胺酸之組合所組成之具有2至10個胺基酸之肽;D1為絲胺酸、麩胺酸或精胺酸;
D2為精胺酸、麩胺酸或絲胺酸;D3為精胺酸、丙胺酸或纈胺酸;D4為精胺酸、纈胺酸或絲胺酸;D5為麩醯胺、精胺酸或離胺酸;D6為異白胺酸、纈胺酸或絲胺酸;D7為甲硫胺酸、精胺酸或麩醯胺;D8為蘇胺酸、甘胺酸或丙胺酸;E1為絲胺酸、Aib、Sar、d-丙胺酸或d-絲胺酸;E2為絲胺酸或麩胺酸;E3為精胺酸或離胺酸;E4為麩醯胺或離胺酸;E5為天冬胺酸或麩胺酸;E6為麩醯胺、半胱胺酸或離胺酸;E7為半胱胺酸、離胺酸或經刪除;R3為KRNRNNIA(SEQ ID NO.32)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO.33)或GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO.34);R4為HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO.35)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO.36)或HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID NO.37);及R5為KRNRNNIA(SEQ ID NO.32)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO.33)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO.34)或經刪除(排除式2至5之胺基酸序列與SEQ ID NO.1相同者)。
較佳地,本發明之新穎肽可為下式6之肽。
R1-X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-
X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2(式6)
其中R1為組胺酸、脫胺基-組胺醯基、4-咪唑乙醯基或酪胺酸;X1為Aib(胺基異丁酸)、甘胺酸或絲胺酸;X2為麩胺酸或麩醯胺;X3為白胺酸或酪胺酸;X4為絲胺酸或丙胺酸;X5為離胺酸或精胺酸;X6為麩醯胺或酪胺酸;X7為白胺酸或甲硫胺酸;X8為天冬胺酸或麩胺酸;X9為麩胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X10為麩醯胺、麩胺酸、離胺酸、精胺酸或經刪除;X11為丙胺酸、精胺酸或經刪除;X12為丙胺酸、纈胺酸或經刪除;X13為離胺酸、麩醯胺、精胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X14為天冬胺酸、麩胺酸、白胺酸或經刪除;X15為苯丙胺酸或經刪除;X16為異白胺酸、纈胺酸或經刪除;X17為丙胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X18為色胺酸或經刪除;
X19為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、纈胺酸或經刪除;X20為丙胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、精胺酸或經刪除;X21為天冬醯胺或經刪除;X22為蘇胺酸或經刪除;X23為半胱胺酸、離胺酸或經刪除;X24為由甘胺酸所組成之具有2至10個胺基酸之肽或經刪除;及R2為KRNRNNIA(SEQ ID NO.32)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO.33)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO.34)、HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO.35)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO.36)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID NO.37)或經刪除(排除式6之胺基酸序列與SEQ ID NO.1相同者)。
更佳為本發明之肽可選自由SEQ ID NO.1至31之肽所組成之群組。亦更佳為本發明之肽可為如實施例2-1表1中所說明之調酸素衍生物。
調酸素具有GLP-1與升糖素兩種肽之活性。GLP-1會降低血糖、減少食物攝取及抑制胃排空,而升糖素會提高血糖、促進脂肪分解及藉由提高能量代謝來降低體重。這兩種肽之不同生物效用可能造成不期望之效用,如:若升糖素展現較GLP-1優勢效力時,會使血糖升高,或若GLP-1展現較升糖素優勢效力時,則會造成噁心與嘔吐。因此,本發明調酸素衍生物之目標不僅在於提高此等活性,例如:調酸素中會抑制升糖素活性之1與11-位置之胺基酸可經過修飾,以平衡升糖素與GLP-1之活性比例。
本案發明人已進行活體外實驗來證實本發明之肽對GLP-1受體與升糖素受體展現優於調酸素之活性。因此其表示本發明之肽可活化GLP-1受體與升糖素受體,對肥胖展現比習知調酸素更優異之醫療效用。此外,並檢測其於活體內對食物攝取之抑制效用,其對食物攝取展現比習知調酸素更優異之抑制效用(第1圖)。
本領域具有通常知識者咸了解,當使用典型技術修飾本發明調酸素衍生物(包括使用聚合物(如:PEG)與糖鏈修飾或與白蛋白、轉鐵蛋白、脂肪酸與免疫球蛋白融合),以改善調酸素衍生物之醫療效用時,其將展現優於天然調酸素之醫療效用。因此經修飾之調酸素衍生物亦包括在本發明範圍內。
另一態樣中,本發明提供一種編碼該肽之聚核苷酸。
本文在聚核苷酸中所採用術語"同源性"係指野生型胺基酸序列之間或野生型核苷酸序列之間之序列相似性,且包括與編碼該肽之聚核苷酸序列具有75%或更高,較佳為85%或更高,更佳為90%或更高,及甚至更佳為95%或更高同一性之基因序列。該同源性評估法可由肉眼觀察或使用市售程式商品進行。使用市售電腦程式商品時,兩種或更多種序列之間之同源性可由百分比(%)表示,可以評估相鄰序列之間之同源性(%)。將編碼該肽之聚核苷酸插入載體中並進行表現,以得到大量該肽。
另一態樣中,本發明提供一種包含該肽之醫藥組成物,用於預防或治療肥胖。
本文所採用術語"預防"意指藉由投藥該肽或組成物來阻止或延緩肥胖發生之所有作用,且術語"治療"意指藉由投藥該肽或組成物來改善或以有利方式改變肥胖症狀之所有作用。
本文所採用術語"投藥"意指採用某些合適方法將預定量之物質引進患者體內。本發明組成物可利用任何常用途徑投藥,只要其可以到達所需組織即可,例如(但不限於):經腹膜、靜脈、肌內、皮下、皮、口、局部、鼻內、肺或直腸投藥。然而,由於肽在經口投藥時會被消化,因此供經口投藥之組成物中活性成份應經過包覆或經過調配,以保護防止在胃中降解。
本文所採用術語"肥胖"係指體內累積過量脂肪組織,且體指數(體重(kg)除以身高(m)平方)超過25即視為肥胖。當膳食攝取量長期超過能量消耗量以致能量失衡時,通常會引起肥胖。肥胖為會影響全身之代謝疾病且提高糖尿病、高血脂、性功能障礙、關節炎與心血管疾病之風險,有時候與癌症之發生相關。
本發明醫藥組成物可進一步包括醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。本文所採用術語"醫藥上可接受"意指該組成物足以達成醫療效用,沒有不良副作用,且很容易隨疾病型態、患者之年齡、體重、健康狀態、性別與藥物敏感性、投藥途徑、投藥模式、投藥頻率、治療時間期、與本發明組成物組合或併用之藥物,及醫學上已知之其他因素決定。
包含本發明衍生物之醫藥組成物可進一步包括醫藥上可接受之載劑。經口投藥時,該載劑可包括(但不限於):結合劑、潤滑劑、崩解劑、賦形劑、溶解劑、分散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑與香料。用於注射劑時,該載劑可包括緩衝劑、防腐劑、止痛劑、溶解劑、等滲劑與安定劑。供局部表面投藥之製劑中,該載劑可包括基劑、賦形劑、潤滑劑與防腐劑。
本發明組成物可組合上述醫藥上可接受之載劑,調配成各種不同劑型。例如:經口投藥時,該醫藥組成物可調配成錠劑、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或粉片(wafer)。用於注射劑時,該醫藥組成物可調配成單一劑型之安瓶或多劑量容器。該醫藥組成物亦可調配成溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊與長效製備劑。
另一方面,適用於醫藥製劑之載劑、賦形劑與稀釋劑實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、褐藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂與礦物油。此外,該等醫藥製劑可進一步包括填料、抗結塊劑、潤滑劑、保濕劑、香料與抗菌劑。
此外,本發明醫藥組成物可具有選自下列各物所組成之群組之任何劑型:錠劑、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊、懸浮液、內服用液體、乳液、糖漿、無菌水溶液、非水性溶
劑、冷凍乾燥製劑與栓劑。
此外,該組成物可調配成適合患者身體之單一劑型,較佳為根據醫藥領域典型方法調配成適用於肽藥物之製備劑,因此可經口或非經腸式途徑投藥,如:經皮膚、靜脈、肌內、動脈、經脊髓、經脊髓、經心室、經肺、穿皮膚、皮下、腹膜、鼻內、結腸、局部、舌下、經陰道或直腸投藥,但不限於此。
該肽可與各種不同醫藥上可接受之載劑(如:生理食鹽水或有機溶劑)混合使用。為了提高安定性或吸收性,可使用碳水化合物(如:葡萄糖、蔗糖或葡聚醣)、抗氧化劑(如:抗壞血酸或榖胱甘肽(glutathione))、螯合劑、低分子量蛋白質或其他安定劑。
本發明醫藥組成物之投藥劑量與頻率係由活性成份型態配合各種不同因素決定,如:所治療之疾病、投藥途徑、患者年齡、性別與體重、及疾病嚴重性。
本發明組成物之總有效劑量可呈單一劑量投藥患者,或可依據分段治療法,以多重劑量長期投藥。本發明醫藥組成物中,活性成份含量可隨疾病嚴重性變化。本發明之肽較佳之每日總劑量可為每公斤患者體重使用約0.0001微克(μg)至500毫克(mg)。然而,該肽之有效劑量除了考慮醫藥組成物之投藥途徑與治療頻率外,仍須考量各種不同因素來決定,包括患者之年齡、體重、健康狀態、性別、疾病嚴重性、飲食與分泌速率。基於此點,本領域具有通常知識者可很容易決定適合本發明醫藥組成物
特定用途之有效劑量。根據本發明醫藥組成物沒有特別限制劑型與投藥途徑及模式,只要其可展現本發明效用即可。
本發明醫藥組成物展現優異之活體內持續效力與效價,藉以顯著減少其投藥數量與頻率。
此外,該醫藥組成物可單獨投藥或組合或併用其他對肥胖展現預防或醫療效用之醫藥調配物。該對肥胖展現預防或醫療效用之醫藥調配物沒有特別限制,且可包括GLP-1受體促效劑、瘦體素受體促效劑、DPP-IV抑制劑、Y5受體拮抗劑、黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑、Y2/3受體促效劑、MC3/4受體促效劑、胃/胰脂酶抑制劑、5HT2c促效劑、β 3A受體促效劑、澱粉素(Amylin)受體促效劑、胃泌素(Ghrelin)拮抗劑、與/或胃泌素受體拮抗劑。
另一態樣中,本發明提供預防或治療肥胖之方法,其包括對個體投藥該肽或包含該肽之醫藥組成物的步驟。
本發明中,術語"個體"為彼等疑似出現肥胖者,其指出現肥胖或可能出現肥胖之哺乳動物,包括人類、小鼠與牲畜。然而,任何可接受本發明之肽或醫藥組成物治療之個體均包括在內,不限於此。包含本發明肽之醫藥組成物係投藥疑似出現肥胖之個體,藉以有效治療該個體。該肥胖係如上述說明。
本發明醫療方法可包括投藥醫藥有效量之包含該肽之組成物之步驟。總日劑量應由醫師透過適當醫學判斷來決定,並投藥一次或數次。基於本發明之目的,針對任何特定患者之明確醫療有效劑量濃度可隨醫學技藝中已知之
各種不同因素變化,包括所要達成效應之型態與程度、是否併用其他藥劑之具體組成物、患者之年齡、體重、健康狀態、性別與膳食、投藥時間與途徑、組成物之分泌速率、醫療時間期、與本發明組成物組合或併用之其他藥物,及醫學技藝上習知之類似因素。
另一態樣中,本發明提供一種使用該肽或包含該肽之醫藥組成物於製備用於預防或治療肥胖之藥物之用途。
下文中,本發明將參考下列實例更詳細說明。然而,此等實例僅供說明用,且本發明並不受此等實例限制。
實施例1.活體外活化細胞株製法
實施例1-1:對GLP-1展現cAMP效應之細胞株之製法
使用相應於人類GLP-1受體基因之cDNA(OriGene Technologies,Inc.USA)中之ORF(開放讀碼框)之區域作為模板,及使用分別包括HindIII與EcoRI限制酶切割位點之下列前向與逆向引子進行PCR,得到PCR產物。
前向引子:5’-CCCGGCCCCCGCGGCCGCTATTCGAAATAC-3’(SEQ ID NO.47)
逆向引子:5’-GAACGGTCCGGAGGACGTCGACTCTTAAGATAG-3’(SEQ ID NO.48)
選殖該PCR產物至已知之動物細胞表現載體x0GC/dhfr中,製成重組載體x0GC/GLP1R。
取於DMEM/F12(10% FBS)培養基中培養之CHO DG44細胞株,使用重組載體x0GC/GLP1R,利用轉染胺
(Lipofectamine)(Invitrogen,USA)進行轉染,於包含1 mg/mL G418與10 nM胺甲蝶呤之選拔培養基中培養。採用限制稀釋法自其中選拔單一純系細胞株,最後自其中選拔對GLP-1展現優異之隨濃度變化之cAMP效應之細胞株。
實施例1-2:對升糖素展現cAMP效應之細胞株之製法
使用相應於人類升糖素受體基因之cDNA(OriGene Technologies,Inc.USA)中之ORF之區域作為模板,及使用分別包括EcoRI與XhoI限制酶切割位點之下列前向與逆向引子進行PCR,得到PCR產物。
前向引子:5’-CAGCGACACCGACCGTCCCCCCGTACTTAAGGCC-3’(SEQ ID NO.49)
逆向引子:5’-CTAACCGACTCTCGGGGAAGACTGAGCTCGCC-3’(SEQ ID NO.50)
選殖該PCR產物至已知之動物細胞表現載體x0GC/dhfr中,製成重組載體x0GC/GCGR。
取於DMEM/F12(10% FBS)培養基中培養之CHO DG44細胞株,使用重組載體x0GC/GCGR,利用轉染胺進行轉染,於包含1mg/mL G418與10nM胺甲蝶呤之選拔培養基中培養。採用限制稀釋法自其中選拔單一純系細胞株,最後自其中選拔對升糖素展現優異之隨濃度變化之cAMP效應之細胞株。
實施例2.調酸素衍生物之活體外活性試驗
實施例2-1:調酸素衍生物之合成法
為了測定調酸素衍生物活體外活性,合成具有下列胺基酸序列之調酸素衍生物(表1)
表1中,粗字體及加底線之胺基酸代表形成環,由X代表之胺基酸係指非天然胺基酸:α-甲基-麩胺酸。此外,CA代表4-咪唑乙醯基,及DA代表脫胺基-組胺醯基。
實施例2-2:調酸素衍生物之活體外活性試驗
為了測定實施例2-1所合成調酸素衍生物之抗肥胖效力,採用實施例1-1與1-2製備之細胞株測定活體外細胞活性。
該等細胞株係藉由轉染CHO(中國倉鼠卵巢)以分別表現人類GLP-1受體基因與升糖素受體基因而製備。因此,其適合測定GLP-1與升糖素活性。因此,分別使用各轉化細胞株測定各調酸素衍生物之活性。
明確言之,每周繼代培養(sub-culture)各細胞株2次或3次,並依1×105之密度分配至96孔盤之各孔中,然後培養24小時。
所培養之細胞經過KRB緩衝液洗滌,懸浮於含1mM IBMX之40ml KRB緩衝液中,靜置於室溫下5分鐘。取調酸素(SEQ ID NO.1)與調酸素衍生物(如SEQ ID NO.2至6、8、10至13、17、18、23至25、27至30與31所表示)從1000nM經過5倍連續稀釋至0.02 nM,各取40mL加至細胞中,於37℃在CO2培養箱中培養1小時。然後添加20mL溶胞緩衝液溶解細胞,添加溶胞物至cAMP分析套組(Molecular Device,USA)中,測定cAMP濃度。計算EC50值,並相互比較。EC50值示於下表2。
如表2所示,相較於SEQ ID NO.1之天然調酸素,調酸素衍生物展現優異之活體外活性,且對GLP-1受體與升
糖素受體展現不同之活性比例。
已知調酸素會同時活化GLP-1受體與升糖素受體,以抑制食慾、促進脂肪分解及促進飽感,藉以展現抗肥胖效用。根據本發明之調酸素衍生物對GLP-1受體與升糖素受體兩者展現之活體外活性高於野生型調酸素,因此可用為肥胖之醫療劑,比已知調酸素具有更高效力。
實施例3.調酸素衍生物之活體內活性試驗
為了測定調酸素衍生物之活體內醫療活性,使用天然調酸素作為對照,檢測ob/ob小鼠投藥調酸素衍生物時之食物攝取變化。
明確言之,取肥胖之糖尿病ob/ob小鼠(其經常用於測試肥胖與糖尿病醫療劑之效力)禁食16小時後,投藥1或10mg/kg調酸素,或0.02、0.1、1或10mg/kg SEQ ID NO.2之調酸素衍生物。然後檢測2小時之食物攝取量(第1圖)。第1圖為圖示食物攝取量隨調酸素或調酸素衍生物投藥劑量之變化。如第1圖所示,投藥1mg/kg調酸素衍生物對食物攝取量展現比投藥10mg/kg調酸素時更優異之抑制效用。
總而言之,本發明調酸素衍生物即使在較低投藥劑量下,仍比野生型調酸素具有更高之抗肥胖效用,此表示已改善野生型調酸素展現較低抗肥胖效用且需一天三次投藥高劑量之問題。
第1圖係圖示食物攝取量隨調酸素或調酸素衍生物投
藥劑量之變化。
<110> 韓美科學股份有限公司
<120> 新穎之調酸素衍生物及含有該衍生物之用於治療肥胖之醫藥組成物
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 50
該代表圖無元件符號及其代表之意義。
Claims (14)
- 一種包含如下式1之胺基酸序列之肽:R1-X1-X2-GTFTSD-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-R2(式1)其中R1為組胺酸、脫胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基(N-二甲基-組胺醯基)、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑乙醯基、β-羧基咪唑丙醯基或酪胺酸;X1為Aib(胺基異丁酸)、d-丙胺酸、甘胺酸、Sar(N-甲基甘胺酸)、絲胺酸、或d-絲胺酸;X2為麩胺酸或麩醯胺;X3為白胺酸或酪胺酸;X4為絲胺酸或丙胺酸;X5為離胺酸或精胺酸;X6為麩醯胺或酪胺酸;X7為白胺酸或甲硫胺酸;X8為天冬胺酸或麩胺酸;X9為麩胺酸、絲胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X10為麩醯胺、麩胺酸、離胺酸、精胺酸、絲胺酸或經刪除;X11為丙胺酸、精胺酸、纈胺酸或經刪除;X12為丙胺酸、精胺酸、絲胺酸、纈胺酸或經刪除;X13為離胺酸、麩醯胺、精胺酸、α-甲基-麩胺酸或經刪除; X14為天冬胺酸、麩胺酸、白胺酸或經刪除;X15為苯丙胺酸或經刪除;X16為異白胺酸、纈胺酸或經刪除;X17為丙胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩醯胺、α-甲基-麩胺酸或經刪除;X18為色胺酸或經刪除;X19為丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、絲胺酸、纈胺酸或經刪除;X20為丙胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺、精胺酸或經刪除;X21為天冬醯胺或經刪除;X22為丙胺酸、甘胺酸、蘇胺酸或經刪除;X23為半胱胺酸、離胺酸或經刪除;X24為由丙胺酸、甘胺酸與絲胺酸之組合所組成具有2至10個胺基酸之肽,或經刪除;及R2為KRNRNNIA(SEQ ID NO.32)、GPSSGAPPPS(SEQ ID NO.33)、GPSSGAPPPSK(SEQ ID NO.34)、HSQGTFTSDYSKYLD(SEQ ID NO.35)、HSQGTFTSDYSRYLDK(SEQ ID NO.36)、HGEGTFTSDLSKQMEEEAVK(SEQ ID NO.37)或經刪除(排除式1之胺基酸序列與SEQ ID NO.1之胺基酸序列相同者)。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中該肽為能活化GLP-1受體與升糖素受體之調酸素衍生物。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中該肽具有抗肥胖 效用。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中式1之胺基酸序列之10、14、16、20、24與28-位置中一個或多個胺基酸被選自下列各者所組成之群組之胺基酸或胺基酸衍生物取代:Tyr(4-Me)、Phe、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-CN)、Phe(4-NO2)、Phe(4-NH2)、Phg、Pal、Nal、Ala(2-噻吩基)與Ala(苯并噻吩基)。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中式1之胺基酸序列之10與14、12與16、16與20、20與24、及24與28-位置中一或多對胺基酸被麩胺酸或離胺酸取代,而形成環。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中式1之胺基酸序列之10與14、12與16、16與20、20與24、及24與28-位置中一或多對胺基酸形成環。
- 如申請專利範圍第1項所述之肽,其中該肽係選自SEQ ID NO.1至31之肽所組成之群組。
- 一種聚核苷酸,其編碼如申請專利範圍第1項所述之肽。
- 一種用於預防或治療肥胖之醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之肽作為活性成份。
- 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物,其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物,其中該組成物係單獨投藥或與其他對肥胖展現預防或醫療效用之 醫藥調配物組合或合併投藥。
- 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物,其中該對肥胖展現預防或醫療效用之醫藥調配物係選自下列各者所組成之群組:GLP-1受體促效劑、瘦體素受體促效劑、DPP-IV抑制劑、Y5受體拮抗劑、黑色素聚集激素(MCH)受體拮抗劑、Y2/3受體促效劑、MC3/4受體促效劑、胃/胰脂酶抑制劑、5HT2c促效劑、β 3A受體促效劑、澱粉素(Amylin)受體促效劑、胃泌素(Ghrelin)拮抗劑與胃泌素受體拮抗劑。
- 一種預防或治療肥胖之方法,其包括對個體投藥如申請專利範圍第1至7項中任一項之所述肽或如申請專利範圍第9項所述之組成物之步驟。
- 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之肽或如申請專利範圍第9項所述之組成物用於製備用於預防或治療肥胖之藥物之用途。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI696631B (zh) * | 2014-12-30 | 2020-06-21 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物 |
US10696725B2 (en) | 2015-06-30 | 2020-06-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
US10981967B2 (en) | 2015-12-31 | 2021-04-20 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
US11071785B2 (en) | 2012-11-06 | 2021-07-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of long-lasting protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin Fc region |
US11135271B2 (en) | 2014-12-30 | 2021-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives with improved stability |
US11142559B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-10-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same, and therapeutic use thereof |
US11872283B2 (en) | 2011-06-17 | 2024-01-16 | Hanmi Science Co., Ltd | Conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101382593B1 (ko) * | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
EP3878859B1 (en) * | 2011-06-10 | 2023-11-01 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
JP6352806B2 (ja) | 2011-09-23 | 2018-07-04 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
WO2014049610A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
AR094180A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-15 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 |
CN105307672B (zh) | 2013-04-18 | 2021-01-05 | 诺和诺德股份有限公司 | 用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂 |
AR096890A1 (es) | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugando fc de inmunoglobulina, que mantiene la afinidad de unión del fragmento fc de la inmunoglobulina a fcrn |
AR096891A1 (es) | 2013-07-12 | 2016-02-03 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Conjugado de monómero polipéptido biológicamente activo y conjugado de fragmento fc de inmunoglobulina, que muestra aclaramiento mediado por receptor reducido, y el método para la preparación del mismo |
EP3080150B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-08-01 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
EP3080149A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2015086729A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
AR098615A1 (es) * | 2013-12-18 | 2016-06-01 | Lilly Co Eli | Péptido para el tratamiento de hipoglicemia severa |
AR098614A1 (es) * | 2013-12-18 | 2016-06-01 | Lilly Co Eli | Compuesto para el tratamiento de hipoglicemia severa |
US10253082B2 (en) | 2014-01-20 | 2019-04-09 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Long-acting insulin and use thereof |
EA201691795A1 (ru) | 2014-03-31 | 2017-03-31 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ улучшения растворимости белка и пептида за счет использования связывания с фрагментом fc иммуноглобулина |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
TWI684458B (zh) | 2014-05-30 | 2020-02-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 |
JP2017525656A (ja) | 2014-06-04 | 2017-09-07 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 医療用のglp−1/グルカゴン受容体コアゴニスト |
KR20150140177A (ko) | 2014-06-05 | 2015-12-15 | 한미약품 주식회사 | 단백질 및 펩타이드의 면역원성을 감소시키는 방법 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
TWI802396B (zh) | 2014-09-16 | 2023-05-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
MX2018014016A (es) * | 2016-05-16 | 2019-08-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos. |
CN110546161B (zh) | 2016-09-23 | 2024-01-26 | 韩美药品股份有限公司 | 对胰岛素受体具有降低的结合力的胰岛素类似物及其用途 |
CN110291103A (zh) | 2016-12-05 | 2019-09-27 | 韩美药品株式会社 | 具有弱化的免疫应答的缀合物 |
CN108299554B (zh) * | 2017-01-13 | 2021-05-25 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 胃泌酸调节素类似物 |
EP3578204A4 (en) | 2017-02-03 | 2021-01-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | BIOACTIVE SUBSTANCE CONJUGATE WITH ENHANCED DURABILITY AND ITS USE |
CN106986924A (zh) * | 2017-03-23 | 2017-07-28 | 中国药科大学 | 胃泌酸调节素(oxm)类似物及其应用 |
CA3054899A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
KR101990075B1 (ko) * | 2018-07-19 | 2019-06-18 | ㈜ 디앤디파마텍 | 폴리펩티드를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
CN112912095A (zh) * | 2018-07-19 | 2021-06-04 | D&D制药技术股份有限公司 | 包括多肽的药物组合物 |
US11970523B2 (en) * | 2018-07-25 | 2024-04-30 | China Pharmaceutical University | Long-acting oxyntomodulin hybrid peptide, preparation method therefor, and application thereof |
CN113164559A (zh) * | 2018-10-04 | 2021-07-23 | 韩美药品株式会社 | 胰高血糖素和包括胰高血糖素的组合产品的治疗用途 |
US20200262887A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-08-20 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Oxyntomodulin peptide analog formulations |
EP4148064A4 (en) * | 2020-05-09 | 2024-06-12 | Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. | POLYPEPTIDE DERIVATIVE WITH AGONISTIC DOUBLE RECEPTOR ACTIVITY AND USE THEREOF |
WO2024080824A1 (ko) * | 2022-10-14 | 2024-04-18 | 한미약품 주식회사 | 신규한 glp-1 수용체 길항제 및 이를 포함하는 선천성 고인슐린증 또는 저혈당증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
WO1999044630A1 (fr) | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparations exemptes de proteines |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
US6677136B2 (en) | 2000-05-03 | 2004-01-13 | Amgen Inc. | Glucagon antagonists |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
WO2005003296A2 (en) * | 2003-01-22 | 2005-01-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US7217845B2 (en) | 2002-11-25 | 2007-05-15 | Sun Bio, Inc. | Bifunctional polyethylene glycol derivatives |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2005035761A1 (en) | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Compugen Ltd. | Splice variants of preproglucagon, glucagon-like peptide-1 and oxyntomodulin |
US8263084B2 (en) | 2003-11-13 | 2012-09-11 | Hanmi Science Co., Ltd | Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate |
KR101135244B1 (ko) | 2007-11-29 | 2012-04-24 | 한미사이언스 주식회사 | 인슐린 분비 펩타이드 결합체를 포함하는 비만 관련질환 치료용 조성물 |
US20090238838A1 (en) | 2003-11-13 | 2009-09-24 | Hanmi Pharm. Ind. Co. Ltd. | Insulinotropic peptide conjugate using an immunoglobulin fc |
EP1682584B1 (en) | 2003-11-13 | 2013-04-17 | Hanmi Science Co., Ltd. | A pharmaceutical composition comprising an immunoglobulin fc region as a carrier |
CN101128487B (zh) | 2004-12-02 | 2012-10-10 | 杜门蒂斯有限公司 | 靶向血清白蛋白和glp-1或pyy的双特异性结构域抗体 |
SG159551A1 (en) * | 2005-02-11 | 2010-03-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
KR100754667B1 (ko) | 2005-04-08 | 2007-09-03 | 한미약품 주식회사 | 비펩타이드성 중합체로 개질된 면역글로불린 Fc 단편 및이를 포함하는 약제학적 조성물 |
WO2006134340A2 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
GB0511986D0 (en) | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
AU2006279680B2 (en) | 2005-08-11 | 2012-12-06 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Hybrid polypeptides with selectable properties |
CN101389648B (zh) | 2006-02-22 | 2013-07-17 | 默沙东公司 | 肽胃泌酸调节素衍生物 |
EP2474318A1 (en) | 2006-06-07 | 2012-07-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
GB0624868D0 (en) | 2006-12-13 | 2007-01-24 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
TWI428346B (zh) * | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
US20090098130A1 (en) | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
CA2677932A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
AU2008275180A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Eli Lilly And Company | GLP-1-Fc fusion protein formulation |
US20100210561A1 (en) | 2007-09-11 | 2010-08-19 | Dorian Bevec | Use of peptide as a therapeutic agent |
MX2010004298A (es) | 2007-10-30 | 2010-05-03 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos que exhiben actividad antagonista de glucagon y agonista de glp-1. |
WO2009099763A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-13 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based peptide prodrugs |
PE20100255A1 (es) * | 2008-06-17 | 2010-04-25 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1 |
US8450270B2 (en) | 2008-06-17 | 2013-05-28 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability in physiological pH buffers |
WO2010013012A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lund University Bioscience Ab | Novel polypeptides and uses thereof |
US20110171312A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-14 | Nektar Therapeutics | Modified therapeutic peptides, methods of their preparation and use |
EP2341942A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-13 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of therapeutic peptides |
DK2370461T3 (da) | 2008-12-15 | 2013-12-16 | Zealand Pharma As | Glucagonanaloger |
BRPI0922969A2 (pt) * | 2008-12-19 | 2019-09-24 | Univ Indiana Res & Tech Corp | pró-farmaco de amida baseado na superfamília de glucagon peptídeo. |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
CA2889453C (en) | 2009-03-20 | 2018-11-06 | Amgen Inc. | Carrier immunoglobulins and uses thereof |
RU2495881C2 (ru) * | 2009-03-20 | 2013-10-20 | Ханми Холдингс Ко., Лтд. | Способ регулирования условий для сайт-специфического связывания полипептида и непептидильного полимера |
IN2012DN00377A (zh) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | |
US9156901B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-10-13 | Ditte Riber | Acylated glucagon analogues |
EP2496249B1 (en) | 2009-11-03 | 2016-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Glp-1 receptor agonist for use in treating obstructive sleep apnea |
WO2011071957A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Sea Lane Biotechnologies, Llc | Conjugates comprising an antibody surrogate scaffold with improved pharmacokinetic properties |
EP2512503A4 (en) | 2009-12-18 | 2013-08-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR |
AR079345A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina |
AR079344A1 (es) | 2009-12-22 | 2012-01-18 | Lilly Co Eli | Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad |
JP6054861B2 (ja) | 2010-03-26 | 2016-12-27 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴン類似体 |
CA2797089A1 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon superfamily peptides exhibiting g protein-coupled receptor activity |
RU2580317C2 (ru) | 2010-06-24 | 2016-04-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов |
KR101382593B1 (ko) | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
CN101974077A (zh) | 2010-09-15 | 2011-02-16 | 南京瑞年天平医药科技有限公司 | 一种新颖的多肽化合物 |
KR101303388B1 (ko) | 2010-10-26 | 2013-09-03 | 한미사이언스 주식회사 | 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제 |
KR101767570B1 (ko) | 2010-10-26 | 2017-08-14 | 한미사이언스 주식회사 | 항 비만 펩타이드의 지속형 결합체 |
CN102010473A (zh) | 2010-11-10 | 2011-04-13 | 曹鹏 | 重组胃泌酸调节素融合蛋白及其制备和应用 |
BR112013015861A2 (pt) | 2010-12-22 | 2018-06-05 | Marcadia Biotech Inc | métodos para reduzir ganho de peso ou induzir perda de peso, e para tratar hiperglicemia, reduzir níveis de glicose no sangue, ou normalizar níveis de glicose no sangue. |
EP2492749A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-08-29 | Rohm and Haas Electronic Materials LLC | Photoresist compositions and methods of forming photolithographic patterns |
KR101161526B1 (ko) | 2011-05-16 | 2012-07-02 | 숭실대학교산학협력단 | 연료전지용 촉매전극을 위한 코어/쉘 구조의 나노 지지체 및 그 제조방법 |
EP3878859B1 (en) | 2011-06-10 | 2023-11-01 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel oxyntomodulin derivatives and pharmaceutical composition for treating obesity comprising the same |
WO2012173422A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Hanmi Science Co., Ltd. | A conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
BR112013032717A2 (pt) | 2011-06-22 | 2017-01-24 | Univ Indiana Res & Tech Corp | coagonistas do receptor de glucagon/glp-1 |
EP2838552A4 (en) | 2012-04-19 | 2016-05-18 | Opko Biolog Ltd | OXYNTOMODULIN VARIANTS WITH EXTENDED ACTION AND PROCESSES FOR PRODUCING SAME |
TWI599575B (zh) | 2012-06-21 | 2017-09-21 | 印第安納大學科技研究公司 | 表現gip受體活性之胰高血糖素類似物 |
KR101968344B1 (ko) | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
WO2014049610A2 (en) | 2012-09-26 | 2014-04-03 | Cadila Healthcare Limited | Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist |
KR101993393B1 (ko) | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
EA031852B1 (ru) | 2012-11-06 | 2019-03-29 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Жидкая композиция белкового конъюгата, содержащего оксинтомодулин и фрагмент иммуноглобулина |
JP6137046B2 (ja) | 2014-05-09 | 2017-05-31 | 信越化学工業株式会社 | 単量体、高分子化合物、レジスト材料及びパターン形成方法 |
-
2012
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- 2020-07-27 JP JP2020126268A patent/JP7094327B2/ja active Active
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11872283B2 (en) | 2011-06-17 | 2024-01-16 | Hanmi Science Co., Ltd | Conjugate comprising oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment, and use thereof |
US11071785B2 (en) | 2012-11-06 | 2021-07-27 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of long-lasting protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin Fc region |
US11135271B2 (en) | 2014-12-30 | 2021-10-05 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives with improved stability |
TWI696631B (zh) * | 2014-12-30 | 2020-06-21 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物 |
US11254724B2 (en) | 2014-12-30 | 2022-02-22 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivatives |
US12018060B2 (en) | 2014-12-30 | 2024-06-25 | Hanmi Pharm Co., Ltd. | Glucagon derivatives |
US10696725B2 (en) | 2015-06-30 | 2020-06-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
TWI713541B (zh) * | 2015-06-30 | 2020-12-21 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物及包含該衍生物之長效接合物之組成物 |
US11261227B2 (en) | 2015-06-30 | 2022-03-01 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
US11667688B2 (en) | 2015-06-30 | 2023-06-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same |
US10981967B2 (en) | 2015-12-31 | 2021-04-20 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
US11332508B2 (en) | 2015-12-31 | 2022-05-17 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
US11142559B2 (en) | 2016-06-29 | 2021-10-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Glucagon derivative, conjugate thereof, composition comprising same, and therapeutic use thereof |
TWI757305B (zh) * | 2016-06-29 | 2022-03-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物、其接合物、及包含其之組成物、及其醫療用途 |
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