UA126465C2

UA126465C2 - Пептид, що має активність оксинтомодуліну, та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка його містить

Info

Publication number: UA126465C2
Application number: UAA201610384A
Authority: UA
Inventors: Сун Юб Чун; Мюн Хюн Чан; Лін Е Чхен; Йон Кюн Парк; Йон Чін Парк; Се Чхан Квон
Original assignee: Ханмі Сайенс Ко., Лтд.; Ханми Сайенс Ко., Лтд.
Priority date: 2011-06-10
Filing date: 2012-06-07
Publication date: 2022-10-12
Also published as: EP3434687A2; AU2020201322A1; IL245557A0; RU2612906C2; LT2718318T; US20140128318A1; CL2013003547A1; MY169309A; US10442848B2; WO2012169798A3; CA2838503A1; AU2018213964B2; JP7094327B2; AU2016273908B2; CA2838503C; ES2692187T3; RS57711B1; AR086866A1; CA3064214A1; EP3878859A1

Abstract

Винахід стосується пептиду, що має активність оксинтомодуліну, здатну до активування рецептора GLP-1 та рецептора глюкагону, полінуклеотиду, що кодує даний пептид. Винахід також стосується фармацевтичної композиції для запобігання або лікування ожиріння та застосування пептиду для отримання ліків для запобігання або лікування ожиріння.

Description

Заявлений винахід стосується нового пептиду, що демонструє відмінні та більш потужні, ніж у нативного оксинтомодуліну активні властивості, спрямовані до рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 та рецептора глюкагону та композиції для запобігання або лікування ожиріння, що містить пептид у якості активного інгредієнту.

Останнім часом економічне зростання та зміни в способі життя також призводять до змін у звичках харчування. Основними причинами зростання надмірної ваги та показників ожиріння у сучасних людей є споживання висококалорійних продуктів, як-то фаст-фудів та бракування фізичних вправ. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) вважає, що більше 1 мільярда людей в усьому світі мають надмірну вагу та щонайменше 300 мільйонів з них страждають ожирінням. Зокрема, в Європі щороку в результаті надмірної ваги помирає біля 250 тисяч осіб та у всьому світі через цю недугу щорічно гине більше 2,5 млн. людей (Всесвітня організація охорони здоров'я, глобальна стратегія з харчування, фізичної активності та здоров'ю, 2004).

Надмірна вага та ожиріння збільшує кров'яний тиск та рівень холестерину, викликаючи виникнення або загострення різних захворювань, як-то серцево-судинні захворювання, діабет та артрит, а також є головними причинами зростання показників захворюваності на атеросклероз, гіпертонію, гіперліпідемію або серцево-судинних захворювань у дорослих, дітей або підлітків.

Ожиріння є серйозним захворюванням, яке викликає різні захворювання у всьому світі.

Вважають, що воно може бути подолано шляхом індивідуальних зусиль та також вважають, що пацієнтам, які страждають цією хворобою не вистачає самовладання. Однак, лікувати ожиріння дуже важко, тому що воно є складним захворюванням, до якого залучені регуляція апетиту та енергетичний обмін. Для лікування ожиріння треба розглядати аномальні дії, пов'язані з регуляцією апетиту та енергетичним обміном спільно з зусиллями пацієнтів, що страждають на цю хворобу. Було здійснено багато спроб розробки медичних препаратів, здатних до лікування цих аномальних дій, в ході яких отримано ряд ліків, як-то римонабант (Запой-Амепіїв), сибутрамін (АбБбої), контрав (Такеда) та ористат (Коспе), але вони мають ряд недоліків, серйозних несприятливих наслідків або дуже слабку ефективність лікування ожиріння.

Наприклад, було повідомлено, що препарат римонабант (Запоїї-Амепіїх) має побічну дію на центральну нервову систему, побічні дії препаратів сибутрамін (АБрой) та контрав (Такеда)

Зо зачіпають серцево-судинну систему та вживання протягом року препарату ористат (Коспе) призвело до втрати ваги лише на 4 кг. На жаль, досі немає жодних терапевтичних засобів для лікування ожиріння, що можуть бути безпечно призначені пацієнтам з цією хворобою.

Багато досліджень було спрямовано на розвиток терапевтичних агентів для лікування ожиріння, позбавлених проблем, притаманних звичайним лікам проти цієї недуги. Нещодавно багато уваги отримали похідні глюкагону. Глюкагон виробляється підшлунковою залозою, коли рівень глюкози в крові падає в результаті дії інших ліків або захворювань чи гормональних або ферментних нестач. Глюкагон стимулює розщеплення глікогену в печінці та сприяє вивільненню глюкози для підйому рівня глюкози у крові до нормального значення. Крім підвищення рівня глюкози у крові, глюкагон також пригнічує апетит та активує чутливу до гормонів ліпазу (НІ) адипоцитів для полегшення лі полізу та тим самим демонструє свої дії, спрямовані проти ожиріння. Одну з похідних глюкагону, глюкагоноподібний пептид -1 (СІ Р-1) зараз досліджують у якості розробки можливого терапевтичного агенту для лікування гіперглікемії у пацієнтів з діабетом. Дія СІ Р-1 охоплює стимулювання синтезу та секреції інсуліну, пригнічення секреції глюкагону, повільне спорожнення шлунка, підвищення засвоювання глюкози та пригнічення прийому їжі. Ексендин-4, виділений з отрути ящірки має приблизно 50 95 амінокислотної тотожності до СІ Р-1 та, як також повідомляють, здатен активувати рецептор СІ Р-1, тим самим зменшуючи гіперглікемію у пацієнтів з цукровим діабетом. Однак, було також повідомлено, що ліки, спрямовані проти ожиріння, в тому числі СІ Р-1 демонструють побічні прояви, як-то блювання та нудоту.

Отже, в якості альтернативи СІ Р-1, велику увагу було зосереджено на оксінтомодуліні, що являє собою пептид, отриманий з попередника глюкагону-преглюкагону, який зв'язується з рецепторами двох пептидів, (СІ Р-1 та глюкагону. Оксінтомодулін демонструє потужну терапевтичну дію, спрямовану проти ожиріння завдяки тому, що він, подібно до ОЇ Р-1, також пригнічує прийом їжі, сприяє ситості та на додачу, подібно глюкагону, має ліполітичну активність.

Завдяки своєї подвійній функції оксинтомодуліновий пептид активно досліджують для можливого застосування у якості ліків для лікування ожиріння. Наприклад, КогеапРайепіМмо: 925017 присвячений фармацевтичній композиції, яка містить оксинтомодулін у якості активного інгредієнту для лікування надлишкової маси тіла людини, яку вводять переральним, 60 парентеральним, трансмукозальним, ректальним, підшкірним або трансдермальним шляхом.

Однак повідомляється, що ці ліки проти ожиріння, в тому числі оксинтомодулін, мають короткий час на півжиття іпмімо та слабку терапевтичну ефективність навіть при триразовому введенні протягом дня з високою дозою. Отже, було зроблено багато спроб покращення часу півжиття іпмімо або поліпшення терапевтичної дії оксинтомодуліну щодо лікування ожиріння шляхом його модифікації.

Наприклад, шляхом заміщення І-серину на Ю-серин у положенні 2 оксинтомодуліну було отримано його подвійний агоніст (МегсК) для підвищення стійкості до дипептидилпептидази-ЇМ (ОРР-ЇМ). Приєднання холестеринової функціональної групи до С- кінця водночас дозволило підвищити час напівжиття цієї сполуки у крові. Сполука 2Р2929 (7еаіапа) була отримана шляхом заміщення І-серину на Ю-серин у положенні 2 для посилення стійкості до ЮОРРА-ЇМ, заміщення аргініну на аланін у положенні 17 для посилення стійкості до протеази, заміщення метіоніну на лізин у положенні 27 для посилення оксидативної стійкості та заміщення глютаміну на аспарагінову кислоту та аланін у положеннях 20 та 24 та аспарагіну на серин у положенні 28 для посилення стійкості дезамінування. Однак навіть при підсиленні часу напівжиття подвійного агоністуоксинтомодуліну (МегсК), який, як показано, є на 8-12 хвилин довшим, ніж у нативногооксинтомодуліну, він також є дуже малим, дорівнює 1,7 годин та потребує введення дози розміром аж до декількох міліграмів / кілограм. На жаль, оксинтомодулін або його похідні мають недоліки, пов'язані зі щоденним введенням великої дози через короткий час напівжиття та низьку ефективність.

Для підсилення спрямованих проти ожиріння терапевтичних ефектів та зменшення необхідної для введення дози, винахідники шляхом модифікації амінокислотної послідовності нативного оксинтомодуліну отримали нову похідну цієї речовини. В результаті вони виявили, що ця похідна демонструє більш кращі активні дії, спрямовані до рецептора глюкагону та рецептора СІ Р-1, ніж нативний оксінтомодулін, тим самим завершуючи заявлений винахід.

Предметом заявленого винаходу є отримання нового пептиду, який демонструє відмінні терапевтичні дії, спрямовані на ожиріння.

Іншим предметом заявленого винаходу є отримання композиції для запобігання або лікування ожиріння, що містить пептид.

Іншим предметом заявленого винаходу є отримання способу запобігання або лікування

Зо ожиріння, що полягає у введенні суб'єкту пептиду або композиції.

Іншим предметом заявленого винаходу передбачено застосування пептиду у отриманні ліків для запобігання або лікування ожиріння.

На відміну від нативного оксинтомодуліну, новий пептид заявленого винаходу зменшує прийом їжі, пригнічує спорожнення шлунка та полегшує ліполіз без побічних ефектів, а також демонструє відмінні дії, спрямовані на активування рецептору, отже, його можна широко застосувати у лікуванні ожиріння з безпечністю та ефективністю.

Опис малюнків.

Креслення є графіком, де наведені змінення у прийом їжі відповідно до введення дози оксинтомодуліну або оксинтомодулінової похідної.

У одному аспекті, для досягнення вищезгаданої мети, заявленим винаходом передбачено новий пептид, в тому числі амінокислотну послідовність за наступною Формулою 1.

В81-Х1-Х2-2АТЕТ50-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-Х8-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Х19-Х20- хХ21-Х22-Х23-Х2А-К2 (Формула 1) де КІ1 є гістидином, дезаміно-гістидилом, диметил-гістидилом (М-диметил-гістидил), бета- гідроксиімідазопропіонілом, 4-імідазоацетилом, бета-карбоксиімідазопропіонілом або тирозином;

Х1 є АБ (аміноїзомасляною кислотою), да-аланіном, гліцином, Заг(|М-метилгліцин), серином або а- серином;

Х2 є глютаміновою кислотою або глютаміном;

ХЗ є лейцином або тирозином;

ХА є серином або аланіном;

Х5 є лізином або аргініном;

Хб є глютаміном або тирозином;

Х7 є лейцином або метіоніном;

ХВ є аспарагіновою або глютаміновою кислотою;

ХУ є глютаміновою кислотою, серином, альфа-метил-глютаміновою кислотою або видалено;

Х10 є глютаміном, глютаміновою кислотою, лізином, аргініном, серином або видалено;

Х11 є аланіном, аргініном, валіном або видалено;

Х12 є аланіном, аргініном, серином, валіном або видалено; 60 Х13 є лізином, глютаміном, аргініном, альфа-метил-глютаміновою кислотою або видалено;

Х14 є аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою, лейцином або видалено,

Х15 є фенілаланіном або видалено;

Х16 є ізолейцином, валіном або видалено;

Х17 є аланіном, цистеїном, глютаміновою кислотою, лізином, глютаміном, альфа-метил- глютаміновою кислотою або видалено;

Х18 є триптофаном або видалено;

Х19 є аланіном, ізолейцином, лейцином, серином, валіном або видалено;

Х20 є аланіном, лізином, метіоніном, глютаміном, аргініном або видалено;

Х21 є аспарагіном або видалено;

Х22 є апланіном, гліцином, треоніном або видалено;

Х23 є цистеїном, лізином або видалено;

Х24 є пептидом, що має 2-10 амінокислот, який складається з комбінацій аланіну, гліцину та серину або видалено; та

К2 є послідовністю КАКМАКММІА (ЗЕБЕО ІЮ МО: 35), ОРБ5БОАРРРЗ (5БО ІЮ МО: 36),

СРБОБОАРР РБК (ЗЕО ІЮ МО: 37), НБОСТЕТЗОУБКМІ О (5ЕО Ір МО 38), НВОСТЕТЗОМАМІ ОК (ЗЕО ІЮ МО: 39), НСЕСТЕТЗОЇ ЗКОМЕЕЕАМК (ЗЕО ІЮ МО: 40) або видалено (за винятком випадку, коли амінокислотна послідовність за Формулою 1 є ідентичною послідовності БЕО ІЮ

МО: 1).

Як тут застосовано, термін "пептид" має відношення до сполуки, що містить дві або декілька а-амінокислот, з'єднаних пептидним зв'язком. По відношенню до об'єктів заявленого винаходу, цей термін стосується пептиду, що активує рецептор СІР-1 та рецептор глюкагону, демонструючи дії, спрямовані проти ожиріння. Пептид згідно за заявленим винаходом охоплює пептиди, похідні або міметики пептидів, отримані шляхом додавання, делеції або заміщення амінокислот оксинтомодуліну за умови. активування рецепторів СІ Р-1 та глюкагону на більш високому рівні порівняно з нативним оксинтомодуліном.

Зазначені тут амінокислоти мають наступну абревіатуру згідно з правилом номенклатури

ІОРАС-ІШСВ: аланін - А, аргінін - К, аспарагін - М, аспарагінова кислота - 0, цистеїн - С, глютамінова кислота - Е, глютамін - С), гліцин - С, гістидин - Н, ізолейцин - І, лейцин - І, лізин - К, метіонін -

М, фенілаланін - Е, пролін - Р, серин - 5, треонін - Т, триптофан - МУ, тирозин- У, валін - М.

У заявленому винаході, під похідною оксинтомодуліну мається на увазі будь-який пептид, отриманий шляхом заміщень, додавань, делецій або пост-трансляційних модифікацій (наприклад, метилування, ацилування, убиквитинилування, внутрішньомолекулярне ковалентне зв'язування) у амінокислотній послідовності оксинтомодуліну (НБЗОСТЕТ5ОУБКМ ОБАКАООЕМОУМ ММТКАМАММІА, 5ЕО ІЮО МО: 1) таким чином, щоб він водночас активував рецептори глюкагону та сі Р-1. Для зазначеного заміщення або додавання може бути застосована будь-яка з 20 амінокислот, які звичайно можна зустріти у білках людини, а також атипові та штучні амінокислоти. Атипові амінокислоти можна придбати від відомих виробників, як-то Зідта-АїЇагісй, СпетрРеріпс. та СеплутеРПаптасеціїсаІ5. Пептиди, що містять ці амінокислоти та атипові пептидні послідовності можна синтезувати та придбати від промислових постачальників, наприклад, АтегісапРерідеСотрапу або Васпет (США) або

Апудеп (Корея).

З метою підсилення активності оксинтомодуліну дикого типу до рецепторів глюкагону та

СІ Р-1, пептид заявленого винаходу може бути заміщено 4-імідазоацетилом з делецією альфа - карбонового атома гістидину у положенні 1 амінокислотної послідовності, позначеної тут, як

ЗЕО ІЮ МО: 1; дезаміно-гістидилом з делецією М-кінцевої аміногрупи; диметил-гістидилом (М- диметил-гістидил) з модифікацією М-кінцевої аміногрупи двома метильними групами; бета- гідрокси-імідазопропіонілом з заміщенням М-кінцевої аміногрупи гідроксильною групою або бета-карбокси-імідазопропіонілом з заміщенням М-кінцевої аміногрупи карбоксильною групою.

Крім того, ділянка зв'язування рецептора СІ Р-1 може бути заміщена амінокислотами, що підсилюють гідрофобні та іонні зв'язки або їх комбінації. Для підсилення активності до рецептора СІ Р-1, частину послідовності оксинтомодуліну може бути заміщено амінокислотною послідовністю Сі Р-1 або ексендину-4.

Крім того, частину послідовності оксинтомодуліну може бути заміщено послідовністю, що стабілізує альфа-спіраль. Переважним чином, амінокислоти у положеннях 10, 14, 16, 20, 24 та 28 амінокислотної послідовності за Формулою 1 можуть бути заміщені амінокислотами або похідними амінокислот, що складаються з Туг(4-Ме), Риє, Рпе(4-Ме), Рпе(4-СІ), Ріпе(4-СМ),

Рпе(4-МО»), РПпе(4-МНг), Ріо, Раї, Маї, АїПІа(2-тіеніл) та АЇПа(бензотіеніл), що, як відомо, стабілізують альфа-спіраль та не існує обмежень для вставки по типу чи по кількості бо амінокислот або їх похідних, що стабілізують альфа-спіраль. Переважним чином, амінокислоти у положеннях 10 та 14, 12 та 16, 16 та 20, 20 та 24 та 24 та 28 також можуть бути заміщені глютаміновою кислотою або лізином, відповідно, за умови утворення кілець, але також не існує обмежень по кількості кілець для вставки. Найбільш переважніше, пептид може мати амінокислотну послідовність, вибрану з наступних Формул 2-6.

У одному особливому втіленні, похідна оксинтомодуліну заявленого винаходу є новим пептидом, що містить амінокислотну послідовність за наступною Формулою 2, де амінокислотну послідовність оксинтомодуліну заміщено амінокислотною послідовністю ексендину або СІ Р-1.

В1-А-КЗ (Формула 2).

У іншому особливому втіленні, похідна оксинтомодуліну заявленого винаходу є новим пептидом, що містить амінокислотну послідовність за наступною Формулою 3, отриманим шляхом з'єднання частини амінокислотної послідовності оксинтомодуліну та частини амінокислотної послідовності ексендину або сі Р-1 через прийнятний амінокислотний лінкер.

В1-8-С-К4 (Формула 3).

У іншому особливому втіленні, похідна оксинтомодуліну заявленого винаходу є новим пептидом, що містить амінокислотну послідовність за наступною Формулою 4, де частину амінокислотної послідовності оксинтомодуліну заміщено амінокислотою, здатною до підсилення спорідненості зв'язування до рецептора СІ Р-1, наприклад, Гей у положенні 26, що зв'язується з рецептором СІ Р-1 шляхом гідрофобної взаємодії заміщено гідрофобним залишком, Не або Маї.

В1-5003ТЕТ50У5КМ1 0-01-02-03-04-05- ЕМОМУ-06-07-М-08-23 (Формула 4)

У іншому особливому втіленні, похідна оксинтомодуліну заявленого винаходу є новим пептидом, в тому числі за наступною Формулою 5, де частина амінокислотної послідовності є видаленою, доданою, або заміщеною іншими амінокислотами для підсилення активних властивостей нативного оксинтомодуліну відносно рецепторів СІ Р-1 та глюкагону.

В1-Е1-ОСТЕТ5ОУБКМІ 0-Е2-Е3-ВА-Е4-Е5-ЕМ-Е6-М/І ММТ-Е7-К5 (Формула 5).

Радикал КІ, наведений у Формулах 2-5 відповідає опису за Формулою 1;

А вибрано з групи, що складається з послідовностей 5ОСТЕТ5ОМЗКМУІО5АКА

ООРМОМІ ММ (5ЕО І МО: 38), БОСТЕТЗОМЗКМІ ОЄЕАМВІ РІЕММІ ММТ (5ЕО 10 МО: 39),

ЗОСТЕТ5ОУ5КУІ ОПЕВВАООГМАМІ КМТ (ЗЕО ІО МО: 40), СОСТЕТ5ОУ5АМІ ЕЕ

ЕАМВІ РІЕУМІ КМа (5ЕО ІО МО: 41), СОСТЕТ5ОМЗАОМЕЕЕАМВІ РІЕУМІ КМСа (ЗЕО І МО: 42),

Зо СЕСТЕТ5ОЇ ЗКОМЕЕЕАМКІ РІЕММАА 0 (5ЕО ІО МО: 43) та 5БОСТЕТ5ОМ5ВОМЕ

ЕЕАМАЇ РІЕМЛІ ММ (5ЕО І МО: 44);

В вибрано з групи, що складається з послідовностей 5ОСТЕТ5ОМБКМУІ ОКА

ООРМОМІ ММ (5ЕО І МО: 38), БОСТЕТЗОМЗКМІ ОЕЕАМВІ РІЕММІ ММТ (ЗЕБО 10 МО: 39),

ЗОСТЕТ5ОУ5КМОЕВВАООЕМАУМІ КМТ (5ЕБО 10 МО: 40) сОсСтТЕТ5ОУЗАМІ ЕЕЕ

АМВІРІЄМІ КМИ (ЗЕО ІЮ МО: 41), ЧаОСТЕТ5ОМЗАОМЕЕЕАМВІ РІЕММІ КМО (ЗЕО ІО МО: 42),

СЕСТЕТ5ОЇ ЗВОМЕЕЕАМВІ РІЕМ/АА (5ЕО ІО МО: 43), БОСТЕТЗОМЗАОМЕЕЕАМВІ РЕМ ММС (ЗЕО ІЮ МО: 44), СЕСТЕТ5ОІЇ ЗКОМЕЕЕАМНКІ РІЕММ (ЗЕО ІЮ МО: 45) та бБОСТЕТ5ОУБАМІ (ЗЕО ІО МО: 46);

С є пептидом, що має 2-10 амінокислот та складається з комбінацій аланіну, гліцину та серину; р1 є серином, глютаміновою кислотою або аргініном; ра є аргініном, глютаміновою кислотою або серином; р3З є аргініном, аланіном або валіном; раА є аргініном, валіном або серином; р5 є глютаміном, аргініном або лізином; рб є ізолейцином, валіном або серином; р7 є метіоніном, аргініном або глютаміном; ра є треоніном, гліцином або аланіном;

Е1 є серином, АБ, Заг, а-аланіном або а- серином;

Е2 є серином або глютаміновою кислотою;

ЕЗ є аргініном або лізином;

Е4 є глютаміном або лізином;

Е5 є аспарагіновою кислотою або глютаміновою кислотою;

ЕЄ є глютаміном, цистеїном або лізином;

Е7 є цистеїном, лізином або видалено;

КЗ є послідовністю КЕМЕММІА (ЗЕО І МО: 32), СОРЗББОАРРРЗ (ЗБО І МО 33) або

СРБОБОАРРРБК (ЗЕО ІО МО: 34);

КА є послідовністю НБОСТЕТЗОМУЗКМІО (5ЕО ІЮ МО: 35), НБОСТЕТЗОУЗКУІ ОК (5ЕО ІЮ

МО: 36) або НСЕСТЕТ50ОІ БКОМЕЕЕАМК (5ЕО ІО МО: 37); та

КО є послідовністю КАКМАКММІА (ЗЕБЕО ІЮ МО: 32) ОРББОАРРРЗ (5БО ІЮ МО: 33),

СРОБОАРРРОК (5ЕО ІЮ МО: 34) або видалено (за винятком випадку, коли амінокислотна послідовність за Формулою 2-5 є ідентичною послідовності за Формулою ЗЕО ІЮ МО: 1).

Переважним чином, новий пептид заявленого винаходу може бути пептидом за наступною

Формулою 6.

В1-Х1-Х2-аТЕТ50-Х3-Х4-Х5-Х6-Х7-Х8-Х9-Х10-Х11-Х12-Х13-Х14-Х15-Х16-Х17-Х18-Х19-Х20-

Х21-Х22-Х23-Х24-НК2 (Формула 6) де КІ є гістидином, дезаміно-гістидилом, 4-імідазоацетилом або тирозином;

ХІ1 є Аїр (аміноїзомасляною кислотою), гліцином або серином;

Х2 є глютаміновою кислотою або глютаміном;

ХЗ є лейцином або тирозином;

ХА є серином або аланіном;

Х5 є лізином або аргініном;

Хб є глютаміном або тирозином;

Х7 є лейцином або метіоніном;

ХВ є аспарагіновою кислотою або глютаміновою кислотою;

ХУ є глютаміновою кислотою, альфа-метил-глютаміновою кислотою або видалено;

Х10 є глютаміном, глютаміновою кислотою, лізином, аргініном або видалено;

Х11 є аланіном, аргініном або видалено;

Х12 є аланіном, валіном або видалено;

Х13 є лізином, глютаміном, аргініном, альфа-метил-глютаміновою кислотою або видалено;

Х14 є аспарагіновою кислотою, глютаміновою кислотою, лейцином або видалено;

Х15 є фенілаланіном або видалено;

Х16 є ізолейцином, валіном або видалено;

Х17 Є аланіном, цистеїном, глютаміновою кислотою, глютаміном, альфа-метил- глютаміновою кислотою або видалено;

Х18 є триптофаном або видалено;

Х19 є аланіном, ізолейцином, лейцином, валіном або видалено;

Х20 є аланіном, лізином, метіоніном, аргініном або видалено;

Ко) Х21 є аспарагіном або видалено;

Х22 є треоніном або видалено;

Х23 є цистеїном, лізином або видалено;

Х24 є пептидом, що має 2-10 амінокислот, які є гліцином або видалено; та

К2 є послідовністю КАМАММІА (5ЕБЕО ІО МО: 35), СРБОБИАРРРБЗ (5ЕБО ІО МО: 36),

СРБОБОАРРРБК (5ЕО І МО: 37), НБОСТЕТЗОМУ5КМІ О (5ЕО І МО: 38), НВОСТЕТЗОМАМІ ОК (ЗЕО ІО МО: 39), НСЕСТЕТЗОЇ ЗКОМЕЕЕАМК (5ЕО ІО МО: 40) або видалено (за виключенням випадку, коли амінокислотна послідовність за Формулою 6 є ідентичною послідовності БЕО ІЮ

МО: 1).

Більш переважним чином, пептид заявленого винаходу може бути вибрано з групи, що охоплює пептиди ЗЕО ІЮ МО: 1-31. Ще більш переважніше, пептид заявленого винаходу може бути похідною оксинтомодуліну, описаною у Таблиці 1

Прикладів 2-1

Оксинтомодулін має активні властивості двох пептидів, СІ Р-1 та глюкагону. СІ Р-1 зменшує рівень глюкози у крові, зменшує прийом їжі та пригнічує спорожнення шлунка, а глюкагон підвищує рівень глюкози у крові, полегшує ліполіз та зменшує масу тіла шляхом підвищення енергетичних метаболізмів. Різні біологічні дії двох пептидів можуть викликати різні небажані ефекти, як-то підвищення рівня глюкози у крові, якщо глюкагон демонструє більш домінантний ефект, ніж СІ Р-1, або викликання нудоти та блювання, якщо СІ Р-1 демонструє більш домінантний ефект, ніж глюкагон. Зважаючи на це, похідні оксинтомодуліну заявленого винаходу спрямовані не тільки на підвищення цих активних властивостей, наприклад, амінокислоти у положеннях 1 та 11 оксинтомодуліну, що пригнічують активність глюкагону також можна модифікувати для балансування співвідношень активності глюкагону та сі Р-1.

Винахідники провели ряд експериментів іпмйго, щоб показати, що, у порівнянні з оксинтомодуліном, пептид заявленого винаходу демонструє відмінні активні дії, спрямовані до рецептора СІ Р-1 та рецептора глюкагону. Таким чином, це свідчить про те, що пептид заявленого винаходу активує рецептор СІ Р-1 та рецептор глюкагону та, на відміну від звичайного оксинтомодуліну, демонструє більш покращені терапевтичні дії відносно ожиріння.

Додатково були перевірені його дії, спрямовані на пригнічення прийому їжі іпмімо та він показав більш покращені дії, спрямовані на пригнічення прийому їжі, ніж звичайний оксинтомодулін бо (креслення).

Фахівцям у цей галузі буде зрозуміло, що при модифікуванні похідних оксинтомодуліну заявленого винаходу з застосуванням типових відповідних способів, в тому числі модифікування з полімерами, як-то ПЕГ та цукровий ланцюг або шляхом злиття з альбуміном, трансферином, жирною кислотою та імуноглобуліном з метою покращення терапевтичних ефектів похідних оксинтомодуліну, вони будуть демонструвати значно кращі терапевтичні ефекти, ніж нативний ксинтомодулін. Отже, обсяг заявленого винаходу також охоплює модифіковані похідні оксинтомодуліну.

У іншому аспекті, заявленим винаходом передбачено полінуклеотид, що кодує пептид.

Термін "тотожність", як тут застосовано для полінуклеотиду, вказує на подібність між амінокислотними послідовностями дикого типу або нуклеотидними послідовностями дикого типу та охоплює послідовність гену, що має 7595 або вище, переважно 8595 або вище, більш переважно 9095 або вище та навіть більш переважніше 9595 або вище ідентичності до полінуклеотидної послідовності, що кодує зазначений пептид. Оцінку тотожності можна провести неозброєним оком або за допомогою наявної у продажу відповідної програми. При застосуванні наявної у продажу відповідної комп'ютерної програми, тотожність між двома або декількома послідовності може бути виражена у відсотках (95) та можна обчислити тотожність (95) між суміжними послідовностями. Вставка у вектор полінуклеотиду, що кодує пептид та його експресія відбувається за умови отримання великої кількості пептиду.

У іншому аспекті, заявленим винаходом передбачено фармацевтичну композицію для запобігання або лікування ожиріння, що містить пептид.

Як тут застосовано, термін "запобігання" має відношення до всіх дій, завдяки яким можна шляхом введення пептиду або композиції затримати або загальмувати виникнення ожиріння.

Термін "лікування" має відношення до всіх дій, завдяки яким симптоми ожиріння можна покращити або бажаним чином змінити шляхом введення пептиду або композиції.

Як тут застосовано, термін "введення" має відношення до введення пацієнту кількості заздалегідь визначеної речовини шляхом певного прийнятного способу. Композицію заявленого винаходу може бути введено будь-яким загальноприйнятим шляхом за умови його здатності досягати до бажаної тканини, наприклад, але без обмеження, шляхом внутрішньочеревинного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного, внутрішньошкірного, перорального, місцевого, інтраназального, внутрішньолегеневого або ректального введення. Однак, оскільки при пероральному введенні виникає розчинення пептидів, то активні інгредієнти композиції для перорального введення повинні бути вкриті оболонкою або отримані у захищеному проти деградації у шлунку стані.

Як тут застосовано, термін "ожиріння" припускає накопичення надмірної кількості жирової тканини в організмі та індекс маси тіла (маса тіла (кг), поділена на зріст у квадраті (м)) вищий, ніж 25 слід розглядати як ожиріння. Звичайно ожиріння є викликано дисбалансом енергії, коли кількість харчового раціону перевищує кількість енергії, що витрачається для тривалого періоду часу. Ожиріння є метаболічним захворюванням, що впливає на весь організм та підвищує ризик розвитку діабету, гіперліпідемії, сексуальної дисфункції, артриту та серцево-судинних захворювань та в деяких випадках воно пов'язане з захворюваністю на рак.

Фармацевтична композиція заявленого винаходу може додатково містити фармацевтично прийнятний носій, наповнювач, або розчинник. Як тут застосовано, термін "фармацевтично прийнятний" має відношення до що композиції, якої буде достатньо для досягнення терапевтичного ефекту без наявності шкідливих побічних проявів та яку можна буде легко визначити в залежності від типу захворювань, віку, статі, маси тіла, стану здоров'я та чутливості пацієнта до ліків, шляху, способу та частоти введення, тривалості лікування, ліків, застосованих у комбінації або співпадаючих з композицією цього винаходу та від інших відомих у медицині факторів.

Фармацевтична композиція, в тому числі похідна заявленого винаходу може додатково містити фармацевтично прийнятний носій. Для перорального введення, носій може містити, але без обмеження, зв'язуючу речовину, змащувач, розпушувач, наповнювач, розчинник, диспергуючий агент, стабілізатор, суспендуючий агент, барвник та ароматизатор. Для ін'єкційних препаратів, носій може містити буферизуючий агент, консервант, анальгетик, розчинник, ізотонічний агент та стабілізатор. Для препаратів для місцевого введення, носій може містити основу, наповнювач, змащувач та консервант.

Композицію заявленого винаходу можна отримати у вигляді різних лікарських форм у комбінації з вищезазначеними фармацевтично прийнятними носіями. Наприклад, для перорального введення, фармацевтичну композицію можна отримати у вигляді таблеток, пластинок, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій або сиропів. Для ін'єкційних препаратів,

фармацевтичну композицію можна отримати у вигляді одиничних стандартних лікарських форм в ампулах або у мультидозовому контейнері.

Фармацевтичну композицію також можна отримати у вигляді розчинів, суспензій, таблеток, пігулок, капсул та препаратів довготривалої дії.

З іншого боку, приклади прийнятних для фармацевтичних препаратів носіїв, наповнювачів та розчинників охоплюють лактозу, декстрозу, цукрозу, сорбіт, маніт, ксиліт, еритрит, мальтит, крохмаль, гуміарабік, каучук, альгінат, желатин, фосфат кальцію, силікат кальцію, целюлозу, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, воду, метилгідроксибензоат, пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію та мінеральні оливи. Крім того, фармацевтичні препарати додатково можуть містити наповнювачі, антикоагулянти, змащувачі, зволожувачі, ароматизатори та антисептики.

Крім того, фармацевтичну композицію заявленого винаходу може мати будь-який препарат, вибраний з групи, що охоплює таблетки, пігулки, порошки, гранули, капсули, суспензії, розчини для внутрішнього застосування, емульсії, сиропи, стерильні водні розчини, безводні розчинники, ліофілізовані препарати та супозиторії.

Крім того, композиції можуть бути отримані у вигляді прийнятних для організму пацієнта одиничних стандартних лікарських форм та переважно у вигляді препарату, корисного для пептидних ліків відповідно за типовим способом у фармацевтичній галузі за умови введення пероральним або парентеральним шляхом, як-то, але без обмеження, шляхом черезшкірного, внутрішньовенного, внутрішньом'язевого, внутріартеріального, інтрамедулярного, інтравентрикулярного, трансдермального, легеневого, підшкірного, внутрішньочеревного, інтраназального, внутрикишечного, місцевого, сублінгвального, вагінального або ректального введення.

Композицію також можна застосувати шляхом змішування з різними фармацевтично прийнятними носіями, як-то фізіологічний розчин або органічні розчинники. Для підвищення стійкості або поглинальної здатності можуть бути застосовані вуглеводи, як-то глюкоза, цукроза або декстрани, антиоксиданти, як-то аскорбінова кислота або глутатіон, хелатуючі агенти, низькомолекулярні білки або інші стабілізатори.

Доза та частота введення фармацевтичної композиції заявленого винаходу визначаються

Зо типом активного інгредієнту разом з різними факторами, як-то типом захворювання, що підлягає лікуванню, шляхом введення, віком пацієнта, статтю та масою тіла та ступенем тяжкості хвороби.

Загальна ефективна доза композиції заявленого винаходу може бути введена пацієнту у вигляді одиничної дози або може бути введена протягом тривалого часу у багатьох дозах згідно з розділеним протоколом лікування. Вміст активного інгредієнту у фармацевтичній композиції заявленого винаходу може змінюватися в залежності від тяжкості захворювання. Переважним чином, загальна щоденна доза пептиду заявленого винаходу може приблизно дорівнювати 0,0001 мкг - 500 мг/кг маси тіла пацієнта. Переважним чином, ефективну дозу пептиду визначають з урахуванням різних факторів, в тому числі віку, маси тіла, статі та стану здоров'я пацієнта, тяжкості захворювання, харчування та швидкості секреції, а також з урахуванням шляху введення фармацевтичної композиції та частоти лікування. У зв'язку з цим, фахівець у даній галузі зможе легко визначити ефективну дозу, прийнятну для певного застосування фармацевтичної композиції заявленого винаходу. Фармацевтична композиція відповідно до заявленого винаходу особливо не обмежується препаратом, а також шляхом та типом введення за умови, що вона демонструє ефекти заявленого винаходу.

Фармацевтична композиція заявленого винаходу демонструє відмінну тривалість ефективної дії іп-мімо та титр, що дозволяє значно зменшити її кількість та частоту введення.

Крім того, фармацевтичну композицію може бути введено окремо або у комбінації або її введення може співпадати з введенням інших фармацевтичних препаратів, що демонструють профілактичні або терапевтичні ефекти, спрямовані проти ожиріння. Такі фармацевтичні препарати не є певним чином обмеженими та можуть охоплювати агоніст рецептора ОСІ Р-1, агоніст рецептора лептину, інгібітор ОРР-ЇМ, антагоніст рецептора У5, антагоніст рецептора меланіноконцентруючого гормону (МСН), агоніст рецептора У2/3, агоніст рецептора МСОЗ3/4, інгібітор шлункової / підшлункової ліпази, агоніст 5НТ2с, агоніст рецептора ВЗА, агоніст рецептора аміліну, антагоніст греліну та/або антагоніст рецептора греліну.

У іншому аспекті, заявленим винаходом передбачено спосіб запобігання або лікування ожиріння, що, зокрема полягає у введенні суб'єкту пептиду або фармацевтичної композиції, що містить пептид.

Термін "суб'єкт" у заявленому винаході має відношення до особи, у якої є підозра на 60 наявність ожиріння та яка є ссавцем, в тому числі людиною, мишею та хатньою худобою з ожирінням або з можливістю його виникнення, однак, це може бути будь-який без обмеження суб'єкт, що може підлягати лікуванню з пептидом або фармацевтичною композицією заявленого винаходу. Фармацевтичну композицію, що містить пептид заявленого винаходу вводять суб'єкту з підозрою на ожиріння, забезпечуючи тим самим його ефективне лікування. Термін " ожиріння " розкрито вище.

Терапевтичний спосіб заявленого винаходу може, зокрема, полягати у введенні композиції, що містить фармацевтично ефективну кількість пептиду. Загальна добова доза повинна бути визначена шляхом відповідного медичного висновку лікаря та вводять її один або кілька разів.

Відносно об'єктів заявленого винаходу, певний рівень терапевтично ефективної дози для будь- якого певного пацієнта може варіювати в залежності від різних факторів, добре відомих у цій галузі медицини, в тому числі від виду та ступеню очікуваної відповіді, від певних композицій відповідно до наявності чи відсутності застосування з ними інших агентів, а також віку, маси тіла, статі та стану здоров'я пацієнта, харчування та шляху введення, швидкості секреції композиції, часу тривалості терапії, інших ліків, застосованих у комбінації або застосування яких співпадає з застосуванням композиції цього винаходу та від подібних добре відомих у медицині факторів.

У іншому аспекті, заявлений винахід передбачає застосування пептиду або фармацевтичної композиції, що його містить у лікарському препараті для запобігання або лікування ожиріння.

Надалі заявлений винахід буде більш детально описано з посиланням на наступні приклади. Однак, ці приклади наведені тут лише з ілюстративною метою без обмеження заявленого винаходу.

Приклад 1. Отримання активованої клітинної лінії іпміго.

Приклад 1-1. Отримання клітинної лінії що демонструє відповідь циклічного аденозинмонофосфату (САМР; цАМФ) до СІ Р-1.

Реакцію ПЛР проводили з застосуванням ділянки, відповідної до ОКЕ (відкритої рамки зчитування) у кДНК (Огібепе Тесппоїодіе5, Іпс. ЮБА) гена рецептора СІ Р-1 людини у якості матриці та наступних прямих та зворотних праймерів, що містили кожен з сайтів рестрикції Ніпаї 11 та ЕсокКіІ, розташовані належним чином для отримання продукту ПЛР.

Прямий праймер: 5-СсССсСсСОЯСОаооосСсассассСастАТТСО,САдДАТАС-З'ЗЕО ІЮО МО: 47)

Зо Зворотній праймер: 5-СЧ4ААСсСсатоСацпАааАСатоаАСТСТТААСАТАИ-З'ЗЕО ІЮ МО: 48)

Для отримання рекомбінантного вектора хооС/ЗСОм, продукт ПЛР клонували у відомий вектор експресії тваринних клітин хоес/апіт.

Клітинну лінію СНО 0044 культивували у середовищі ОМЕМ/Е12 (10 95 ЕВ5) Середовище трансфікувалирекомбінантним вектором х0ОС/зСОК з застосуванням ліпофектаміну та проводили культивування у селективному середовищі, що містило 1 мг/мл (03418 та 10 нМметотрексату з наступним відбором з нього одиничних клональних клітинних ліній за допомогою способу граничного розбавлення, звідки зрештою була відібрана така клітинна лінія, що демонструє відмінну та залежну від концентрації відповідь ЦАМФ до СІ Р-1.

Приклад 1-2: отримання клітинної лінії, що демонструє відповідь ЦАМФ до глюкагону.

Реакцію ПЛР проводили з застосуванням ділянки, відповідної до ОКЕ (відкритої рамки зчитування) у кДНК (Огібепе ТесппоїПодіев, Іпс. ОА) гена рецептора глюкагонулюдини у якості матриці та наступних прямих та зворотних праймерів, що містили кожен з сайтів рестрикції Хпої та ЕсоКіІ, розташовані належним чином для отримання продукту ПЛР.

Прямий праймер: 5-СДаСпАСАССаАССа ТоСССССатАСТТААдОаасСо-3 (5ЕО ІЮ МО: 49)

Зворотний праймер: 5'СТААСССсАСТотса,асацпААсаАСтадастоаос-3' (5ЕО ІЮО МО: 50)

Для отримання рекомбінантного вектора хооС/ЗСОм, продукт ПЛР клонували у відомий вектор експресії тваринних клітин хоес/аніт.

Клітинну лінію СНО 0044 культивували у середовищі ОМЕМ/Е12 (10 95 ЕВ5) Середовище трансфікувалирекомбінантним вектором х0ОС/ЗСОК з застосуванням ліпофектаміну та проводили культивування у селективному середовищі, що містило 1 мг/ мл 0418 та 10 нМметотрексату з наступним відбором з нього одиничних клональних клітинних ліній за допомогою способу граничного розбавлення, звідки зрештою була відібрана така клітинна лінія, що демонструє відмінну та залежну від концентрації відповідь ЦАМФ до глюкагону.

Приклад 2. Перевірка активності похідних оксинтомодуліну іпміїго.

Приклад 2-1. Синтез похідних оксинтомодуліну.

Для вимірювання активних властивостей похідних оксинтомодуліну іпміго був проведений синтез похідних оксинтомодуліну з наступними амінокислотними послідовностями (Таблиця 1).

Таблиця 1

Оксинтомодулін та похідні оксинтомодуліну 5ЕО ІО МО. 5ЕОІЮ МО:1 | НВОСТЕТ5ОУ5КМ О5АВВАОВЕМОУМІ ММ КА!АМАММІА в

ЗЕОІЮ МО:2 |СА-5ОСТЕТ5ОУ5КМІ ОБЕАМВІЛЕЕУМІ ММТКАМАММІА в

ЗЕОІЮ МО:3 |СА-5ОСТЕТ5ОУ5КМ ОЕВВАООЕМАУМІ КМТОРОЗОАРРРБ ши

ЗЕОІЮ МО:4 /|СА-СОСТЕТ5ОМ5ВМІ ЕЕЕАМВІ РІЕМ/Л КМ СРОБЗСАРРР5 ши 5ЕОІО МО:5 |СА-ФОСТЕТ5ОУ5ВОМЕЕЕАМВІ БГІЕМІ КМ СРОБОАРРР5 в 5ЕОІЮ МО:6 |СА-СЕСТЕТ5О!5ВОМЕБЕЕАМВІРІЕМААНЗОСТЕТООУЗКМ ОЇ

ЗЕОІЮ МО:7 |СА-5ОСТЕТ5ОУ5ВМІ ОЕЕАМВІ РЕМ ММК в

ЗЕОІЮ МО:8 |СА-5ОСТЕТ5ОЇ ЗВО ЕЕЕАМВІ РЕ ММК в 5ЕОІЮ МО:9 |СА-СОСТЕТ5ОМ5ВМІ ОБЕАМХІ РЕМ МЯТКА!АМВММІА в 5ЕО І МО: 10 | СА-;ОСТЕТ5ОУ5ВОМЕЕЕАМВІ РЕМ ММО С РОЗСОАРРРОК в 5ЕОІЮ МО:11 |СА-СЕСТЕТ5О!5ВОМЕЕЕАМВІРІЕМААНЗОСТЕТОЗОУОВМОК ОО Ї1111111с1сСсС 5ЕО ІЮ МО: 12 |СА-5ОСТЕТ5ОУ5ВМ ОСССНОЕСТЕТООІ ЗКОМЕЕЕАМУК в

ЗЕО ІО МО: 13. | СА-6ОСТЕТ5ОМ5ВМІ ОХЕАМХІ РІЕУМІ ММК в

ЗЕОЮ МО: 14. |! СА-СОСТЕТ5ОМ5ВМІ ОЕЕАМХІ РІХУМІ ММТКАМВММІА в

ЗЕО О МО: 15 | СА-СОСТЕТ5ОМ5ВАМІ ОБЕАМВІ РІХУЛ.-ММТКАМАММІА в 5ЕО ІО МО: 16 | СА-БОСТЕТ50І 5ВОГЕСОСНЗОСТЕТООІ 5ВОГЕК в

ЗЕОЮ МО: 17 | СА-6ОСТЕТ5ОМ5ВМІ ОЕЕАМВІ РІЕМ/АВМТКАМАММІА в

ЗЕО О МО: 18 | СА-6ОСТЕТ5ОМ5ВМІ ОЕЕАМВІ РІЕМ/ІВМасРОБОАРРРОК ши 5ЕОІЮО МО: 19. | СА-6ОСТЕТ5ОУ5ВМІ ОЕЕАМКІ БІЕМ/ЛАМТКА!АМАММІА й Утворення 5ЕОІЮО МО: 20. | СА-6ОСТЕТ5ОУ5ВМІ ОЕЕАМКІ ГІЕМ/ІВМаСРОБСАРРРОК кільця 5ЕОЮ МО: 21. | СА-56ОСТЕТ5ОУ5ВОЇ ЕЕЕАМВІЛЕТЕМУВМТКАМАММІА в 5ЕОІЮ МО: 22. | ОА-6ОСТЕТ5ОУ5КУЇ ОЕКВАКЕЄМСММІ ММТК 5ЕО ІЮ МО: 23 | НАІОСТЕТЗОУЗКМІ СЕКВАКЕРЕМСУМІ.ММТ в 5ЕО І МО: 24. | НАВОСТЕТЗОУЗКМ СЕКВАКЕЕМОУМІ ММС в 5ЕОЮО МО: 25. | НАІВОСТЕТ5ЗОМ5КМІ ОБКВАКЕЕМСММІ ММТС 5ЕОЮО МО: 26. | НАІВОСТЕТ5ЗОМ5КМІ ОЕЄКВАКЕЕМСММІ ММТС 5ЕОЮ МО: 27 | НАБОСТЕТ5ЗОУ5КМІ ОБОДАКЕРІСУ ММТ 5ЕО О МО: 28. | НАІВОСТЕТ5ЗОМЗКМІ ОЕКВАКЕЕМСММІ ММ ви 5ЕОІЮО МО: 29 | СА-АЇВОСТЕТ5ОМ5КМІ ОЕКВАКЕЕМОМІ ММТС 5ЕОЮО МО: 30. | НАІВОСТЕТЗОМАКМІ ОЕЄКВАКЕЕМСММІ ММТС 5ЕОЮО МО: 31 | УАІВОСТЕТЗОУЗКМІ ОЕКВАКЕЕМОУІ ММТС

Виділені жирним шрифтом та підкреслені амінокислоти у Таблиці 1 у кожній послідовності

ЗЕО ІЮО МО: 19, 20, 22, 25, 26, 27, 29, 30 та 31 взятих разом, утворюють кільце та амінокислоти, позначені літерою Х, є штучною амінокислотою (альфа-метил-глютаміновою кислотою).

Абревіатурою СА позначено 4-імідазоацетил та абревіатурою БА - дезаміно-гістидил.

Приклад 2-2: Перевірка активності похідних оксинтомодуліну іпміїго.

Для вимірювання спрямованої проти ожиріння ефективності синтезованих у Прикладі 2-1 похідних оксинтомодуліну була виміряна клітинна активність іпміго з застосуванням отриманих у Прикладах 1-1 та 1-2 клітинних ліній.

Для експресії гена рецептора СІ Р-1 людини та гена рецептора глюкагону шляхом трансфікування клітин СНО (клітин яєчників китайського хом'яка) були отримані відповідні клітинні лінії, прийнятні для вимірювання активних властивостей СІ Р-1 та глюкагону.

Отже, активність кожної похідної оксинтомодуліну вимірювали з застосуванням кожної трансформованої клітинної лінії. Точніше кажучи, кожну клітинну лінію пересівали двічі або тричі на тиждень та нанесли аліквоти у кожну з лунок 96-лункового планшету зі щільністю у 1х105 клітин та наступним 24-годинним культивуванням.

Культивовані клітини промили буфером КЕКВ та суспендували у 40 мл буферу КЕВ, що містив 1 мМ ІВМХ та залишили на 5 хвилин при кімнатній температурі. Оксинтомодулін (ЗЕО І

МО:1) та похідні оксинтомодуліну (відображені, як послідовності ФБЕО ІЮ МО: 2-6, 8, 10-13, 17, 18, 23-25, 27, 28 та 32-34) розвели шляхом 5-разового серійного розведення до 1000 нМ - 0.02 нм та кожний зразок (40 мл) цих розведень додали до клітин та культивували при 37 "С протягом години у інкубаторі з СО». Потім для лізису клітин до них додали 20 мл клітинного лізуючого буферу та клітинні лізати застосували для вимірювання концентрацій ЦАМФ за допомогою набору сСАМРаззаукії (МоІесшагОемісеЇ ИОБЗА). На підставі отриманих результатів було проведено обчислення значень ЕСво з порівнянням їх між собою. Значення ЕСзо наведені у наступній Таблиці 2.

Таблиця 2

Порівняння активних властивостей іпміго оксинтомодуліну та похідних оксинтомодуліну відносно рецепторів сі Р-1 та глюкагону

Як наведено у Таблиці 2, існують похідні оксинтомодуліну, що демонструють відмінні активні властивості іпміго та різні співвідношення активних властивостей, спрямованих до рецептора

СІ Р-1 та рецептора глюкагону порівняно з нативним оксинтомодуліном (ЗЕО ІЮ МО: 1).

Відомо, що оксинтомодулін активує обидва рецептори - рецептор СІ Р-1 та рецептор глюкагону для пригнічення апетиту, полегшення ліполізу та сприяння безпечності, отже таким чином демонструє ефекти, спрямовані проти ожиріння. Похідні оксинтомодуліну згідно з заявленим винаходом демонструють більш сильні активні дії іпмїго, спрямовані до обох цих рецепторів, ніж оксинтомодулін дикого типу, отже їх можна застосувати в якості терапевтичного агенту для лікування ожиріння з більшою ефективністю, ніж відомий дослідникам оксинтомодулін.

Приклад 3. Перевірка активності похідних оксинтомодуліну іпміїго.

Для вимірювання іпмімо терапевтичної активності похідних оксинтомодуліну, дослідники перевірили змінення у прийом їжі, що виникли в результаті введення похідних оксинтомодуліну

Зо у мишах оБ/оБ з застосуванням нативногооксинтомодуліну в якості контролю.

Точніше кажучи, діабетичних мишей ор/0б, що страждали на ожиріння, яких звичайно застосовують для перевірки ефективних властивостей терапевтичних агентів відносно ожиріння та діабету утримували від прийому їжі протягом 16 годин та ввели їм 1 або 10 мг/кг оксинтомодуліну або 0,02, 0,1, 1 або 10 мг/кг похідної оксинтомодуліну (ЗЕО ІЮ МО: 2), після чого дослідники протягом двох годин перевіряли прийом їжі тваринами (креслення). Креслення є графіком, де наведені змінення у прийом їжі відповідно до введення дози оксинтомодуліну або похідної оксинтомодуліну. Як видно з креслення, введення 1 мг/кг похідної оксинтомодуліну призвело до покращених ефектів пригнічення прийому їжі, ніж введення 10 мг/кг оксинтомодуліну.

Взяті разом, похідні оксинтомодуліну заявленого винаходу мають сильніші дії, спрямовані проти ожиріння, ніж оксинтомодулін дикого типу, навіть незважаючи на меншу дозу введення, що свідчить про покращення проблем, пов'язаних з оксинтомодуліном дикого типу, який демонструє більш слабкі дії, спрямовані проти ожиріння та якого треба вводити з великою дозою тричі на день.

Перелік послідовностей -1105 ХАНМІ САЙЕНС КО., ЛТД. «120»Нові похідні оксинтомодуліну та фармацевтична композиція для лікування ожиріння, яка їх містить. «1305 ОРА12062 «1505 КК 10-2011-0056472 «1515 2011-06-10 «1605 50 «1705 Корагепип 2.0

Зо «2105 1 «2115 37 «212» білок «213» Ното варієпв «220» «223» оксинтомодулін «4005 1

Нів 5ег СІп СТу Тіг Ріре ТІг 5ег Авр Туг 5ег Гу Туг І еи Авр 5ег 1 З 10 15

Ате Аге Аа СіІп Авр Ре Маї Сіп Тгр Геи Меї Авп Тіг Гуз Аге Авп 20 25 30

Ате Авп Авп Пе Аа 35 «2105 2 «2115 37 -212»білок -213» штучна послідовність

«223» похідна оксинтомодуліну «220» «221»варіант «222» (1) «223»Хаа - 4-імідазоацетил. «4005 2

Хаа 5ег СІп СІу ТіПг Рре ТІг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Гей Авр Сп 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Геп Ре Це Сни Ттр Геп Меї Авзп ТНг Гув Аге Авп

Аге Авп Авп Пе АїЇа 20 «2105 3 «2115 39 «2122» білок -213» штучна послідовність 25 «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220»

Зо «221» варіант «222» (1) «223» Хаа- 4-імідазоацетил.

З5 «4005 з

Аге Аге Аа СіІп Авр Ре Маї Аа Тгр Геи Гув Авп ТІг О1у Рго 5ег 20 25 30

Зег О1у Аа Рго Рго Рго 5ег 35 «210» 4 «2115 39 «2122» білок -213» штучна послідовність

«223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-їімідазоацетил. «4005» 4

Хаа О1у ОЇп С1у Тіт Ре Тіт 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг еп ОЇп ОЇ 1 5 10 15

СІ Аа Маї Аге Ге Ре Це Си Ттр Гей Гу Авп СТу СТу Рго 5ег

Зег О1у Аа Рго Рго Рго 5ег 20 «2105 5 «2115 39 «2122» білок -213» штучна послідовність 25 «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220»

Зо «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил.

З5 «4005 5

Хаа О1у ОЇп С1у Тіт Ре Тнг 5ег Авр Тут 5ег Аге СІп Меї СЇш СІи 1 5 10 15

СІ Аа Маї Аге Ге Ре Це Си Ттр Гей Гу Авп СТу СТу Рго 5ег 20 25 30

Зег О1у Аа Рго Рго Рго 5ег 35 2105 6 «2115 42 «2122» білок -213» штучна послідовність

«223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «4005 6

Хаа О1у ОЇш С1у Тіт Ре Тіт 5ег Авр Гей 5ег Атге СІп Меї ОЇш СТй 1 5 10 15

СІ Аа Маї Аге Ге Ріе Це Си Ттр Аа Аа Ні» 5ег СТп С1Ту Трг

Ре Тіт 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Гей Авр 20 «2105 7 «2115 30 2122» білок -213» штучна послідовність 25 «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220»

Зо «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. 35 «4005 7

Хаа бег СІп СІу Тіг Ріе Тіг 5ег Авр Тут 5ег Аге Туг І еп Авр Сп 1 5 10 15

СІ Аа Маї Аге Ге Ре Це Си Ттр Геп Меї Авп ТНг Гуз 40 20 25 30 «2105 8 «2115 29 «2122 білок -213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну

«221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «4005 8

Хаа 5ег СІп СІу Тіг Рре Тіг 5ег Авр І еи 5ег Аго Сп Гей ОЇш СТй 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Геп Ре Це Си Ттр Ге Меї Авп Гу 20 25 «2105 9 «2115 37 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа- 4-імідазоацетил. «220»

Зо «221» варіант «222» (20) «223» Хаа - альфа-метил-глутамінова кислота

З5 «4005 59

Хаа О1у ОЇп С1у Тіт Ре Тнг 5ег Авр Тут 5ег Аге Туг Гей Авр СЇи 1 5 10 15

СІ Аа Маї Хаа ГГ .еи Ре Це Си Ттр Ге Меї Авзп Тіт Гуз Аге Авп 40 20 25 30

Аге Авп Авп Пе АїЇа «2105 10 «2115 40 «2122» білок -213» » штучна послідовність

«223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-1мідазоацетил. «4005 10

Хаа бег СІп СІу Тіг Ріе Тіг 5ег Авр Тут 5ег Аге Сіп Меї СОЇш Си 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Геп Ре Це ОСЇни Ттр Геп Меї Авп ОС1у Су Рго 5ег

Зег ОЇу Аа Рго Рго Рго 5ег Гув 20 «2105 11 «2115 43 «2122» білок -213» штучна послідовність 25 «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220»

Зо «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-1мідазоацетил. 35 «4005 11

Хаа О1у ОЇш С1у Тіт Ре Тіт 5ег Авр Гей 5ег Аге СІп Меї ОЇш Сп 1 5 10 15

СІ Аа Маї Аге Ге Ріе Це Си Ттр Аа Аа Ні» 5ег СТп С1Ту Трг 40 20 25 30

Ре Тіт 5ег Авр Тут 5ег Аге Туг І еп Авр ув 35 40 «2105 12 «2115 38 «2122» білок -213» штучна послідовність

-223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223»Хаа - 4-1мідазоацетил. «4005 12

Хаа бег СІп СІу Тіг Рре Тіг 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг Гей Авр СТу 1 5 10 15

СтІу ОТу Нів СТУ СТш СПТу ТІг Ріре Тіг 5ег Авр Гей 5ег Гуз СІп Меї

СІ ОЇшй ОЇпй Аа Маї Гуз 20 «2105 13 «2115 30 «2122» білок -213» штучна послідовність 25 «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220»

Ко «220» «221» варіант «222» (16) «223» Хаа - альфа-метил-глутаміновакислота «220» «221» варіант «222» (20) «223» Хаа - альфа-метил-глутамінова кислота «4005 1З

Хаа 5ег СІп СІу Тіг Рре Тіг 5ег Авр Тут 5ег Аге Туг Гей Авр Хаа 1 5 10 15

СІи Аа ХМаї Хаа І си Ріе Це Си Тгр І еи Меї Авп Твг Гуз 20 25 30 «2105 14 «2115 37 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «220» «221» варіант «222» (20) «223» Хаа - альфа-метил-глутамінова кислота «220» «221» варіант «222» (2А4) «223» Хаа - альфа-метил-глутаміновакислота

Зо «4005 14

СІи Аа Маї Хаа І еи Ріе Це Хаа Тгр І еи Меї Авп ТІг Гув Аге Авп 20 25 30

Аге Авп Авп Пе АїЇа 35 «2105 15 «2115 37 «2122» білок «213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну

БО «220»

«221» варіант «222» (1) «223» Хаа- 4-імідазоацетил. «220» «221» варіант «222» (2А4) «223» Хаа- альфа-метил-глутамінова кислота «4005 15

СІи Аа Маї Аге І еп Ре Це Хаа Тгр ІГеи Ме Авп Тіг Гув Аге Авп

Аге Авп Авп Пе АїЇа 20 35 «2105 16 «2115. 34 25 «2122» білок «213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну

Зо «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «4005 16

Хаа 5ег СІп СІу Тіг Ріе Тіг 5ег Авр І еи 5ег Аго Сп Гей ОЇш СТу 1 5 10 15

СОІУ О1Ту Нів 5ег СЇп Су Тіт Рре Тіт 5ег Авр І еи 5ег Аге Сп І ей 20 25 30

СІ Гув «2105 17 «2115 37 «212» білок

«2135» штучна послідовність «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «4005 17

Хаа бег СІп СІу Тіг Рре Тіг 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг Ге Авр Си 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Ге Ре Це Си Ттр Це Аге Авп Тіг Гув Аге Авп

Аге Авп Авп Пе АїЇа 20 35 «2105 18 «2115 40 25 212 білок -213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну

Зо «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил.

З5 «4005 18

Хаа бег СІп СІу Тіг Ріе Тіг 5ег Авр Тут 5ег Аге Туг Гей Авр Сп 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Ге Ре Це Си Ттр Це Аге Авп О1Іу Су Рго 5ег 20 25 30

Зег ОЇу Аа Рго Рго Рго 5ег Гув 35 40 «2105 19 «2115 37 «212» білок

-213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-1мідазоацетил. «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 19

СІи Аа Маї Гув І еи Ре Це Си Тгр Це Аге Авп Тіг Гуз Аге Авп 20 25 30

Аге Авп Авп Пе АїЇа 35 «2105 20 «2115 40 -212» штучна послідовність

Зо «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-їмідазоацетил. «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 20

СІи Аа Маї Гуз І еи Ре Це Си Тгр Це Аге Авп Оу О1у Рго 5ег 5О 20 25 30

Зег ОЇу Аа Рго Рго Рго 5ег Гув 35 40 «2105 21 «2115 37 212 білок -213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-їмідазоацетил. «4005 21

Хаа 5ег СІп СІу Тіг Рре ТІг 5ег Авр Тут 5ег Аге Сіп І ей СОЇ Си 1 5 10 15

СІи Аа Маї Аге Геп Ре Це Сни Ттр Маї Аге Авп Тіг ув Аге Авп 20 25 30

Аге Авп Авп Пе АїЇа

Зо «2105 22 «2115 30 212 білок -213» штучна послідовність

З5 «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) -223» Хаа - дезаміно-гістидил. «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 22 5О Нів 5ег СІп СТу ТНг Рре ТІг 5ег Авр Туг 5ег Гу Туг Гей Авр Сп

1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї СІп Тгр Ге Меї Авп ТНг Гуз 20 25 30 «2105 23 «2115 29 «2122» білок «213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІзомасляна кислота «4005 23

Нів Хаа СІп СІу ТІ Ре Тг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Гей Авр Сп 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сув Ттр Геи Меї Авп Тіг 20 25 «2105 24

Зо «2115 30 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІзомасляна кислота «4005 24

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 20 25 30

«2105 25 «2115 30 212 білок -213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІізомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 25

Нів Хаа СІп СІу ТІ Ре Тг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Тут Гей Авр Сп 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 20 25 30 «2105 26 «2115 30 212 білок -213» штучна послідовність

Зо «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІізомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (12), (16) «223» амінокислоти в положенні 12 1 положенні 16 утворюють кільце «4005 26

Нів Хаа СІп СІу ТІ Ре ТІг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Гей Авр Сп 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 5О 20 25 30

«2105 27 «2115 29 2122 білок «213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІізомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 27

СІп Аа Аа Гуз СТши Ре Це Сув Ттр еп Меї Авп ТОг 20 25

Зо «2105 28 «2115 29 «212» білок -213» штучна послідовність «220» -223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІізомасляна кислота «4005 28

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп ТОг 20 25

«2105 29 «2115 30 2122» білок «213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (1) «223» Хаа - 4-імідазоацетил. «220» «221» варіант «222» (2) 223» Хаа - аміноізомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (16), (20) 223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 29

Хаа Хаа СіІп О1Іу Тіг Рре Тіг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Гей Авр Ой 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 20 25 30 «2105» 30 «2115 30 «212» білок -213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) 223» Хаа - аміноізомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (16), (20)

223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце «4005 30

Нів Хаа СІп СІу Тг Ре Тг 5ег Авр Туг Аа Гуз Туг Геп Авр СЇи 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 20 25 30 «2105» 31 «2115 30 212 білок -213» штучна послідовність «220» «223» похідна оксинтомодуліну «220» «221» варіант «222» (2) «223» Хаа - аміноіІзомасляна кислота «220» «221» варіант «222» (16), (20) «223» амінокислоти в положенні 16 1 положенні 20 утворюють кільце

Зо «4005 31

Туг Хаа СІп СОТу Тіг Ре Тнг 5ег Авр Тутг 5ег Гуз Туг Гей Авр ОїЇи 1 5 10 15

Гуз Аге Аа Гуз Си Ре Маї Сп Ттр Геи Ме Авп Тіг Сув 20 25 30 «2105 32 «2115 8 212 білок -213» штучна послідовність «220» «223»група КО «4005 32

Гуз Аг Авп Аге Авп Авп Пе АїЇа 1 5

«2105 33 «2115 10 «2122» білок «213» штучна послідовність «220» «223»група КО «4005 33

СОІУ Рго 5ег 5ег С1Ту Аа Рго Рго Рго 5ег 1 5 10 «2105 34 «2115 11 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» група К2 «4005 34

СОІУ Рго 5ег 5ег СІТу Аа Рго Рго Рго 5ег Гу 1 5 10

Зо «2105 35 «2115 15 «2122» білок -213» штучна послідовність

Ко «220» «223» група К2 «4005 35

Нів 5ег СІп СТу Тіг Рре ТПг 5ег Авр Туг 5ег Гу Туг І еи Авр 1 5 10 15 «2105 36 «2115 16 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» 5О0 «223» група К2

«4005 36

Нів 5ег СІп СТу Тіг Ріре ТПг 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг еп Авр Гу 1 5 10 15 «2105 37 «2115. 20 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» група К2 «4005 37

Нів О1Уу ОЇпи С1Іу Тіг Ре Тіг 5ег Авр Гей 5ег Гув СІо Меї ОЇш СТй 1 5 10 15

СІи Аа Маї Гув 20 «2105 38 «2115. 28 «212» білок

Зо «213» штучна послідовність «220» «223» група А або В

З5 «4005 38

Зег Сп СІу ТІПг Ре Тіг 5ег Авр Тут 5ег Гув Туг Ге Авр 5ег Аге 1 5 10 15

Ате Аа СіІп Авр Ре Маї Сп Тгр Гей Меї Авп ТОг 20 25 «2105 39 «2115. 28 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» 5О «223» група А або В

«4005 39

Зег СІп СІу ТІПг Ріе Тіг 5ег Авр Туг 5ег Гуз Туг Г еп Авр ОЇпи СЇй 1 5 10 15

Аа МУаї Аге І еи Ріе Це СІи Тгр Гей Меї Авп ТОг 20 25 2105 40 «2115. 28 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» група А або В «4005 40

Зег СІп ОІу Тіт Ріе ТІг 5ег Авр Тут 5ег Гув Туг Ге Авр ОЇи Ага 1 5 10 15

Ате Аа СіІп Авр Ріе Маї Аа Тгр Геп Гу Авп Трг 20 25 «210» 41 «2115. 28

Зо «2122» білок «2135» штучна послідовність «220» «223» група А або В

З5 «4005» 41

СТУ ОЇп СТу Тіг Ре Тнг 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг Гей ОЇпи СОЇп ОЇ 1 5 10 15

Аа МУаї Аге І еи Ре Це СІи Тгр Геп Гув Авп СТу 20 25 «210» 42 «2115. 28 «2122» білок -213» штучна послідовність

БО «220»

Зо

-223» група А або В «4005 42

СОІУ ОЇп СТу Тіг Ре Тнг 5ег Авр Туг 5ег Аге СіІп Меї ОЇпи ОЇп ОЇ 1 5 10 15

Аа МУаї Аге І еи Ре Це СІи Тгр Геп Гув Авп СТу 20 25 2105 43 «2115. 26 «2122» білок «213» штучна послідовність «220» «223» група А або В «4005 43

СТУ ОЇш СОТу Тіг Ре Тнг 5ег Авр Гец 5ег Аге Сп Меї ОїЇи ОЇп ОЇ 1 5 10 15

Аа Маї Аге І еи Ріе Це СІи Тгр Аа Аа 20 25 «2105 44

Зо «2115 28 «2122» білок -213» штучна послідовність «220» «223» група А або В «4005 44

Зег Сп СІу ТІПг Ріе Тіг 5ег Авр Тут 5ег Аге Сіп Меї СЇи СОЇй СЇй 1 5 10 15

Аа МУаї Аге І еи Ріе Це СІи Тгр Гей Меї Авп СТу 20 25 «2105 45 «2115..24 «2122» білок -213» штучна послідовність

«223» група В «4005 45

СТУ ОЇш СОТу Тіг Ре Тнг 5ег Авр Гец 5ег Аге Сіп Меї СЇи Ой СТй 1 5 10 15

Аа Маї Аге І еи Ріе Це СІи Тгтр 20 «2105» 46 «2115 14 212 білок -213» штучна послідовність «220» «223» група В «4005 46

Зег СІп СІу ТІПг Ріе Тіг 5ег Авр Туг 5ег Аге Туг Гей Авр 1 5 10 «2105 47 «2115 30 «212» ДНК

Зо «213» штучна послідовність «220» «223» праймер «4005 47 сссеессссс всевссвса цсеааасас 30 «2105 48 «2115 33 «212» ДНК «2135» штучна послідовність «220» «223» праймер «4005 48 ваасеріссе вавгвасвіся, асісцаавра гав 33

«210» 49 «2115 34 212» ДНК -213» штучна послідовність «220» «223» праймер

«4005 49 сарсвасасс врассрісссс ссятасцаа врсс 34

«2105 50 «2115 32 212» ДНК -213» штучна послідовність

«220» «223» праймер «4005 3530 сіаассвасії сісреееаар, асірарсіся сс 32

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Пептид, що має активність оксинтомодуліну, містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 2, 23, 27, 29-31.

2. Пептид за п. 1, де пептидом є похідна оксинтомодуліну, здатна до активування рецептора СІ Р-1 та рецептора глюкагону.

3. Пептид за п. 1, де пептиду притаманні ефекти, спрямовані проти ожиріння.

4. Пептид за п. 1, у якому пара амінокислот у положеннях 16 та 20 пептиду утворює кільце.

5. Полінуклеотид, що кодує пептид, який має активність оксинтомодуліну за п. 1.

6. Фармацевтична композиція для запобігання або лікування ожиріння, що містить пептид за будь-яким з пп. 1-4 як активний інгредієнт.

7. Фармацевтична композиція за п. 6, що додатково містить фармацевтично прийнятний носій.

8. Фармацевтична композиція за п. б, де композицію вводять окремо або у комбінації з іншими фармацевтичними препаратами, що демонструють профілактичні або терапевтичні дії відносно ожиріння, або введення якої співпадає з дією цих препаратів.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, в якій фармацевтичні препарати, що демонструють профілактичні або терапевтичні дії, спрямовані на ожиріння, вибрано з групи, що охоплює: агоніст рецептора СІ Р-1, агоніст рецептора лептину, інгібітор ОРР-ІМ, антагоніст рецептора У5, антагоніст рецептора меланіноконцентруючого гормону (МСН), агоніст рецептора У2/3, агоніст рецептора МСЗ3/4, інгібітор шлункової/підшлункової ліпази, агоніст 5НТ2с, агоніст рецептора ВЗА, агоніст рецептора аміліну, антагоніст греліну та антагоніст рецептора греліну.

10. Спосіб запобігання або лікування ожиріння, що включає етап введення суб'єкту пептиду за будь-яким з пп. 1-4 або композиції за п. 6.

11. Застосування пептиду за будь-яким з пп. 1-4 або композиції за п. 6 для отримання ліків для запобігання або лікування ожиріння.

! носій у якості контролю Божа ОКХ Ямпнг - 6 зи ОХ ЧО мокко ше: ке свити НИ Е У ша НМОХМлоль ОК Ж БЕ НМОХМл маю З З ще й Х СК й КК й У й й О-їгод. 0-агов.