JP2020506932A - 持続性が増加した生理活性物質の結合体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
X−L−F (1);
ここで、
Xは、生理活性物質であり、
Lは、リンカーであって、0kDaを超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールであり、
Fは、生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質である。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記生理活性物質は、トキシン;またはGLP−1(Glucagon like peptide-1)受容体アゴニスト;グルカゴン受容体アゴニスト;GIP(Gastric inhibitory polypeptide)受容体アゴニスト;FGF(Fibroblast growth factor)受容体アゴニスト;コレシストキニン(Cholecystokinin)受容体アゴニスト;ガストリン(gastrin)受容体アゴニスト;メラノコルチン(melanocortin)受容体アゴニスト;GLP受容体、グルカゴン受容体、及びGIP受容体のうち2以上の受容体に対して結合する物質;ソマトスタチン;PYY(peptide YY);NPY(neuropeptide Y);オキシントモジュリン;繊維芽細胞成長因子(Fibroblast growth factor);ブラジキニン;エレドイシン(Eledoisin);オキシトシン(Oxytocin);バソプレシン(vasopressin); セルモレリン(Sermorelin);プロラクチン放出ペプチド;オレキシン(Orexin);甲状腺放出ペプチド;カルモジュリン;モチリン(Motilin);血管作用性腸管ペプチド(Vasoactive intestinal peptide);心房性ナトリウム利尿ペプチド (Atrial natriuretic peptide;ANP); C型ナトリウム利尿ペプチド(C-type natriuretic peptide;CNP);ニューロキニン(Neurokinin)A;ニューロメディン(Neuromedin);レニン(Renin); エンドセリン(Endothelin);サラホトキシンペプチド(Sarafotoxin peptide);カルソモルフィンペプチド(Carsomorphin peptide);デルモルフィン(Dermorphin);ダイノルフィン(Dynorphin);エンドルフィン(Endorphin);エンケファリン(Enkepalin);腫瘍壊死因子受容体;ウロキナーゼ受容体;チモポエチン(Thymopoietin);サイムリン(Thymulin);チモペンチン(Thymopentin);チモシン(Tymosin);胸腺液性因子(Thymic humoral factor);アドレノメデュリン(Adrenomodullin);アラトスタチン(Allatostatin); アミロイドβ−プロテイン断片(Amyloid beta-protein fragment);抗菌性ペプチド; 抗酸化剤ペプチド、ボンベシン(Bombesin)、オステオカルシン(Osteocalcin)、CARTペプチド、E−セレクチン(selectin)、ICAM−1(Intercellular Adhesion Molecule 1)、VCAM−1(vascular cell adhesion molecule 1)、ロイコカイン(Leucokine)、クリングル(Kringle)−5、ラミニン(Laminin)、インヒビン(Inhibin)、ガラニン(Galanin)、フィブロネクチン(Fibronectin)、パンクレアスタチン(Pancreastatin)、フューゼオン(Fuzeon);グルカゴン様ペプチド(GLP−1またはGLP−2);Gプロテイン関連受容体(Gprotein-coupled receptor);赤血球増殖因子;白血球増殖因子;アミリン;ヒト成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出ペプチド;インターフェロン;インターフェロン受容体;コロニー刺激因子;インターロイキン;インターロイキン受容体;酵素;インターロイキン結合タンパク質;サイトカイン結合タンパク質;マクロファージ活性因子;マクロファージペプチド;B細胞因子;T細胞因子;タンパク質A;アレルギー抑制因子;細胞壊死糖タンパク質;免疫毒素;リンホトキシン;腫瘍壊死因子;腫瘍抑制因子;転移成長因子;α−1アンチトリプシン;アルブミン;α−ラクトアルブミン(alpha-lactalbumin);アポリポタンパク質E;赤血球生成因子;高糖鎖化赤血球生成因子;アンジオポエチン(angiopoietin);ヘモグロビン;トロンビン(thrombin);トロンビン受容体活性ペプチド;トロンボモジュリン(thrombomodulin);血液因子VII;血液因子VIIa;血液因子VIII;血液因子IX;血液因子XIII;プラスミノーゲン活性因子;フィブリン結合ペプチド;ウロキナーゼ;ストレプトキナーゼ;ヒルディン(hirudin);タンパク質C;C反応性タンパク質;レニン抑制剤;コラゲナーゼ抑制剤;スーパーオキシドジスムターゼ;レプチン;血小板由来成長因子;上皮細胞成長因子;表皮細胞成長因子;アンジオスタチン(angiostatin);アンジオテンシン(angiotensin);骨形成成長因子;骨形成促進タンパク質;カルシトニン;インスリン;アトリオペプチン;軟骨誘導因子;エルカトニン(elcatonin);結合組織活性因子;組織因子経路インヒビター(tissue factor pathway inhibitor);卵胞刺激ホルモン;黄体形成ホルモン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;神経成長因子類;アキソジェネシス因子−1(axogenesis factor-1);脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain-natriuretic peptide);グリア細胞由来神経栄養因子(glial derived neurotrophic factor);ネトリン(netrin);好中球抑制因子(neurophil inhibitor factor);神経栄養因子;ニュールツリン(neuturin);副甲状腺ホルモン;リラキシン;セクレチン;ソマトメジン;インスリン様成長因子;副腎皮質ホルモン;グルカゴン;コレシストキニン;膵臓ポリペプチド;ガストリン放出ペプチド;ガストリン抑制ペプチド;コルチコトロピン放出因子;甲状腺刺激ホルモン;オートタキシン(autotaxin);ラクトフェリン(lactoferrin);ミオスタチン(myostatin); ADNP(activity-dependent neuroprotective protein)、BACE1(beta-secretase1)、APP(Amyloid Precursor Protein)、NCAM(Neural cell adhesion molecule)、アミロイドβ(Amyloid beta)、タウ(Tau)、RAGE(receptor for advanced glycation endproducts )、α−シヌクレイン(alpha-synuclein)、またはこれらのアゴニストまたはアンタゴニスト;受容体類、受容体アゴニスト;細胞表面抗原;モノクローナル抗体;ポリクローナル抗体;抗体断片;ウイルス由来ワクチン抗原;1つ以上の受容体アゴニストを活性化させるハイブリッドポリペプチドまたはキメラ(chimeric)ポリペプチド;及びこれらのアナログであることを特徴とする。
前記トキシンは、メイタンシン(Maytansine)またはその誘導体、オーリスタチン(Auristatin)またはその誘導体、デュオカルマイシン(Duocarmycin)またはその誘導体、及びPBD(Pyrrolobenzodiazepine)またはその誘導体からなる群から選択され、
GLP−1(Glucagon like peptide-1)受容体アゴニストは、天然型GLP−1(Glucagon like peptide-1)、天然型エキセンジン−3、天然型エキセンジン−4、及びこれらのアナログからなる群から選択されたものであり、
FGF受容体アゴニストは、FGF1またはそのアナログ、FGF19またはそのアナログ、FGF21またはそのアナログ、及びFGF23またはそのアナログからなる群から選択され、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγからなる群から選択され、
インターフェロン受容体は、インターフェロンα受容体、インターフェロンβ受容体、インターフェロンγ受容体、及び水溶性タイプIインターフェロン受容体からなる群から選択され、
インターロイキンは、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−5、インターロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−8、インターロイキン−9、インターロイキン−10、インターロイキン−11、インターロイキン−12、インターロイキン−13、インターロイキン−14、インターロイキン−15、インターロイキン−16、インターロイキン−17、インターロイキン−18、インターロイキン−19、インターロイキン−20、インターロイキン−21、インターロイキン−22、インターロイキン−23、インターロイキン−24、インターロイキン−25、インターロイキン−26、インターロイキン−27、インターロイキン−28、インターロイキン−29、及びインターロイキン−30からなる群から選択され、
インターロイキン受容体は、インターロイキン−1受容体またはインターロイキン−4受容体であり、
酵素は、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、イズロニダーゼ(iduronidase)、イズロン酸−2−スルファターゼ(iduronate-2-sulfatase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性α−グルコシダーゼ(acid alpha-glucosidase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinsase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼ(arylsulfatase)A、アリールスルファターゼB、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼB、ヘパリンN−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6−スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetyl-glucosaminidase)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、イミグルセラーゼ(imiglucerase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、α−ガラクトシダーゼA、アガルシダーゼα(agalsidase alpha)、アガルシダーゼβ、α−L−イズロニダーゼ(alpha-L-iduronidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択され、
インターロイキン結合タンパク質は、IL−18bpであり、
サイトカイン結合タンパク質は、TNF(Tumor necrosis factor)結合タンパク質であり、
神経成長因子類は、神経成長因子、毛様体神経栄養因子(cilliary neurotrophic factor)、アキソジェネシス因子−1(axogenesis factor-1)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain-natriuretic peptide)、グリア細胞由来神経栄養因子(glial derived neurotrophic factor)、ネトリン(netrin)、好中球抑制因子(neurophil inhibitor factor)、神経栄養因子、及びニュールツリン(neuturin)からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体は、TNFR(P75)、TNFR(P55)、IL−1受容体、VEGF受容体、及びB細胞活性因子受容体からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体アンタゴニストは、IL1−Raであり、
細胞表面抗原は、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD11a、CD11b、CD18、CD19、CD20、CD23、CD25、CD33、CD38、CD40、CD45、及びCD69からなる群から選択され、
抗体断片類は、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFdからなる群から選択されることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記生理活性物質は、天然型エキセンジン−3またはそのアナログ、天然型エキセンジン−4またはそのアナログ、天然型インスリンまたはそのアナログ、天然型GLP−1またはそのアナログ、天然型GLP−2またはそのアナログ、天然型オキシントモジュリンまたはそのアナログ、天然型グルカゴンまたはそのアナログ、天然型繊維芽細胞成長因子またはそのアナログ、天然型グレリンまたはそのアナログ、天然型カルシトニンまたはそのアナログ、天然型顆粒球コロニー刺激因子またはそのアナログ、またはGLP受容体、グルカゴン受容体、及びGIP受容体のうち2以上の受容体に対して結合する物質であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記生理活性物質は、天然型インスリンまたは天然型インスリンに比べてインスリン受容体結合力が減少したインスリンアナログであることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記インスリンアナログは、A鎖及びB鎖をすべて含む、二本鎖形態であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記インスリンアナログは、天然型インスリンに比べて減少したインスリン受容体結合力を有して、天然型インスリンのB鎖またはA鎖の1つ以上のアミノ酸の変異または欠失を含むことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記インスリンアナログは、インスリンB鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、3番アミノ酸、5番アミノ酸、8番アミノ酸、10番アミノ酸、12番アミノ酸、16番アミノ酸、23番アミノ酸、24番アミノ酸、25番アミノ酸、26番アミノ酸、27番アミノ酸、28番アミノ酸、29番アミノ酸、30番アミノ酸、A鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、5番アミノ酸、8番アミノ酸、10番アミノ酸、12番アミノ酸、14番アミノ酸、16番アミノ酸、17番アミノ酸、18番アミノ酸、19番アミノ酸及び21番アミノ酸からなる群から選択された1つまたはそれ以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたり欠失されたことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記インスリンアナログは、天然型インスリンB鎖の8番アミノ酸、23番アミノ酸、24番アミノ酸、25番アミノ酸、天然型インスリンA鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、14番アミノ酸及び19番アミノ酸からなる群から選択された1つまたはそれ以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記置換する他のアミノ酸は、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン、イソロイシン、バリン、グルタミン、グリシン、リジン、ヒスチジン、システイン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン及びアスパラギン酸からなる群から選択されたことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記インスリンアナログは、天然型インスリンA鎖またはB鎖の1つ以上のアミノ酸が欠失(deletion)され、天然型インスリンに比べてインスリン受容体の結合力が減少したことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記インスリンアナログは、下記一般式1で表される配列番号:3のA鎖と下記一般式2で表される配列番号:4のB鎖とを含むことを特徴とする(ただし、前記インスリンアナログのうち、そのA鎖が配列番号:1と一致しつつ、同時にB鎖が配列番号:2と一致することは除外される):
〔一般式1〕
前記一般式1において、
Xaa1は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa2は、イソロイシンまたはアラニンであり、
Xaa14は、チロシン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa19は、チロシンまたはアラニンである。
〔一般式2〕
前記一般式2において、
Xaa8は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa23は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa24は、フェニルアラニンまたはアラニンであり、
Xaa25は、フェニルアラニンまたはアラニンである。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記インスリンアナログは、
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記インスリンアナログは、下記一般式3で表される配列番号:5のA鎖と下記一般式4で表される配列番号:6のB鎖を含むことを特徴とする(ただし、前記インスリンアナログのうち、そのA鎖が配列番号:1と一致しつつ、同時にB鎖が配列番号:2と一致するものは除外される):
〔一般式3〕
前記一般式3において、
Xaa1は、アラニン、グリシン、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa5は、アラニン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、またはアスパラギンであり、
Xaa12は、アラニン、セリン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、またはアスパラギンであり、
Xaa14は、アラニン、チロシン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはアスパラギンであり、
Xaa16は、アラニン、ロイシン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa19は、アラニン、チロシン、セリン、グルタミン酸、ヒスチジン、トレオニンまたはアスパラギンであり、
Xaa21は、アスパラギン、グリシン、ヒスチジン、またはアラニンである。
〔一般式4〕
前記一般式4において、
Xaa16は、チロシン、グルタミン酸、セリン、トレオニン、またはアスパラギン酸であるか、不存在であり、
Xaa25は、フェニルアラニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であるか、不存在であり、
Xaa27は、トレオニンであるか、不存在であり、
Xaa28は、プロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在である。前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記インスリンアナログは、
前記一般式3でXaa1はグリシンであり、Xaa5はグルタミンであり、Xaa12はセリンであり、Xaa14はグルタミン酸またはアスパラギンであり、Xaa16はロイシンであり、Xaa19はチロシンであり、Xaa21はアスパラギンであり、
前記一般式4でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであるか、不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であることを特徴とするが、特にこれに制限されない。
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であり;
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であり;
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であるもの;または
配列番号:6のB鎖でXaa16はグルタミン酸であり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であること
を特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記インスリンアナログは、
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;(2)前記一般式3で、Xaa1はグリシンであり、Xaa5はグルタミンであり、Xaa12がセリンであり、Xaa14はアラニンであり、Xaa16はロイシンであり、Xaa19はチロシンであり、Xaa21はアスパラギンであり、
前記一般式4で、Xaa16はグルタミン酸であり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4において、Xaa16はグルタミン酸であり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はセリンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はトレオニンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はアスパラギン酸であり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はアスパラギン酸であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28は、プロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はグルタミン酸であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであること
を特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記結合体は、下記式(2)で表されることを特徴とする:
X−L−F (2);
ここで、
Xは、天然型インスリンまたは天然型インスリンに比べてインスリン受容体の結合力が減少したインスリンアナログであり、
Lは、リンカーであって、0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールであり、
Fは、Xの生体内半減期を増加させうる物質である。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記式(2)で表される結合体は、RMC(receptor mediated clearance)が減少したインスリン結合体であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記式(2)でLはXである天然型インスリンまたはそのアナログのβ鎖のアミノ末端領域に連結されることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記XとFは共有化学結合、非共有化学結合、またはこれらの組み合わせでLによって互いに結合されていることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質は生体適合性物質であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記Fは、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、FcRn結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、多糖類(saccharide)、ヘパリン、及びエラスチンからなる群から選択されことを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、
前記高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール - プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドであることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、FはIgG Fc領域であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかに係る結合体において、前記式(1)または式(2)で前記Fは免疫グロブリンFc領域であり、LはFのN末端領域に連結されていることを特徴とする。
本発明を具現する他の一つの様態は、前記結合体の製造方法である。
一つの具体例において、本発明は、
生理活性物質及びその生体内半減期を増加させうる物質が0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールを介して共有結合で連結された結合体を製造する段階を含む、結合体の製造方法に関する。
前記具体例による製造方法において、
前記生理活性物質はポリエチレングリコールの末端官能基と反応して共有結合を形成する官能基を保有し、前記官能基はアミン基またはチオール基であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかによる製造方法において、
前記生理活性物質の半減期を増加させる物質はポリエチレングリコールの末端官能基と反応して共有結合を形成する官能基を保有し、前記官能基はアミン基またはチオール基であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかによる製造方法において、前記ポリエチレングリコールの末端官能基はアミン反応性官能基(amine-reactive functional group)またはチオール反応性官能基(thiol-reactive functional group)であることを特徴とする。
前記具体例のいずれかによる製造方法において、前記ポリエチレングリコールの末端官能基は、アルデヒド、マレイミド、スクシンイミド、ビニルスルホン、チオール、C6〜C20アリールジスルフィド、C5〜C20ヘテロアリールジスルフィド、及びハロゲン化アセトアミドからなる群から選択されることを特徴とする。
前記具体例のいずれかによる製造方法において、前記ポリエチレングリコールの末端官能基は、アルデヒド、マレイミド、スクシンイミド、ビニルスルホン、チオール、オルトピリジルジスルフィド(Ortho-pyridyl disulfide)、及びヨウ化アセトアミドからなる群から選択されることを特徴とする。
前記具体例のいずれかによる製造方法において、前記スクシンイミドは、スクシンイミジルバレレート、スクシンイミジルメチルブタノエート、スクシンイミジルメチルプロピオネート、スクシンイミジルブタノエート、スクシンイミジルプロピオネート、ヒドロキシスクシンイミジル、スクシンイミジルカルボキシメチルまたはスクシンイミジルカーボネートであることを特徴とする。
本発明を具現する他の一つの様態は、前記結合体を含む、生体内持続性及び安定性が増加したインスリン持続性製剤である。
本発明を具現する他の一つの様態は、前記結合体を含む、糖尿病の予防または治療用製剤である。
本発明を具現する他の一つの様態は、前記式(2)で表される結合体またはこれを含む組成物、または製剤を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、インスリン関連疾患の治療方法である。
X−L−F (1);
ここで、
Xは、生理活性物質であり、
Lは、リンカーであって、0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールであり、
Fは、生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質である。
本発明において、用語、「約」は、±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1などをすべて含む範囲であって、約という用語の後に来る数値と同等か類似の範囲の数値をすべて含むが、これに制限されない。
前記生理活性物質は、トキシンまたは生理活性ポリペプチドであってもよく、人間の疾病を治療または予防する目的で用いられるサイトカイン、インターロイキン、インターロイキン結合タンパク質、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、構造タンパク質、リガンドタンパク質または受容体、細胞表面抗原、受容体アンタゴニスト、糖尿及び肥満に治療効果を示す小腸及び膵臓から分泌される生理活性ペプチド、GPCR(G protein-coupled receptors)アゴニストもしくはアンタゴニストなどのようなさまざまな生理活性ポリペプチド、これらのアナログを例示してもよいが、これに制限されない。
本発明で用いられる用語、「Xのアナログ」は、Xと同じ種類の活性を示せる物質であって、Xのアゴニスト(agonist)、Xの誘導体(derivatives)、Xの断片(fragments)、Xの変異体(variants)などをすべて含む。
GLP−1(Glucagon like peptide-1)受容体アゴニストは、天然型GLP−1(Glucagon like peptide-1)、天然型GLP−2、天然型エキセンジン−3、天然型エキセンジン−4、及びこれらのアナログからなる群から選択されたものであり、
FGF受容体アゴニストは、FGF1またはそのアナログ、FGF19またはそのアナログ、FGF21またはそのアナログ、及びFGF23またはそのアナログからなる群から選択され、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγからなる群から選択され、
インターフェロン受容体は、インターフェロンα受容体、インターフェロンβ受容体、インターフェロンγ受容体、及び水溶性タイプIインターフェロン受容体からなる群から選択され、
インターロイキンは、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−5、インターロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−8、インターロイキン−9、インターロイキン−10、インターロイキン−11、インターロイキン−12、インターロイキン−13、インターロイキン−14、インターロイキン−15、インターロイキン−16、インターロイキン−17、インターロイキン−18、インターロイキン−19、インターロイキン−20、インターロイキン−21、インターロイキン−22、インターロイキン−23、インターロイキン−24、インターロイキン−25、インターロイキン−26、インターロイキン−27、インターロイキン−28、インターロイキン−29、及びインターロイキン−30からなる群から選択され、
インターロイキン受容体は、インターロイキン−1受容体またはインターロイキン−4受容体であり、
酵素は、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、イズロニダーゼ(iduronidase)、イズロン酸−2−スルファターゼ(iduronate-2-sulfatase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性α−グルコシダーゼ(acid alpha-glucosidase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinsase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼ(arylsulfatase)A、アリールスルファターゼB、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼB、ヘパリンN−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetyl-glucosaminidase)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、イミグルセラーゼ(imiglucerase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、α−ガラクトシダーゼA、アガルシダーゼα(agalsidase alpha)、アガルシダーゼβ、α−L−イズロニダーゼ(alpha-L-iduronidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択され、
インターロイキン結合タンパク質は、IL−18bpであり、
サイトカイン結合タンパク質は、TNF(Tumor necrosis factor)結合タンパク質であり、
神経成長因子類は、神経成長因子、毛様体神経栄養因子(cilliary neurotrophic factor)、アキソジェネシス因子−1(axogenesis factor-1)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain-natriuretic peptide)、グリア細胞由来神経栄養因子(glial derived neurotrophic factor)、ネトリン(netrin)、好中球抑制因子(neurophil inhibitor factor)、神経栄養因子、及びニュールツリン(neuturin)からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体は、TNFR(P75)、TNFR(P55)、IL−1受容体、VEGF受容体、及びB細胞活性因子受容体からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体アンタゴニストは、IL1−Raであり、
細胞表面抗原は、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD11a、CD11b、CD18、CD19、CD20、CD23、CD25、CD33、CD38、CD40、CD45、及びCD69からなる群から選択され、
抗体断片類は、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFdからなる群から選択されるものであるが、特にこれに制限されない。
また、前記生理活性物質は、天然型エキセンジン−3またはそのアナログ、天然型エキセンジン−4またはそのアナログ、天然型インスリンまたはそのアナログ、天然型GLP−1またはそのアナログ、天然型GLP−2またはそのアナログ、天然型オキシントモジュリンまたはそのアナログ、天然型グルカゴンまたはそのアナログ、天然型繊維芽細胞成長因子またはそのアナログ、天然型グレリンまたはそのアナログ、天然型カルシトニンまたはそのアナログ、天然型顆粒球コロニー刺激因子またはそのアナログであってもよいが、特にこれに制限されない。
前記生理活性物質として天然型エクセンディン−4のアナログは、天然型エクセンディン−4のN末端アミン基が除去されたエクセンディン−4;天然型エクセンディン−4のN末端アミン基がヒドロキシル基に置換されたエクセンディン−4;天然型エクセンディン−4のN末端アミン基がジメチル基に修飾されたエクセンディン−4;天然型エクセンディン−4のN末端アミン基がカルボキシル基に置換されたエクセンディン−4;及びエクセンディン−4の1番目のアミノ酸(ヒスチジン)のα炭素が除去(deletion)されたエクセンディン−4;及び前記エクセンディン−4の12番目のアミノ酸(リジン)がセリンに置換されたエクセンディン−4、及び前記エクセンディン−4の12番目のアミノ酸(リジン)がアルギニンに置換されたエクセンディン−4からなる群から選択されたものであってもよいが、特にこれに制限されない。
Gly−Ile−Val−Glu−Gln−Cys−Cys−Thr−Ser−Ile−Cys−Ser−Leu−Tyr−Gln−Leu−Glu−Asn−Tyr−Cys−Asn(配列番号:1)
B鎖:
Phe−Val−Asn−Gln−His−Leu−Cys−Gly−Ser−His−Leu−Val−Glu−Ala−Leu−Tyr−Leu−Val−Cys−Gly−Glu−Arg−Gly−Phe−Phe−Tyr−Thr−Pro−Lys−Thr(配列番号:2)
本発明の一実施様態によれば、本願に記述されたインスリンアナログは、天然型インスリンのように生体内で血糖調節機能を保有しながら、受容体結合能力が低下したものであってもよい。より具体的には、前記インスリンアナログは、生体内での血中グルコースを降下させる能力を保有してもよい。
前述したアミノ酸で1以上、2以上、3以上、4以上、5以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、20以上、21以上、22以上、23以上、24以上、25以上、26以上、または27以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたものであってもよいが、これに制限されない。
〔一般式1〕
前記一般式1において、
Xaa1は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa2は、イソロイシンまたはアラニンであり、
Xaa14は、チロシン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa19は、チロシンまたはアラニンである。
〔一般式2〕
前記一般式2において、
Xaa8は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa23は、グリシンまたはアラニンであり、
Xaa24は、フェニルアラニンまたはアラニンであり、
Xaa25は、フェニルアラニンまたはアラニンである。
〔一般式3〕
前記一般式3において、
Xaa1は、アラニン、グリシン、グルタミン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa5は、アラニン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、またはアスパラギンであり、
Xaa12は、アラニン、セリン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、またはアスパラギンであり、
Xaa14は、アラニン、チロシン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸またはアスパラギンであり、
Xaa16は、アラニン、ロイシン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン酸またはアスパラギンであり、
Xaa19は、アラニン、チロシン、セリン、グルタミン酸、ヒスチジン、トレオニンまたはアスパラギンであり、
Xaa21は、アスパラギン、グリシン、ヒスチジン、またはアラニンである。
〔一般式4〕
前記一般式4において、
Xaa16は、チロシン、グルタミン酸、セリン、トレオニン、またはアスパラギン酸であるか、不存在であり、
Xaa25は、フェニルアラニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸であるか、不存在であり、
Xaa27は、トレオニンであるか、不存在であり、
Xaa28は、プロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在である。より具体的には、前記インスリンアナログは、
前記一般式3でXaa1はグリシンであり、Xaa5はグルタミンであり、Xaa12はセリンであり、Xaa14はグルタミン酸またはアスパラギンであり、Xaa16はロイシンであり、Xaa19はチロシンであり、Xaa21はアスパラギンであり、
前記一般式4でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであるか、不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在することを特徴とするが、特にこれに制限されない。
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であり;
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であり;
配列番号:6のB鎖でXaa16はチロシンであり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であり;または
配列番号:6のB鎖でXaa16はグルタミン酸であり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリン、グルタミン酸またはアスパラギン酸であるか、不存在であること
を特徴としてもよいが、特にこれに制限されない。
より具体的には、前記インスリンアナログは、
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はグルタミン酸であり、Xaa25は不存在であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4において、Xaa16はグルタミン酸であり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はセリンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はトレオニンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4で、Xaa16はアスパラギン酸であり、Xaa25はフェニルアラニンであり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであるか;
前記一般式4において、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はアスパラギン酸であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28は、プロリンであるかまたは;
前記一般式4で、Xaa16はチロシンであり、Xaa25はグルタミン酸であり、Xaa27はトレオニンであり、Xaa28はプロリンであること
を特徴とするものであってもよいが、特にこれに制限されない。
X−L−F (2);
ここで、
Xは、天然型インスリンまたは天然型インスリンに比べてインスリン受容体の結合力が減少したインスリンアナログであり、
Lは、リンカーであって、0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールであり、
Fは、Xの生体内半減期を増加させうる物質である。
また、本発明の免疫グロブリンFc領域は、天然型アミノ酸配列だけでなく、その配列変異体(mutant)を含む。アミノ酸配列変異体とは、天然アミノ酸配列のうち1つ以上のアミノ酸残基が欠失、挿入、非保存的または保存的置換またはこれらの組み合わせによって異なる配列を有することを意味する。例えば、IgG Fcの場合、結合に重要であると知られている214〜238、297〜299、318〜322または327〜331番のアミノ酸残基が変形のために適した部位として用いられてもよい。
また、ジスルフィド結合を形成しうる部位が除去されたり、天然型FcからN末端のいくつかのアミノ酸が除去されたり、または天然型FcのN末端にメチオニン残基が付加されることもあるなど、様々な種類の変異体が可能である。また、エフェクター機能をなくすために、補体結合部位、例えばC1q結合部位が除去されてもよく、ADCC(antibody dependent cell mediated cytotoxicity)部位が除去されてもよい。これらの免疫グロブリンFc領域配列の誘導体を製造する技術は、特許文献20及び特許文献21などに開示されている。
分子の活性を全体的に変更させないタンパク質及びペプチドでのアミノ酸交換は、当該分野で知られている(非特許文献4)。最も一般的に起こる交換は、アミノ酸残基、Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly間の交換である。
場合によっては、リン酸化(phosphorylation)、硫化(sulfation)、アクリル化(acrylation)、糖化(glycosylation)、メチル化(methylation)、ファルネシル化(Farnesylation)、アセチル化(acetylation)及びアミド化(amidation)などに修飾(modification)されてもよい。
前述したFc変異体は、本発明のFc領域と同様の生物学的活性を示すが、Fc領域の熱、pHなどに対する構造的な安定性を増大させた変異体である。
また、このようなFc領域は、ヒト、牛、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、またはモルモットなどの動物の生体内から分離した天然型から得られてもよく、形質転換された動物細胞または微生物から得られた遺伝子組換え型またはその誘導体であってもよい。ここで、天然型から獲得する方法は、全体免疫グロブリンをヒトまたは動物の生体から分離した後、タンパク質分解酵素を処理して得ることができる。パパインを処理する場合には、Fab及びFcに切断されるし、ペプシンを処理する場合には、pF’c及びF(ab)2に切断される。これをサイズ排除クロマトグラフィー(size-exclusion chromatography)などを用いて、FcまたはpF’cを分離しうる。
好ましくは、ヒト由来のFc領域を微生物から収得した組換え型免疫グロブリンFc領域である。
本発明において、糖鎖の除去(Deglycosylation)は、酵素で糖を除去したFc領域をいい、非糖鎖化(Aglycosylation)は原核動物、より具体的には、大腸菌で生産して糖鎖化されないFc領域を意味する。
一方、免疫グロブリンFc領域は、ヒトまたは牛、ヤギ、ブタ、マウス、ウサギ、ハムスター、ラット、モルモットなどの動物起源であってもよく、好ましくは、ヒト起源である。また、免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM由来またはこれらの組み合わせ(combination)またはこれらの混成(hybrid)によるFc領域であってもよい。好ましくは、ヒト血液中に最も豊富なIgGまたはIgM由来であり、最も好ましくは、リガンド結合タンパク質の半減期を向上させることが公知されたIgG由来である。
一方、本発明において、「組み合わせ(combination)」とは、二量体または多量体を形成する時、同一起源短鎖の免疫グロブリンFc領域を暗号化するポリペプチドが異なる起源の短鎖ポリペプチドと結合を形成することを意味する。つまり、IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc及びIgEのFc断片からなるグループから選択された2つ以上の断片から二量体または多量体の製造が可能である。
本発明において、「ハイブリッド(hybrid)」とは、短鎖の免疫グロブリンFc領域内に2つ以上の異なる起源の免疫グロブリンFc断片に該当する配列が存在することを意味する用語である。本発明の場合、様々な形態のハイブリッドが可能である。つまり、IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc及びIgD FcのCH1、CH2、CH3、及びCH4からなるグループから1つ〜4つのドメインからなるドメインのハイブリッドが可能であり、ヒンジを含んでもよい。
生理活性物質及びその生体内半減期を増加させうる物質が0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールを介して共有結合で連結された結合体を製造する段階を含んでもよい。
前記スクシンイミドは、スクシンイミジルバレレート、スクシンイミジルメチルブタノエート、スクシンイミジルメチルプロピオネート、スクシンイミジルブタノエート、スクシンイミジルプロピオネート、ヒドロキシスクシンイミジル、スクシンイミジルカルボキシメチルまたはスクシンイミジルカーボネートであってもよいが、特にこれに制限されるものではない。
インスリン粉末(Biocon、India)を10mM HClに溶解させた後、3.4K propion−ALD(2)PEG(両末端にそれぞれプロピオンアルデヒド基を1つずつ有するPEG、NOF社、米国)をインスリンβ鎖のN末端にPEG化させるために、インスリン:PEGのモル比を1:4にして、インスリン濃度を5 mg/mLの4℃で約2時間反応させた。この時、反応は50mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH5.0)と45%イソプロパノールの混合溶媒で、3mMの濃度のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(sodium cyanoborohydride(NaCNBH3))還元剤を添加して反応させた。反応液は、クエン酸ナトリウム(pH3.0)、45%EtOHを含むバッファーとKCl濃度勾配を用いたSP−HP(GE Healthcare)カラムを用いて精製した。
インスリン粉末(Biocon、India)を10mM HClに溶解させた後、3K butyl−ALD(2)PEG(両末端にそれぞれブチルアルデヒド基を1つずつ有するPEG、韓美精密化学、韓国)をインスリンβ鎖と免疫グロブリンFcのN末端にPEG化させるために、前記実施例1のようなPEG化反応条件及び精製条件と免疫グロブリンFc断片との反応条件及び精製条件に沿ってインスリン−3kDa PEG−免疫グロブリンFc結合体を製造及び精製した。
インスリン粉末(Biocon、India)を10mM HClに溶解させた後、2.5K butyl−ALD(2)PEG(両末端にそれぞれブチルアルデヒド基を1つずつ有するPEG、韓美精密化学、韓国)をインスリンβ鎖と免疫グロブリンFcのN末端にPEG化させるために、前記実施例1のようなPEG化反応条件及び精製条件と免疫グロブリンFc断片との反応条件及び精製条件に沿ってインスリン−2.5kDa PEG−免疫グロブリンFc結合体を製造及び精製した。
インスリン粉末(Biocon、India)を10mM HClに溶解させた後、2K butyl−ALD(2)PEG(両末端にそれぞれブチルアルデヒド基を1つずつ有するPEG、LAYSAN BIO社、米国)をインスリンβ鎖と免疫グロブリンFcのN末端にPEG化させるために、前記実施例1のようなPEG化反応条件及び精製条件と免疫グロブリンFc断片との反応条件及び精製条件に沿ってインスリン−2kDa PEG−免疫グロブリンFc結合体を製造及び精製した。ただし、反応が終結した後、反応液はTris−HCl(pH7.5)バッファーとNaCl濃度勾配を用いて、Source 15Q(GE、米国)カラムを適用し、硫酸アンモニウムとTris−HCl(pH7.5)の濃度勾配を利用し、Source 15ISO(GE、米国)に適用して、インスリン−2kDa PEG−免疫グロブリンFc結合体を精製した。
インスリン粉末(Biocon、インド)を10mM HClに溶解させた後、1K butyl−ALD(2)PEG(両末端にそれぞれブチルアルデヒド基を1つずつ有するPEG、NEKTAR社、米国)をインスリンβ鎖のN末端にPEG化させるために、前記実施例1のようなPEG化反応条件及び精製条件と免疫グロブリンFc断片との反応条件及び精製条件に沿ってインスリン−1kDa PEG−免疫グロブリンFc結合体を製造及び精製した。
正常ラットに前記で製造した1kDa、2kDa、2.5kDa、3kDa、または3.4kDa PEGリンカーが結合された持続型インスリン結合体を投与して、持続型インスリン結合体のPEGリンカーの長さに応じた薬効持続性の違いを確認した。
以上の説明から、本発明が属する技術分野の当業者は、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更せず、他の具体的な形態で実施されうることを理解できるだろう。これに関連し、以上で記述した実施例はすべての面で例示的なものであり、限定的なものではないものと理解しなければならない。本発明の範囲は、前記詳細な説明より、後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から導き出されるすべての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれるものと解釈されるべきである。
Claims (19)
- 下記式(1)を有する結合体:
X-L-F (1);
ここで、
Xが、生理活性物質であり、
Lが、リンカーであって、0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールであり、
Fが、生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質である。 - 前記結合体が、前記結合体とX及びFは同一であり、リンカーであるLが3.4kDaの大きさを有するポリエチレングリコールであることが、他の結合体と比較して増加された生体内半減期を示す、請求項1に記載の結合体。
- 前記Lが、0kDa超え〜3kDa以下の大きさを有するポリエチレングリコールである、請求項1に記載の結合体。
- 前記生理活性物質が、トキシン;またはGLP−1(Glucagon like peptide-1)受容体アゴニスト;グルカゴン受容体アゴニスト;GIP(Gastric inhibitory polypeptide)受容体アゴニスト;FGF(Fibroblast growth factor)受容体アゴニスト;コレシストキニン(Cholecystokinin)受容体アゴニスト;ガストリン(gastrin)受容体アゴニスト;メラノコルチン(melanocortin)受容体アゴニスト;GLP受容体、グルカゴン受容体、及びGIP受容体のうち2以上の受容体に対して結合する物質;ソマトスタチン;PYY(peptide YY);NPY(neuropeptide Y);オキシントモジュリン;繊維芽細胞成長因子(Fibroblast growth factor);ブラジキニン;エレドイシン(Eledoisin);オキシトシン(Oxytocin);バソプレシン(vasopressin); セルモレリン(Sermorelin);プロラクチン放出ペプチド;オレキシン(Orexin);甲状腺放出ペプチド;カルモジュリン;モチリン(Motilin);血管作用性腸管ペプチド(Vasoactive intestinal peptide);心房性ナトリウム利尿ペプチド (Atrial natriuretic peptide;ANP); C型ナトリウム利尿ペプチド(C-type natriuretic peptide;CNP);ニューロキニン(Neurokinin)A;ニューロメディン(Neuromedin);レニン(Renin); エンドセリン(Endothelin);サラホトキシンペプチド(Sarafotoxin peptide);カルソモルフィンペプチド(Carsomorphin peptide);デルモルフィン(Dermorphin);ダイノルフィン(Dynorphin);エンドルフィン(Endorphin);エンケファリン(Enkepalin);腫瘍壊死因子受容体;ウロキナーゼ受容体;チモポエチン(Thymopoietin);サイムリン(Thymulin);チモペンチン(Thymopentin);チモシン(Tymosin);胸腺液性因子(Thymic humoral factor);アドレノメデュリン(Adrenomodullin);アラトスタチン(Allatostatin); アミロイドβ−プロテイン断片(Amyloid beta-protein fragment);抗菌性ペプチド; 抗酸化剤ペプチド、ボンベシン(Bombesin)、オステオカルシン(Osteocalcin)、CARTペプチド、E−セレクチン(selectin)、ICAM−1(Intercellular Adhesion Molecule 1)、VCAM−1(vascular cell adhesion molecule 1)、ロイコカイン(Leucokine)、クリングル(Kringle)−5、ラミニン(Laminin)、インヒビン(Inhibin)、ガラニン(Galanin)、フィブロネクチン(Fibronectin)、パンクレアスタチン(Pancreastatin)、フューゼオン(Fuzeon);グルカゴン様ペプチド;Gプロテイン関連受容体(Gprotein-coupled receptor);赤血球増殖因子;白血球増殖因子;アミリン;ヒト成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出ペプチド;インターフェロン;インターフェロン受容体;コロニー刺激因子;インターロイキン;インターロイキン受容体;酵素;インターロイキン結合タンパク質;サイトカイン結合タンパク質;マクロファージ活性因子;マクロファージペプチド;B細胞因子;T細胞因子;タンパク質A;アレルギー抑制因子;細胞壊死糖タンパク質;免疫毒素;リンホトキシン;腫瘍壊死因子;腫瘍抑制因子;転移成長因子;α−1アンチトリプシン;アルブミン;α−ラクトアルブミン(alpha-lactalbumin);アポリポタンパク質E;赤血球生成因子;高糖鎖化赤血球生成因子;アンジオポエチン(angiopoietin);ヘモグロビン;トロンビン(thrombin);トロンビン受容体活性ペプチド;トロンボモジュリン(thrombomodulin);血液凝固因子VII;血液凝固因子VIIa;血液凝固因子VIII;血液凝固因子IX;血液凝固因子XIII;プラスミノーゲン活性因子;フィブリン結合ペプチド;ウロキナーゼ;ストレプトキナーゼ;ヒルディン(hirudin);タンパク質C;C反応性タンパク質;レニン抑制剤;コラゲナーゼ抑制剤;スーパーオキシドジスムターゼ;レプチン;血小板由来成長因子;上皮細胞成長因子;表皮細胞成長因子;アンジオスタチン(angiostatin);アンジオテンシン(angiotensin);骨形成成長因子;骨形成促進タンパク質;カルシトニン;インスリン;アトリオペプチン;軟骨誘導因子;エルカトニン(elcatonin);結合組織活性因子;組織因子経路インヒビター(tissue factor pathway inhibitor);卵胞刺激ホルモン;黄体形成ホルモン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;神経成長因子類;アキソジェネシス因子−1(axogenesis factor-1);脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain-natriuretic peptide);グリア細胞由来神経栄養因子(glial derived neurotrophic factor);ネトリン(netrin);好中球抑制因子(neurophil inhibitor factor);神経栄養因子;ニュールツリン(neuturin);副甲状腺ホルモン;リラキシン;セクレチン;ソマトメジン;インスリン様成長因子;副腎皮質ホルモン;グルカゴン;コレシストキニン;膵臓ポリペプチド;ガストリン放出ペプチド;ガストリン抑制ペプチド;コルチコトロピン放出因子;甲状腺刺激ホルモン;オートタキシン(autotaxin);ラクトフェリン(lactoferrin);ミオスタチン(myostatin); ADNP(activity-dependent neuroprotective protein)、BACE1(beta-secretase1)、APP(Amyloid Precursor Protein)、NCAM(Neural cell adhesion molecule)、アミロイドβ(Amyloid beta)、タウ(Tau)、RAGE(receptor for advanced glycation endproducts )、α−シヌクレイン(alpha-synuclein)、またはこれらのアゴニストまたはアンタゴニスト;受容体類、受容体アゴニスト;細胞表面抗原;モノクローナル抗体;ポリクローナル抗体;抗体断片;ウイルス由来ワクチン抗原;1つ以上の受容体アゴニストを活性化させるハイブリッドポリペプチドまたはキメラ(chimeric)ポリペプチド;及びこれらのアナログである、請求項1に記載の結合体。
- 前記トキシンが、メイタンシン(Maytansine)またはその誘導体、オーリスタチン(Auristatin)またはその誘導体、デュオカルマイシン(Duocarmycin)またはその誘導体、及びPBD(Pyrrolobenzodiazepine)またはその誘導体からなる群から選択され、
GLP−1(Glucagon like peptide-1)受容体アゴニストが、天然型GLP−1(Glucagon like peptide-1)、天然型エキセンジン−3、天然型エキセンジン−4、及びこれらのアナログからなる群から選択されたものであり、
FGF受容体アゴニストが、FGF1またはそのアナログ、FGF19またはそのアナログ、FGF21またはそのアナログ、及びFGF23またはそのアナログからなる群から選択され、
インターフェロンが、インターフェロンα、インターフェロンβ及びインターフェロンγからなる群から選択され、
インターフェロン受容体が、インターフェロンα受容体、インターフェロンβ受容体、インターフェロンγ受容体、及び水溶性タイプIインターフェロン受容体からなる群から選択され、
インターロイキンが、インターロイキン−1、インターロイキン−2、インターロイキン−3、インターロイキン−4、インターロイキン−5、インターロイキン−6、インターロイキン−7、インターロイキン−8、インターロイキン−9、インターロイキン−10、インターロイキン−11、インターロイキン−12、インターロイキン−13、インターロイキン−14、インターロイキン−15、インターロイキン−16、インターロイキン−17、インターロイキン−18、インターロイキン−19、インターロイキン−20、インターロイキン−21、インターロイキン−22、インターロイキン−23、インターロイキン−24、インターロイキン−25、インターロイキン−26、インターロイキン−27、インターロイキン−28、インターロイキン−29、及びインターロイキン−30からなる群から選択され、
インターロイキン受容体が、インターロイキン−1受容体またはインターロイキン−4受容体であり、
酵素が、β−グルコシダーゼ(beta-glucosidase)、α−ガラクトシダーゼ(alpha-galactosidase)、β−ガラクトシダーゼ(beta-galactosidase)、イズロニダーゼ(iduronidase)、イズロン酸−2−スルファターゼ(iduronate-2-sulfatase)、ガラクトース−6−スルファターゼ(Galactose-6-sulfatase)、酸性α−グルコシダーゼ(acid alpha-glucosidase)、酸性セラミダーゼ(acid ceramidase)、酸性スフィンゴミエリナーゼ(acid sphingomyelinsase)、ガラクトセレブロシダーゼ(galactocerebrosidsase)、アリールスルファターゼ(arylsulfatase)A、アリールスルファターゼB、β−ヘキソサミニダーゼ(beta-hexosaminidase)A、β−ヘキソサミニダーゼB、ヘパリンN−スルファターゼ(heparin N-sulfatase)、α−D−マンノシダーゼ(alpha-D-mannosidase)、β−グルクロニダーゼ(beta-glucuronidase)、N−アセチルガラクトサミン−6−スルファターゼ(N-acetylgalactosamine-6 sulfatase)、リソソーム酸性リパーゼ(lysosomal acid lipase)、α−N−アセチルグルコサミニダーゼ(alpha-N-acetyl-glucosaminidase)、グルコセレブロシダーゼ(glucocerebrosidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(Chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、イミグルセラーゼ(imiglucerase)、リパーゼ(lipase)、ウリカーゼ(Uricase)、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼ(Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase)、中性エンドペプチダーゼ(neutral endopeptidase)、ミエロペルオキシダーゼ(myeloperoxidase)、α−ガラクトシダーゼA、アガルシダーゼα(agalsidase alpha)、アガルシダーゼβ、α−L−イズロニダーゼ(alpha-L-iduronidase)、ブチリルコリンエステラーゼ(butyrylcholinesterase)、キチナーゼ(chitinase)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(glutamate decarboxylase)、及びイミグルセラーゼ(imiglucerase)からなる群から選択され、
インターロイキン結合タンパク質が、IL−18bpであり、
サイトカイン結合タンパク質が、TNF(Tumor necrosis factor)結合タンパク質であり、
神経成長因子類が、神経成長因子、毛様体神経栄養因子(cilliary neurotrophic factor)、アキソジェネシス因子−1(axogenesis factor-1)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain-natriuretic peptide)、グリア細胞由来神経栄養因子(glial derived neurotrophic factor)、ネトリン(netrin)、好中球抑制因子(neurophil inhibitor factor)、神経栄養因子、及びニュールツリン(neuturin)からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体が、TNFR(P75)、TNFR(P55)、IL−1受容体、VEGF受容体、及びB細胞活性因子受容体からなる群から選択され、
ミオスタチン受容体アンタゴニストが、IL1−Raであり、
細胞表面抗原が、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD11a、CD11b、CD18、CD19、CD20、CD23、CD25、CD33、CD38、CD40、CD45、及びCD69からなる群から選択され、
抗体断片類が、scFv、Fab、Fab’、F(ab’)2及びFdからなる群から選択される、請求項4に記載の結合体。 - 前記生理活性物質が、天然型エキセンジン−3またはそのアナログ、天然型エキセンジン−4またはそのアナログ、天然型インスリンまたはそのアナログ、天然型GLP−1またはそのアナログ、天然型GLP−2またはそのアナログ、天然型オキシントモジュリンまたはそのアナログ、天然型グルカゴンまたはそのアナログ、天然型繊維芽細胞成長因子またはそのアナログ、天然型グレリンまたはそのアナログ、天然型カルシトニンまたはそのアナログ、天然型顆粒球コロニー刺激因子またはそのアナログ、またはGLP受容体、グルカゴン受容体、及びGIP受容体のうち2以上の受容体に対して結合する物質;である、請求項1に記載の結合体。
- 前記生理活性物質が、天然型インスリンまたは天然型インスリンに比べてインスリン受容体の結合力が減少したインスリンアナログである、請求項1に記載の結合体。
- 前記インスリンアナログが、天然型インスリンに比べて減少したインスリン受容体の結合力を有し、天然型インスリンのB鎖またはA鎖の1つ以上のアミノ酸の変異または欠失を含むものである、請求項7に記載の結合体。
- 前記インスリンアナログが、インスリンB鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、3番アミノ酸、5番アミノ酸、8番アミノ酸、10番アミノ酸、12番アミノ酸、16番アミノ酸、23番アミノ酸、24番アミノ酸、25番アミノ酸、26番アミノ酸、27番アミノ酸、28番アミノ酸、29番アミノ酸、30番アミノ酸、A鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、5番アミノ酸、8番アミノ酸、10番アミノ酸、12番アミノ酸、14番アミノ酸、16番アミノ酸、17番アミノ酸、18番アミノ酸、19番アミノ酸及び21番アミノ酸からなる群から選択された1つまたはそれ以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたり欠失されたものである、請求項8に記載の結合体。
- 前記インスリンアナログが、天然型インスリンB鎖の8番アミノ酸、23番アミノ酸、24番アミノ酸、25番アミノ酸、天然型インスリンA鎖の1番アミノ酸、2番アミノ酸、14番アミノ酸及び19番アミノ酸からなる群から選択された1つまたはそれ以上のアミノ酸が他のアミノ酸に置換されたものである、請求項9に記載の結合体。
- 前記置換する他のアミノ酸が、アラニン、グルタミン酸、アスパラギン、イソロイシン、バリン、グルタミン、グリシン、リジン、ヒスチジン、システイン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン及びアスパラギン酸からなる群から選択されたものである、請求項10に記載の結合体。
- Fが、高分子重合体、脂肪酸、コレステロール、アルブミン及びその断片、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体断片、FcRn結合物質、生体内結合組織、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、多糖類(saccharide)、ヘパリン、及びエラスチンからなる群から選択される、請求項1に記載の結合体。
- 前記高分子重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール−プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、多糖類、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、キチン、ヒアルロン酸、オリゴヌクレオチド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12に記載の結合体。
- 前記Fが、免疫グロブリンFc領域である、請求項1に記載の結合体。
- Fが、IgG Fc領域である、請求項1に記載の結合体。
- (a)少なくとも2つの末端官能基を保有する0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールと、生理活性物質または生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質のいずれかとを反応させて、
生理活性物質または生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質のいずれかが共有結合で連結されており、少なくとも1つの末端官能基を保有するポリエチレングリコールを製造する段階;
(b)前記(a)段階で製造されたポリエチレングリコールと生理活性物質または生理活性物質の生体内半減期を増加させうる物質の他の一つとを反応させて、
生理活性物質及びその生体内半減期を増加させうる物質が0kDa超え〜3.4kDa未満の大きさを有するポリエチレングリコールを介して共有結合で連結された結合体を製造する段階を含む、
請求項1に記載の結合体の製造方法。 - 請求項1〜15のいずれか一項に記載の結合体を含む、生体内持続性及び安定性が増加した持続性製剤。
- 請求項7〜11のいずれか一項に記載の結合体を含む、糖尿病の予防または治療用製剤。
- 請求項18に記載の糖尿病の予防または治療用製剤を糖尿病の治療を必要とする個体に投与する段階を含む、糖尿病の治療方法。
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