TW201336864A

TW201336864A - 胃飢餓素（ｇｈｒｅｌｉｎ）類似物

Info

Publication number: TW201336864A
Application number: TW102104084A
Authority: TW
Inventors: Simon Birksoe Larsen; Ditte Riber
Original assignee: Zealand Pharma As
Priority date: 2012-02-03
Filing date: 2013-02-01
Publication date: 2013-09-16
Also published as: EP2809339A2; JP2015510505A; US20180009849A1; AR089860A1; US20150018518A1; HK1204931A1; WO2013113916A3; WO2013113916A2; US9657062B2

Abstract

本發明尤其係關於胃飢餓素(ghrelin)類似物及其於例如治療惡病質、慢性阻塞性肺病、胃腸疾病(例如胃輕癱及/或炎性疾病，諸如結腸炎、腸道屏障功能障礙及缺血性再灌注損傷)、體重損失及食慾降低中之醫學用途。

Description

胃飢餓素(GHRELIN)類似物

本發明尤其係關於胃飢餓素(ghrelin)類似物及其於例如為有此需要之個體治療由體重損失或食慾降低引起或表徵之病症中之醫學用途，例如治療及/或預防惡病質、胃切除術或迷走神經切除術之影響、厭食症或貪食症、慢性阻塞性肺病及胃腸疾病(例如胃輕癱及/或炎性疾病，諸如結腸炎、腸道屏障功能障礙及缺血性再灌注損傷)。

惡病質為一種藉由與體重及肌肉質量之損失相關的身體消耗而表徵的消耗性症候群。該等症狀使得受該症候群感染之個體極度虛弱及不能進行日常工作。惡病質通常係與疾病諸如癌症、AIDS及心血管疾病相關。根據國家癌症研究院，幾乎1/3之癌症死亡可由惡病質引起。不管此觸目驚心的統計數據，當前對於惡病質無有效的治療。

胃腸道中分泌影響飽腹感、胃腸道蠕動及血糖程度之大量激素。一種該等激素為胃飢餓素。

肽胃飢餓素識別為生長激素促泌素受體類型1a(GHSR1a)之配體，及在許多生物系統中起重要作用，諸如釋放生長激素、釋放胰島素、刺激食慾及胃部動力。胃飢餓素為一種28個胺基酸肽激素，其第三個殘基(Ser3)經辛醯酸基團修飾。該後一修飾對於胃飢餓素與GHSR1a之相互作用，及因此其活性而言為重要的。胃飢餓素係藉由前胃飢餓素原之分裂而形成，其產生至少兩種不同的肽，即胃飢餓素及肥胖抑制素(obestatin)。

本發明提供一種式I之化合物：R¹-Z-R² (I)

其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基；R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-X⁸-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-X¹⁵-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-X²⁸ (Ia)

或為缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及 (ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X⁸係選自Glu、Lys及Tyr；X¹⁰係選自Gln、Glu及Ser；X¹¹係選自Arg、Lys及Ser；X¹²係選自Val、Ala、Pro、Lys、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser；X¹⁴係選自Gln、Lys、Tyr及Ser或不存在；X¹⁵係選自Arg及Ser；X¹⁶係選自Lys、Ser及Pro；X¹⁹係選自Lys及Ser；X²⁰係選自Lys、Glu及Ser；X²⁴係選自Lys、Tyr及Ser；X²⁶係選自Gln及Ser；及X²⁸係選自Arg及Ser；及一或多個該等胺基酸殘基X⁸、X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

在一些實施例中，本發明提供一種包括式I之化合物：R¹-Z-R² (I)

其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基；R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-Arg-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-Arg (Ib)

或為缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及 n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰係選自Gln及Ser；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser；X¹⁴係選自Gln及Ser或不存在；X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及X²⁶係選自Gln及Ser；及一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

或缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰為Gln；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³為Gln；X¹⁴為Gln或不存在； X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及X²⁶為Gln；及視需要，其中一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他態樣包括但不限於一種本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其用於療法(例如，用於治療文中所述之任何疾病、異常、病症或症候群)中。

本發明之其他態樣包括但不限於一種包括本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物及醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。

本發明之其他態樣包括但不限於一種為有此需要之個體治療文中所述之任何疾病、異常、病症或症候群的方法，該方法包括給該個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或本發明之醫藥組合物。

本發明之其他態樣包括但不限於本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或本發明之醫藥組合物於製造用於療法(例如，用於治療文中所述之任何疾病、異常、病症或症候群)中之藥物中的用途。

本發明之其他態樣包括但不限於一種編碼本發明之化合物(肽)的核酸分子(其可包括DNA、RNA或其混合物)。

本發明之其他態樣包括但不限於一種包括本發明之該核酸分子之表現載體。

本發明之其他態樣包括但不限於一種包含本發明之該核酸構築體或表現載體之宿主細胞。

圖1：在光照階段之早期投與胃飢餓素或媒劑對正常小鼠之食物攝取的影響。(A)動物在投與之後即可自由獲得食物時的食物攝取；(B)動物在投與2小時之後可獲得食物時的食物攝取。

圖2：在光照階段之早期投與本發明之測試化合物或媒劑對正常小鼠之食物攝取的影響。動物在化合物投與2小時之後可獲得食物。(A)0至6小時累積的食物攝取，(B)0至24小時累積的食物攝取。

在本說明書之全文中，使用用於天然胺基酸之殘基之習知單字母及三字母編碼。除非另有說明，否則參考所涉及胺基酸之L-異構形式。若適宜，胺基酸之D-異構形式係以習知方式藉由在習知三字母編碼之前的前綴「D」而表明(例如DPro)。針對大量不常見或非天然胺基酸，應用常用的三或四字母編碼，包括Orn(鳥胺酸，即2,5-二胺基戊酸)、Dbu(2,4-二胺基丁酸)、Gaba(γ-胺基丁酸)、Sar(肌胺酸，即N-甲基甘胺酸)、Aib(α-胺基異丁酸)、Bal(β-丙胺酸，即3-胺基丙酸，亦稱為β-ala)、Dap(2,3-二胺基丙酸，亦稱為Dpr)、Inp(異呱啶甲酸，即4-羧基哌啶)、βPro(即吡咯烷-3-羧酸)、cACC(順式-4-胺基環己烷羧酸)、tACC(反式-4-胺基環己烷羧酸)、Mamb(3-胺基甲基-苯甲酸)及Cmp(4-羧基甲基-哌啶)。

除非另有說明，否則術語「胃飢餓素」係指具有序列H-Gly-Ser-Ser(O-辛醯基)-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-OH(SEQ ID NO：1)之天然人類胃飢餓素。

在該後一序列中，處於位置3之殘基之縮寫Ser(O-辛醯基)表示一種經修飾之(醯基化)絲胺酸殘基，其中絲胺酸中之側鏈羥基之氫原子係由正辛醯基替代。

文中揭示之所有序列為在序列之胺基端(N-端)併入「H-」基團及在序列之羧基端(C-端)併入「-OH」基團或「-NH₂」基團之序列(包括以上之SEQ ID NO：1)。在該等情形中，及除非另有說明，否則所涉及序列之N-端之「H-」基團指示氫原子[即，在式I中，R¹=H；對應於在N-端存在游離的一級或二級胺基]，而在序列之C-端之「-OH」(如在以上SEQ ID NO：1中)或「-NH₂」基團分別指示羥基[即，R²=OH；對應於在C-端存在羧基(COOH)]或胺基[即，R²=NH₂；對應於在C-端存在醯胺基(CONH₂)]。在本發明之各序列中，C-端「-OH」基團可由C-端「-NH₂」基團取代，及反之亦然。

本發明之化合物(胃飢餓素類似物)在胃飢餓素受體(即生長激素促泌素受體類型1a(GHSR1a))中表現激動劑活性。表1(見後文)顯示藉由60種以上具有普遍代表性之本發明化合物體外激活人類GHSR1a受體的數據[表示為EC₅₀值，即所涉及之測試化合物展示50%之其最大活性時的濃度，其係藉由文中所述之胃飢餓素受體功能檢測(見後文)所測定]。

本發明之化合物進而一般展示40 nM之EC₅₀值，諸如30 nM，例如20 nM，例如10 nM之EC₅₀值，及本發明之諸多化合物展示5 nM之EC₅₀值。本發明之一些化合物展示1 nM之EC₅₀值，諸如0.5 nM或0.3 nM之EC₅₀值。

如上所論述，本發明之一個態樣係關於一種具有式I之化合物：R¹-Z-R² (I)

其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基； R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-X⁸-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-X¹⁵-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-X²⁸ (Ia)

或缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時， X⁸係選自Glu、Lys及Tyr；X¹⁰係選自Gln、Glu及Ser；X¹¹係選自Arg、Lys及Ser；X¹²係選自Val、Ala、Pro、Lys、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser；X¹⁴係選自Gln、Lys、Tyr及Ser或不存在；X¹⁵係選自Arg及Ser；X¹⁶係選自Lys、Ser及Pro；X¹⁹係選自Lys及Ser；X²⁰係選自Lys、Glu及Ser；X²⁴係選自Lys、Tyr及Ser；X²⁶係選自Gln及Ser；及X²⁸係選自Arg及Ser；及一或多個該等胺基酸殘基X⁸、X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

在某些實施例中，本發明提供一種式I之化合物R¹-Z-R² (I)

或缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰係選自Gln及Ser；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser； X¹⁴係選自Gln及Ser或不存在；X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及X²⁶係選自Gln及Ser；及一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

在本發明之化合物之一些實施例中，該化合物為一種式(I)之化合物：R¹-Z-R² (I)

或缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成選自cACC、tACC、Mamb及Cmp之非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰為Gln；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³為Gln；X¹⁴為Gln或不存在；X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及 X²⁶為Gln；及一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

在本發明之化合物(或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，除非明確排除在外，否則該等鹽類或溶劑化物應理解為併入文中所述之本發明之任何實施例中)之一些實施例中，X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；及X³係選自(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-。

在本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的其他實施例中，X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基；及X³係選自(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-。

在本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的某些實施例中，X¹為選自Pro及Pro及Aib之胺基酸殘基，諸如選自Pro及DPro之胺基酸殘基。

更一般言之，X¹及X²一起可構成多種胺基酸殘基中之一種，其中至少一些原子或官能團之空間關係類似於胃飢餓素之Gly1-Ser2片段之彼等，諸如Ser之羰基碳與Gly之鹼性α-胺基氮之間之空間關係。空間關係可例如在原子或官能團之間之三維定向或其間之距離方面類似，但原子或官能團之空間關係亦可係關於更簡單的特徵，諸如介於原子或官能團之間之鍵的數目。

在本發明中，原子或官能團之空間關係係關於非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距(3至7)。

對於Gly-Ser片段，介於Ser之羰基碳與Gly之α-胺基氮之間的鍵數目為5。在本發明之化合物之某些實施例中存在之具體非天然胺基酸cACC、tACC、Cmp及Mamb的殘基中，5鍵之間距同樣地在羰基碳與胺基氮之間存在。3至7鍵(諸如5鍵)之間距提供與Gly-Ser片段中之對應距離類似的空間。該類殘基可包含或不包含環狀基團。

因此，在一些實施例中，X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵。

在本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的一些實施例中，X¹及X²一起構成選自cACC、tACC、Mamb及Cmp之非天然胺基酸的殘基。

此關係中具相關性之其他非天然胺基酸殘基的實例包括但不限於以下各者：

同樣此關係中可具相關性之其他非天然胺基酸殘基包括鳥胺酸(Orn)及α-N-乙醯基鳥胺酸(AcOrn)。

為明確起見，「非天然胺基酸殘基」及相當術語用於表示除通常藉由哺乳動物轉錄及轉譯系統在任何後轉譯修飾之前併入蛋白質之20 種胺基酸之群組之外的胺基酸殘基(即除甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、絲胺酸、半胱胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、苯基丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、離胺酸、精胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺及麩胺醯胺之外的胺基酸)。其不應被要求為胺基酸本身不會自然存在(儘管可特定使用該等胺基酸)。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-。在某些實施例中，X³係選自：(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R³為C_5-16-烷基或-烯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R³為C_7-10-烷基或-烯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R³為C₈-烷基或-烯基。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R⁴為C_7-18-烷基或-烯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R⁴為C_7-12-烷基或-烯基，諸如C_7-10-烷基或-烯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R⁴為C₁₀-烷基或-烯基。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R⁵為C_5-16-醯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R⁵為C_7-10-醯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R⁵為C₈-醯基。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R⁶為C_5-16-醯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，當存在時，R⁶為C_7-10-醯基。在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之某些實施例中，當存在時，R⁶為C₈-醯基。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，烷基或烯基R³及R⁴，及在醯基R⁵及R⁶中存在之烷基或烯基可獨立地為直鏈或分支鏈。

直鏈飽和C_5-16-烷基及C_7-18-烷基之實例包括但不限於-(CH₂)_nCH₃(其中n為4至17之整數)，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(庚基)、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(辛基)及-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(壬基)。

分支鏈飽和C_5-16-烷基及C_7-18-烷基之實例包括但不限於-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₂CH₃)CH₃。

直鏈部分不飽和C_5-16-烯基及C_7-16-烯基之實例包括但不限於-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH=CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH₂-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH₂、-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₃、-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH=CH₂、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₃、-CH=CH-CH=CH-CH₂-CH=CH₂、-CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=CH₂。

分支鏈部分不飽和C_5-16-烯基及C_7-16-烯基之實例包括但不限於- C(CH₃)=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、-C(CH₃)=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃、-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-CH(CH₃)₂。

C_5-16-醯基可表示為-C(=O)R^A，其中R^A為直鏈或分支鏈C_4-15-烷基(在該情形下，此醯基亦可為C_5-16-醯基)或直鏈或分支鏈C_4-15-烯基(在該情形下，醯基亦可稱為C_5-16-烯醯基)。醯基之實例包括但不限於-C(=O)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(庚醯基)、-C(=O)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(辛醯基)及-C(=O)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃(壬醯基)。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，整數n、m或p為1。

本發明之化合物可在肽序列Z中攜帶一或多個分子內橋連基。每一該橋連基係在Z之兩個胺基酸殘基之側鏈之間形成。該等兩個殘基可由Z之直鏈序列之1、2、3或更多個胺基酸分隔。因此，該橋連基可在處於位置X^A及X^A+2、位置X^A及X^A+3、位置X^A及X^A+4的殘基對或任何其他適宜的殘基對之間形成。

例如，處於位置X⁸之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X¹⁰或X²⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X¹¹之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸或X²⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X¹²之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸、X¹⁰或X²⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X¹⁶之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸、X¹⁰或X²⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X¹⁹之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸或X¹⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X²⁰之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸或X¹⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X²⁴之Lys殘基可與分子中之任何Glu殘基(例如處於位置X⁸、X¹⁰或X²⁰之Glu殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X⁸之Glu殘基可與分子中之任何Lys殘基(例如處於位置X¹¹、X¹²、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰或X²⁴之Lys殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X¹⁰之Glu殘基可與分子中之任何Lys殘基(例如處於位置X⁸、X¹²、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰或X²⁴之Lys殘基)形成分子內橋連基。

處於位置X²⁰之Glu殘基可與分子中之任何Lys殘基(例如處於位置X⁸、X¹¹、X¹²、X¹⁴、X¹⁶或X²⁴之Lys殘基)形成分子內橋連基。

例如，可在殘基對X⁸及X¹²、X¹⁰及X¹⁴或X¹⁶及X²⁰之側鏈之間形成橋連基。該等兩個側鏈可通過離子相互作用，或藉由共價鍵以一般形成內醯胺環而彼此鍵連。形成分子內橋連基之兩個胺基酸一般為Lys及Glu。

因此，當Glu存在於位置X⁸時，Lys可存在於位置X¹²。

當Glu存在於位置X¹⁰時，Lys可存在於位置X¹⁴。

當Lys存在於位置X¹⁶時，Glu可存在於位置X²⁰。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，Z¹為長鏈脂肪酸醯基基團，諸如選自十二碳烷醯基、2-丁基辛醯基、十四碳烷醯基、十六碳烷醯基、十七碳烷醯基、十八碳烷醯基及花生醯基之脂肪酸基團。

在本發明之化合物、或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之一些實施例中，Z²為包括一或多個胺基酸殘基之間隔基團。Z²可例如為選自Glu、γGlu(來源於γ-麩胺酸)及Bal之胺基酸殘基，或選自3-胺基丙酸、4-胺基丁酸、8-胺基辛酸及8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之胺基酸殘基。

本發明之化合物的具體實施例包括選自由如下組成之群的化合物： H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-FS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-SS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Cmp-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Mamb-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[cACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[tACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；及H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH。

任何以上化合物之醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物同樣地位於本發明之範圍內。

本發明之化合物的其他具體實施例包括選自由如下組成之群的化合物：H-AS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[cACC]-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Cmp-S(O-辛基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-OH；H-FS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-OH；H-Sar-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-OH；H-AS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Mamb-S(O-辛基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-SS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)- KPPAKLQPR-NH₂；H-AS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-NH₂；H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Cmp-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Sar-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-OH；H-Aib-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-OH；H-[cACC]-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-OH；H-AS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-OH；H-Mamb-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-OH；H-AS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL QPR-NH₂；H-Inp-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-SS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Cmp-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[cACC]-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Sar-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Aib-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Cmp-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Inp-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-NH₂；H-SS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-NH₂；H-Sar-S-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-NH₂；H-AS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-NH₂；及H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-NH₂；H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-SS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Cmp-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Cmp-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[cACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[tACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-NH₂；H-SS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-SS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)- ESKKPPAKLQPR-OH；H-Mamb-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-SS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR-NH₂；H-Cmp-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[cACC]-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-FS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-SS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Mamb-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-K(十六碳烷醯基)-ESKKPPAKLQPR-NH₂； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-NH₂；H-SS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-NH₂；及H-Cmp-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-NH₂。

本發明之化合物的其他具體實施例包括選自由如下組成之群的化合物：H-GS-S(辛醯基)-FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-GS-S(辛醯基)-FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR-OH；H-GS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRK()ESKE()PPAKLQPR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Orn-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；Ac-Orn-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPK-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPK-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPY-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基-異Glu)-KPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKES-K(十六碳烷醯基-異Glu)-KPPA-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESSKPPAKLSPR-NH₂； H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESKSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRPSSR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRPESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRPSSRPESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQSVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQSKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRSESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESSKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKSPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPASLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPS-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPYHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQYRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAYLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPYHQRVQYRKESKKPPAYLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[cACC]-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSR-NH₂； H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSR-NH₂；及H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR-NH₂。

在本發明敘述及請求項中，在胺基酸序列中之兩個胺基酸殘基之單字母簡寫之後的兩個圓括號「()」，例如「E()」及「K()」，表示存在在所涉及之胺基酸殘基之側鏈之間形成之分子內鍵。

本發明之化合物的其他具體實施例包括選自由如下組成之群的化合物：H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQ-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKES-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKE-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQ-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQ-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQ-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEH-NH₂； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPE-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLS-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FL-NH₂；；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLS-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKL-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPA-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKES-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKE-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRK-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSS-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVS-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRV-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHS-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPP-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKP-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKK-NH₂； H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESK-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKE-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRK-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQ-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQ-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQ-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEH-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPE-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSP-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLS-NH₂；及H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FL-NH₂.

本發明之化合物的其他具體實施例包括選自由如下組成之群的化合物：H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQ-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-OH； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKES-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKE-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQ-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQ-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRV-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQ-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEH-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPE-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLS-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FL-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLS-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKL-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPA-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKP-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESK-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKES-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKE-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRK-OH； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSS-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVS-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRV-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSR-OH；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHS-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPP-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKP-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKK-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESK-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKE-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRK-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQR-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQ-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁-C(O)]-FLSPEHQRVQ-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRV-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQR-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQ-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEH-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPE-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSP-OH；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLS-OH；及H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FL-OH。

本發明之任何化合物之醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物(例如位於後兩組中的化合物)同樣地位於本發明之範圍內。

在上述之各序列中，及在文中所述之各序列中，C-端「-OH」基團可由C-端「-NH₂」基團取代，及反之亦然。

上述本發明之各具體化合物獨自構成本發明之化合物的單個實施例。

在上文中，處於位置3之殘基之簡寫Ser(O-辛醯基)及Ser(O-辛基)(如其存在之方式，例如在本發明之化合物中：H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；在本發明之化合物中：H-[DPro]-S-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；在本發明之化合物中：H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；在本發明之化合物中：H-[DPro]-S-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-NH₂；在本發明之化合物中：H-SS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESK-K(十六碳烷醯基)-PPAKLQPR-NH₂；在本發明之化合物中：H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；及在本發明之化合物中：H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH)係指經修飾之絲胺酸殘基，其中絲胺酸中之側鏈羥基中的氫原子係分別經正辛醯基或正辛基所替代。處於位置3之殘基之簡寫Dap(N-辛醯基)(如其存在之方式，例如，在本發明之化合物中：H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；在本發明之化合物中：H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；在本發明之化合物中：H-Mamb-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；在本發明之化合物中：H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；在本發明之化合物中：H-[DPro]-S-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；在本發明之化合物中：H- PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR-NH₂；及在本發明之化合物中：H-SS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂)係指非天然胺基酸2,3-二胺基丙酸之經修飾之殘基，其中該側鏈胺基(3-胺基)係經N-辛醯基N-醯化。

在本發明之其他態樣中，除了以上就位置X¹而言之彼等殘基外，可作為本發明之化合物之X¹殘基具相關性的其他胺基酸殘基包括但不限於Bal、βPro及Lys。

在本發明之其他態樣中，除了以上就位置X¹⁰、X¹³、X¹⁴及X²⁶而言之彼等殘基外，在一或多個彼等四個位置處之胺基酸殘基可獨立地選自由Glu、Leu、Lys、Ser及Arg組成之群。

式I中之肽序列Z可視為由多達28個位置(命名為X¹至X²⁸)組成。如在式Ia中所闡明，處於位置X⁴至X⁷、X⁹、X¹⁷、X¹⁸、X²¹至X²³、X²⁵及X²⁷(當存在時)之胺基酸殘基為固定的。處於位置X¹至X³、X⁸、X¹⁰至X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴、X²⁶及X²⁸(當存在時)之胺基酸殘基可在該說明書中敘述之參數範圍內變化。

在由式Ib敘述之某些實施例中，位置X⁸、X¹⁵及X²⁸亦為固定的。

在一些態樣中，Z為全長的。亦即，至少存在位置X¹至X¹³及X¹⁵至X²⁸。可獨立地存在或不存在位置X¹⁴。

在其他實施例中，本發明亦提供具有相對以上揭示之式I之本發明的化合物中的全長序列Z而自C-端截短(縮短)的胺基酸序列(上式I中之Z)的化合物。在一些實施例中，截短化合物自以上揭示之式I之本發明之化合物(呈以上揭示之其最長形式者在C-端具有Arg殘基)的C-端數起，可截短多達23個(例如多達22個)殘基。因此，該等化合物自以上揭示之式I之本發明之化合物的C-端數起，可截短1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23個胺基酸殘基。

因此，肽序列Z總是包括殘基位置X¹至X⁵，及可包括X¹至X⁶、X¹至X⁷、X¹至X⁸、X¹至X⁹、X¹至X¹⁰、X¹至X¹¹、X¹至X¹²、X¹至X¹³、X¹至X¹⁴、X¹至X¹⁵、X¹至X¹⁶、X¹至X¹⁷、X¹至X¹⁸、X¹至X¹⁹、X¹至X²⁰、X¹至X²¹、X¹至X²²、X¹至X²³、X¹至X²⁴、X¹至X²⁵、X¹至X²⁶、X¹至X²⁷或X¹至X²⁸。在該等之任一種中，位置X¹⁴可獨立地不存在。

未受限於理論，本發明之某些化合物截短程度越高，其就胃飢餓素受體激動劑活性而言更有利，以在其C-端具有非-OH基團之-NH₂基團(如上已經揭示之式I之本發明的化合物中的R²)。

在一些實施例中，本發明之化合物可具有與天然人類胃飢餓素至少40%，例如至少45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%、99.5%或99.9%的胺基酸序列一致性。

在一些實施例中，本發明之多肽可包括化合物序號5-23(參見下表1)中之任一者之胺基酸序列，或具有與胃飢餓素之至少約70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或99.5%之序列一致性之其功能變型。本發明之多肽之功能變型可具有至少例如50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%或100%之天然胃飢餓素多肽之至少一種生物活性。例如，在一些實施例中，本發明之多肽可包括一或多個胺基酸取代基，例如保留性胺基酸取代基，及相比天然人類胃飢餓素之結合及/或激活，結合及/或激活至少50%之胃飢餓素受體。

文中所用之術語「保留性取代基」表示一或多個胺基酸經另一生物上類似的殘基替代。實例包括具有類似特性之胺基酸殘基之取代基，例如小胺基酸、酸性胺基酸、極性胺基酸、鹼性胺基酸、疏水性胺基酸及芳族胺基酸。參見例如下表。利用在內源性哺乳動物肽及蛋白質中不常見之殘基的保留性取代基的一個實例為利用例如鳥胺酸、刀豆胺酸、胺基乙基半胱胺酸或另一鹼性胺基酸對Arg或Lys之保留性取代。關於肽類及蛋白質中之表型無聲取代之其他資訊參見例如Bowie等人之Science 247,1306-1310,1990。以下簡圖為藉由物化性質分類之胺基酸的保留性取代基。I：中性，親水性，II：酸類及醯胺類，III：鹼性，IV：疏水性，V：芳族，龐大胺基酸。

在一些實施例中，本發明之多肽可包括相比野生型或天然人類胃飢餓素序列具有至多20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個胺基酸取代基的其功能片段或變型。本發明之多肽可進一步具有或不具有信號序列。

在一些實施例中，本發明之多肽與化合物序號5-21中之任一者具有至少95%的胺基酸序列一致性。

文中所用之術語「醫藥上可接受的鹽」係指對投與所涉及鹽之患者或個體無害的鹽。其可為選自例如酸加成鹽類及鹼性鹽類中的鹽類。酸加成鹽類的實例包括氯化物鹽類、檸檬酸鹽及乙酸鹽。鹼性鹽類之實例包括陽離子係選自以下各者之鹽類：鹼金屬陽離子(諸如鈉或鉀離子)、鹼土金屬陽離子(諸如鈣或鎂離子)以及經取代之銨離子，諸如類型N(R1)(R2)(R3)(R4)⁺之離子，其中R1、R2、R3及R4獨立地通常表示氫、視需要經取代之C_1-6-烷基或視需要經取代之C_2-6-烯基。相關C_1-6-烷基之實例包括甲基、乙基、1-丙基及2-丙基。可能相關之C_2-6-烯基的實例包括乙烯基、1-丙烯基及2-丙烯基。醫藥上可接受的鹽類之其他實例敘述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第17版， Alfonso R.Gennaro(編輯)，Mark Publishing Company,Easton,PA,USA,1985(及其更近的版本)，於「Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology」，第3版，James Swarbrick(編輯)，Informa Healthcare USA(Inc.),NY,USA,2007及於Pharm.Sci.66：2(1977)中。

本發明之範圍內之術語「溶劑化物」係指在溶質(在此情形中，根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽)與溶劑之間形成之界定化學計量的複合物。與此相關之溶劑可為例如水、乙醇或另一醫藥上可接受的通常為小分子的有機物質，諸如但不限於乙酸或乳酸。當所涉及之溶劑為水時，該溶劑化物一般稱為水合物。

本發明之一些實施例係關於一種根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其用作或用於製造或製備醫藥組合物，或用於將肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物用於治療或預防多種病症、疾病、異常及症候群(例如、惡病質、低體重、體重損失、低或降低之食慾、低肌肉質量、胃切除術或迷走神經切除術之影響、厭食症、貪食症、慢性阻塞性肺病、生長激素缺乏、心血管適應症(例如低血流、低心血輸出及高血壓)、骨質疏鬆症、關節痛、炎性疾病(例如關節及全身性紅斑狼瘡)及胃腸疾病，包括但不限於胃輕癱、術後腸阻塞、炎性疾病諸如結腸炎(例如潰腸性結腸炎)、腸道屏障功能障礙、炎性腸病(IBD)、克羅恩病(Crohn's disease)及缺血性再灌注損傷)之方法中。

在一些實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體進行治療之肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體增加食物攝取及/或體重之肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體引發產生生長激素的肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體增加血流(例如結腸血流)及/或心血輸出的肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體降低血壓的肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體引發增加胃腸道蠕動的肽化合物。

在其他實施例中，本發明之肽化合物為用於為有此需要之個體減少炎症的肽化合物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體進行治療之醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於治療惡病質及/或慢性阻塞性肺病的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體增加食物攝取及/或體重的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體引發產生生長激素的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體增加血流(例如結腸血流)及/或心血輸出的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體降低血壓的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體引發增加胃腸道蠕動的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體減少炎症的醫藥組合物。

本發明之其他實施例係關於本發明之肽化合物於製造或製備用於為有此需要之個體治療一或多種文中所揭示之病症、疾病、異常及症候群之醫藥組合物的用途。

本發明之相關的其他實施例為治療在文中揭示之彼等中之病症、疾病或異常之相應的方法。因此，本發明之示例性實施例係關於一種為有此需要之個體治療一或多種文中揭示之病症、疾病、異常及症候群的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體增加食物攝取及/或體重之方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體引發產生生長激素的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體增加血流(例如結腸血流)及/或心血輸出的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體降低血壓的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體促進胃腸道蠕動的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體減少炎症的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防疾病、病症或症候群之醫藥組合物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防惡病質及/或慢性阻塞性肺病之醫藥組合物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防食物攝取減少及/或體重之損失的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防生長激素之產生不足的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防低血流(例如低結腸血流)及/或低心血輸出的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防血壓升高的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防胃腸道蠕動降低的醫藥組合物。

在其他實施例中，本發明之醫藥組合物為用於為有此需要之個體預防炎症的醫藥組合物。

本發明之其他實施例係關於本發明之肽化合物於製造或製備用於為有此需要之個體預防一或多種文中所揭示之病症、疾病、異常及症候群之醫藥組合物的用途。

本發明之相關的其他實施例為預防文中所揭示之彼等中的病症、疾病、異常及症候群的相應方法。因此，本發明之示例性實施例係關於一種為有此需要之個體預防一或多種文中所揭示之病症、疾病、異常及症候群的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防食物攝取減少及/或體重損失的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防生長激素之產生降低的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防血流(例如結腸血流)降低及/或低心血輸出的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防高血壓的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防胃腸道蠕動降低的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於一種為有此需要之個體預防炎症的方法，該方法包括對該個體投與治療有效量之根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之其他實施例係關於根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的獸用用途(例如，在非人類動物中之用途)。

在根據本發明之上述治療、預防或其他治療干預方法之範圍中所用之術語「治療有效量」係指一種足以治療、改善、緩和或部分抑制特定疾病、異常或病症的臨床表現(其為所涉及之治療、預防或其他治療干預之目標)的含量，例如藉由確立之臨床評估指標或其他生物標誌(確立的或實驗性)所測得。熟習此項技術者可基於治療或預防之適應症及投與治療相關量之個體而經驗性地確定治療相關量。例如，技術熟練者可測量文中所述之生物活性的一或多個臨床相關指標，例如生長激素含量、營養素含量及炎性細胞激素含量。技術熟練者可透過體外或體內測量而確定臨床相關量。其他示例性測量包括體重損失、食物攝取及食慾。

將足以完成任何一或多種該等效果之含量定義為治療有效量。可調整投與量及投與方法以達成最佳療效。對於指定目的之有效量尤其取決於作為特定治療、預防或其他治療干預之目標的疾病、異常或病症的嚴重性，所涉及個體之體重及一般情況、飲食、可能共存的藥物及熟悉醫療技術者知曉的其他因素。最適合投與根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物之適宜的劑量大小及劑量方案的確定可藉由本發明所獲得之結果而指導，及可在適當設計之臨床試驗中得到證實。有效的劑量及治療方案可以藉由習知方法，在實驗動物中以低劑量開始及接著增加劑量，同時監測效果，及亦要系統地改變劑量方案而確定。臨床醫生在確定針對給定個體之最佳劑量時可以考慮諸多因素。技術熟練者熟知該等考量。

本文中所用之術語「治療」及其語法變式(例如「已治療」、「療法」)係指獲得有利或所需臨床結果的方法。出於本發明之目的，有利或所需臨床結果包括但不限於緩和症狀、及減輕疾病程度、穩定(即不惡化)疾病狀態及延遲或減慢疾病進展、或改善或減緩疾病狀態、及緩解(不論部分或全部)，不論是否可檢測到。「治療」亦可意指相對不接受治療之預期存活時間延長存活期。需要治療之個體(例如人)因此可為已經罹患所涉及之疾病或異常的個體。術語「治療」包括抑制或減少相對於不治療之病理狀態或症狀(例如體重損失)之嚴重性的增加，及未必意味著暗指相關疾病、異常或病症之完全去除。

本文中所用之術語「預防」及其語法變式(例如「已預防」)係指預防某一病症、疾病或異常之發展或改變其病理的方法。因此，「預防」可係指預防措施。出於本發明之目的，有利或所需臨床結果包括但不限於預防或減慢疾病之症狀、進展或發展，不論是否可檢測到。需要預防之個體(例如人)因此可為還未罹患所涉及之疾病或異常的個體。術語「預防」因此包括相對於不治療減慢疾病之發作，及未必意味著暗指相關疾病、異常或病症之永久性預防。

在本發明之一些實施例中，需要與上述之本發明之各種態樣相關所提及之特定治療或其他治療干預的個體為哺乳動物。

在一些實施例中，哺乳動物為家畜諸如但不限於奶牛、綿羊、豬、山羊或馬。在一些實施例中，哺乳動物為寵物，諸如但不限於貓或狗。在一些實施例中，哺乳動物為例如小鼠、大鼠、兔、猴或猩猩。在一些實施例中，哺乳動物為非人類哺乳動物。在一些實施例中，哺乳動物為非人類靈長類。

在其他實施例中，哺乳動物為人類。

本發明之其他實施例係關於醫藥組合物，其包括根據本發明之肽化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，以及醫藥上可接受的載劑、賦形劑或媒劑。

肽化合物之合成

可藉由標準肽合成法，藉由使用重組表現系統，或藉由任何其他適宜的方法，製造本發明之肽化合物。因此，可以多種方式合成該等化合物，包括例如包括如下之方法：(a)藉由標準固相或液相方法，逐步或藉由片段組合，及分離及純化最終肽化合物產物而合成肽化合物；(b)在宿主細胞中表現編碼肽化合物或其片段或前驅物之核酸構築體及由宿主細胞培養物回收該表現產物；或(c)進行編碼肽化合物或其片段或前驅物之核酸構築體的無細胞體外表現，及回收該表現產物；或藉由方法(a)、(b)或(c)之任何組合以獲得肽化合物之片段，接著接合(例如拼接)該等片段以獲得肽化合物，及回收該肽化合物。

合成方法可包括以化學方式修飾前驅物肽中多個胺基酸側鏈之一者以產生本發明之化合物的步驟。該等修飾可例如引入非天然胺基酸，將一或多種胺基酸轉換成非天然胺基酸，例如藉由在Glu及Lys殘基之間形成內醯胺環而在兩個胺基酸側鏈之間引入分子內橋連基，或在離胺酸殘基處引入親脂性取代基。

可較佳地藉由固相或液相肽合成法而合成本發明之肽化合物。在該背景下，可參考WO 98/11125，或尤其於：Synthetic Peptides,Gregory A.Grant(編輯)，Oxford University Press(第2版、2002)中之Fields, G.B.等人之「Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis」及文中之合成實例。

因此，本發明亦提供根據以上引用之方法產生本發明之多肽的方法；一種編碼一部分或全部本發明之多肽或其前驅物之核酸分子，一種包括至少一種本發明之核酸的載體，一種當引入宿主細胞時能夠產生本發明之多肽之包括至少一種本發明之核酸的表現載體，及一種包括本發明之核酸分子、載體或表現載體的宿主細胞。

應理解，核酸一般只能夠編碼當多肽序列Z係全部由20種天然胺基酸組成時的本發明之多肽。

親脂性取代基

在本發明之化合物中之一或多個Lys殘基的側鏈可進一步與親脂性取代基共軛(即共價鍵連)。

未受限於任何特定理論，據信親脂性取代基可與血流中之白蛋白結合，因此保護本發明之化合物免受酶降解及因而提高該化合物之半衰期。其亦可調節例如就胰高血糖素受體及/或GLP-1受體而言之化合物之效力。

在某些實施例中，僅一個胺基酸側鏈與親脂性取代基共軛。在其他實施例中，兩個胺基酸側鏈分別與親脂性取代基共軛。在其他實施例中，三或甚至更多個胺基酸側鏈分別與親脂性取代基共軛。當化合物包含兩或多個親脂性取代基時，其可相同或不同。

親脂性取代基包括親脂性基團Z¹或由其組成，該基團可直接與胺基酸側鏈中之原子共價鍵連，或抑或可藉由間隔基團Z²與胺基酸側鏈共軛。

術語「共軛」在此用於敘述將一個可識別之化學基團與另一者實體鍵連，及該等基團之間之結構關係。不應視為暗指任何特定的合成方法。

親脂性基團可經由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺基甲酸酯、脲或磺醯胺鍵連至胺基酸側鏈或間隔基團。因此，應理解，親脂性取代基較佳地包括形成酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺或磺醯胺之一部分的醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子。親脂性取代基中之醯基較佳地與胺基酸側鏈或間隔基團形成醯胺或酯之一部分。

親脂性基團可包括具有4至30個碳原子之烴鏈。其較佳地包括8或12個碳原子，及其較佳地包括24個或更少的碳原子，或20個或更少的碳原子。烴鏈可為直鏈或分支鏈及可為飽和或不飽和的。應理解，烴鏈較佳地可經形成與胺基酸側鏈或間隔基團之連接之一部分的基團(例如醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子)取代。烴鏈最佳地經醯基取代，及因此該烴鏈可為烷醯基(例如棕櫚醯基、己醯基、月桂醯基、豆蔻醯基或硬脂醯基)之一部分。

因此，親脂性基團可具有如下顯示之化學式：

A可為例如醯基、磺醯基、NH、N-烷基、O原子或S原子，較佳係醯基。n為3至29之整數，較佳係7至25、更佳係11至21，尤其更佳係15至19之整數。

該烴鏈可進一步經取代。例如，其尤其在遠離間隔基團或肽之分子的游離端處，可進一步經多達三個選自NH₂、OH及COOH之取代基取代。例如，其可包括游離的羧酸基團。

若該烴鏈進一步經取代，則較佳地僅經一種取代基進一步取代。或者或另外，該烴鏈可包括環烷或例如如下所示之雜環烷：

環烷或雜環烷較佳係六員環。其最佳係哌啶。

或者，親脂性基團可基於環戊烷菲主鏈，其可部分或完全不飽和或飽和。主鏈中之碳原子可分別經Me或OH取代。例如，親脂性取代基可為膽醯基、去氧膽醯基或石膽醯基(lithocholyl)。

如上所述，親脂性基團可藉由間隔基團與胺基酸側鏈共軛。當存在時，該間隔基團鍵連至親脂性基團及胺基酸側鏈。該間隔基團可獨立地藉由酯、磺醯基酯、硫酯、醯胺、胺基甲酸酯、脲或磺醯胺鍵連至親脂性基團及胺基酸側鏈。因此，其可包括兩個獨立地選自醯基、磺醯基、N原子、O原子或S原子之基團。間隔基團可具有下式：

其中B及D分別獨立地選自醯基、磺醯基、NH、N-烷基、O原子及S原子、較佳選自醯基及NH。較佳而言，n為1至10，較佳係1至5之整數。該間隔基團可進一步經一或多個選自C_0-6烷基、C_0-6烷基胺、C_0-6烷基羥基及C_0-6烷基羧基之取代基取代。

或者，間隔基團可具有上式之兩或多個重複單元。B、D及n可針對各重複單元獨立地選取。相鄰重複單元可經由其各自的B及D基團彼此共價鍵連。例如，相鄰重複單元之B及D基團可一起形成酯、磺醯酯、硫酯、醯胺或磺醯胺。在間隔基團之各端的游離B及D單元可以上述方式鍵連至胺基酸側鏈及親脂性基團。

間隔基團較佳地具有5個或更少、4個或更少或3個或更少的重複單元。間隔基團最佳地具有2個重複單元或為單一單元。

間隔基團(或若其具有重複單元，間隔基團之一或多個重複單元)可為例如天然或非天然胺基酸。應理解，對於具有官能化側鏈之胺基酸，B及/或D可為胺基酸之側鏈內的基團。間隔基團可為任何天然或非天然胺基酸。例如，間隔基團(或若其具有重複單元，間隔基團之一或多個重複單元)可為Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、Asp、SerThr、Gaba(γ-胺基丁酸)、Aib、Bal(亦稱為β-Ala)、5-胺基戊醯基、6-胺基己醯基、7-胺基庚醯基、8-胺基辛醯基、9-胺基壬醯基或10-胺基癸醯基。

例如，間隔基團可為選自γ-Glu、Gaba、Bal及α-Glu之單一胺基酸。

親脂性取代基可與本發明之化合物中之任何胺基酸側鏈共軛。較佳而言，胺基酸側鏈包括羧基、羥基、硫醇、醯胺或胺基，以與間隔基團或親脂性取代基形成酯、磺醯酯、硫酯、醯胺或磺醯胺。例如，親脂性取代基可與Asn、Asp、Glu、Gln、His、Lys、Arg、Ser、Thr、Tyr、Trp、Cys或Dbu、Dap或Orn共軛。親脂性取代基較佳地與Lys共軛。以文中提供之化學式中之Lys所示之胺基酸可經例如可增加親脂性取代基之Dbu、Dap或Orn而替代。

下式顯示包括親脂性基團及間隔基團之親脂性取代基的一個實例：

在此，本發明之化合物中之Lys殘基係經由醯胺基團共價鍵至γ-Glu(間隔基團)。棕櫚醯基(即十六碳烷醯基)係經由醯胺基團與γ-Glu間隔基團共價鍵連，因此產生十六碳烷醯基-異Glu基團。

核酸及表現方法

為了重組表現，一般將編碼全部肽共軛物、其前驅物或片段之核酸插入適宜的載體中以形成選殖或表現載體；該等新穎載體亦為本發明之一部分。取決於應用目的及類型，載體可呈質體、噬菌體、黏質體、小染色體或病毒之形式，而且僅在某些細胞中暫時性地表現之裸DNA亦為一種重要的載體。本發明之較佳選殖及表現載體(質體載體)能夠自動複製，因此能夠實現高複製數以供高程度表現或高程度複製之目的以供隨後的選殖。

一般概括而言，表現載體包括在5'→3'方向及在可操作連接方面的下列特徵：驅動本發明之核酸片段之表現的啟動子，視需要之編碼能夠進行分泌之前導肽的核酸序列(至細胞外階段或，若可應用而進入胞質中)，編碼本發明之肽的核酸片段，及視需要之編碼終止子之核酸序列。其可包括其他特徵，諸如可選擇標誌及複製源。當在生產菌株或細胞系中利用表現載體操作時，載體較佳能夠整合至宿主細胞基因組。技術熟練者極其熟悉適宜的載體及能夠根據其具體要求而設計一種載體。

載體係用於轉變宿主細胞以產生所需化合物。該等經轉變之細胞可為用於繁殖核酸片段及載體，或用於肽之重組產生的培養細胞或細胞系。

較佳的宿主細胞為微生物諸如細菌[諸如埃希氏菌(Escherichia)屬(例如大腸桿菌(E.coli))、芽孢桿菌屬(例如枯草桿菌(Bacillus subtilis))、沙門桿菌屬或分枝桿菌屬(較佳係非病理性，例如牛分枝桿菌(M.bovis)BCG)、酵母(例如釀酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)及畢氏酵母菌(Pichia pastoris))及原生蟲。或者，經轉變之細胞可來自多細胞生物體，即其可為真菌細胞、昆蟲細胞、藻細胞、植物細胞或動物細胞諸如哺乳動物細胞。為了選殖及/或最佳表現，經轉變之細胞較佳能夠複製編碼核酸。表現核酸片段之細胞為本發明之有用的實施例；其可用於小規模或大規模製備本發明之肽中。

當藉由經轉變之細胞產生本發明之肽或其片段或前驅物時，儘管遠非必要，但表現產物可便利地分泌在培養基中。

治療用途

本發明之肽化合物相比天然人類胃飢餓素多肽，具有顯著更長的半衰期的出人意料的益處，及相比天然人類胃飢餓素多肽，展現減少之降解。因此，本發明之狀化合物非常適合用於治療多種病症、疾病、異常及症候群。

本發明之肽化合物之用途亦涵蓋其醫藥上可接受的鹽類或溶劑化物之用途。

本發明之化合物可提供尤其用於完全或部分藉由體重損失表徵之疾病的具有吸引力的治療選擇。

惡病質係藉由體重損失、食慾喪失及個體之消耗而表徵。經惡病質所感染之個體亦經歷疲憊、肌肉萎縮及虛弱。惡病質通常與疾病及病症諸如癌症、AIDS、物理創傷、慢性腎病及心力衰竭有關。儘管惡病質代表一種嚴重的健康問題，其潛在的原因並不為人知曉。然而，據信胃飢餓素在惡病質之發展中起著作用。

因此，本發明之化合物可用作用於治療或預防惡病質、促進體重增加、減少體重損失(例如藉由增加食慾、食物攝取及卡路里攝取)以及相關疾病及健康病症的醫藥劑。例如，本發明之化合物可用於治療已經胃口切除及/或迷走神經切除之個體的低體重或體重損失、低體脂或體脂損失、低肌肉質量或肌肉質量損失、食慾喪失、食物攝取減少、厭食症、貪食症、或不能增重或增加體質。本發明之化合物亦可用於治療慢性阻塞性肺病、生長激素缺乏、骨質疏鬆症、心血管適應症(例如低血流、低心血輸出及高血壓)、關節痛、炎性疾病(例如關節及全身性紅斑狼瘡)及胃腸疾病，包括但不限於胃輕癱、術後腸阻塞、炎性疾病諸如結腸炎(例如潰腸性結腸炎)、腸道屏障功能障礙、炎性腸病(IBD)、克羅恩病(Crohn's disease)及缺血性再灌注損傷。

因此，本發明提供本發明之化合物於為有此需要之個體治療上述病症的用途。

本發明亦提供一種本發明之化合物，其用於醫學治療之方法中，尤其用於治療上述病症之方法中。

在較佳實施例中，所述化合物可用於預防體重損失或促進體重增加。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於為有此需要之個體預防體重損失或促進體重增加的用途。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於為有此需要之個體治療由體重損失引起或由其表徵之病症(例如，治療及/或預防惡病質或消耗(例如在具有灼傷、AIDS、腎衰竭或敗血症之患者中)或治療及/或預防胃切除術、迷走神經切除術、厭食症(例如神經性厭食症)或貪食症之影響)之方法中的用途。

在一些實施例中，本發明包括本發明之化合物用於治療慢性阻塞性肺病之用途。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於促進產生生長激素。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於為有此需要之個體促進產生生長激素的用途。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於治療由生長激素之低產生量所引起或由其表徵之病症之方法中的用途。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於促進血流或心血輸出之增加。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於為有此需要之個體促進血流或心血輸出增加的用途。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於治療由低血流或心血輸出所引起或由其表徵之病症(例如低心血輸出症候群或差循環)之方法中的用途。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於治療術後腸阻塞。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於促進胃腸道蠕動。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於為有此需要之個體促進胃腸道蠕動的用途。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於治療由低度胃腸道蠕動所引起或由其表徵之病症(例如胃輕癱)的方法中的用途。

在一些實施例中，本發明之化合物可用於減少炎症。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物用於為有此需要之個體減少炎症的用途。

在具體實施例中，本發明包括本發明之化合物於治療由炎症所引起或由其表徵之病症(例如關節炎、全身性紅斑狼瘡、結腸炎(例如潰腸性結腸炎)、腸道屏障功能障礙、炎性腸病(IBS)、克羅恩病及缺血性再灌注損傷)的方法中的用途。

利用本發明之化合物之示例性治療效果包括預防體重損失、促進體重增加、治療肥胖症(例如藉由增加食慾、食物攝取及卡路里攝取)、增加產生生長激素、增加血流、增加心血輸出、降低血壓、促進胃腸道蠕動及減少炎症。

在一些實施例中，本發明包括一種用於抑制或治療脊神經退化、損傷或細胞死亡之醫藥組合物或方法。

在一些實施例中，本發明包括一種用於促進脊神經再生、增殖或修復之醫藥組合物或方法。

在一些實施例中，本發明包括一種用於抑制或治療高血糖症之醫藥組合物或方法。

在一些實施例中，本發明包括一種用於促進胰島β細胞之胰島素產生之醫藥組合物或方法。

在一些實施例中，本發明包括一種用於抑制胰島β細胞之退化或胰島β細胞病之醫藥組合物或方法。

在一些實施例中，本發明包括一種用於促進胰島β細胞之健康、長壽性、新生或再生之醫藥組合物或方法。

醫藥組合物

在醫藥組合物中併入一或多種本發明之肽化合物亦涵蓋併入本發明之肽化合物之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。

本發明之肽化合物可調配為醫藥組合物，其適合在儲存或無儲存下投與，及其一般包括治療有效量之至少一種本發明之肽化合物以及醫藥上可接受的載劑、賦形劑或媒劑。

術語「醫藥上可接受的載劑」包括任何標准的醫藥載劑。用於治療用途之醫藥上可接受的載劑係在醫藥技術上為人知曉及敘述於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第17版，Alfonso R. Gennaro(編輯)，Mark Publishing Company,Easton,PA,USA,1985中。例如，可使用呈微酸或生理pH之無菌鹽水及經磷酸鹽緩衝之鹽水。適宜的pH緩衝劑可例如為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、叁(羥基甲基)胺基甲烷(TRIS)、N-叁(羥基甲基)甲基-3-胺基丙烷磺酸(TAPS)、碳酸氫銨、二乙醇胺、組胺酸、精胺酸、離胺酸或乙酸鹽(例如，以乙酸鈉形式)或其混合物。該術語進一步涵蓋美國藥典(US Pharmacopeia)中列明用於包括人類之動物中之任何載劑。

本發明之醫藥組合物可呈單位劑型。以該形式，組合物分成包含適宜數量之活性組分的單位劑量。單位劑型可呈包裝製劑存在，該包裝包含離散數量之製劑，例如包裝錠劑、膠囊或小瓶或安瓿中之粉末。單位劑型自身亦可為例如膠囊、藥丸或錠劑，或其可為適宜數量之任何該等包裝形式。單位劑型亦可呈單一劑量可注射形式(例如呈包含液相(一般含水)組合物之筆裝置的形式)而提供。可針對任何適宜的投與途徑及方式調配組合物。醫藥上可接受的載劑或稀釋劑包括在適合例如經口、經玻璃體內、經直腸、經陰道、經鼻、局部、經腸或非經腸(包括皮下(SC)、肌內(IM)、靜脈內(IV)、皮內及透皮)投與或藉由吸入投與之調配物中所用之彼等。調配物可便利地呈單位劑型存在及可藉由醫藥調配物技術中已知的任何方法製備。

本發明之其他實施例係關於用於遞送本發明之醫藥調配物之裝置、劑型及包裝。因此，根據本發明，可經由多種遞送方法(包括SC或IM注射；經皮、肺、黏膜、植入、滲透泵、藥筒、微泵或熟練技師所瞭解在技術中已知的其他方式)投與文中所述之呈穩定或保存調配物或溶液的至少一種肽化合物或指定部分或改變物。

本發明之其他實施例係關於經口調配物及投與。用於經口投與之調配物可依賴與助劑(例如間苯二酚及非離子界面活性劑諸如聚氧乙烯油基醚及正十六烷基氧乙烯醚)之共同投與以人工增加腸壁之可滲透性，以及與酶抑制劑(例如胰腺胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸鹽(DFF)及抑肽酶)之共同投與以抑制酶降解。用於經口投與之固體型劑型之活性成分化合物可與至少一種添加劑(包括蔗糖、乳糖、纖維素、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糖醇、右旋糖酐、澱粉、瓊脂、精胺酸鹽、幾丁質、脫乙醯殼多糖、果膠、黃著膠、阿拉伯膠、白明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物及甘油酯。該等劑型亦可包含其他類型的添加劑，例如非活性稀釋劑、潤滑劑諸如硬脂酸鎂、对羟苯甲酸、防腐劑諸如山梨酸、抗壞血酸、α-生育酚、抗氧化劑諸如半胱胺酸、崩解劑、黏合劑、增稠劑、緩衝劑、pH調節劑、甜味劑、調味劑及芳香劑)混合。

劑量

在本發明之範圍中所用之本發明的肽化合物的一般劑量可位於約0.001-1,000 mg/個體/天，諸如約0.001 mg/個體、0.01 mg/個體、0.1 mg/個體、1 mg/個體、10 mg/個體、100 mg/個體及1,000 mg/個體/天之範圍內，以一或多次劑量(諸如1至3次劑量)投與。如以上已經在一定程度所表明，所用精確劑量尤其取決於：待治療之疾病或異常之性質及嚴重性；待治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況；正經歷或欲經歷治療之可能的其他併發疾病或異常；以及熟習此項技術之醫師知曉的其他因素。

取決於有技術的醫師針對特定個體所選擇之要求的劑量及醫藥組合物，可連續(例如，藉由靜脈內投與或另一連續藥物投與法)，或可間歇性(一般呈有規律的時間間隔)投與本發明之肽化合物至個體。有規律的投與給藥間隔包括例如一日一次、一日兩次、每兩日、三日、四日、五日或六日一次，每週一次或兩次、每月一次或兩次等。本發明之該等有規律的肽化合物投與方案可在某些情形中(諸如在慢性長期投與期間)有利地中斷某一時間間隔，使得服藥之個體減少服藥程度或停止服藥，這其通常稱為休「藥物假」。藥物假用於例如尤其在長期慢性治療期間維持或復得對藥物的敏感性，或減少服用藥物之個體在長期慢性治療中之非所需的副作用。藥物假之時間選定取決於有規律的劑量方案之時間選定及休藥物假之目的(例如，為了復得藥物敏感性及/或為了減少在連續、長期投與中之非所需的副作用)。在一些實施例中，藥物假可為藥物之減少(例如，在某一段時間間隔，低於治療有效量)。在其他實施例中，在再次開始投與之前、在相同或在不同的劑量方案(例如在更低或更高劑量及/或投與頻率下)中，停止藥物投與某一段時間間隔。本發明之藥物假因而可選自大範圍的時間及劑量方案。一種示例性的藥物假為2或更多天、1或更多週、1個或更多個月、至多約24個月之藥物假。因此，例如，利用本發明之肽化合物之有規律的每日劑量方案可由1週、2週或4週之藥物假中斷，此時間之後繼續每日或每週一次的給藥時間表。可預見多種其他藥物假方案可用於投與本發明之肽化合物。

組合療法

如上所指出，應理解，如下對本發明之肽化合物之引用亦延伸至其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物以及包括一種以上不同的本發明之肽化合物的組合物。

本發明之肽化合物可作為與另一活性劑一起之組合療法之一部分而投與，以治療所涉及之疾病或異常(例如惡病質)，及在該等情形下，可一起或分開投與該等兩種活性劑，例如呈位於相同醫藥組合物或調配物中之成分或呈位於分開調配物。

本發明之肽化合物可進一步與已知類型的抗高血壓藥(包括但不限於血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、利尿劑、β-阻斷劑及鈣通道阻斷劑)組合使用。

本發明之肽化合物可進一步與已知類型的抗血脂異常藥(包括但不限於斯他汀(statin)、纖維酸酯類(fibrate)、菸鹼酸及/或膽固醇吸收抑制劑)組合使用。

本發明之肽化合物亦可與已知類型的質子泵抑制劑(即，具有作為抑制劑H+/K+-ATPase之藥理活性的醫藥試劑)(包括但不限於苯并咪唑衍生物類型或咪唑吡啶衍生物類型之試劑，諸如Omeprazole^TM、Lansoprazole^TM、Dexlansoprazole^TM、Esomeprazole^TM、Pantoprazole^TM、Rabeprazole^TM、Zolpidem^TM、lpidem^TM、Saripidem^TM或Necopidem^TM)組合使用。

本發明之肽化合物亦可與已知類型的用於治療胃腸道蠕動受損之藥劑(包括但不限於Leul3-胃動素、前列腺素F2 α、Cisapride®、Propulsid®、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、昂丹司瓊(ondansetron)、托烷司瓊(tropisetron)、莫沙比利(mosapride)及伊托必利(itopride))組合使用。

本發明之肽化合物亦可與例如拮抗腺苷之吡唑并吡啶化合物、垂體腺苷酸環化酶啟動肽(PACAP)受體拮抗劑、非多托嗪(fedotozine)；神經肽及蛋白酶活化受體-2拮抗劑(美國專利號5,929,035)組合使用。

而且，本發明之肽化合物可與已知類型的消炎劑(包括但不限於類固醇及皮質類固醇，諸如倍氯米松(beclomethasone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、培他米松(betamethasone)、強地松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)及氫化可的松(hydrocortisone)；非類固醇消炎藥(NSAID)，諸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬(alminoprofen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、依布洛芬(ibuprofen)、吲哚布洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬 (suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及硫噁洛芬(tioxaprofen)；乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、歐西皮酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac)；芬那酸(fenamic acid)衍生物(例如氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)及托芬那酸(tolfenamic acid)；聯苯基羧酸衍生物(例如雙氟尼酸(diflunisal)及氟苯沙酸(flufenisal)；痛喜康類(oxicam)(例如伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)及替諾昔康(tenoxicam)；水楊酸酯(例如乙醯水楊酸及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；及吡唑啉酮(pyrazolones)(例如阿柏宗(apazone)、貝派龍(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非保松(mofebutazone)、羥保泰松(氧基phenbutazone)及苯基保泰松(phenylbutazone)；COX II抑制劑，諸如羅非考昔(rofecoxib)及塞來昔布(celecoxib)；β-干擾素製劑(例如β-1a干擾素或β-1b干擾素)；及某些其他化合物，諸如5-胺基水楊酸及其前藥及醫藥上可接受的鹽類)組合使用。

本發明之各實施例可與本發明之一或多個其他實施例單個或組合合併。

本發明之各化合物包括文中所述之序列、主要由其組成或由其組成。

實例

以下採用之簡寫係如下：BSA：牛血清白蛋白

COMU：六氟磷酸1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-嗎啉基亞甲基)]甲銨

DCM：二氯甲烷

DMEM：杜貝卡氏改良之依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMSO：二甲基亞碸

DIPEA：二異丙基乙胺

EtOH：乙醇

Et₂O：乙醚

Fmoc：9-茀基甲氧基羰基

HATU：六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物

HEPES：4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷-磺酸

HPLC：高效液相層析法

MeCN：乙腈

MS：質譜法

NEP：N-乙基吡咯啶酮

NMP：N-甲基吡咯啶酮

PBS：經磷酸鹽緩衝之鹽水

PCR：聚合酶鏈式反應

RP：反相

TFA：三氟乙酸

TIS：三異丙基矽烷

胃飢餓素類似物之一般合成程序

在微波輔助之合成器中，利用標準Fmoc策略，在位於聚苯乙烯樹脂[諸如TentaGel S PHB-Arg(Pbf)]上之NMP或NEP中進行固相肽合成(SPPS)。HATU或COMU用作偶聯試劑，以及使用DIPEA作為底物。哌啶(20%，含於NEP或DMF中)用於去保護。在適用處使用偽脯胺酸：Fmoc-Glu(OtBu)-Ser(Psi.Me,Me Pro)-OH(購自NovaBiochem)。利用文中所述之合成方法及純化程序，可同樣地合成及純化人類胃飢餓素及大鼠胃飢餓素。

裂解：

藉由利用95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水，在室溫下處理2 h，從樹脂中裂解粗肽。在減壓下除去大多數TFA，及粗肽經沉澱及利用乙醚洗滌及容許在環境溫度下乾燥。

肽純化

藉由利用緩衝劑A(0.1%TFA水溶液)及緩衝劑B(包含0.1% TFA及90% MeCN的水溶液)之梯度的標準RP HPLC純化粗肽。藉由分析性HPLC及MS而分析餾分，及相關餾分經收集及凍乾。

藉由利用緩衝劑A'(0.1%TFA水溶液)及緩衝劑B'(包含0.1% TFA及90% MeCN的水溶液)之梯度的製備型RP HPLC進一步純化肽。藉由分析性HPLC及MS表徵最終產物。

分析性HPLC法

藉由利用緩衝劑A'(參見上文)及緩衝劑B'(參見上文)之梯度的分析性HPLC法，分析肽。

實例1： H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH之合成(化合物序號19)

利用含於NEP中之20%哌啶處理TentaGel S PHB Fmoc-Arg(Pbf)樹脂(1.30 g；0.326 mmol；Rapp Polymere)以進行初期去保護。觀察到在30秒鐘內溫度增加至約40℃。排乾反應容器及添加第二份含於NEP 中之20%哌啶。該輪去保護耗時3分鐘，保持溫度在介於70與75℃之間。接著，對樹脂重複進行藉由COMU/DIPEA引入Fmoc-胺基酸及藉由含於NEP中之20%哌啶去除Fmoc。

偶聯步驟：將混合物加熱至75℃及接著可冷卻。歷時5分鐘之時期重複該加熱及冷卻循環。在偶聯期間，將氮氣鼓入反應容器中。

Fmoc去保護步驟：添加含於NEP中之20%哌啶以進行初期去保護。觀察到在30秒鐘內溫度增加至約40℃。排乾反應容器及添加第二份含於NEP中之20%哌啶。該輪去保護耗時3分鐘，保持溫度在介於70與75℃之間。

以該順序之方式，在樹脂上組合側鏈經保護之肽。利用構件塊Fmoc-L-Ser(O-辛基)-OH(獲自WuXi AppTec,China)引入O-辛基-衍生之絲胺酸殘基(在位置3)。使用之偽脯胺酸：Fmoc-Glu(OtBu)-Ser(Psi.Me,Me Pro)-OH。

利用20 ml下列混合物使乾燥的含肽樹脂(694 mg)進行裂解：TFA：TIS：水(95：2.5：2.5)。在將樹脂與裂解混合物接觸2小時之後，藉由過濾移除之。真空濃縮過濾液，及添加乙醚。藉由離心回收所得沉澱物及容許在室溫下乾燥，產生粗肽(450 mg)。

接著將粗肽溶於10 ml緩衝劑A及應用於Gemini NX AXIA柱(C18；50 mm×250 mm；110Å，10微米)中。該柱係首先利用線性梯度之95至85%緩衝劑A洗脫3分鐘，及接著利用85至60%緩衝劑A洗脫47分鐘。流率：35 ml/min。所需餾分經收集及凍乾以產生約91 mg所需化合物。藉由MS測定之分子量：3394.93 Da(理論值：3394.93 Da)。

實例2： H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH之合成(化合物序號5)

利用含於NEP中之20%哌啶處理TentaGel S PHB Fmoc-Arg(Pbf)樹脂(3.759 g，分成並列操作的三份；0.940 mmol；Rapp Polymere)以進行初期去保護。觀察到在30秒鐘內溫度增加至約40℃。排乾反應容器及添加第二份含於NEP中之20%哌啶。該輪去保護耗時3分鐘，保持溫度在介於70與75℃之間。接著，對樹脂重複進行藉由COMU/DIPEA引入Fmoc-胺基及藉由含於NEP中之20%哌啶去除Fmoc。

Fmoc去保護步驟：添加含於NEP中之20%哌啶以進行初期去保護。觀察到在30秒鐘內溫度增加至約40℃。排乾反應容器及添加第二份含於NEP中之20%哌啶。該輪去保護耗時3分鐘，保持溫度在介於70與75℃之間。以該順序之方式，在樹脂上組合側鏈經保護之肽的首批25個殘基。隨後利用該肽樹脂總量的約1/6繼續該合成。利用構件塊Fmoc-L-Ser(O-辛醯基)-OH(獲自WuXi AppTec,China)引入O-辛醯基-衍生絲胺酸殘基(在位置3)。

利用40 ml TFA：TIS：水(95：2.5：2.5)使乾燥的含肽樹脂(1419 mg)進行分裂。在將樹脂與裂解混合物接觸2小時之後，藉由過濾移除之。真空濃縮過濾液，及添加乙醚。藉由離心回收所得沉澱物及容許在室溫下乾燥，產生粗肽(600 mg)。

接著將粗肽溶於10 ml緩衝劑A及應用於Gemini NX AXIA柱(C18；50 mm×250 mm；110Å，10微米)中。該柱係首先利用線性梯度之95至85%緩衝劑A洗脫3分鐘，及接著利用85至60%緩衝劑A洗脫47分鐘。流率：35 ml/min。所需餾分經收集及凍乾以產生約61 mg所需化合物。藉由MS測定之分子量：3408.91 Da(理論值：3408.90 Da)。

實例3： 胃飢餓素受體功能檢測

為測試胃飢餓素受體之激活，製備表現人類胃飢餓素受體之穩定的細胞系。簡而言之，HEK293細胞用於轉染人類胃飢餓素受體之cDNA，該cDNA選殖進入轉染質體pIRESneo2dNGFR。更具體言之，編碼人類生長激素促泌素受體類型1a(GHSR1a；胃飢餓素受體)之cDNA係從cDNA純系AY429112(寄存編號AY429112.1；GI：38016896)選殖。藉由PCR，利用亦編碼用於次選殖之末端限制位點的引子，擴增編碼胃飢餓素受體之DNA。將胃飢餓素受體次選殖入包含新黴素(G418)抗性標記之哺乳動物表現載體中。藉由DNA測序法，確認編碼該受體之DNA的準確度。HEK293細胞用於胃飢餓素受體表現質體之轉染。讓細胞根據標準方案在生長培養基中生長，及根據製造商方案，利用脂質轉染胺(Lipofectamin)(Invitrogen)進行質體轉染。於生長培養基中利用G418選擇穩定表現胃飢餓素受體的細胞(僅有吸收及併入cDNA表現質體之細胞會存活)。繁殖多株細胞系及冷凍細胞儲備物，供以後使用。

測量穩定表現人類胃飢餓素受體之HEK293細胞系中之Ca²⁺誘導量(利用Fluo-4 Direct^TM鈣檢測套組，Invitrogen F10471)，檢測本發明化合物的活體外效果。將細胞接種於預先塗覆聚-L-離胺酸之96孔組織培養板中，其中每孔於100 μl標準生長培養基(含有Glutamax-I的DMEM(Invitrogen 61965)、10% v/v FBS、青黴素(100 IU/ml)、鏈黴素(100 μg/ml)、1 mM丙酮酸鈉、1 x非必需胺基酸(Invitrogen 11140)及1% G418(Gibco 10131-027)中含有20000個細胞。將細胞置於培養箱(37℃、5% CO₂)中直到第二天。

將10 ml無苯酚之DMEM與10 ml 2X Fluo-4 Direct^TM鈣試劑負載溶液混合，來製備Fluo-4混合物。從細胞中移除培養基，換成100 μl預先溫熱之(37℃)Fluo-4混合物，及接著將細胞放置在培養箱中30分鐘。將肽在DMSO中溶解成1 mM，在96孔板中，於改良之肽緩衝劑(含於PBS中之0.2% w/v BSA及2 mM HEPES，pH 7.4)中稀釋成2 x最終濃度。所包括之陽性對照孔包含200 nM人類胃飢餓素(最後為100 nM)及緩衝劑，但不包含肽。

在開始測量之前，預先溫熱包括測試化合物之分析板。將細胞板及化合物板放置在FLIPR儀器(Molecular Devices)中，及初始化程序。該程序測量Fluo-4之螢光的基礎程度達10秒鐘，將100 μl肽溶液添加至細胞中及測量隨細胞中Ca²⁺濃度變化而引起之螢光變化。選擇最大反應之輸出值用於計算活性(以相對於基礎程度之比值表示。EC₅₀值)，並依據該等數值測定最大反應值。

實例4 本發明之化合物對正常小鼠之食物攝取的影響

使用正常進食之C57BL/6J雄性小鼠。將小鼠關在自動取食及飲水的監測系統(HM-2)中，其容許自動在線測量累積食物攝取(FI)及其他參數。在給藥之後長達24 h，藉由HM-2系統監測食物攝取。每只籠子關6隻老鼠，及每一劑量組係由6隻動物組成。在小鼠不活躍及一般不進食之光照期開始之後，即以300 nmol/kg體重之劑量，以媒劑(PBS)或以測試化合物[人類胃飢餓素(表1中之化合物1)或本發明之化合物16、22、23或43]皮下對動物給藥一次。

在以胃飢餓素作為測試化合物之初期實驗設置中，容許動物在處理之後即自由獲得食物，及在文中之圖1A(下文)中顯示所得之食物攝取的數據。

為了進一步研究胃飢餓素及其他測試化合物之「作用延續時間」，確定一種新方案。在修改之方案中，在投與媒劑或測試化合物之前，關閉食物小室門及在2小時之後再次打開。圖1B(下文)概括以胃飢餓素或媒劑給藥之後所得的食物攝取數據，而圖2A(在給藥之後監測長達6小時的數據)及圖2B(在給藥之後監測長達24小時的數據)中概括以其他四種測試化合物(本發明之化合物16、22、23或43)之每一種或以媒劑給藥之後的相應的食物攝取數據。

結果：當動物在給藥之後即可自由獲得食物時，胃飢餓素之投與產生相比經PBS處理之對照組增加之FI(圖1A)。相比之下，當在胃飢餓素投與之後延遲2h獲得食物時，胃飢餓素之影響實質上喪失(圖1B)。由於胃飢餓素對修改方案之光照階段中之FI幾乎無效果，該方案用於篩選具有比胃飢餓素本身更長之作用延續時間的本發明化合物(胃飢餓素類似物)。圖2示出本發明之四種化合物之FI回應(0至6 h)及(0至24 h)的典型實例，而表2(下文)示出本發明之總共11種化合物之累積食物攝取(FI)數據(利用修改方案測定)。本發明之一些化合物在光照期(0至6小時)期間引發增加之FI，而其他的不具有/幾乎不具有影響。受關注的是，本發明之化合物23在0至6 h光照期產生溫和的影響(圖2A)，但在黑暗期期間對FI具有顯著影響(圖2B)。以媒劑(PBS)之處理在光照階段期間對FI幾乎無影響(圖2A)，及動物在黑暗階段期間正常進食(圖2B)。

Claims

一種式I之化合物：R¹-Z-R² (I)其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基；R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-X⁸-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-X¹⁵-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-X²⁸ (Ia)或為缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X⁸係選自Glu、Lys及Tyr；X¹⁰係選自Gln、Glu及Ser；X¹¹係選自Arg、Lys及Ser；X¹²係選自Val、Ala、Pro、Lys、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser；X¹⁴係選自Gln、Lys、Tyr及Ser或不存在；X¹⁵係選自Arg及Ser；X¹⁶係選自Lys、Ser及Pro；X¹⁹係選自Lys及Ser；X²⁰係選自Lys、Glu及Ser；X²⁴係選自Lys、Tyr及Ser；X²⁶係選自Gln及Ser；及X²⁸係選自Arg及Ser；及一或多個該等胺基酸殘基X⁸、X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或以上任一者之醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
如請求項1之化合物，其包括式I：R¹-Z-R² (I)其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基；R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-Arg-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-Arg (Ib)或為缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及 (ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰係選自Gln及Ser；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³係選自Gln及Ser；X¹⁴係選自Gln及Ser或不存在；X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及X²⁶係選自Gln及Ser；或一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
如請求項2之化合物，其包括式I：R¹-Z-R² (I)其中R¹為氫、C_1-4烷基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基或苯甲醯基； R²為OH或NH₂；及Z為具有式Ia之胺基酸序列：X¹-X²-X³-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-X¹⁰-X¹¹-X¹²-X¹³-X¹⁴-Arg-X¹⁶-Glu-Ser-X¹⁹-X²⁰-Pro-Pro-Ala-X²⁴-Leu-X²⁶-Pro-Arg (Ib)或為缺少自C端之1至23個胺基酸之其截短形式；其中X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；X²為Ser；或X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵；當X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基時，或當X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-；及當X¹為選自Ala、Sar、Inp及Aib之胺基酸殘基時，則X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；其中R³及R⁴獨立地為C_1-35-烷基或-烯基；R⁵及R⁶獨立地為C_1-35-醯基；及n、m及p為1、2、3、4或5之整數；當存在時，X¹⁰為Gln；X¹¹係選自Arg及Lys；X¹²係選自Val、Ala、Thr及Leu；X¹³為Gln；X¹⁴為Gln或不存在；X¹⁶為Lys；X¹⁹為Lys；X²⁰為Lys；X²⁴為Lys；及X²⁶為Gln；或一或多個該等胺基酸殘基X¹⁰、X¹¹、X¹³、X¹⁴、X¹⁶、X¹⁹、X²⁰、X²⁴及X²⁶視需要獨立地經包括具有式Z¹Z²-之親脂性取代基的經修飾之離胺酸殘基替代，其中Z²為間隔基團或不存在，及Z¹為經由Z²或直接與該離胺酸殘基之側鏈共軛之親脂性基團；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中：X¹為選自Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、Phe及Ser之胺基酸殘基；及X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中：X¹為選自Pro、DPro、Phe及Ser之胺基酸殘基；及 X³係選自：(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-；(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X¹為選自Pro及Pro及Aib之胺基酸殘基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X¹為選自Pro及DPro之胺基酸殘基。
如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為3至7個鍵。
如請求項8之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中介於該非天然胺基酸中之胺基氮原子與羰基碳原子之間之最短的鍵間距為5個鍵。
如請求項9之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其係選自cACC、tACC、Mamb、Cmp、鳥胺酸、α-N-乙醯基鳥胺酸、
如請求項9之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X¹及X²一起構成非天然胺基酸之殘基，其係選自cACC、tACC、Mamb及Cmp。
如請求項1至3或6至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X³係選自(i)-NH-CH[(CH₂)_n-O-R³]-C(O)-；及(ii)-NH-CH(R⁴)-C(O)-。
如請求項1至3或5至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中X³係選自(iii)-NH-CH[(CH₂)_m-O-R⁵]-C(O)-；及(iv)-NH-CH[(CH₂)_p-NH-R⁶]-C(O)-。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中R³為C_5-16-烷基或-烯基。
如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中R⁴為C_7-18-烷基或-烯基。
如請求項1至3、5至11或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中R⁵為C_5-16-醯基。
如請求項1至3、5至11或13中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中R⁶為C_5-16-醯基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中n、m或p為1。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中Z¹係選自十二碳烷醯基、2-丁基辛醯基、十四碳烷醯基、十六碳烷醯基、十七碳烷醯基、十八碳烷醯基及花生醯基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中Z²為包括一或多個胺基酸殘基之間隔基團。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中Z²為選自Glu、γGlu及Bal之胺基酸殘基，或為選自3-胺基丙酸、4-胺基丁酸、8-胺基辛酸及8-胺基-3,6-二氧雜辛酸之胺基酸的殘基。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中至少存在Z之位置X¹至X¹³及X¹⁵至X²⁸。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中存在位置X¹⁴。
如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其中不存在位置X¹⁴。
如請求項1之化合物，其係選自由如下組成之群：H-PS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH； H-FS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-SS-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Cmp-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Mamb-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[cACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[tACC]-S(O-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRV-K(十六碳烷醯基)-QRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-Inp-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL-K(十六碳烷醯基)-PR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基)-KPPAKLQPR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-[DPro]-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-Aib-S-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-OH； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSP-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLS-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FL-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKES-NH₂；及H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
如請求項1之化合物，其係選自由如下組成之群：H-GS-S(辛醯基)-FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR-OH；H-GS-S(辛醯基)-FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR-OH；H-GS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRK()ESKE()PPAKLQPR-OH；H-PS-S(O-辛基)-FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-Orn-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；Ac-Orn-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPK-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPK-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPK-NH₂； H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPY-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-K(十六碳烷醯基-異Glu)-KPPAKLQPR-NH₂；H-PS-Dap(N-辛醯基)-FLSPEHSRVSSRKES-K(十六碳烷醯基-異Glu)-KPPA-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESSKPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESKSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRPSSR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRPESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRPSSRPESSSPPAKLSPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQSVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQSKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRSESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESSKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKSPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPASLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPS-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPYHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQYRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAYLQPR-NH₂；H-PS-S(辛醯基)-FLSPYHQRVQYRKESKKPPAYLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPA-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKES-NH₂； H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-[NH-CH(正C₁₀H₂₁)-C(O)]-FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-[cACC]-S(O-辛基)-FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSR-NH₂；H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSR-NH₂；及H-PS-S(O-辛基)-FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物。
如前述請求項中任一項之化合物，其包括在Lys殘基與Glu殘基之間的分子內橋連基。
如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物，其具有至少一種天然人類胃飢餓素之生物活性。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物及醫藥上可接受的載劑。
一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或如請求項29之醫藥組合物之用途，其用於製造用於文中所述之本發明之任何一種治療、預防或其他治療干預法中之藥物。
一種如本文所述之根據本發明之治療、預防或治療干預之方法，其包括對有此需要之個體投與治療有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或如請求項29之醫藥組合物的步驟。
一種核酸分子，其包括DNA、RNA或其混合物，該核酸分子編碼如請求項1至28中任一項之化合物。
一種載體，其包括如請求項32之核酸分子。
一種表現載體，其能夠在引入宿主細胞時表現如請求項32之核酸分子。
一種宿主細胞，其包含如請求項32至34中任一項之核酸分子或載體及能夠產生如請求項1至28中任一項之化合物。
一種用於產生如請求項1至28中任一項之化合物的方法，其包括培養如請求項35之宿主細胞的步驟。
一種藉由肽合成法產生如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的方法。
如請求項37之方法，其包括產生前驅物分子及化學修飾該前驅物分子之一或多個胺基酸殘基以產生該化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物的步驟。