JP2015510505A - グレリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−X8−His−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ia)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X8は、Glu、LysおよびTyrから選択され;
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、Arg、LysおよびSerから選択され;
X12は、Val、Ala、Pro、Lys、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、Gln、Lys、TyrおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X15は、ArgおよびSerから選択され;
X16は、Lys、SerおよびProから選択され;
X19は、LysおよびSerから選択され;
X20は、Lys、GluおよびSerから選択され;
X24は、Lys、TyrおよびSerから選択され;
X26は、GlnおよびSerから選択され;そして
X28は、ArgおよびSerから選択され;
そして、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X8、X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Glnであり;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、Glnであり;
X14は、Glnであるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、Glnであり;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択されるのが望ましい場合がある。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ic:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ic)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R6は、C1-35−アシル基であり;そして
nおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−であり
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてnは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
あるいは、上記のいずれかの医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−
(式中、
R6は、C1-35−アシル基であり、そしてpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
あるいは、上記のいずれかの医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−X8−His−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ia)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X8は、Glu、LysおよびTyrから選択され;
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、Arg、LysおよびSerから選択され;
X12は、Val、Ala、Pro、Lys、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、Gln、Lys、TyrおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X15は、ArgおよびSerから選択され;
X16は、Lys、SerおよびProから選択され;
X19は、LysおよびSerから選択され;
X20は、Lys、GluおよびSerから選択され;
X24は、Lys、TyrおよびSerから選択され;
X26は、GlnおよびSerから選択され;そして
X28は、ArgおよびSerから選択され;
そして、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X8、X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に関する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、−OHまたは−NH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、−OHまたは−NH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって、cACC、tACC、MambおよびCmpから選択される非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Glnであり;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、Glnであり;
X14は、Glnであるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、Glnであり;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物である。
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択されるのが望ましい場合がある。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ic:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ic)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R6は、C1-35−アシル基であり;そして
nおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−であり
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてnは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−であり
(式中、
R6は、C1-35−アシル基であり、そしてpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を有し得る。
H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−FS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−SS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Cmp−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Mamb−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[cACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[tACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;および
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH。
H−AS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[cACC]−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Cmp−S(O−オクチル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−FS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−OH;
H−Sar−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−OH;
H−AS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Mamb−S(O−オクチル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−SS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−NH2;
H−AS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−NH2;
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Cmp−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Sar−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−OH;
H−Aib−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−OH;
H−[cACC]−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−OH;
H−AS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−OH;
H−Mamb−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−OH;
H−AS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Inp−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−SS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Cmp−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[cACC]−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Sar−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Aib−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Cmp−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Inp−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−NH2;
H−SS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−NH2;
H−Sar−S−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−NH2;
H−AS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−NH2;
H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−SS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Cmp−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Cmp−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[cACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[tACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−NH2;
H−SS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−SS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−OH;
H−Mamb−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−SS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR−NH2;
H−Cmp−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[cACC]−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−FS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−SS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Mamb−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−K(ヘキサデカノイル)−ESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−NH2;
H−SS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−NH2;および
H−Cmp−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−NH2。
H−GS−S(オクタノイル)−FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−GS−S(オクタノイル)−FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR−OH;
H−GS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRK()ESKE()PPAKLQPR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Orn−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
Ac−Orn−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPK−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPK−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPY−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル−isoGlu)−KPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKES−K(ヘキサデカノイル−isoGlu)−KPPA−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESSKPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESKSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRPSSR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRPESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRPSSRPESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQSVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQSKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRSESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESSKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKSPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPASLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPS−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPYHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQYRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAYLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPYHQRVQYRKESKKPPAYLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[cACC]−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSR−NH2;および
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR−NH2。
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQ−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2 ;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKES−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKE−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQ−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQ−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQ−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEH−NH2 ;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPE−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSP−NH2 ;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLS−NH2 ;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FL−NH2;;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLS−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKL−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPA−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKES−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKE−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSS−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVS−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRV−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHS−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPP−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKP−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKK−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESK−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKE−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRK−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQ−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQ−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQR−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQ−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEH−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPE−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSP−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLS−NH2;および
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FL−NH2。
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQ−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKES−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKE−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQ−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQ−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRV−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQ−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEH−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPE−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLS−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FL−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLS−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKL−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPA−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKP−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKES−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKE−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRK−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSS−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVS−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRV−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHS−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPP−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKP−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKK−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESK−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKE−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRK−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQR−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQ−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21−C(O)]−FLSPEHQRVQ−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRV−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQR−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQ−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEH−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPE−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSP−OH;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLS−OH;および
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FL−OH。
H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;本発明の化合物における:
H−[DPro]−S−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
本発明の化合物における:
H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;本発明の化合物における:
H−[DPro]−S−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−NH2;本発明の化合物における:
H−SS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESK−K(ヘキサデカノイル)−PPAKLQPR−NH2;
本発明の化合物における:
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;および本発明の化合物における:
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH)は、
セリンにおける側鎖ヒドロキシ基の水素原子がそれぞれn−オクタノイル基またはn−オクチル基に置換された被修飾セリン残基を指す。3位の残基についての略語Dap(N−オクタノイル)(発生したとき、例として、本発明の化合物における:
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;本発明の化合物における:
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;本発明の化合物における:
H−Mamb−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;本発明の化合物における:
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;本発明の化合物における:
H−[DPro]−S−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;本発明の化合物における:
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR−NH2;
および本発明の化合物における:
H−SS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2))は、
側鎖アミノ基(3−アミノ基)がn−オクタノイル基でN−アシル化された非天然アミノ酸2,3−ジアミノプロピオン酸の被修飾残基を指す。
本発明のペプチド化合物は、標準的なペプチド合成方法により、組換え発現系の使用により、または他の任意の適切な方法により、製造することができる。よって、化合物は、例えば、以下を含む方法等の多くの方法で合成することができる:
(a)段階的または断片アセンブリのいずれかによって、標準的な固相又は液相法によるペプチド化合物を合成し、そして最終的なペプチド化合物を単離及び精製する;
(b)宿主細胞中でペプチド化合物またはその断片もしくは前駆体をコードする核酸構築物を発現させ、宿主細胞の培養物から発現産物を回収する;または、
(c)ペプチド化合物またはその断片もしくは前駆体をコードする核酸構築物を無細胞インビトロで発現させ、発現産物を回収する;あるいは、
(a)、(b)または(c)の方法の任意の組み合わせにより、ペプチド化合物の断片を得て、その後それらの断片を結合(例えば、ライゲーション)することでペプチド化合物を得て、このペプチド化合物を回収する。
上述のように、式Ia、IbおよびIcにおける1つ以上の位置は、独立して、親油性置換基にコンジュゲート(すなわち、共有結合)したLys残基により置換され得る。
組換え発現用の、ペプチドコンジュゲート全体、またはその前駆体もしくは断片をコードする核酸は、通常、適切なベクター内に挿入され、クローニングまたは発現ベクターを形成する。このような新規のベクターもまた本発明の一部である。ベクターは、目的および用途の種類に応じて、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、またはウイルスの形態であってもよいが、特定の細胞において一過性にのみ発現される裸のDNAもまた重要なベクターである。本発明の好ましいクローニングおよび発現ベクター(プラスミドベクター)は、その後のクローニングで高い発現量または高い複製量を得るためにコピー数を多くできる自律複製が可能である。
本発明のペプチド化合物は、天然のヒトグレリンポリペプチドと比較して半減期が有意に長いという驚くべき利点を有し、天然のヒトグレリンポリペプチドと比較して低い分解性を示す。よって、本発明のペプチド化合物は、様々な状態、疾患、障害および症候群の治療における使用にとても適している。
医薬組成物中に1つ以上の本発明のペプチド化合物を含めることは、本発明のペプチド化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物を含めることをも包含する。
本発明の文脈において使用される本発明のペプチド化合物の典型的な投与量は、1日あたり約0.001〜1,000mg/対象、例えば、1日あたり約0.001mg/対象、0.01mg/対象、0.1mg/対象、1mg/対象、10mg/対象、100mg/対象、および1,000mg/対象の範囲で、1回以上の用量、例えば1〜3回、投与するものであってもよい。既に上記である程度示唆するように、用いる正確な投与量は、とりわけ、治療する疾患または障害の性質および重症度;治療する対象の性別、年齢、体重および全身状態;治療中または治療予定の付随する疾患または障害;ならびに当該分野の医師に公知であろう他の要因:に依存するだろう。
上述したように、本発明のペプチド化合物について言及するときは、その医薬的に許容される塩または溶媒和物、ならびに複数の異なる本発明のペプチド化合物を含む組成物にも及ぶことが理解されるであろう。
BSA:ウシ血清アルブミン
COMU:1−[(1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノメチレン)]メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM:ジクロロメタン
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾール[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
MeCN:アセトニトリル
MS:質量分析
NEP:N−エチルピロリドン
NMP:N−メチルピロリドン
PBS:リン酸緩衝生理食塩水
PCR:ポリメラーゼ連鎖反応
RP:逆相
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
固相ペプチド合成(SPPS)は、ポリスチレン樹脂にNMP又はNEPを用いる標準的なFmocストラテジーにより、マイクロ波支援シンセサイザー(例えば、TentaGel S PHB−Arg(Pbf))で実施した。HATUまたはCOMUをカップリング試薬として、塩基としてのDIPEAと共に使用した。ピペリジン(NEPまたはDMF中20%)を脱保護用に使用した。シュードプロリン:Fmoc−Glu(OtBu)−Ser(Psi. Me, Me Pro)−OH (NovaBiochemより購入)は、適用可能な場合に使用した。ヒトグレリンおよびラットグレリンを同様に合成し、本明細書に記載の合成法および精製手順を用いて精製した。
粗ペプチドを室温にて2時間95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水で処理することによって樹脂から切断した。TFAのほとんどは減圧で除去し、粗ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥させた。
粗ペプチドを、緩衝液A(0.1%水性TFA)および緩衝液B(0.1%TFAおよび90%MeCNを含有する水溶液)の勾配を用いた標準的なRP HPLCによって精製した。画分を分析用HPLCおよびMSで分析し、関連する画分を溜めて凍結乾燥した。
ペプチドは、緩衝液A’(上記参照)および緩衝液B’(上記参照)の勾配を用いた分析的HPLC法により分析した。
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH(化合物番号19)の合成
TentaGel S PHB Fmoc−Arg(Pbf)樹脂(1.30g;0.326mmol;Rapp Polymere)は、20%ピペリジンを含むNEPで処理し、最初の脱保護を行った。30秒以内に約40℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、2度目の20%ピペリジンを含むNEPを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を70および75℃に保ちつつ3分行った。樹脂は、次に、COMU/DIPEAによるFmoc−アミノ酸の導入、および20%ピペリジンを含むNEPによるFmocの除去を繰り返し行った。
H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH(化合物番号5)の合成
TentaGel S PHB Fmoc−Arg(Pbf)樹脂(3.759g)を3つに分け、それぞれを並行して使用した;0.940mmol;Rapp Polymere)は、20%ピペリジンを含むNEPで処理し、最初の脱保護を行った。30秒以内に約40℃への温度上昇を観察した。反応容器の水を切り、2度目の20%ピペリジンを含むNEPを加えた。このラウンドの脱保護は、温度を70および75℃に保ちつつ3分行った。樹脂は、次に、COMU/DIPEAによるFmoc−アミノ酸の導入、および20%ピペリジンを含むNEPによるFmocの除去を繰り返し行った。
グレリン受容体機能アッセイ
グレリン受容体の活性化を試験するために、ヒトグレリン受容体を発現する安定な細胞株を作製した。簡潔に言うと、HEK293細胞を用いて、トランスフェクションプラスミドpIRESneo2dNGFRにクローニングされたヒトグレリン受容体cDNAをトランスフェクションした。より具体的には、ヒト成長ホルモン分泌促進物質受容体1型(GHSR1a;グレリン受容体)をコードするcDNAを、cDNAクローンAY429112(受託番号AY429112.1;GI:38016896)からクローニングした。グレリン受容体をコードするDNAを、サブクローニング用の末端制限部位をもコードするプライマーを用いるPCRにより増幅した。グレリン受容体を、ネオマイシン(G418)耐性マーカーを含有する哺乳動物発現ベクターにサブクローニングした。受容体をコードするDNAの忠実度は、DNA配列決定によって確認した。HEK293細胞を、グレリン受容体発現プラスミドのトランスフェクションに使用した。細胞は、増殖培地中で標準的なプロトコルに従って増殖し、リポフェクタミン(Invitrogen)を用いて製造業者のプロトコルに従いプラスミドをトランスフェクトした。安定的にグレリン受容体を発現する細胞を、増殖培地中でG418を用いて選択した(そこでは、cDNA発現プラスミドを取り込みそして組み込んだ細胞のみが生存する)。ポリクローナル細胞株を増殖させ、細胞のストックを後の使用のために凍結した。
正常マウスにおける食物摂取に対する本発明の化合物の効果
通常の飼料を給餌したC57BL/6J雄マウスを用いた。マウスは、累積食物摂取(FI)およびその他のパラメータの自動オンライン測定が可能な、食料および水の摂取を監視する自動システム(HM−2)中に維持した。食物摂取は、投与後24時間までHM−2システムでモニターした。マウスはケージ当たり6匹を保持し、各投薬群を6匹の動物で構成した。動物は、マウスが活動せず通常摂食しない明期の開始直後に、ビヒクル(PBS)または試験化合物[ヒトグレリン(表1の化合物1)または本発明の化合物16、22、23もしくは43]を、体重あたり300nmol/kgの用量で一回皮下投与した。
動物は投与直後から自由に食物へのアクセスを可能にした場合、PBSを投与した対照と比較して、グレリンの投与によりFIが増大した(図1A)。一方、食物へのアクセスをグレリン投与から2時間遅らせた場合、グレリンの効果は本質的に失われていた(図1B)。
Claims (44)
- 式I:
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−X8−His−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ia)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X8は、Glu、LysおよびTyrから選択され;
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、Arg、LysおよびSerから選択され;
X12は、Val、Ala、Pro、Lys、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、Gln、Lys、TyrおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X15は、ArgおよびSerから選択され;
X16は、Lys、SerおよびProから選択され;
X19は、LysおよびSerから選択され;
X20は、Lys、GluおよびSerから選択され;
X24は、Lys、TyrおよびSerから選択され;
X26は、GlnおよびSerから選択され;そして
X28は、ArgおよびSerから選択され;
そして、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X8、X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - 式I:
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、−OHまたは−NH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、独立してC1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、独立してC1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
または、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む、請求項1に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - 式I:
R1−Z−R2 (I)
(式中、
R1は水素、C1-4アルキル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルまたはベンゾイルであり;
R2は、−OHまたは−NH2であり;そして
Zは、式Ia:
X1−X2−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ib)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;
X2は、Serであるか;または
X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合であり;
X1がPro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であるか、またはX1およびX2が一緒になって非天然アミノ酸残基を構成する場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され;
そして、X1がAla、Sar、InpおよびAibから選択されるアミノ酸残基である場合、X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択され;
(式中、
R3およびR4は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R5およびR6は、C1-35−アシル基であり;そして
n、mおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Glnであり;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、Glnであり;
X14は、Glnであるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、Glnであり;
X28は、Argであり;
または、場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24およびX26は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である));
を含む、請求項2に記載の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。 - X1は、Ala、Inp、Pro、DPro、Sar、Aib、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;そして
X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - X1は、Pro、DPro、PheおよびSerから選択されるアミノ酸残基であり;そして
X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−;
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択される、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - X1は、Pro、DProおよびAibから選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1は、ProおよびDProから選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1はProであり、そしてX3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択される、
請求項7に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Zは、式Ic:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−X12−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−X20−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Ic)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択され
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり;
R6は、C1-35−アシル基であり;そして
nおよびpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X12は、Val、Ala、ThrおよびLeuから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X20は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X20、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である)、
請求項8に記載の化合物。 - Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−であり
(式中、
R3は、C1-35−アルキルまたは−アルケニル基であり、そしてnは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、GlnおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である)、
請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Zは、式Id:
Pro−Ser−X3−Phe−Leu−Ser−Pro−Glu−His−X10−X11−Val−X13−X14−Arg−X16−Glu−Ser−X19−Ser−Pro−Pro−Ala−X24−Leu−X26−Pro−X28 (Id)
を有するアミノ酸配列、またはC−末端から1〜23個のアミノ酸を欠くその切断型であり;
(式中、
X3は、−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−であり;
(式中、
R6は、C1-35−アシル基であり、そしてpは、整数1、2、3、4または5である)、
存在する場合、
X10は、Gln、GluおよびSerから選択され;
X11は、ArgおよびLysから選択され;
X13は、GlnおよびSerから選択され;
X14は、GlnおよびSerから選択されるか又は存在せず;
X16は、Lysであり;
X19は、Lysであり;
X24は、Lysであり;そして
X26は、GlnおよびSerから選択され;
X28は、Argであり;
そして場合により、1つ以上の前記アミノ酸残基X10、X11、X13、X14、X16、X19、X24、X26およびX28は、独立して、式Z1Z2−を有する親油性置換基を含む被修飾リジン残基に置換される(式中、Z2はスペーサー部分であるか又は存在せず、そしてZ1は前記リジン残基の側鎖に、Z2を介して又は直接、コンジュゲートしている親油性部分である)、請求項8に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - X1およびX2は、一緒になって非天然アミノ酸残基を構成し、ここで当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、3〜7個の結合である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 当該非天然アミノ酸におけるアミノ窒素原子およびカルボニル基の炭素原子との間で最も短い結合分離は、5個の結合である、請求項12に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X1およびX2は、一緒になってcACC、tACC、MambおよびCmpから選択される非天然アミノ酸残基を構成する、請求項13に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- X3は
(i)−NH−CH[(CH2)n−O−R3]−C(O)−;および
(ii)−NH−CH(R4)−C(O)−から選択される、
請求項1〜3、6、7、および12〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - X3は
(iii)−NH−CH[(CH2)m−O−R5]−C(O)−;および
(iv)−NH−CH[(CH2)p−NH−R6]−C(O)−から選択される、
請求項1〜3、5〜7、および12〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3はC5-16−アルキルまたは−アルケニル基である、請求項1〜10および12〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R4はC7-18−アルキルまたは−アルケニル基である、請求項1〜7および12〜16のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R5はC5-16−アシル基である、請求項1〜3、5〜7および12〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R6はC5-16−アシル基である、請求項1〜3、5〜9、および11〜17のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- n、mまたはpは1である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Z1は、ドデカノイル、2−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、およびエイコサノイルから選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Z2は、1つ以上アミノ酸残基を含むスペーサー部分である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Z2は、Glu、γGluおよびBalから選択されるアミノ酸残基、または3−アミノプロピオン酸、4−アミノブタン酸、8−アミノオクタン酸および8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸から選択されるアミノ酸残基である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 少なくともZの位置X1〜X13およびX15〜X28が存在する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 位置X14が存在する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 位置X14が存在しない、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- H−PS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−FS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−SS−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Cmp−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Mamb−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[cACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[tACC]−S(O−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRV−K(ヘキサデカノイル)−QRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−Inp−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKL−K(ヘキサデカノイル)−PR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル)−KPPAKLQPR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−[DPro]−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−Aib−S−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSP−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLS−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FL−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKES−NH2;および
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2;
からなる群より選択される化合物を含む、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - H−GS−S(オクタノイル)−FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR−OH;
H−GS−S(オクタノイル)−FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR−OH;
H−GS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRK()ESKE()PPAKLQPR−OH;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPE()HQRK()QQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHE()RVQK()RKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−Orn−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
Ac−Orn−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPK−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPK−NH2;
H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPK−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPY−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−K(ヘキサデカノイル−isoGlu)−KPPAKLQPR−NH2;
H−PS−Dap(N−オクタノイル)−FLSPEHSRVSSRKES−K(ヘキサデカノイル−isoGlu)−KPPA−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESSKPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESKSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRPSSR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRPESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRPSSRPESSSPPAKLSPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQSVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQSKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRSESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESSKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKSPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPASLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPS−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPYHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQYRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAYLQPR−NH2;
H−PS−S(オクタノイル)−FLSPYHQRVQYRKESKKPPAYLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPA−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKES−NH2;
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H−PS−[NH−CH(n−C10H21)−C(O)]−FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−[cACC]−S(O−オクチル)−FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSR−NH2;
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSR−NH2;および
H−PS−S(O−オクチル)−FLSPEHSRVSSRKESKKPPAKLSPR−NH2;
からなる群より選択される化合物を含む、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Lys残基およびGlu残基間に分子内架橋を含む、請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- 少なくとも1つの天然ヒトグレリンの生物活性を有する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物。
- 医学的治療方法における使用のための請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- −悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症(例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧)、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患(例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス)、胃腸障害(例えば、胃不全麻痺、術後イレウス)、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎)、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療;
−食物摂取および/または体重の増加;
−成長ホルモン生産の促進
−血流量(例えば、結腸血流量)および/または心拍出量の増加;
−血圧の低下;
−消化管の運動増加の促進;あるいは
−炎症の低減:
において使用するための請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - −悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症(例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧)、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患(例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス)、胃腸障害(例えば、胃不全麻痺、術後イレウス)、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎)、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療;
−食物摂取および/または体重の増加;
−成長ホルモン生産の促進
−血流量(例えば、結腸血流量)および/または心拍出量の増加;
−血圧の低下;
−消化管の運動増加の促進;あるいは
−炎症の低減:
のための医薬の製造における請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項33に記載の医薬組成物の使用。 - −悪液質、低体重、体重減少、低食欲もしくは食欲の低下、低筋肉量、胃切除術もしくは迷走神経切除術の作用、拒食症、過食症、慢性閉塞性肺疾患、成長ホルモン欠損症、心血管適応症(例えば、低血流量、低心拍出量、および高血圧)、骨粗しょう症、関節炎痛、炎症性疾患(例えば、関節炎および全身性エリテマトーデス)、胃腸障害(例えば、胃不全麻痺、術後イレウス)、炎症性疾患(例えば、潰瘍性大腸炎等の大腸炎)、腸のバリア機能障害、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、または虚血再灌流傷害の治療;
−食物摂取および/または体重の増加;
−成長ホルモン生産の促進
−血流量(例えば、結腸血流量)および/または心拍出量の増加;
−血圧の低下;
−消化管の運動増加の促進;あるいは
−炎症の低減;
のための方法であって、
それを必要とする対象に治療的有効量の請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは請求項33に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。 - DNA、RNA、又はそれらの混合物を含む核酸分子であって、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物をコードする核酸分子。
- 請求項38に記載の核酸分子を含むベクター。
- 宿主細胞に導入されたときに請求項38に記載の核酸分子を発現可能な発現ベクター。
- 請求項38〜40のいずれか1項に記載の核酸分子またはベクターを含み、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物を生産可能な宿主細胞。
- 請求項41に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物を生産する方法。
- ペプチド合成により請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を生産する方法。
- 前記化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を生産するために、前駆体分子を生産し、前記前駆体分子の1つ以上アミノ酸残基を化学的に修飾する工程を含む、請求項43に記載の方法。
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