JP2009510088A - グレリンの類似体 - Google Patents
グレリンの類似体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009510088A JP2009510088A JP2008533604A JP2008533604A JP2009510088A JP 2009510088 A JP2009510088 A JP 2009510088A JP 2008533604 A JP2008533604 A JP 2008533604A JP 2008533604 A JP2008533604 A JP 2008533604A JP 2009510088 A JP2009510088 A JP 2009510088A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glu
- hghrelin
- hexyl
- aib
- gly
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 title claims abstract description 142
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 title abstract description 97
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 title abstract description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 504
- -1 R 14 Chemical compound 0.000 claims description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 121
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 61
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 61
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 61
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004057 biotinyl group Chemical group [H]N1C(=O)N([H])[C@]2([H])[C@@]([H])(SC([H])([H])[C@]12[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 48
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 38
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 38
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 37
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 37
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 30
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 26
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 20
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 19
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 19
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 11
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 11
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 10
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 10
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 9
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 claims description 8
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 8
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 8
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 7
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 7
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 claims description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 5
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 claims description 4
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000589248 Legionella Species 0.000 claims description 4
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 4
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 claims description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 claims description 4
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 4
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 claims description 4
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 4
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 claims description 3
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 3
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 3
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 241000606675 Ehrlichia ruminantium Species 0.000 claims description 3
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 claims description 3
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 3
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 3
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 claims description 3
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 claims description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 3
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 claims description 3
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 3
- 241000186780 Listeria ivanovii Species 0.000 claims description 3
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 3
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 3
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 claims description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 3
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 claims description 3
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 claims description 3
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 claims description 3
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026681 Paratuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 claims description 3
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 3
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 claims description 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 3
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 claims description 3
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 claims description 3
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 3
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 3
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 3
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 claims description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 3
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 3
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 claims description 3
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 3
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 claims description 3
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 claims description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 3
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 3
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 claims description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 claims description 2
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 claims description 2
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 claims description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 claims description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 2
- 206010023856 Laryngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 claims description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 4
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims 2
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 claims 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 claims 2
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 claims 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 claims 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 71
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 65
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 65
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 42
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical group CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 208000037063 Thinness Diseases 0.000 description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 2
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 2
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 101500023492 Lithobates catesbeianus Growth hormone-releasing peptide Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010087860 glutathione receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 206010048828 underweight Diseases 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- NPNRKQDJIWMHNG-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(2-phenylpropan-2-yloxy)pentanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)CC(=O)OC(C)(C)C1=CC=CC=C1 NPNRKQDJIWMHNG-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 2-amino-2-methyl-n-[(2r)-1-(1-methylsulfonylspiro[2h-indole-3,4'-piperidine]-1'-yl)-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]propanamide;methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O.C([C@@H](NC(=O)C(C)(N)C)C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3N(C2)S(C)(=O)=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 DUGMCDWNXXFHDE-VZYDHVRKSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=NC=N1 GDGFTEGUDDPSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101001075374 Homo sapiens Gamma-glutamyl hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000888246 Homo sapiens Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000664737 Homo sapiens Somatotropin Proteins 0.000 description 1
- 241000701041 Human betaherpesvirus 7 Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009004 PCR Kit Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 208000014993 Pituitary disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000016983 Releasing hormones receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000025 Releasing hormones receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- OXVQWWDOQWXQAC-UHFFFAOYSA-N cyclononanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCCC1 OXVQWWDOQWXQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001904 diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
Description
本発明は、アゴニスト又はアンタゴニストのグレリン活性を保有するペプチジル類似体とその治療使用に関する。
グレリンは、最近発見された食欲増進ホルモンであり、プレプロホルモンとして産生されて、タンパク分解的に処理されて以下の配列のペプチドを生じる:H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60)。グレリンは、胃底を裏打ちする上皮細胞により産生されて、食欲を刺激するように機能し;そのレベルは、食事の前に増加して、その後減少する。
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; 及び
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
残基:A15、A16、A17、A18、A19、又はA20でのアミノ酸が、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Gly(ミリスチル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、又は特に、Lys(ビオチニル)17又はLys(ミリスチル)17のいずれかで置換されたグレリン類似体がより高い細胞膜結合アフィニティーを明示して、膜結合性受容体とより効率的に相互作用することが見出され、従って、ネイティブなグレリンに比較してより生物学的に強力であることが発見された。
式(I):
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
[式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala又はβ-Alaであり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、置換(C2-C30)アルキニル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C1-C40)アシル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C1-C40)アシル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、置換アリール(C1-C40)アルキル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、-C(NH)-NH2、及びビオチニルからなる群より選択され;
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択される;
但し:
(I) R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、置換(C2-C30)アルキニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II) R12が、(C1-C40)アシル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アシル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H、又は(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、又は置換アリール(C1-C40)アルキルであり;
(III) 前記グレリン類似体のA15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも1つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、及びHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) からなる群より選択され;そして
(IV) A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるとき、R12は、ビオチニルでなければならない]。
A1が、Gly又はAibであり;
A2は、Ser、Act、Aib、Ava、又はA5cであり;
A3は、Dap(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A4は、Pheであり;
A5は、Leu、Acc、Aib、Cha、又はhLeuであり;
A6は、Ser、Abu、Act、Aib、又はThrであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、4-Hyp、Ktp、Pip、又はThzであり;
A8は、Glu又はAibであり;
A9は、His、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A10は、Gln又はAibであり;
A11は、Argであり;
A12は、Val又はAccであり;
A13は、Glnであり;
A14は、Glnであり;
A15は、Arg又はOrnであり;
A16は、Lys又はApcであり;
A17は、Gluであり;
A18は、Serであり;
A19は、Lysであり;
A20は、Lysであり;
A21は、Proであり;
A22は、Proであり;
A23は、Alaであり;
A24は、Lysであり;
A25は、Leuであり;
A26は、Glnであり;
A27は、Proであり;そして
A28は、Argである。
R2とR3のそれぞれが、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択され;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;
R11は、ヘプチルであり;そして
但し、Accが天然に存在する残基の1つに置換されるとき、それは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、又はA6cである。
A3が、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu(NH-ヘキシル)、又はGlu(1-ヘプタノール)であり;
A5は、Leuであり;
A6は、Serであり;
A7は、Pro、Dhp、4-Hyp、Pip、Thz、又はTicであり;
A9は、His、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A12は、Valであり;
A15は、Arg、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A16は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A17は、Glu、Lys(ビオチニル)、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu-(NH-ヘキシル)、Glu(1-ヘプタノール)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A18は、Ser、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A19は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A20は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)である。
(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9,Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1,Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-へキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
[A1が、Ac-Gly、Ac-Aib、又はAibであり;
A2は、Aibであり;
A3は、Glu(NH-ヘキシル)であり;
A8は、Aibであり;
A10は、Aibであり、そして
A17は、Glu(NH-ヘキシル)又はLys(ビオチニル)である]による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2の化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (II)
[式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala、β-Ala、又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Acc、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Lys(ミリスチル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル又は(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、置換(C2-C30)アルキニル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択されるか又は欠失してよく;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C1-C40)アシル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C1-C40)アシル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、置換アリール(C1-C40)アルキル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、-C(NH)-NH2、及びビオチニルからなる群より選択され;
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択される;
但し:
(I) R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、置換(C2-C30)アルキニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II) R12が、(C1-C40)アシル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アシル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H、又は(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、又は置換アリール(C1-C40)アルキルであり;
(III) 前記グレリン類似体のA15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも1つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) からなる群より選択され;そして
(IV) A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるとき、R12は、ビオチニルでなければならない]。
A1が、Gly又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser又はAibであり;そして
A17は、Ser(n-オクタノイル)又はLys(ミリスチル)である。
A17がLys(ミリスチル)である。
R2が、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、n-オクタノイル、又はミリスチルからなる群より選択され;
R3は、欠失し;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;そして
R11は、ヘプチルである;
但し、Accが配列の天然に存在する残基のいずれか1つに置換されるとき、それは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、及びA6cからなる群より選択される。
(Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Gly(ミリスチル)1, Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
本発明は、GHS受容体で活性なグレリン類似体を特徴とする。ヒトグレリンは、セリンのヒドロキシル基がn−オクタン酸によりエステル化されている、28アミノ酸の修飾されたペプチドである(Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60 及び Kojima, M. (抄録), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues(成長ホルモン分泌促進剤に関する第三回国際シンポジウム)、コロラド州キーストン、アメリカ、2000年2月17-19日)。
命名法と略語
命名法と略語
本発明の化合物は、本明細書の実施例に開示する技術、並びに当該技術分野でよく知られている技術を使用して製造することができる。例えば、グレリン類似体のポリペプチド領域は、化学的又は生化学的に合成して修飾することができる。核酸の細胞への導入と核酸の発現に関連する生化学合成の技術の例は、Ausubel,「分子生物学の最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」ジョン・ウィリー(1987-1998)と、Sambrook et al.「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning, A Laboratory Manual)」第2版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス(1989)に提供されている。ポリペプチドの化学合成の技術も当該技術分野でよく知られている(Vincent「ペプチド及びタンパク質の薬物送達(Peptide and Protein Drug Delivery)」ニューヨーク州ニューヨーク、デッカー、1990)。例えば、本発明のペプチドは、標準固相ペプチド合成(Stewart, J. M., et al.,「固相合成(Solid Phase Synthesis)」ピアス・ケミカル社、第2版、1984)によって製造することができる。
表題ペプチドは、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を使用して、Applied Biosystems(登録商標)モデル433Aペプチド合成機(Applied Biosystems(登録商標)、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)で合成した。Rink Amide−4−メチルベンジルヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Novabiochem(登録商標)、カリフォルニア州サンディエゴより入手)を0.64ミリモル/gの置換で利用した。使用するFmocアミノ酸(AnaSpec(登録商標)、カリフォルニア州サンホセ、アメリカより入手)は、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH 及び Fmoc-Val-OHであった。さらに、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH(Novabiochem(登録商標)、カリフォルニア州サンディエゴより入手)を3位と17位のアミノ酸に使用した。合成は、0.1ミリモルスケールで行った。Fmoc基は、樹脂をN−メチルピロリドン(NMP)中20%ピペリジンの溶液でほぼ30分の時間の間処理することによって外した。各カップリング工程では、Fmocアミノ酸(3当量、0.3ミリモル)を0.45M 2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,2,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)の2mL NMP溶液においてはじめにプレ活性化させた。この活性化アミノ酸エステルを1mLのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)と1mLのNMPと一緒に含有する溶液を樹脂へ導入した。ABI 433A(登録商標)ペプチド合成機を以下の反応サイクルを実施するようにプログラムした:
(1)NMPで洗浄すること;
(2)Fmoc保護基をNMP中20%ピペリジン、30分間で外すこと;
(3)NMPで洗浄すること;及び
(4)プレ活性化Fmocアミノ酸とほぼ1又は3時間のカップリング。
表題ペプチドは、以下の点を除いて、実施例158、即ち、(Ac-Aib1, Aib 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2)に記載の手順に従って合成した:1位の最後の Fmoc-Aib-OH をシェーカー上でカップリングした後で、DCM中3% TFAで2回、ほぼ10分間続く間隔で洗浄することによって、A3及びA17でのグルタミン残基よりPhiPr保護基を外した。Boc2O(0.8ミリモル)及びDIEA(0.8ミリモル)のDCM溶液を使用して、リジンの側鎖より一部外したBocを置き換えた。振り混ぜて一晩静置させた後で、この樹脂を、PyAOP(7−アザベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩)(Applied Biosystems(登録商標)、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手)(0.6ミリモル)、HOAt(0.6ミリモル)、DMAP(0.1g)、及びDIEA(1.8ミリモル)で10分間処理し、その後で、ヘキシル−NH2(ヘキシルアミン)(Sigma−Aldrich,ミズーリ州セントルイス、アメリカより入手)(2.0ミリモル)をこの溶液へ加えてから、これを振り混ぜて、そのまま一晩静置させた。次いで、DMF中25%ピペリジンを使用して、Fmoc保護基を外した。上記の実施例158の合成の考察において詳述したように、ペプチドを樹脂より切断して、HPLCシステムで精製した。
実施例1:(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例2:(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例3:(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例4:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例5:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例6:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例7:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例8:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例9:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例10:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例11:(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例12:(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例13:(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例14:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例15:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例16:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例17:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例18:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例19:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例20:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例21:(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例22:(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例23:(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例24:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例25:(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例26:(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例27:(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例28:(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例29:(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例30:(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例31:(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例32:(Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例33:(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例34:(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例35:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例36:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例37:(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例38:(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例39:(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例40:(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例41:(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例42:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例43:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例44:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例45:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例46:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例47:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例48:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例49:(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例50:(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例51:(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例52:(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例53:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例54:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例55:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例56:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例57:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例58:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例59:(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例60:(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例61:(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例62:(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例63:(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例64:(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例65:(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例66:(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例67:(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例68:(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例69:(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例71:(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例72:(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例73:(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例74:(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例75:(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例76:(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例77:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例78:(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例79:(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例80:(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例81:(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例82:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例83:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例84:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例85:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例86:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例87:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例88:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例89:(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例90:(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例91:(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例92:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例93:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例94:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例95:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例96:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例97:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例98:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例99:(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例100:(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例101:(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例102:(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例103:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例104:(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例105:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例106:(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例107:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例108:(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例109:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例110:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例111:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例112:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例113:(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例114:(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例115:(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例116:(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例117:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例118:(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例119:(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例120:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例121:(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例122:(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例123:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例124:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例125:(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例126:(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例127:(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例128:(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例129:(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例130:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17,Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例131:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例132:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例133:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例134:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例135:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例136:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例137:(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例138:(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例139:(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例140:(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例141:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例142:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例143:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例144:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例145:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例146:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例147:(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例148:(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例149:(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例150:(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例151:(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例152:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例153:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例154:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例155:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例156:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例157:(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例159:(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例160:(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例161:(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例162:(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例163:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例164:(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例165:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例166:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例167:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例168:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例169:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例170:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例171:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例172:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例173:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例174:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例175:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例176:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例177:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例178:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例179:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例180:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例181:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例182:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例183:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例184:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例185:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例186:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例187:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例188:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例189:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例190:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例191:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例192:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例193:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例194:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例195: (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例196:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例197:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例198:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例199:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例200:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例201:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例202:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例203:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例204:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例205:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例206:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例207:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例208:(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例209:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例210:(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例211:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例212:(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例213:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例214:(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例215:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
実施例216:(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例217:(Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
実施例218:(Gly(ミリスチル)1, Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2。
GHS受容体結合定量アッセイ
本発明の化合物のGHS受容体での活性は、以下に提供する実施例に記載のような技術を使用して定量することができて、定量した。異なる態様において、グレリン類似体は、下記に記載の機能活性アッセイの1以上を使用して定量されるように、グレリンに対して少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%以上の機能活性;及び/又は、下記に記載の受容体結合アッセイを使用して、約1,000nMより大きい、約100nMより大きい、又は約50nMより大きいIC50を有する。IC50に関して、「より大きい」は、効力に関連するので、結合阻害を達成するには、より少ない量が必要とされることを示す。
GHS受容体に活性な化合物のスクリーニングは、組換え的に発現される受容体を使用して促進される。組換え的に発現されるGHS受容体は、GHS受容体での化合物への応答が他の受容体での応答からより容易に差別化され得るような規定の細胞系において受容体を発現する能力といった、いくつかの利点を提供する。例えば、GHS受容体は、HEK293、COS7、及びCHOのような、通常はその受容体を発現ベクターにより発現しない細胞系において発現させることができて、ここでは発現ベクターのない同じ細胞系が対照として作用することができる。
グレリン類似体を使用してGHS受容体活性を刺激することができて、このことを使用して、例えば、GHS受容体変調及び/又はGH分泌の効果を試験すること、グレリンアンタゴニストを同定すること、及び/又はGH欠乏状態、筋肉量及び/又は骨密度の減少、性機能不全、不健康な体重、運動能力及び/又は身体機能の損失、及び/又は正常な食欲の不足のような疾患又は状態に罹患している被検者の益になることができる。
1.受容体結合アッセイ
A.ヒト組換えGHS受容体を発現するCHO−K1細胞の調製
ヒト脳のRNA(Clontech(登録商標),カリフォルニア州パロアルト、アメリカより入手)を鋳型として利用する、当該技術分野でよく知られたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術、hGHS−Rの全長コーディング配列に並列する遺伝子特異的プライマー(S:5’−ATGTGGAACGCGACGCCCAGCGAAGAG−3’及びAS:5’−TCATGTATTAATACTAGATTCTGTCCA−3’)、及びAdvantage2 PCR Kit(登録商標)(Clontech(登録商標),カリフォルニア州パロアルト、アメリカより利用可能)を使用して、ヒトGH分泌促進受容体(hGHS−R又はグレリン受容体)のcDNAをクローニングした。このPCR産物を、Original TA Cloning Kit(登録商標)(Invitrogen(登録商標),カリフォルニア州カールスバッド、アメリカより入手)を使用して、pCR2.1ベクターへクローニングした。全長のヒトGHS−Rを哺乳動物の発現ベクター、pcDNA3.1(Invitrogen(登録商標),カリフォルニア州カールスバッド、アメリカより利用可能)へサブクローニングした。このプラスミドを、Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1):223-32 に記載される既知のリン酸カルシウム法を使用して、チャイニーズハムスター卵巣細胞系、CHO−K1(American Type Culture Collection(登録商標),メリーランド州ロックヴィル、アメリカにより提供される)へトランスフェクトした。10%胎仔ウシ血清と0.8mg/ml G418を含有する1mMピルビン酸ナトリウムを補充したRPMI 1640培地(Gibco(登録商標),ニューヨーク州グランドアイランド、アメリカより購入)のクローニング・リングで増殖させた被トランスフェクト細胞を選択することによって、hGHS−Rを安定的に発現する単一細胞クローンを入手した。
放射リガンド結合試験用の膜は、ヒト組換えGHS受容体を発現する先のCHO−K1細胞の約20mlの氷冷50mM Tris−HClにおける、Brinkman Polytron(登録商標)(Brinkman(登録商標),ニューヨーク州ウェストベリ、アメリカ)を設定6で約15秒用いるホモジェナイゼーションによって調製することができて、調製した。ホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)により2回洗浄して、最終ペレットを、2.5mM MgCl2及び0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する約50mM Tris−HClに再懸濁させた。選択アッセイには、ほぼ0.4mlのアリコートを0.05nM(125I)グレリン(〜2000Ci/ミリモル;Perkin Elmer Life Sciences(登録商標),マサチューセッツ州ボストン、アメリカ)とともに、0.05mlの非標識の競合試験ペプチドを伴うか伴わずにインキュベートした。4℃でほぼ60分後、0.5%ポリエチレンイミン/0.1% BSAに予浸したGF/Cフィルター(Brandel(登録商標),メリーランド州ゲイサースブルグ、アメリカより利用可能)を通す迅速濾過により、結合した(125I)グレリンを遊離グレリンより分離した。次いで、フィルターを、氷冷50mM Tris−HCl及び0.1% BSAの5mlアリコートで3回洗浄した。フィルター上に捕捉された結合放射活性をガンマ分光法(Wallace LKB(登録商標),メリーランド州ゲイサースブルグ、アメリカからの分光計を使用する)により計数した。特異結合は、結合した(125I)グレリン全体より1000nMグレリン(Bachem(登録商標),カリフォルニア州トーレンス、アメリカより利用可能)の存在下で結合した(125I)グレリンを引くことによって定量した。
A.in vitro GSH受容体仲介性細胞内iCa2+可動化
0.3% EDTA/リン酸緩衝化生理食塩水溶液において25℃でインキュベートすることによって、ヒトGSH受容体を発現する先述のCHO−K1細胞を採取してから、この細胞を遠心分離により2回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ca2+指示薬のFura−2AMのローディング用のハンクス緩衝化生理食塩水溶液(HBSS)に再懸濁させた。ほぼ106細胞/mlの細胞懸濁液を2μM Fura−2AMとともに約25℃で約30分間インキュベートした。ロードされなかったFura−2AMをHBSS中で2回の遠心分離により除去して、最終懸濁液を、磁気撹拌機構と温度調節キュベットホルダーが装備された分光蛍光計(モデル:Hitachi F−2000(登録商標)、東京、日本)へ移した。37℃への平衡化の後で、細胞内Ca2+可動化の測定用にグレリン類似体を加えた。励起波長と放射波長は、それぞれ340nmと510nmであった。この分析法を使用して、実施例124及び136の化合物は、グレリン受容体で拮抗活性を明示することが判明した。
当該技術分野でよく知られているように、GHの in vivo 放出を刺激するか又は抑制する能力について化合物を試験することができる(Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18):1321-8;及び国際特許出願番号PCT/EP01/07929[WO02/08250])。GHの in vivo 放出を刺激する化合物の能力を確かめるために、選択した化合物をほぼ300mg/kgの投与量で、10日齢のラットに皮下注射する。注射後ほぼ15分で循環GHを測定して、溶媒対照を注射したラットのGHレベルと比較する。
グレリン類似体は、本明細書に提供するガイダンスを当該技術分野でよく知られた技術とともに使用して、製剤化して被検者へ投与することができる。好適な投与経路は、有効量の化合物を確実に標的へ到達させる。医薬品投与の全般的なガイドラインは、例えば「レミントン製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」第18版、Gennaro 監修、マック・パブリッシング(1990)と「現代製剤学(Modern Pharmaceutics)」第2版、Banker 及び Rhodes 監修、マーセル・デッカー社(1990)に提供されている(このいずれも参照により本明細書に組み込まれる)」。
Claims (83)
- 式(I):
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
[式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala又はβ-Ala、又はAccであり;
A2は、Ser、Aib、Ala、Acc、Abu、Act、Ava、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Apc、Aib、Acc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、hArg、Acc、Aib、Apc、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17は、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、ビオチニル、及び-C(NH)-NH2からなる群より選択され、
X1、X2、X3、X4、及びX5は、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択され;そして、
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5である;
但し:
(I). R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるならば、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II). R12が、(C1-C40)アシル、(C1-C30)アルキルスルホニル、ビオチニル、又は-C(NH)-NH2であるならば、R13は、H又は(C1-C40)アルキルであり;
(III). A15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも1つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、及びHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)からなる群より選択されなければならず;そして
(IV). A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のあるメンバーがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるならば、R12は、ビオチニルでなければならない]による化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - A1が、Gly又はAibであり;
A2は、Ser、Act、Aib、Ava、又はA5cであり;
A3は、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A4は、Pheであり;
A5は、Leu、Acc、Aib、Cha、又はhLeuであり;
A6は、Ser、Abu、Act、Aib、又はThrであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、4-Hyp、Ktp、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu又はAibであり;
A9は、His、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A10は、Gln又はAibであり;
A11は、Argであり;
A12は、Val又はAccであり;
A13は、Glnであり;
A14は、Glnであり;
A15は、Arg、Orn、Glu(NH-R7)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A16は、Lys、Apc、Glu(NH-R7)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A17は、Glu、Lys(ビオチニル)、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A18は、Serであり;
A19は、Lys、Glu(NH-R7)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A20は、Lys、Glu(NH-R7)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A21は、Proであり;
A22は、Proであり;
A23は、Alaであり;
A24は、Lysであり;
A25は、Leuであり;
A26は、Glnであり;
A27は、Proであり;そして
A28は、Argである、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R2とR3が、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C6)アシル、n-ブチリル、イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択され;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;
R11は、ヘプチルであり;そして
Accは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、及びA6cからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - A3が、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu(NH-ヘキシル)、又はGlu(1-ヘプタノール)であり;
A5は、Leuであり;
A6は、Serであり;
A7は、Pro、Dhp、4-Hyp、Pip、Thz、又はTicであり;
A9は、His、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A12は、Valであり;
A15は、Arg、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A16は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A17は、Glu、Lys(ビオチニル)、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu-(NH-ヘキシル)、Glu(1-ヘプタノール)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A18は、Ser、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A19は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A20は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)である、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9,Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-へキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項5に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項6に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項7に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - A1が、Ac-Gly、Ac-Aib、又はAibであり;
A2は、Aibであり;
A3は、Glu(NH-ヘキシル)であり;
A8は、Aibであり;
A10は、Aibであり、そして
A17は、Glu(NH-ヘキシル)又はLys(ビオチニル)である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - R1が、NH2であり;
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択される、請求項9に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, 7)hGhrelin(1-28)NH2である、請求項10に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項11に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項10に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- GHS受容体へ結合することが可能な化合物をスクリーニングする方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の、前記受容体、前記受容体の断片、前記受容体の前記断片を含んでなるポリペプチド、又は前記ポリペプチドの誘導体への結合に影響を及ぼす化合物の能力を測定する工程を含んでなる、前記方法。
- 被検者において有益な効果を達成するための方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、疾患又は障害を治癒するか又はその重症度を抑制すること、又はその発症の可能性又は重症度を抑制することに役立つのに有益な効果をもたらすのに有効である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌刺激の必要な被検者においてそれを刺激するための方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載のグレリン類似体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌の検出可能な増加をもたらすのに少なくとも十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌の前記刺激が、成長ホルモン欠乏状態の治療、筋肉量を増加させること、骨密度を増加させること、男性又は女性の性機能不全、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び/又は食欲増加を促進することに適応される、請求項17に記載の方法。
- 前記の体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、及び/又は食欲増加を促進することが、体重損失を伴う疾患又は障害を有するか又はそれを伴う治療を受けている患者に適応される、請求項18に記載の方法。
- 前記体重損失が悪液質の発症による、請求項18に記載の方法。
- 前記悪液質が、食欲不振、過食症、癌、AIDS、又は慢性閉塞性肺疾患を罹患している前記被検者に付随的である、請求項20に記載の方法。
- 前記体重損失が消耗性症候群の発症による、請求項19に記載の方法。
- 消耗性症候群に罹患している、その方法の必要な前記被検者が、虚弱で高齢である、請求項22に記載の方法。
- 前記体重損失が説明のつかないものであり、前記被検者は健常な高齢者である、請求項19に記載の方法。
- 前記体重損失がアルツハイマー病の発症への前駆症状(precursor)である、請求項19に記載の方法。
- 体重損失を伴う前記治療が、化学療法、放射線療法、一過性の不動化、永続性の不動化、及び透析からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
- その方法の必要な前記被検者が、疾患又は障害に罹患していなくて、体重損失を伴う治療を受けていなくて、他の点でも健康である、請求項17に記載の方法。
- 被検者において有益な効果を達成するための方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、術後イレウス又は慢性閉塞性肺疾患を治療するか又は予防することに役立つのに有益な効果をもたらすのに有効である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌抑制の必要な被検者においてそれを抑制するための方法であって、請求項1〜13のいずれか1項に記載のグレリン類似体又はその医薬的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌の検出可能な減少をもたらすのに少なくとも十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌の前記抑制が、過剰な成長ホルモン分泌を特徴とする疾患又は状態の治療、過剰体重の損失の促進、食欲減少の促進、体重維持の促進、肥満を治療すること、糖尿病を治療すること、網膜症が含まれる糖尿病の合併症を治療すること、及び/又は心臓血管系障害を治療することに適応される、請求項29に記載の方法。
- 前記過剰体重が、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及び癌が含まれる疾患又は状態への貢献因子である、請求項30に記載の方法。
- 体重の損失の前記促進により、そのような疾患又は状態の可能性が抑制される、請求項30に記載の方法。
- 体重の損失の前記促進が、そのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含む、請求項30に記載の方法。
- 前記過剰体重がプレーダー・ウィリィ症候群による、請求項30に記載の方法。
- 式(II):
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (II)
[式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala、β-Ala、又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Acc、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Lys(ミリスチル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル又は(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、置換(C2-C30)アルキニル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択されるか又は欠失してよく;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C1-C40)アシル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C1-C40)アシル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、置換アリール(C1-C40)アルキル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、-C(NH)-NH2、及びビオチニルからなる群より選択され;
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択される;
但し:
(I) R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、置換(C2-C30)アルキニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II) R12が、(C1-C40)アシル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アシル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H、又は(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、又は置換アリール(C1-C40)アルキルであり;
(III) 前記グレリン類似体のA15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも1つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、及びHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) からなる群より選択され;そして
(IV) A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるとき、R12は、ビオチニルでなければならない]による化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - A1が、Gly又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser又はAibであり;
A8は、Glu又はAibであり;そして
A17は、Ser(n-オクタノイル)又はLys(ミリスチル)である、請求項35に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - A17がLys(ミリスチル)又はその組合せである、請求項36に記載の化合物。
- R2が、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、n-オクタノイル、又はミリスチルからなる群より選択され;
R3は、欠失し;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;
R11は、ヘプチルであり;そして
Accは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、及びA6cからなる群より選択される、請求項37に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - (Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Gly(ミリスチル)1, Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項36に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- GHS受容体へ結合することが可能な化合物をスクリーニングする方法であって、請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物の、前記受容体、前記受容体の断片、前記受容体の前記断片を含んでなるポリペプチド、又は前記ポリペプチドの誘導体への結合に影響を及ぼす化合物の能力を測定する工程を含んでなる、前記方法。
- 被検者において有益な効果を達成するための方法であって、請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、疾患又は障害を治療するか又は予防することに役立つのに有益な効果をもたらすのに有効である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌刺激の必要な被検者においてそれを刺激するための方法であって、請求項35〜39のいずれか1項に記載のグレリン類似体アゴニスト又はその医薬的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌の検出可能な増加をもたらすのに少なくとも十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌の前記刺激が、成長ホルモン欠乏状態の治療、筋肉量を増加させること、骨密度を増加させること、男性又は女性の性機能不全、体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、身体機能の維持を促進すること、身体機能の回復を促進すること、及び/又は食欲増加を促進することに適応される、請求項43に記載の方法。
- 前記の体重増加を促進すること、体重の維持を促進すること、及び/又は食欲増加を促進することが、体重損失を伴う疾患又は障害を有するか又はそれを伴う治療を受けている患者に適応される、請求項44に記載の方法。
- 前記体重損失が悪液質の発症による、請求項45に記載の方法。
- 前記悪液質が、食欲不振、過食症、癌、AIDS、又は慢性閉塞性肺疾患を罹患している前記被検者に付随的である、請求項46に記載の方法。
- 前記体重損失が消耗性症候群の発症による、請求項45に記載の方法。
- 消耗性症候群に罹患している、その方法の必要な前記被検者が、虚弱で高齢である、請求項48に記載の方法。
- 前記体重損失が説明のつかないものであり、前記被検者は健常な高齢者である、請求項45に記載の方法。
- 前記体重損失がアルツハイマー病の発症への前駆症状である、請求項45に記載の方法。
- 体重損失を伴う前記治療が、化学療法、放射線療法、一過性の不動化、永続性の不動化、及び透析からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- その方法の必要な前記被検者が、疾患又は障害に罹患していなくて、体重損失を伴う治療を受けていなくて、他の点でも健康である、請求項43に記載の方法。
- 被検者において有益な効果を達成するための方法であって、請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、術後イレウス又は慢性閉塞性肺疾患を治療するか又は予防することに役立つのに有益な効果をもたらすのに有効である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌抑制の必要な被検者においてそれを抑制するための方法であって、請求項35〜39のいずれか1項に記載のグレリン類似体又はその医薬的に許容される塩の有効量を被検者へ投与する工程を含んでなり、ここで前記有効量は、成長ホルモン分泌の検出可能な減少をもたらすのに少なくとも十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である、前記方法。
- 成長ホルモン分泌の前記抑制が、過剰な成長ホルモン分泌を特徴とする疾患又は状態の治療、過剰体重の損失の促進、食欲減少の促進、体重維持の促進、肥満を治療すること、糖尿病を治療すること、網膜症が含まれる糖尿病の合併症を治療すること、及び/又は心臓血管系障害を治療することに適応される、請求項54に記載の方法。
- 前記過剰体重が、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及び癌が含まれる疾患又は状態への貢献因子である、請求項55に記載の方法。
- 体重の損失の前記促進により、そのような疾患又は状態の可能性が抑制される、請求項55に記載の方法。
- 体重の損失の前記促進が、そのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記過剰体重がプレーダー・ウィリィ症候群による、請求項56に記載の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項又は請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物の有効量を被検者へ投与することを含んでなる、炎症を前記被検者において治療する方法。
- 炎症が感染プロセスに関連している、請求項61の方法。
- 感染プロセスが、1型単純ヘルペス・ウイルス、2型単純ヘルペス・ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、6型ヒトヘルペス・ウイルス、7型ヒトヘルペス・ウイルス、8型ヒトヘルペス・ウイルス、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、A型インフルエンザウイルス、B型インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ムンプスウイルス、ポリオ・ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、A型ロタウイルス、B型ロタウイルス、C型ロタウイルス、シンドビス・ウイルス、サル免疫不全ウイルス、1型ヒトT細胞白血病ウイルス、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、1型ヒト免疫不全ウイルス、及び2型ヒト免疫不全ウイルスからなる群より選択されるウイルス感染症である、請求項62の方法。
- 感染プロセスが、M. tuberculosis、M. bovis、M. bovis株BCG、BCG亜株(substrains)、M. avium、M. intracellulare、M. africanum、M. kansasii、M. marinum、M. ulcerans、M. avium亜種paratuberculosis、Nocardia asteroides(ノカルジア・アステロイデス)、他のノカルジア種、Legionella pneumophila(レジオネラ・ニューモフィラ)、他のレジオネラ種、Salmonella typhi(チフス菌)、他のサルモネラ種、シゲラ種、Yersinia pestis(ペスト菌)、Pasteurella haemolytica(パスツレラ・ヘモリチカ)、Pasteurella multocida(パスツレラ・ムルトシダ)、他のパスツレラ種、Actinobacillus pleuropneumoniae、Listeria monocytogenes(リステリア・モノサイトゲネス)、Listeria ivanovii、Brucella abortus(うし流産菌)、他のブルセラ種、Cowdria ruminantium(カウドリア・ルミナンチウム)、Chlamydia pneumoniae(クラミジア・ニューモニエ)、Chlamydia trachomatis(トラコーマ・クラミジア)、Chlamydia psittaci(オウム病クラミジア)、Coxiella burnetti(コキシエラ・ブルネッティ)、他のリケッチア種、エールリヒア種、Staphylococcus aureus(黄色ぶどう球菌)、Staphylococcus epidermidis(表皮ぶどう球菌)、Streptococcus pyogenes(化膿性ぶどう球菌)、Streptococcus agalactiae、Bacillus anthracis(炭疽菌)、Escherichia coli(大腸菌)、Vibrio cholerae(コレラ菌)、カンピロバクター種、Neiserria meningitidis(髄膜炎菌)、Neiserria gonorrhea(淋菌)、Pseudomonas aeruginosa(緑膿菌)、他のシュードモナス種、Haemophilus influenzae(インフルエンザ菌)、Haemophilus ducreyi(軟性下疳菌)、他のヘモフィルス種、Clostridium tetani(破傷風菌)、他のクロストリジウム種、Yersinia enterolitica(腸炎エルシニア)、及び他のエルシニア種からなる群より選択される細菌感染症である、請求項62の方法。
- 感染プロセスが、Toxoplasma gondi(トキソプラズマ)、Plasmodium(マラリア原虫)、Trypanosoma brucei(トリパノソーマ・ブルセイ)、Trypanosoma cruzi(クルーズ・トリパノソーマ)、Leishmania(リーシュマニア)、Schistosoma(住血吸虫)、及び Entamoeba histolytica(赤痢アメーバ)からなる群より選択される寄生虫感染症である、請求項62の方法。
- 感染プロセスが、Candida albicans(カンジダ・アルビカンス)、Cryptococcus neoformans(クリプトコッカス・ネオホルマンス)、Histoplasma capsulatum(ヒストプラズマ・カプスラーツム)、Aspergillus fumigatus(アスペルギルス・フミガーツム)、Coccidiodes immitis、Paracoccidiodes brasiliensis(ブラジル・パラコクシジオイデス)、Blastomyces dermitidis(ブラストミセス・デルマチチデス)、Pneomocystis carnii(ニューモシスティス・カリニ)、Penicillium marneffi、及び Alternaria alternata からなる群より選択される真菌感染症である、請求項62の方法。
- 前記炎症が肝毒性に関連している、請求項61の方法。
- 前記肝毒性が癌療法に関連している、請求項67の方法。
- 前記癌療法がアポトーシス誘導である、請求項68の方法。
- 前記癌療法が化学療法である、請求項68の方法。
- 前記癌療法が化学療法とアポトーシス誘導の組合せである、請求項68の方法。
- 炎症が炎症性疾患に関連している、請求項61の方法。
- 炎症性疾患が、喘息、反応性関節炎、肝炎、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、及びアトピー性皮膚炎からなる群より選択される、請求項72の方法。
- 炎症性疾患が自己免疫疾患に関連している、請求項72の方法。
- 自己免疫疾患が、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、全身性脈管炎、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、実験的アレルギー性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アジソン病、円形脱毛症、腹部内臓病、甲状腺疾患、及び強皮症である、請求項74の方法。
- 炎症が熱傷に関連している、請求項61の方法。
- 炎症が肺炎症に関連している、請求項61の方法。
- 炎症が癌に関連している、請求項61の方法。
- 癌が、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素腫瘍、骨髄腫、AIDS関連リンパ腫又はAIDS関連肉腫、転移癌、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、膠芽腫、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、口、咽喉、喉頭、及び肺の扁平細胞癌、結腸癌、頚部癌、乳癌、上皮癌、腎癌、泌尿器癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、造血系癌、精巣癌、結−直腸癌、前立腺癌、及び膵臓癌からなる群より選択される、請求項78の方法。
- 炎症が移植拒絶に関連する、請求項61の方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項又は請求項35〜39のいずれか1項に記載の化合物の有効量を被検者へ投与することによって、炎症により引き起こされる食欲の喪失を被検者において治療する方法。
- 炎症が低級の(low grade)炎症である、請求項81の方法。
- 低級の炎症が老化により引き起こされる、請求項82の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US72155705P | 2005-09-28 | 2005-09-28 | |
US60/721,557 | 2005-09-28 | ||
US74890405P | 2005-12-09 | 2005-12-09 | |
US60/748,904 | 2005-12-09 | ||
US75077105P | 2005-12-15 | 2005-12-15 | |
US60/750,771 | 2005-12-15 | ||
PCT/US2006/037889 WO2007038678A2 (en) | 2005-09-28 | 2006-09-27 | Analogs of ghrelin |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011224117A Division JP2012072144A (ja) | 2005-09-28 | 2011-10-11 | グレリンの類似体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009510088A true JP2009510088A (ja) | 2009-03-12 |
JP4896140B2 JP4896140B2 (ja) | 2012-03-14 |
Family
ID=37900462
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008533604A Expired - Fee Related JP4896140B2 (ja) | 2005-09-28 | 2006-09-27 | グレリンの類似体 |
JP2011224117A Pending JP2012072144A (ja) | 2005-09-28 | 2011-10-11 | グレリンの類似体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011224117A Pending JP2012072144A (ja) | 2005-09-28 | 2011-10-11 | グレリンの類似体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8258094B2 (ja) |
EP (1) | EP1928489B1 (ja) |
JP (2) | JP4896140B2 (ja) |
CN (2) | CN101282738B (ja) |
CA (1) | CA2625920C (ja) |
ES (1) | ES2474643T3 (ja) |
HK (1) | HK1112580A1 (ja) |
WO (1) | WO2007038678A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510505A (ja) * | 2012-02-03 | 2015-04-09 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グレリン類似体 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105381453B9 (zh) * | 2005-09-29 | 2019-01-11 | 益普生制药股份有限公司 | 用于刺激胃肠运动性的组合物和方法 |
US8299022B2 (en) | 2006-09-27 | 2012-10-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal |
JP5649825B2 (ja) | 2007-01-31 | 2015-01-07 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 安定化させたp53ペプチドおよびその使用法 |
KR101525754B1 (ko) | 2007-03-28 | 2015-06-09 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 스티칭된 폴리펩티드 |
TW200916113A (en) * | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
TWI461529B (zh) * | 2008-11-27 | 2014-11-21 | Intervet Int Bv | 產製RTX毒素ApxI之方法 |
CN102229652B (zh) * | 2009-10-23 | 2012-05-23 | 山东省医药生物技术研究中心 | 抗类风湿性关节炎的多肽及其在制药中的应用 |
CN108570097A (zh) | 2010-08-13 | 2018-09-25 | 爱勒让治疗公司 | 拟肽大环化合物 |
MX358886B (es) | 2011-10-18 | 2018-08-31 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomimeticos. |
US10039813B2 (en) | 2012-02-07 | 2018-08-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
US8987414B2 (en) | 2012-02-15 | 2015-03-24 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
SG11201404648PA (en) | 2012-02-15 | 2014-09-26 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles |
EP2914256B1 (en) | 2012-11-01 | 2019-07-31 | Aileron Therapeutics, Inc. | Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof |
US9724396B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
CN104345114B (zh) * | 2013-07-30 | 2016-01-13 | 希施生物科技(上海)有限公司 | 一种反相分离衍生化亮氨酸和异亮氨酸的方法 |
JP2017533889A (ja) | 2014-09-24 | 2017-11-16 | エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドAileron Therapeutics,Inc. | ペプチド模倣大環状分子およびその使用 |
WO2016138099A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness |
EP3294318A4 (en) | 2015-03-20 | 2019-04-03 | Aileron Therapeutics, Inc. | PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES AND USES THEREOF |
CN110903382B (zh) * | 2019-12-05 | 2021-07-27 | 广西壮族自治区水产科学研究院 | 一种罗非鱼胃饥饿素成熟肽及其表达应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001092292A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Ghrelin analogs |
WO2004009616A2 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Ghrelin analogs |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030211967A1 (en) | 2001-05-07 | 2003-11-13 | Bryant Henry Uhlman | Method for selectively inhibiting ghrelin action |
WO2002008250A2 (en) | 2000-07-24 | 2002-01-31 | Ardana Bioscience Limited | Ghrelin antagonists |
AU2002254800B2 (en) | 2001-05-10 | 2006-09-28 | Queensland University Of Technology | Reproductive cancer diagnosis and therapy |
US20050027648A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Knowles W. Jeffrey | System and method of account reconciliation for electronic transactions |
ES2300686T3 (es) * | 2003-10-16 | 2008-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Peptidos sw grelina marcados fluorescentemente. |
US20060105393A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-18 | Christian Apfel | Ligand-receptor tracking assays |
CN105381453B9 (zh) * | 2005-09-29 | 2019-01-11 | 益普生制药股份有限公司 | 用于刺激胃肠运动性的组合物和方法 |
WO2007106385A2 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Use of a ghrelin agonist to improve the catabolic effects of glucocorticoid treatment |
US8299022B2 (en) * | 2006-09-27 | 2012-10-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal |
-
2006
- 2006-09-27 CN CN200680035324.2A patent/CN101282738B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 ES ES06825217.0T patent/ES2474643T3/es active Active
- 2006-09-27 CA CA2625920A patent/CA2625920C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 WO PCT/US2006/037889 patent/WO2007038678A2/en active Application Filing
- 2006-09-27 EP EP06825217.0A patent/EP1928489B1/en active Active
- 2006-09-27 JP JP2008533604A patent/JP4896140B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-27 CN CN201510520759.7A patent/CN105111302A/zh active Pending
-
2008
- 2008-03-28 US US12/079,885 patent/US8258094B2/en active Active
- 2008-06-26 HK HK08107092.4A patent/HK1112580A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-10-11 JP JP2011224117A patent/JP2012072144A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001092292A2 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Ghrelin analogs |
WO2004009616A2 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Ghrelin analogs |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510505A (ja) * | 2012-02-03 | 2015-04-09 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グレリン類似体 |
US9657062B2 (en) | 2012-02-03 | 2017-05-23 | Zealand Pharma A/S | Ghrelin analogues |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1928489A2 (en) | 2008-06-11 |
CN101282738B (zh) | 2015-09-16 |
CA2625920A1 (en) | 2007-04-05 |
WO2007038678A8 (en) | 2008-06-19 |
CN105111302A (zh) | 2015-12-02 |
JP2012072144A (ja) | 2012-04-12 |
EP1928489A4 (en) | 2009-11-11 |
WO2007038678A2 (en) | 2007-04-05 |
US20090156483A1 (en) | 2009-06-18 |
JP4896140B2 (ja) | 2012-03-14 |
CA2625920C (en) | 2014-12-23 |
EP1928489B1 (en) | 2014-03-26 |
CN101282738A (zh) | 2008-10-08 |
ES2474643T3 (es) | 2014-07-09 |
US8258094B2 (en) | 2012-09-04 |
HK1112580A1 (en) | 2008-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4896140B2 (ja) | グレリンの類似体 | |
AU2007300526B2 (en) | Analogs of ghrelin substituted at the N-terminal | |
CA2491946C (en) | Ghrelin analogs | |
KR20050034716A (ko) | 성장 호르몬 방출 펩타이드 | |
RU2427587C2 (ru) | Аналоги грелина | |
KR101202242B1 (ko) | 그렐린 유사체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110408 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110620 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110627 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111011 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111031 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111101 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111122 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111220 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4896140 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150106 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |