JP4896140B2 - グレリンの類似体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、アゴニスト又はアンタゴニストのグレリン活性を保有するペプチジル類似体とその治療使用に関する。
先行技術の記載
グレリンは、最近発見された食欲増進ホルモンであり、プレプロホルモンとして産生されて、タンパク分解的に処理されて以下の配列のペプチドを生じる：H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2（Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60）。グレリンは、胃底を裏打ちする上皮細胞により産生されて、食欲を刺激するように機能し；そのレベルは、食事の前に増加して、その後減少する。
いくつかの哺乳動物及び非哺乳動物種からのグレリンのネイティブな構造が知られている（Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44):40441-8; 及び国際特許出願 ＰＣＴ／ＪＰ００／０４９０７［ＷＯ０１／０７４７５］）。グレリンに存在するコア領域は、ＧＨＳ受容体で観察される活性の原因となり、４つのＮ末端アミノ酸を含み、ここでは第三位のセリンが通常はｎ−オクタン酸で修飾されている。ｎ−オクタン酸によるアシル化に加えて、ネイティブなグレリンは、ｎ−デカン酸でアシル化される場合もある（Kaiya, H. et al., J. Biol. Chem., (2001), 276(44):40441-8）。
肥満個体の血漿中のグレリンレベルは、より痩身の個体中のそれより低く、グレリンのレベルは、より痩身の個体では１日の時間の間に深夜から明け方まで増加するので、肥満個体の循環系に欠陥があることを示唆する（Yildiz, B. O. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2004), 101(28):10434-9）。摂食障害の神経性食欲不振に罹患している個体や癌誘発性の悪液質を有する患者では、グレリンの血漿レベルがより高いことが見出されてきた（Garcia, J. M. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2005), 90(5):2920-6）。
動物とヒトの両方で、グレリンは、脳下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）分泌を、主に視床下部レベルで、ＧＨ分泌促進（ＧＨＳ）受容体（ＧＨＳ−Ｒ）との相互作用を介して強力に刺激する（Ukkola, O. et al., Ann. Med., (2002), 34(2):102-8; 及び Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60）。グレリンのＧＨ放出活性は、下垂体での、そして主に視床下部レベルでのＧＨＳ受容体の活性化によって仲介される（Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60）。
グレリンがＧＨＳ受容体のネイティブなリガンドであるという発見に先立って、下垂体成長ホルモン産生細胞からのＧＨのパルス放出が２つの視床下部神経ペプチド：ＧＨ放出ホルモン（ＧＨＲＨ）及びソマトスタチンにより調節されることが知られていた。ＧＨＲＨがＧＨの放出を刺激するのに対して、ソマトスタチンは、ＧＨの分泌を阻害する（Frohman, L. A. et al., Endocr. Rev., (1986), 7(3):223-53; 及び Strobl, J. S. et al., Pharmacology Review (1994) 46:1-34）。グレリンは、機能性ソマトスタチンアンタゴニストとして同時に作用しながら、ＧＨＲＨ分泌ニューロンの活性を高めるらしい（Ghigo, E. et al., Eur. J Endocri., (1997), 136(5):445-60）。
下垂体成長ホルモン産生細胞からのＧＨの放出は、ＧＨ放出ペプチド（ＧＨＲＰ）によっても制御され得る。ヘキサペプチド：His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-アミド（ＧＨＲＰ−６）は、ヒトが含まれるいくつかの種において、成長ホルモン産生細胞からＧＨを用量依存的なやり方で放出することが見出された（Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5):1537-45）。ＧＨＲＰ−６に関する後続の化学的な研究は、ＧＨＲＰ−Ｉ、ＧＨＲＰ−２、及びヘキサレリンのような他の強力な合成ＧＨ分泌促進剤の同定をもたらした（Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6):2791-8; Bowers, C. Y.,「新規のＧＨ放出ペプチド：下垂体障害における分子及び臨床上の進歩（Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders）」Melmed, S.（監修）、Endocrine Research and Education社、カリフォルニア州ロサンゼルス、アメリカ（1993），153-7; 及び Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18):1321-8）。これら３種の化合物の構造は以下の通りである：
GHRP-I Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2; 及び
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
ＧＨＳは、ＧＨＲＨのそれとは異なる機序によってＧＨの分泌を刺激することができる（Bowers, C. Y. et al., Endocrinology, (1984), 114(5):1537-45; Cheng, K. et al., Endocrinology, (1989), 124(6):2791-8; Bowers, C. Y.,「新規のＧＨ放出ペプチド：下垂体障害における分子及び臨床上の進歩（Novel GH-Releasing Peptides, Molecular and Clinical Advances in Pituitary Disorders）」Melmed, S.（監修）、Endocrine Research and Education社、カリフォルニア州ロサンゼルス、アメリカ（1993），153-7; 及び Deghenghi, R. et al., Life Sci., (1994), 54(18):1321-8）。
ペプチジルＧＨＳの経口バイオアベイラビリティが低い（＜１％）ことは、ＧＨＲＰ−６の下垂体における作用を模倣する非ペプチド化合物の探索を促した。いくつかのベンゾラクタム及びスピロインダンが、ヒトが含まれる様々な動物種においてＧＨ放出を刺激すると報告されてきた（Smith, R. G. et al., Science, (1993), 260(5114):1640-3; Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15):7001-5; Chen, M.-H. et al., Bioorg. Mod. Chem. Letts., (1996), 6(18):2163-8）。小さなスピロインダンの具体例は、ＭＫ−０６７７である（Patchett, A. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1995), 92(15):7001-5）：
Figure 0004896140
ＧＨＳ（ペプチドと非ペプチドの両方）の作用は、特異的な受容体により仲介されるらしい（Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277):974-7; 及び Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1):57-61）。この受容体（ＧＨＳＲ１ａ）は、様々な動物種の下垂体及び視床下部に存在して、ＧＨ放出ホルモン受容体とは区別される。ＧＨＳ受容体は、中枢神経系の他の領域と末梢組織（例えば、副腎、甲状腺、心臓、肺、腎臓、及び筋肉）においても検出された（Chen, M.-H. et al., Bioorg. Med. Chem. Letts., (1996), 6(18):2163-9; Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277):974-7; Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1):57-61; Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1):23-9; 及び McKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3):426-34）。ＧＨＳＲ１ａの末端切断（truncated）型が報告されている（Howard, A. D. et al., Science, (1996), 273(5277):974-7）。
ＧＨＳ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＧＨＳ受容体活性化の効果には、カリウムチャネルの脱分極化及び阻害、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）の細胞間濃度の増加、及び細胞内カルシウム濃度の一過性の増加が含まれる（Pong, S. S. et al., Mol. Endocri., (1996), 10(1):57-61; Guan, X.-M. et al., Mol. Brain Res., (1997), 48(1):23-9; 及び McKee, K. K. et al., Genomics, (1997), 46(3):426-34）。
グレリンとその類似体のようなＧＨＳ分子には、多様な異なる療法（米国特許第６，５６６，３３７号; Inui, A., FASEB J., (2004), 18(3):439-56; Muller, E. E. et al., Neurobiol. Aging, (2002), 23(5):907-19; Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1):30-8; 及び Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4:497-506）及び診断上の使用がある。ＧＨＳ受容体でのアゴニスト効果を明示する化合物は、ＧＨ欠乏状態を改善すること（米国特許第６，８６１，４０９及び６，９６７，２３７号; 及び Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab, (1999), 10(1):30-8）、筋肉量（米国特許第６，８６１，４０９及び６，９６７，２３７号）及び／又は体力（Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999), 4:497-506）を増加させること、骨密度を改善すること（米国特許第６，８６１，４０９、６，９６７，２３７、及び６，２５１，９０２号; 及び Sibilia, V. et al., Growth Horm. IGF Res., (1999), 9(4):219-27）、骨粗鬆症を治療すること（国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＩＢ９６／０１３５３［ＷＯ９７／２４３６９］及びＰＣＴ／ＩＢ９８／００８７３［ＷＯ９８／５８９４７］; 及び Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1):30-8）、性機能不全を克服すること（米国特許第６，９６７，２３７号; 及び Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999) 10(1):30-8）、心臓血管系疾患を治療すること（国際特許出願番号：ＰＣＴ／ＩＢ９６／０１３５３［ＷＯ９７／２４３６９］ａｎｄＰＣＴ／ＩＢ９８／００８７３［ＷＯ９８／５８９４７］;米国特許第６，２５１，９０２号; De Gennaro Colonna, V. et al., Eur. J. Pharmacol., (1997), 334(2-3):201-7; 及び Casanueva, F. F. et al., Trends Endocrinol. Metab., (1999), 10(1):30-8）、関節炎痛を緩和すること（Granado, M., Am. J. Endo. Metab., (2005), 288:486-92）、アルツハイマー病の発症を予防するか又はそれを緩和すること（米国特許第６，６８６，３５９及び６，５６６，３３７号）、及び／又は全身性紅斑性狼瘡又は炎症性腸疾患（例、クローン病又は潰瘍性大腸炎）を治療すること（米国特許公開公報番号２００２／００１３３２０）に適応される。
グレリンのアゴニスト類似体は、体重の増加を促進することができて（米国特許第６，９６７，２３７号; Tschop, M. et al., Nature, (2000), 407(6806):908-13; 及び Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2):558-68）、このことは、望まれる体重を維持すること（米国特許第６，８６１，４０９及び６，９６７，２３７号）及び／又は身体機能を回復させること（米国特許第６，９６７，２３７及び６，２５１，９０２号; 及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９６／０１３５３［ＷＯ ９７／２４３６９］）に使用し得る。
グレリンはまた、食欲を増加させる（米国特許第６，９６７，２３７号; 及び Okada, K. et al., Endocrinology, (1996), 137(11):5155-8）。そのために、グレリンは、食欲不振（米国特許第６，９６７，２３７号; 及び Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2):558-68）、過食症（米国特許第６，９６７，２３７号)、悪液質（米国特許第６，９６７，２３７及び６，２５１，９０２号)、特に癌誘発性悪液質（米国特許第６，９６７，２３７号; 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＤＫ２００４／０００５２９［ＷＯ０５／０１４０３２］; 及び Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143:558-68）、ＡＩＤＳ（米国特許第６，８６１，４０９及び６，９６７，２３７号; 及び Tschop, M. et al., Endocrinology, (2002), 143(2):558-68）、虚弱者及び高齢者の消耗性症候群（米国特許第６，８６１，４０９及び６，９６７，２３７号; 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９６／０１３５３［ＷＯ９７／２４３６９］; 及び Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4:497-506）、及び慢性腎不全（Casanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1):30-8）のような望まれない体重損失を伴うとされているある種の疾患又は障害に罹患しているか又は医薬処方を受けている患者を治療するためにしばしば使用される。体重損失を伴うとされている医学治療には、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の不動化、及び／又は透析が含まれる（米国特許第６，９６７，２３７及び６，２５１，９０２号)。
肥満は、糖尿病の主要な危険因子であり、インスリン非依存性糖尿病（あるいは、「ＮＩＤＤＭ」と呼ばれる）患者の大部分は、肥満である。いずれの状態も、上昇した循環インスリンレベルと抑制されたＧＨレベルを特徴とする。ＧＨ欠乏成人（Jorgensen, J. O. et al., Lancet, (1989), 1(8649):1221-5）、肥満女性（Richelsen, B. et al., Am. J. Physiol., (1994), 266(2 Pt 1):E211-6）、及び高齢男性（Rudman, D. et al., Horm. Res., (1991), 36 (Suppl 1):73-81）のＧＨ治療は、脂肪量を減少させる一方で、痩身、肝重量、及び筋肉量の増加をもたらすことが示された。故に、グレリンアゴニストの投与は、ＧＨの糖尿病誘発効果を除けば、肥満への魅力的な療法である（米国特許第６，２５１，９０２号; Ankerson, M. et al., Drug Discovery Today, (1999) 4:497-506; 及び Casanueva, F. F. et al., Trends Endocri. Metab., (1999), 10(1):30-8）。網膜症のような糖尿病の合併症、及び／又は心臓血管系障害（米国特許第６，９６７，２３７号; 及び、米国特許出願公開公報番号２００３／０２１１９６７）も、グレリンにより間接的に治療される可能性がある。
逆説的にも、グレリンアンタゴニストは、肥満がＮＩＤＤＭ（米国特許第6,967,237号; 及び米国特許出願公開公報番号２００３／０２１１９６７)、並びに他のいくつかの同定された適応症の発症によらない前記肥満個体における体重損失を促進するために使用し得る。ＧＨＳ受容体でＧＨ分泌の抑制を高めるアンタゴニスト効果を明示する化合物、例えば、グレリンのアンタゴニスト類似体は、過剰なＧＨ分泌を逆転させること（米国特許出願公開公報番号２００２／０１８７９３８）、非肥満者の体重損失を促進すること（米国特許第６，９６７，２３７号）、理想体重を維持すること、及び／又は食欲を減少させること（米国特許第６，９６７，２３７号）に適応される。過剰体重は、高血圧症、脂質異常症、及び心臓血管系疾患（米国特許出願公開公報番号２００３／０２１１９６７; 及び米国特許第６，９６７，２３７号）、並びに、胆石、骨関節炎（米国特許第６，９６７，２３７号）、ある種の癌（米国特許出願公開公報番号２００３／０２１１９６７及び２００４／０１５７２２７; 及び米国特許第６，９６７，２３７号）、及びプレーダー・ウィリィ症候群（米国特許第６，９５０，７０７; 国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００８３８５［ＷＯ０４／０８４９４３］; Haqq, A. M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2003), 88(1):174-8; 及び Cummings, D. E. et al., Nat. Med., (2002), 8(7):643-4）のような多くの疾患又は状態への貢献因子である。故に、体重損失を促進するグレリンアンタゴニストは、そのような疾患又は状態の可能性を抑制する、及び／又はそのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含むだろう。ＧＨＳ分子のアンタゴニストはまた、腫瘍形成組織へ結合して、標的組織（例、肺、乳腺、甲状腺、又は膵臓中の腫瘍）における腫瘍形成細胞の数の減少をもたらすことが開示されている（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０８６６２［ＷＯ００／２９０１１］）。
ＧＨ分泌促進剤の類似体はまた、特に、術後イレウスより、又は糖尿病又は慢性糖尿病状態の発症に付随的な胃麻痺より生じる胃腸運動の減少に罹患している患者において、胃腸運動を高めるために利用されている（米国特許第６，５４８，５０１号）。
さらに、グレリンは、哺乳動物被検者において炎症を治療することに有効である（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。特に、炎症は、ウイルス、細菌、寄生虫、又は真菌の感染症に関連する場合がある。グレリンで治療可能なウイルス感染には、１型単純ヘルペス・ウイルス、２型単純ヘルペス・ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、６型ヒトヘルペス・ウイルス、７型ヒトヘルペス・ウイルス、８型ヒトヘルペス・ウイルス、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ムンプスウイルス、ポリオ・ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、Ａ型ロタウイルス、Ｂ型ロタウイルス、Ｃ型ロタウイルス、シンドビス・ウイルス、サル免疫不全ウイルス、１型ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、１型ヒト免疫不全ウイルス、及び２型ヒト免疫不全ウイルスを含めてよい（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。
グレリンで治療し得る炎症を引き起こす細菌感染症（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ ２００５／１１０４６３］）には、M. tuberculosis、M. bovis、M. bovis株BCG、BCG亜株（substrains）、M. avium、M. intracellulare、M. africanum、M. kansasii、M. marinum、M. ulcerans、M. avium亜種paratuberculosis、Nocardia asteroides（ノカルジア・アステロイデス）、他のノカルジア種、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）、他のレジオネラ種、Salmonella typhi（チフス菌）、他のサルモネラ種、シゲラ種、Yersinia pestis（ペスト菌）、Pasteurella haemolytica（パスツレラ・ヘモリチカ）、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）、他のパスツレラ種、Actinobacillus pleuropneumoniae、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）、Listeria ivanovii、Brucella abortus（うし流産菌）、他のブルセラ種、Cowdria ruminantium（カウドリア・ルミナンチウム）、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）、Chlamydia trachomatis（トラコーマ・クラミジア）、Chlamydia psittaci（オウム病クラミジア）、Coxiella burnetti（コキシエラ・ブルネッティ）、他のリケッチア種、エールリヒア種、Staphylococcus aureus（黄色ぶどう球菌）、Staphylococcus epidermidis（表皮ぶどう球菌）、Streptococcus pyogenes（化膿性ぶどう球菌）、Streptococcus agalactiae、Bacillus anthracis（炭疽菌）、Escherichia coli（大腸菌）、Vibrio cholerae（コレラ菌）、カンピロバクター種、Neiserria meningitidis（髄膜炎菌）、Neiserria gonorrhea（淋菌）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、他のシュードモナス種、Haemophilus influenzae(インフルエンザ菌)、Haemophilus ducreyi（軟性下疳菌）、他のヘモフィルス種、Clostridium tetani（破傷風菌）、他のクロストリジウム種、Yersinia enterolitica（腸炎エルシニア）、及び他のエルシニア種が含まれる（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。
グレリンで治療可能な炎症（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）はまた、Toxoplasma gondi（トキソプラズマ）、Plasmodium（マラリア原虫）、Trypanosoma brucei（トリパノソーマ・ブルセイ）、Trypanosoma cruzi（クルーズ・トリパノソーマ）、Leishmania（リーシュマニア）、Schistosoma（住血吸虫）、及び Entamoeba histolytica（赤痢アメーバ）が含まれる寄生虫、又は Candida albicans（カンジダ・アルビカンス）、Cryptococcus neoformans（クリプトコッカス・ネオホルマンス）、Histoplasma capsulatum（ヒストプラズマ・カプスラーツム）、Aspergillus fumigatus（アスペルギルス・フミガーツム）、Coccidiodes immitis、Paracoccidiodes brasiliensis（ブラジル・パラコクシジオイデス）、Blastomyces dermitidis（ブラストミセス・デルマチチデス）、Pneomocystis carnii（ニューモシスティス・カリニ）、Penicillium marneffi、及び Alternaria alternata のような真菌によって引き起こされる場合がある（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。
肝毒性又は移植拒絶により引き起こされる炎症もグレリンにより治療可能である（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。肝毒性は、癌療法に関連している場合がある。ある例では、化学療法のような癌療法が肝毒性を引き起こす場合がある。化学療法とアポトーシスの両方により引き起こされる肝毒性は、グレリン、グレリンアゴニスト、又はグレリンアンタゴニストの投与により治療可能であり得る（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。
癌に関連した炎症もグレリンで治療可能である（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。そのような癌には、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素腫瘍、骨髄腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫又はＡＩＤＳ関連肉腫、転移癌、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、膠芽腫、卵巣癌（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ０２／００５８２［ＷＯ０２／０９０３８７］; 及び Gaytan, F. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2005), 90(3):1798-804）、皮膚癌、肝臓癌、口、咽喉、喉頭、及び肺の扁平細胞癌、結腸癌、頚部癌（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ０２／００５８２［ＷＯ０２／０９０３８７］）、乳癌（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ０２／００５８２［ＷＯ０２／０９０３８７］; 及び Cassoni, P. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2001), 86(4):1738-45)、上皮癌、腎癌（Jungwirth, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1997), 94(11):5810-3）、泌尿器癌、肺癌（Ghe, C. et al., Endocrinology, (2002), 143(2):484-91）、食道癌（Nwokolo, C. U. et al., Gut, (2003), 52(5):637-40）、頭頚部癌（Jozkow, P. et al., Head Neck, (2005), 27(3):243-7）、造血系癌、精巣癌（Gaytan, F. et al., J. Clin. Endocri Metab., (2004), 89(1):400-9）、結−直腸癌（Dagnaes-Hansen, H. et al., Anticancer Res., (2004), 24(6):3735）、前立腺癌（Jeffery, P. L. et al., Endocrinology, (2002), 172:R7-11）、及び膵臓癌（Volante, M. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2002), 87(3):1300-8); 及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）が含まれる。
最後に、グレリンは、喘息、反応性関節炎、肝炎（Wallace, J. D. et al., J. Clin. Endocri. Metab., (2002), 87(6):2751-9）、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、アルツハイマー病（米国特許第６，６８６，３５９及び６，５６６，３３７号; 及び Obermayr, R. P. et al., Gerontology, (2003), 49(3):191-5）、及びアトピー性皮膚炎のような炎症性疾患（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）、又は全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ（Otero, M. et al., Rheumatology (Oxford), (2004), 43(3):306-10）、全身性脈管炎、インスリン依存性糖尿病（Nieves-Riviera, F. et al., Growth Regul., (1993), 3:235-44）、多発性硬化症及び筋ジストロフィー（米国特許公開公報番号２００３／０１３９３４８）、実験的アレルギー性脳脊髄炎（Ikushima, H. et al., J. Immunol., (2003), 171:2769-72）、乾癬（Edmondson, S. R. et al., Endocri. Rev., (2003), 24(6):737-64）、クローン病（Slonim, A. E.. et al., N. Engl. J. Med., (2000), 342(22):1633-7）、炎症性腸疾患（Chen, K. et al., Surgery, (1997), 121(2):212-8）、潰瘍性大腸炎、アジソン病（Arvat, E. et al., Neuroendocrinology, (1999), 70(3):200-6）、円形脱毛症、腹部内臓病（Peracchi, M. et al., Am. J. Gastroenterol., (2003), 98(11):2474-8); 及び Capristo, E. et al., Scand. J. Gastroenterol., (2005), 40(4):430-6）、甲状腺疾患（Riis, A. L. et al., J. Clin. Endocrin. Metab., (2003), 88(2):853-7）、及び強皮症のような自己免疫疾患に関連した炎症性疾患を治療することが示されている。熱傷の結果としての炎症も、肺の炎症（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）のように、グレリンでの治療より益する場合がある。炎症はまた、特に炎症が低級である、及び／又は老化被検者にあるときに、被検者に食欲を失わせる場合がある（国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６５６５［ＷＯ２００５／１１０４６３］）。
グレリンアンタゴニストはまた、患者に有益な効果をもたらすために使用し得る（米国特許公開公報番号２００２／１８７９３８、２００３／０２１１９６７、及び２００４／０１５７２２７;及び米国特許第６，９６７，２３７号）。例えば、グレリンアンタゴニストは、体重損失を促進するか又は食欲を減少させる、理想体重を維持する、肥満を治療する、網膜症のような合併症が含まれる糖尿病状態を管理する、及び／又は心臓血管系障害を治療するために使用することができる。過剰体重は、限定されないが、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石形成、骨関節炎、及びプレーダー・ウィリィ症候群、並びにある形態の癌が含まれるいくつかの多様な疾患又は状態への貢献因子である。体重損失を引き起こすことは、例えば、そのような疾患の可能性を抑制するために、そしてそのような疾患の治療の一部として使用することができる。
ＧＨＳが提供すべき有益な効果の広い多様性に照らして、当該技術分野には、有効なアゴニスト又はアンタゴニストのグレリン類似体分子へのニーズがある。
発明の要約
残基：A15、A16、A17、A18、A19、又はA20でのアミノ酸が、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Gly(ミリスチル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)、又は特に、Lys(ビオチニル)17又はLys(ミリスチル)17のいずれかで置換されたグレリン類似体がより高い細胞膜結合アフィニティーを明示して、膜結合性受容体とより効率的に相互作用することが見出され、従って、ネイティブなグレリンに比較してより生物学的に強力であることが発見された。
この知見に照らして、本発明は、残基：A15、A16、A17、A18、A19、又はA20でのアミノ酸が、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Gly(ミリスチル)1、Lys(ビオチニル)17、Lys(ミリスチル)17、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)のいずれかで置換されている、ＧＨＳ受容体で活性なグレリン類似体を特徴とする。
従って、本発明の第一の側面は、式（Ｉ）によるグレリン類似体、又はその医薬的に許容される塩について記載する（ここでＡ１〜Ａ２８の定義において収載した最初のアミノ酸は、ネイティブなグレリンの配列：即ち、H-Gly-Ser-Ser-Phe-Leu-Ser-Pro-Glu-His-Gln-Arg-Val-Gln-Gln-Arg-Lys-Glu-Ser-Lys-Lys-Pro-Pro-Ala-Lys-Leu-Gln-Pro-Arg-NH2において、その位置に見出されるアミノ酸である）：
式(I):
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)
［式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala又はβ-Alaであり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル、(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である)；
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、置換(C2-C30)アルキニル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択され;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C1-C40)アシル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C1-C40)アシル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、置換アリール(C1-C40)アルキル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、-C(NH)-NH2、及びビオチニルからなる群より選択され;
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択される;
但し:
(I) R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、置換(C2-C30)アルキニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II) R12が、(C1-C40)アシル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アシル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H、又は(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、又は置換アリール(C1-C40)アルキルであり;
(III) 前記グレリン類似体のA15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも１つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、及びHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) からなる群より選択され;そして
(IV) A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるとき、R12は、ビオチニルでなければならない］。
１群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）の好ましい群の化合物又はその医薬的に許容される塩では：
A1が、Gly又はAibであり;
A2は、Ser、Act、Aib、Ava、又はA5cであり;
A3は、Dap(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、又はSer(C(O)-R4)であり;
A4は、Pheであり;
A5は、Leu、Acc、Aib、Cha、又はhLeuであり;
A6は、Ser、Abu、Act、Aib、又はThrであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、4-Hyp、Ktp、Pip、又はThzであり;
A8は、Glu又はAibであり;
A9は、His、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A10は、Gln又はAibであり;
A11は、Argであり;
A12は、Val又はAccであり;
A13は、Glnであり;
A14は、Glnであり;
A15は、Arg又はOrnであり;
A16は、Lys又はApcであり;
A17は、Gluであり;
A18は、Serであり;
A19は、Lysであり;
A20は、Lysであり;
A21は、Proであり;
A22は、Proであり;
A23は、Alaであり;
A24は、Lysであり;
A25は、Leuであり;
A26は、Glnであり;
A27は、Proであり;そして
A28は、Argである。
２群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）の別の好ましい群の化合物又はその医薬的に許容される塩では：
R2とR3のそれぞれが、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択され;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;
R11は、ヘプチルであり;そして
但し、Accが天然に存在する残基の１つに置換されるとき、それは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、又はA6cである。
３群化合物と呼ぶ、直前の群の化合物の別の好ましい群の化合物又はその医薬的に許容される塩では：
A3が、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu(NH-ヘキシル)、又はGlu(1-ヘプタノール)であり;
A5は、Leuであり;
A6は、Serであり;
A7は、Pro、Dhp、4-Hyp、Pip、Thz、又はTicであり;
A9は、His、3-Pal、4-Pal、Taz、又は2-Thiであり;
A12は、Valであり;
A15は、Arg、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A16は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A17は、Glu、Lys(ビオチニル)、Asp(NH-ヘキシル)、Asp(1-ヘプタノール)、Cys(S-(CH2)9CH3)、Dap(オクタンスルホニル)、Glu-(NH-ヘキシル)、Glu(1-ヘプタノール)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A18は、Ser、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A19は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)であり;
A20は、Lys、Glu(NH-ヘキシル)、又はSer(n-オクタノイル)である。
４群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による化合物のより好ましい群には、式：
(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9,Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1,Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-へキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1,Aib2,8,Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
５群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による化合物のなおより好ましい群には、式：
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
６群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による化合物のなおより好ましい群には、式：
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
７群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による化合物のなおより好ましい群には、式：
(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, 8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
８群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による化合物の好ましい群には、式：
［A1が、Ac-Gly、Ac-Aib、又はAibであり;
A2は、Aibであり;
A3は、Glu(NH-ヘキシル)であり;
A8は、Aibであり;
A10は、Aibであり、そして
A17は、Glu(NH-ヘキシル)又はLys(ビオチニル)である］による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
９群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による直前の化合物のより好ましい群には、R2とR3が、そのそれぞれの出現につき独立して、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、及びn-オクタノイルからなる群より選択されて、R1がNH2である化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
１０群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による直前の化合物のなおより好ましい群には、式：
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1, 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
１１群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による直前の化合物のなおより好ましい群には、式：
(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
そして、１２群化合物と呼ぶ、式（Ｉ）による直前の化合物のなおより好ましい群には、式：
(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2の化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
本発明の第二の側面は、式（ＩＩ）によるグレリン類似体、又はその医薬的に許容される塩について記載する:
(R2R3)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (II)
［式中:
A1は、Gly、Acc、Aib、Ala、β-Ala、又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、又はValであり;
A3は、Ser、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1, X2, X3, X4, X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp、又はTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、又はValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr、又はValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、又はTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A9は、His、Acc、Aib、Apc、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1, X2, X3, X4, X5-)Phe、Taz、2-Thi、又は3-Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Nva、Gly、Ile、Leu、Nle、又はTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、Asp、又はGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Lys(ビオチニル)、Lys(ミリスチル)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A23は、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Apc、Gly、Nva、Valであるか又は欠失し;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか又は欠失し;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか又は欠失し;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか又は欠失し;
A28は、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるか又は欠失し;
R1は、-OH、-NH2、-(C1-C30)アルコキシ、又はNH-X6-CH2-Z0であり(ここでX6は、(C1-C12)アルキル又は(C2-C12)アルケニルであり、Z0は、-H、-OH、-CO2H、又は-C(O)-NH2である);
R2とR3のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C1-C30)アシル、(C2-C30)アルケニル、(C2-C30)アルキニル、アリール(C1-C30)アルキル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アシル、置換(C2-C30)アルケニル、置換アリール(C1-C30)アルキル、置換(C2-C30)アルキニル、及び置換アリール(C1-C30)アシルからなる群より選択されるか又は欠失してよく;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14、R15、R16、及びR17のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、(C1-C40)アルキル、(C2-C40)アルケニル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C2-C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリール、及び置換アリールからなる群より選択され;
R12とR13のそれぞれは、それぞれの出現につき独立して、H、(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C1-C40)アシル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C1-C40)アシル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、置換アリール(C1-C40)アルキル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、-C(NH)-NH2、及びビオチニルからなる群より選択され;
nは、そのそれぞれの出現につき独立して、1、2、3、4、又は5であり;
X1、X2、X3、X4、及びX5のそれぞれは、そのそれぞれの出現につき独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1-10)アルキル、置換(C1-10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2、及びCNからなる群より選択される;
但し:
(I) R2が、(C1-C30)アシル、アリール(C1-C30)アシル、置換(C2-C30)アシル、又は置換アリール(C1-C30)アシルであるとき、R3は、H、(C1-C30)アルキル、(C1-C30)ヘテロアルキル、(C2-C30)アルケニル、アリール(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)アルキル、置換(C1-C30)ヘテロアルキル、置換(C2-C30)アルケニル、置換(C2-C30)アルキニル、又は置換アリール(C1-C30)アルキルであり;
(II) R12が、(C1-C40)アシル、アリール(C1-C40)アシル、置換(C1-C40)アシル、置換アリール(C1-C40)アシル、(C1-C40)アルキルスルホニル、又は-C(NH)-NH2であるとき、R13は、H、又は(C1-C40)アルキル、(C1-C40)ヘテロアルキル、(C2-C40)アルケニル、(C2-C40)アルキニル、アリール(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)アルキル、置換(C1-C40)ヘテロアルキル、置換(C2-C40)アルケニル、置換(C2-C40)アルキニル、又は置換アリール(C1-C40)アルキルであり;
(III) 前記グレリン類似体のA15、A16、A17、A18、A19、又はA20の少なくとも１つは、Asp(NH-R9)、Asp(O-R8)、Cys(S-R14)、Cys(R15)、hCys(S-R16)、hCys(R17)、Dab(S(O)2-R11)、Dap(S(O)2-R10)、Glu(NH-R7)、Glu(O-R6)、Ser(C(O)-R4)、Thr(C(O)-R5)、又はHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O) からなる群より選択され;そして
(IV) A15、A16、A17、A19、及びA20からなる群のいずれかがHN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)であるとき、R12は、ビオチニルでなければならない］。
１３群化合物と呼ぶ、式（ＩＩ）の好ましい群の化合物又はその医薬的に許容される塩では：
A1が、Gly又はGly(ミリスチル)であり;
A2は、Ser又はAibであり;そして
A17は、Ser(n-オクタノイル)又はLys(ミリスチル)である。
１４群化合物と呼ぶ、式（ＩＩ）のなお別の好ましい群の化合物では：
A17がLys(ミリスチル)である。
１５群化合物と呼ぶ、先行の群の化合物のより好ましい群の化合物又はその医薬的に許容される塩では：
R2が、H、アシル、n-ブチリル、イソブチリル、n-オクタノイル、又はミリスチルからなる群より選択され;
R3は、欠失し;
R4は、ヘプチルであり;
R6は、ヘキシルであり;
R7は、ヘキシルであり;
R10は、オクチルであり;そして
R11は、ヘプチルである;
但し、Accが配列の天然に存在する残基のいずれか１つに置換されるとき、それは、そのそれぞれの出現につき独立して、A3c、A4c、A5c、及びA6cからなる群より選択される。
１６群化合物と呼ぶ、式（ＩＩ）による化合物のなおより好ましい群には、式：
(Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
(Gly(ミリスチル)1, Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2による化合物、又はその医薬的に許容される塩が含まれる。
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、より好ましくは、上記に定義される１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本明細書に記載のグレリン類似体は、ＧＨＳ受容体で活性である。この類似体は、その受容体へ結合して、受容体活性を刺激するか又は阻害することができる。グレリン類似体は、限定されないが、研究ツールとして、又は治療剤として利用されることが含まれる多様な異なる使用を有する。
研究ツールの応用は、一般に、グレリン類似体の使用とＧＨＳ受容体又はその断片の存在を伴う。ＧＨＳ受容体は、哺乳動物被検者、細胞全体、又は膜断片のような異なる環境に存在し得る。研究ツール応用の例には、限定されないが、ＧＨＳ受容体で活性な化合物をスクリーニングすること、試料又は調製物中のＧＨＳ受容体の存在を決定すること、及びグレリンの役割又は効果を検証することが含まれる。
グレリン類似体は、グレリンアゴニストとグレリンアンタゴニストの両方をスクリーニングするために使用し得る。グレリンアゴニストのスクリーニングは、例えば、グレリン類似体を試験化合物との競合実験において使用することによって実施することができる。グレリンアンタゴニストのスクリーニングは、例えば、グレリン類似体を使用してＧＨＳ受容体活性を産生してから、ＧＨＳ受容体活性を改変する化合物の能力を測定することによって実施することができる。
本発明の別の側面は、ＧＨＳ受容体へ結合することが可能な化合物をスクリーニングする方法を特徴とする。この方法は、その受容体、グレリン結合部位を含んでなる受容体の断片、その断片を含んでなるポリペプチド、又はそのポリペプチドの誘導体へのグレリン類似体の結合に影響を及ぼす化合物の能力を測定する工程を含む。スクリーニングに有用な化合物には、式（Ｉ）又は（ＩＩ）に含まれる化合物、より好ましくは、上記に定義される１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物、又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体又は希釈剤が含まれる。
本発明の別の側面は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を被検者へ投与することを含んでなる、有益な効果を前記被検者において達成するための方法を特徴として、ここで前記有効量は、疾患又は障害を治療する（例えば、治癒するか又は重症度を抑制する）か又は予防する（例えば、発症の可能性又は重症度を抑制する）ことに役立つのに有益な効果をもたらすのに有効である。
グレリンは、一次培養下垂体細胞からのＧＨ放出を、用量依存的なやり方で、他の下垂体ホルモンの放出を刺激することなく誘導する。麻酔ラットへ静脈内注射すると、グレリンは、ＧＨのパルス放出を刺激した（Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60）。従って、本発明の別の側面は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる、ＧＨ分泌をその必要な被検者において刺激するための方法を特徴として、ここで前記有効量は、少なくともＧＨ分泌の検出可能な増加をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。
直前の方法の好ましい方法では、ＧＨ分泌の前記刺激が、ＧＨ欠乏状態を治療すること、筋肉量及び／又は骨密度を増加させること、性機能不全を克服すること、体重を増やすこと及び／又は理想体重を維持すること、身体機能を維持すること、及び／又は回復させること、及び／又は食欲を増加させることに適応される。
直前の方法の好ましい方法では、前記体重の増加又はその維持、又は食欲増加が、体重損失を伴う疾患又は障害を有するか又はそれを伴う治療を受けている患者に適応される。
直前の方法の好ましい方法では、体重損失を伴う前記疾患が、限定されないが、食欲不振、過食症、癌、ＡＩＤＳ、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が含まれる悪液質の発症に関連している。直前の方法の別の側面では、前記体重損失が、特に虚弱者又は高齢者における消耗性症候群の発症による。先の方法のさらに好ましい方法は、他の点では健常な高齢患者において、説明のつかない体重損失の後で体重増加を促進すること、又はアルツハイマー病の発症を予防すること、それを治療するか又は緩和することである。前記直前の方法のなお別の好ましい方法では、体重損失を伴う前記治療に、化学療法、放射線療法、一過性の不動化、永続性の不動化、及び透析が含まれる。
直前の方法の別の好ましい方法では、前記体重の増加又はその維持及び／又は食欲増加が、特別な疾患又は障害に罹患していることも上記の治療の１つを受けていることもない、他の点では健常な患者に適用される。
本明細書に記載のグレリン類似体は、in vitro 及び in vivo でグレリンの効果と拮抗してもよいので、本発明の別の側面は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって、その必要な被検者においてＧＨ分泌を抑制するための方法を特徴として、ここで前記有効量は、少なくともＧＨ分泌の検出可能な減少をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。
直前の方法の好ましい方法では、ＧＨ分泌の前記抑制が、過剰なＧＨ分泌を治療すること、体重を損失させること、食欲を減少させること、理想体重を維持すること、肥満を克服すること、糖尿病と網膜症のようなその合併症を管理すること、及び／又は心臓血管系障害を治療することに適応される。
直前の方法は、過剰な体重増加が、限定されないが、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石、骨関節炎、及びある種の癌が含まれる疾患又は状態への貢献因子であるときに好ましく、特にここで、前記体重損失は、そのような疾患の可能性を抑制するか又はそのような疾患又は状態の治療の少なくとも一部を含む。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によるグレリンアゴニスト又は類似体、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物を使用して、以下の１以上のように、被検者における有益な効果を達成することができる：ＧＨ欠乏状態を治療すること、筋肉量及び／又は骨密度を増加させること、性機能不全を克服すること、体重増加を促進すること、理想体重を維持すること、正常な身体機能を取り戻す、及び／又は回復させること、及び／又は食欲を増加させること。体重増加を促進すること、体重を維持すること、及び／又は食欲を増加させることは、体重損失を通常は伴う疾患又は障害に関連した悪液質又は消耗性症候群に罹患しているか、又はそれを伴う医薬又は治療方式を受けている患者を治療するのに特に有用である。悪液質による体重損失を伴う疾患又は障害の例には、食欲不振、過食症、癌、及びＡＩＤＳが含まれる。体重を増やすこと、理想体重を維持すること、又は食欲を増加させることは、消耗性症候群に罹患している患者、特に虚弱者及び高齢者に特に有益である。体重損失を伴う治療の例には、化学療法、放射線療法、一過性又は永続性の不動化、及び／又は透析が含まれる。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によるグレリンアゴニスト又は類似体、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物は、術後イレウス又は慢性閉塞性肺疾患に罹患している被検者を治療することに成功している。
さらに、グレリンは、哺乳動物被検者において炎症を治療することに有効である。従って、本発明の１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって、その必要な被検者において炎症を治療するための方法を特徴として、ここで前記有効量は、少なくとも炎症の検出可能な減少をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。
直前の方法の１つの側面において、炎症は、ウイルス、細菌、寄生虫、又は真菌の感染症に関連している。先述の方法の１つの側面において、炎症は、ウイルス感染症に関連している。グレリン、グレリン類似体、及び／又はグレリンアゴニストで治療可能なウイルス感染症には、限定されないが、１型単純ヘルペス・ウイルス、２型単純ヘルペス・ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、６型ヒトヘルペス・ウイルス、７型ヒトヘルペス・ウイルス、８型ヒトヘルペス・ウイルス、痘瘡ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、ムンプスウイルス、ポリオ・ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、黄熱ウイルス、エボラウイルス、マールブルグ・ウイルス、ラッサ熱ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、リフトバレー熱ウイルス、Ａ型ロタウイルス、Ｂ型ロタウイルス、Ｃ型ロタウイルス、シンドビス・ウイルス、サル免疫不全ウイルス、１型ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ハンタウイルス、風疹ウイルス、サル免疫不全ウイルス、１型ヒト免疫不全ウイルス、及び／又は２型ヒト免疫不全ウイルスが含まれる。
先述の方法の別の側面において、炎症は、細菌感染症に関連している。グレリン、１以上のグレリン類似体又はグレリンアゴニストで治療可能である炎症を引き起こす細菌感染症には、限定されないが、M. tuberculosis、M. bovis、M. bovis株BCG、BCG亜株、M. avium、M. intracellulare、M. africanum、M. kansasii、M. marinum、M. ulcerans、M. avium亜種paratuberculosis、Nocardia asteroides（ノカルジア・アステロイデス）、他のノカルジア種、Legionella pneumophila（レジオネラ・ニューモフィラ）、他のレジオネラ種、Salmonella typhi（チフス菌）、他のサルモネラ種、シゲラ種、Yersinia pestis（ペスト菌）、Pasteurella haemolytica（パスツレラ・ヘモリチカ）、Pasteurella multocida（パスツレラ・ムルトシダ）、他のパスツレラ種、Actinobacillus pleuropneumoniae、Listeria monocytogenes（リステリア・モノサイトゲネス）、Listeria ivanovii、Brucella abortus（うし流産菌）、他のブルセラ種、Cowdria ruminantium（カウドリア・ルミナンチウム）、Chlamydia pneumoniae（クラミジア・ニューモニエ）、Chlamydia trachomatis（トラコーマ・クラミジア）、Chlamydia psittaci（オウム病クラミジア）、Coxiella burnetti（コキシエラ・ブルネッティ）、他のリケッチア種、エールリヒア種、Staphylococcus aureus（黄色ぶどう球菌）、Staphylococcus epidermidis（表皮ぶどう球菌）、Streptococcus pyogenes（化膿性ぶどう球菌）、Streptococcus agalactiae、Bacillus anthracis（炭疽菌）、Escherichia coli（大腸菌）、Vibrio cholerae（コレラ菌）、カンピロバクター種、Neiserria meningitidis（髄膜炎菌）、Neiserria gonorrhea（淋菌）、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）、他のシュードモナス種、Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）、Haemophilus ducreyi（軟性下疳菌）、他のヘモフィルス種、Clostridium tetani（破傷風菌）、他のクロストリジウム種、Yersinia enterolitica（腸炎エルシニア）、及び／又は他のエルシニア種が含まれる。
先述の方法の別の側面において、炎症は、寄生虫又は真菌の感染症に関連している。グレリン、１以上のグレリン類似体又はグレリンアゴニストで治療可能な寄生虫感染症には、限定されないが、Toxoplasma gondi（トキソプラズマ）、Plasmodium（マラリア原虫）、Trypanosoma brucei（トリパノソーマ・ブルセイ）、Trypanosoma cruzi（クルーズ・トリパノソーマ）、Leishmania（リーシュマニア）、Schistosoma（住血吸虫）、及び／又は Entamoeba histolytica（赤痢アメーバ）が含まれる。グレリン、グレリン類似体、又はグレリンアゴニストで治療可能な真菌感染症には、限定されないが、Candida albicans（カンジダ・アルビカンス）、Cryptococcus neoformans（クリプトコッカス・ネオホルマンス）、Histoplasma capsulatum（ヒストプラズマ・カプスラーツム）、Aspergillus fumigatus（アスペルギルス・フミガーツム）、Coccidiodes immitis、Paracoccidiodes brasiliensis（ブラジル・パラコクシジオイデス）、Blastomyces dermitidis（ブラストミセス・デルマチチデス）、Pneomocystis carnii（ニューモシスティス・カリニ）、Penicillium marneffi、及び／又は Alternaria alternata が含まれる。
本発明の別の側面では、肝毒性又は移植拒絶により引き起こされる炎症も、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって治療可能であり、ここで前記有効量は、少なくとも炎症の検出可能な減少をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。肝毒性は、癌療法に関連している場合がある。ある例では、化学療法のような癌療法が肝毒性を引き起こす場合がある。化学療法とアポトーシスの両方により引き起こされる肝毒性は、グレリン、グレリンアゴニスト、及び／又はグレリンアンタゴニストの投与によって治療可能であり得る。
本発明のなおさらなる側面では、癌に関連した炎症も、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって治療可能であり、ここで前記有効量は、少なくとも炎症の検出可能な減少をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。そのような癌には、限定されないが、リンパ腫、白血病、菌状息肉腫、癌腫、腺癌、肉腫、神経膠腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、形質細胞腫、組織球腫、黒色腫、腺腫、低酸素腫瘍、骨髄腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫又はＡＩＤＳ関連肉腫、転移癌、膀胱癌、脳腫瘍、神経系癌、膠芽腫、卵巣癌、皮膚癌、肝臓癌、口、咽喉、喉頭、及び肺の扁平細胞癌、結腸癌、頚部癌、乳癌、上皮癌、腎癌、泌尿器癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、造血系癌、精巣癌、結−直腸癌、前立腺癌、及び／又は膵臓癌が含まれる。
本発明のなおさらなる側面では、炎症性疾患も、式（Ｉ）又は（ＩＩ）による化合物の１以上、より好ましくは、１群、２群、３群、４群、５群、６群、７群、８群、９群、１０群、１１群、１２群、１３群、１４群、１５群、及び／又は１６群の１以上による化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することによって治療可能であり、ここで前記有効量は、少なくとも炎症の検出可能な減少をもたらすのに十分な量であり、好ましくは、患者において有益な効果を達成するのに十分な量である。本発明のグレリン、１以上のグレリンアゴニスト、及び／又はグレリンアンタゴニストにより治療可能な炎症性疾患には、限定されないが、喘息、反応性関節炎、肝炎、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、アルツハイマー病、及びアトピー性皮膚炎、又は全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、全身性脈管炎、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、実験的アレルギー性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アジソン病、円形脱毛症、腹部内臓病、甲状腺疾患、及び／又は強皮症のような自己免疫疾患に関連した炎症性疾患が含まれる。熱傷の結果としての炎症も、グレリン、１以上のグレリンアゴニスト、及び／又は１以上のグレリンアンタゴニストでの治療より益する場合がある。肺の炎症も、グレリン、１以上のグレリンアゴニスト、及び／又は１以上のグレリンアンタゴニストで治療され得る。炎症はまた、特に炎症が低級である、及び／又は老化被検者にあるときに、被検者に食欲を失わせる場合がある。
グレリンアンタゴニストも、患者において有益な効果を達成するために使用し得る。例えば、グレリンアンタゴニストは、体重損失、及び／又は食欲の減少を促進する、理想体重を維持する、肥満を逆転させる、糖尿病と網膜症のようなその合併症を治療する、及び／又は心臓血管系障害を改善するために使用することができる。過剰体重は、限定されないが、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、心臓血管系疾患、胆石形成、骨関節炎、及びプレーダー・ウィリィ症候群、及び／又はある形態の癌が含まれる異なる疾患への貢献因子である。体重の損失は、そのような疾患へ処方される治療の一部であるときに、そのような疾患の可能性を抑制することが証明されている。
本発明の他の特徴及び利点は、異なる実施例が含まれる、本明細書に提供する追加の記載より明らかである。提供する実施例は、本発明を実施するときに有用な異なる要素と方法論を例示する。本実施例は、特許請求する発明を制限するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の要素と方法論を同定して利用することができる。
発明の詳細な説明
本発明は、ＧＨＳ受容体で活性なグレリン類似体を特徴とする。ヒトグレリンは、セリンのヒドロキシル基がｎ−オクタン酸によりエステル化されている、２８アミノ酸の修飾されたペプチドである（Kojima, M. et al., Nature, (1999), 402(6762):656-60 及び Kojima, M. (抄録), Third International Symposium on Growth Hormone Secretagogues（成長ホルモン分泌促進剤に関する第三回国際シンポジウム）、コロラド州キーストン、アメリカ、2000年2月17-19日)。
上記に詳述したように、本発明の類似体は、被検者における多種多様な病気の治療に有用である。本明細書と本出願全体で使用する「被検者」は、哺乳動物又は非哺乳動物の動物を意味して、例えば、限定なしに、ヒト、ラット、マウス、又は家畜動物が含まれる。被検者への言及は、必ずしも疾患又は障害の存在を示すものではない。用語「被検者」には、例えば、実験の一部としてグレリン類似体を投薬する哺乳動物又は非哺乳動物の動物、疾患又は障害を緩和することに役立つために治療を受ける哺乳動物又は非哺乳動物の動物、及び疾患又は障害の発症を遅らせるか又は妨げるために予防的に治療される哺乳動物又は非哺乳動物の動物が含まれる。
本発明の化合物又は組成物の「治療許容量」は、その製剤や投与経路にかかわらず、被検者において望まれる生物学的反応を誘発する量である。この治療量の生物学的効果は、生物体の多くのレベルで生じて、測定することが可能である。例えば、治療量の生物学的効果は、細胞レベルで生じて、グレリン及び／又はグレリン類似体へ結合する受容体での応答を測定することによって測定することができるか、又は治療量の生物学的効果は、循環する成長ホルモンのレベルの増加／減少をもたらすことのように、系のレベルで生じて、測定することができる。治療量の生物学的効果は、疾患又は状態の被検者における症状の緩和又は進行のように、生物体レベルで生じて、測定することができる。本発明の化合物又は組成物の治療許容量は、その製剤や投与経路にかかわらず、被検者において１以上の生物学的応答をもたらしてよい。本発明の化合物又は組成物を in vitro 系で試験することへ処す場合、化合物又は組成物の治療許容量は、選択された in vitro 系において測定可能な応答をもたらす量とみなしてよい。
他に定義しなければ、本明細書に使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。また、本明細書に言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物に存在するある種のアミノ酸は、本明細書において以下のように表すことができて、以下のように表す：
命名法と略語
Figure 0004896140
Figure 0004896140
Figure 0004896140
アミノ酸が異性型を有する場合、他に明白に示さなければ、表されるのは、アミノ酸のＬ型である。
ペプチドを定義するために使用する命名法は、当該技術分野で典型的に使用されているものであり、ここでは、Ｎ末端のアミノ基が左に現れて、Ｃ末端のカルボキシル基が右に現れ、即ち、−ＮＨ−ＣＲ（Ｒ’）−ＣＯ−の構造を表す。ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又はアミノ酸の側鎖（例、Ａｌａでは、Ｒ＝ＣＨ３で、Ｒ’＝Ｈ）であるか、又はＲとＲ’は、結合して環系を形成する場合がある。Ｎ末端アミノ酸では、略語は：
Figure 0004896140
の構造を表す。
本発明のペプチドは、本明細書において、天然の配列からの置換アミノ酸（複数）を第一組の括弧の間に配置する別の形式、例えば、(Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2 により示される（例では、hGhrelinの Ser2 の代わりに Aib2）。第二組の括弧の間の数字は、ペプチドに存在するアミノ酸の数を意味する（例えば、hGhrelin(1-18)は、ヒトグレリンのペプチド配列のアミノ酸１〜１８を意味する)。例えば、 (Aib2)hGhrelin(1-28)-NH2 中の表記：「ＮＨ２」は、このペプチドのＣ末端がアミド化されていることを示す。(Aib2)hGhrelin(1-28)、又はあるいは、(Aib2)hGhrelin(1-28)-OH は、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。「グレリン（Ghrelin）」の前に挿入する小文字は、その供給源又は起源を示し、即ち、「ｈ」は、そのグレリンがホモサピエンスに見出されるグレリンの形態の相同体であることを示す。
他に示さなければ、キラル中心のあるアミノ酸は、Ｌ−エナンチオマーで提供する。「その誘導体」への言及は、対応するＤ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、β−アミノ酸、又は標識化アミノ酸のような修飾アミノ酸を意味する。
本明細書に使用するように、Ａｃｃには、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸（Ａ３ｃ）；１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸（Ａ４ｃ）；１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（Ａ５ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（Ａ６ｃ）；１−アミノ−１−シクロヘプタンカルボン酸（Ａ７ｃ）；１−アミノ−１−シクロオクタンカルボン酸（Ａ８ｃ）；及び１−アミノ−１−シクロノナンカルボン酸（Ａ９ｃ）の群より選択されるアミノ酸が含まれる。
「アシル」は、Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここでＲ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、アルキルアリール、又は置換アルキルアリールである。
「アルキル」は、１以上の炭素原子を含有する炭化水素基を意味し、ここで多数の炭素原子は、存在するならば、単結合により結合している。アルキル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよい。
「置換アルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているアルキルを意味する。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の生成をもたらす。−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨを含有するか又はそれからなるアルキル酸の例には、限定されないが、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸、及び３−シクロペンチルプロピオン酸が含まれる。
「ヘテロアルキル」は、炭化水素基中の炭素原子の１以上が以下の基：アミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−又はカルボニルの１以上で置き換わっているアルキルを意味する。異なる態様では、１又は２のヘテロ原子が存在する。
「置換ヘテロアルキル」は、炭化水素基の１以上の水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているヘテロアルキルを意味する。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。
「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合が存在する２以上の炭素からなる炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であっても、１以上の分岐鎖又は環式基を含有してもよい。
「置換アルケニル」は、１以上の水素が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２、１〜６のハロゲンで置換された−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される１以上の置換基で置き換わっているアルケニルを意味する。異なる態様では、１、２、３又は４の置換基が存在する。
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１つの環がある、２つまでの共役又は縮合環系を含有する、置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールには、限定されないが、炭素環式アリール、複素環式アリール、及びビアリール基が含まれる。好ましくは、アリールは、５若しくは６員環である。複素環式アリールに好ましい原子は、１以上のイオウ、酸素、及び／又は窒素である。アリールの例には、限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、キノリン、２−イミダゾール、及び９−アントラセンが含まれる。アリール置換基は、−Ｃ１−２０アルキル、−Ｃ１−２０アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、１〜５のハロゲンで置換される−Ｃ１−２０アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、及び−（ＣＨ２）０−２０−ＣＯＯＨからなる群より選択される。異なる態様では、アリールは、０、１、２、３、又は４の置換基を含有する。
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
用語「（Ｃ１−Ｃ１２）炭化水素部分」には、アルキル、アルケニル、及びアルキニルが含まれ、アルケニル及びアルキニルの場合は、Ｃ２−Ｃ１２が存在する。
「アルキルアリール」は、「アリール」へ結合した「アルキル」を意味する。
Ｇｌｕ（Ｏ−へキシル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ａｓｐ（１−ヘプタノール）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｇｌｕ（１−ヘプタノール）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ａｓｐ（ＮＨ−ヘキシル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｇｌｕ（ＮＨ−へキシル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｓｅｒ（ｎ−オクタノイル）又はＳｅｒ（Ｃ（Ｏ）−ヘプチル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｄａｐ（１−オクタンスルホニル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｃｙｓ（Ｒ１５）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｃｙｓ（Ｓ−ヘプチル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｄａｐ（オクタノイル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。ビオチニルが意味するものは、
Figure 0004896140
である。ミリスチルが意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｌｙｓ（ビオチニル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｌｙｓ（ミリスチル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。Ｇｌｙ（ミリスチル）が意味するものは、
Figure 0004896140
である。
本発明には、ジアステレオマーだけでなく、それらのラセミ体と分割した鏡像異性的に純粋な形態も含まれる。グレリン類似体は、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、又はそれらの組合せを含有し得る。好ましくは、グレリン類似体に存在するアミノ酸は、Ｌ−エナンチオマーである。
本発明の類似体の好ましい誘導体は、Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、β−アミノ酸、及び／又は１以上の標識化アミノ酸（Ｄ−アミノ酸、Ｎ−アルキルアミノ酸、又はβ−アミノ酸の標識化バージョンが含まれる）を含む。標識化誘導体は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体の検出可能標識での改変を示す。検出可能標識の例には、蛍光、酵素、及び放射活性の標識が含まれる。標識の種類と標識の位置は、ともに類似体活性に影響を及ぼし得る。標識は、グレリン類似体のＧＨＳ受容体での活性を実質的に改変しないように選択して位置づけるべきである。グレリン活性に対する特別な標識及び位置の効果は、グレリン活性及び／又は結合を測定するアッセイを使用して決定することができる。
Ｃ末端カルボキシ基へ共有結合した保護基は、カルボキシ末端の in vivo 条件での反応性を抑制する。カルボキシ末端保護基は、好ましくは、最終アミノ酸のα−カルボニル基へ付く。好ましいカルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミド、及びエチルアミドが含まれる。
本明細書に使用するいくつかの他の略語を以下のように定義する：
命名法と略語
Figure 0004896140
Figure 0004896140
合成法
本発明の化合物は、本明細書の実施例に開示する技術、並びに当該技術分野でよく知られている技術を使用して製造することができる。例えば、グレリン類似体のポリペプチド領域は、化学的又は生化学的に合成して修飾することができる。核酸の細胞への導入と核酸の発現に関連する生化学合成の技術の例は、Ausubel,「分子生物学の最新プロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」ジョン・ウィリー（1987-1998）と、Sambrook et al.「分子クローニング：実験マニュアル（Molecular Cloning, A Laboratory Manual）」第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（1989）に提供されている。ポリペプチドの化学合成の技術も当該技術分野でよく知られている（Vincent「ペプチド及びタンパク質の薬物送達（Peptide and Protein Drug Delivery）」ニューヨーク州ニューヨーク、デッカー、1990）。例えば、本発明のペプチドは、標準固相ペプチド合成（Stewart, J. M., et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」ピアス・ケミカル社、第２版、1984）によって製造することができる。
上記一般式の置換基：Ｒ２及びＲ３は、当該技術分野で知られた標準法によって、Ｎ末端アミノ酸の遊離アミンへ付加してよい。例えば、還元アルキル化を使用して、アルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）アルキルを付加してよい。ヒドロキシアルキル基、例えば（Ｃ１−Ｃ３０）ヒドロキシアルキルも、還元アルキル化を使用して付加してよく、ここで遊離ヒドロキシル基は、ｔ−ブチルエステルで保護する。アシル基、例えば、ＣＯＥ１は、遊離酸、例えばＥ１ＣＯＯＨをＮ末端アミノ酸の遊離アミンへカップリングさせることによって付加してよい（遊離酸とジイソプロピルカルボジイミドの両方の３モル当量と処理済の樹脂を塩化メチレンにおいて１時間混合することによって）。遊離酸が遊離ヒドロキシル基を含有する、例えば、ｐ−ヒドロキシフェニルプロピオン酸であれば、カップリングは、さらに３モル当量のＨＯＢｔとともに実施すべきである。
Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２（即ち、Ｚ０＝ＣＯＮＨ２）であるとき、ペプチドの合成は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂へカップリングしたＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州サンディエゴより入手するアミド−４−メチルベンジルヒドリルアミン）より始める。Ｒ１がＮＨ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（即ち、Ｚ０−ＣＯＯＨ）であれば、ペプチドの合成は、Ｗａｎｇ樹脂へカップリングしたＦｍｏｃ−ＨＮ−Ｘ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨより始める。
Ａ５ｃ、Ａ６ｃ及び／又はＡｉｂを含有する本発明のグレリン類似体の合成において、カップリング時間は、これらの残基とその直後にある残基について２時間である。
本発明の異なる特徴をさらに例示する実施例を以下に提供する。この実施例はまた、本発明を実施するのに有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求する本発明を制限するものではない。
実施例１５８：(Ac-Aib 1 , Aib 2,10 , Glu(NH-ヘキシル) 3,17 )hGhrelin(1-28)-NH 2
表題ペプチドは、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）モデル４３３Ａペプチド合成機（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手）で合成した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ−４−メチルベンジルヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州サンディエゴより入手）を０．６４ミリモル／ｇの置換で利用した。使用するＦｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）、カリフォルニア州サンホセ、アメリカより入手）は、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH 及び Fmoc-Val-OHであった。さらに、Fmoc-Glu(O-2-PhiPr)-OH（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）、カリフォルニア州サンディエゴより入手）を３位と１７位のアミノ酸に使用した。合成は、０．１ミリモルスケールで行った。Ｆｍｏｃ基は、樹脂をＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンの溶液でほぼ３０分の時間の間処理することによって外した。各カップリング工程では、Ｆｍｏｃアミノ酸（３当量、０．３ミリモル）を０．４５Ｍ ２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）の２ｍＬ ＮＭＰ溶液においてはじめにプレ活性化させた。この活性化アミノ酸エステルを１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）と１ｍＬのＮＭＰと一緒に含有する溶液を樹脂へ導入した。ＡＢＩ ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機を以下の反応サイクルを実施するようにプログラムした：
（１）ＮＭＰで洗浄すること；
（２）Ｆｍｏｃ保護基をＮＭＰ中２０％ピペリジン、３０分間で外すこと；
（３）ＮＭＰで洗浄すること；及び
（４）プレ活性化Ｆｍｏｃアミノ酸とほぼ１又は３時間のカップリング。
表題ペプチドの配列に従って、樹脂を連続的にカップリングした。ペプチド鎖を組み立てた後で、樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）で完全に洗浄した。
ＡＢＩ ４３３Ａ（登録商標）ペプチド合成機でのペプチド鎖（Ａ１にＦｍｏｃ−Ａｉｂ残基がない）の組立ての最後に、このペプチド−樹脂をシェーカー上の反応容器へ移して、ＤＭＦ中２５％ピペリジンを３０分間使用して、Ｆｍｏｃを外した。次いで、この樹脂をＤＭＦで洗浄した。ＴＦＦＨ（テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）（Ｐｅｒｃｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、ワーリントン、イギリスより入手）（０．４ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．４ミリモル）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）（０．１ｇ）、及びＤＩＥＡ（１．２ミリモル）を１回４時間と１回一晩使用して、Fmoc-Aib-OH（０．４ミリモル）をカップリングした。
上記のようにＦｍｏｃ基を外して、ＤＭＦ中のＡｃ２Ｏ（無水酢酸）（５ミリモル）及びＤＩＥＡ（５ミリモル）をほぼ３０分間使用して、ペプチドをキャップした。ＤＣＭ中３％ ＴＦＡの溶液で２回洗浄する（各洗浄につき１０分の時間）ことによって、Ａ３とＡ１７のグルタミン残基よりＰｈｉＰｒ（γ−２−フェニルイソプロピルエステル）基を外した。ＤＣＭ中のＢｏｃ２Ｏ（０．８ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．８ミリモル）を一晩使用することによって、リジンの側鎖より一部外したＢｏｃを置き換えた。この樹脂をＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手）（０．６ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、及びＤＩＥＡ（１．８ミリモル）で１０分間処理した。次いで、ヘキシル−ＮＨ２（ヘキシルアミン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（登録商標）、ミズーリ州セントルイス、アメリカより入手）（２．０ミリモル）を樹脂の溶液へ加えてから、これを振り混ぜて、そのまま一晩静置させた。
表題ペプチドを樹脂より切断するために、ペプチド−樹脂をＴＦＡ、Ｈ２Ｏ、及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）（それぞれ、９．５ｍＬ／０．８５ｍＬ／０．８ｍＬ）でほぼ４時間処理した。切断した樹脂を濾過して除き、残る濾液を２００ｍＬのエーテルへ注いだ。沈殿が生成して、次いでこれを遠心分離により採取した。この粗生成物をアセトニトリル及び水の混合物に溶かして、これをＣ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００Ａ０（登録商標）（Ｖａｒｉａｎ（登録商標）、カリフォルニア州ウォルナットクリーク、アメリカより入手）のカラム（４ｘ４３ｃｍ）付き逆相分取用ＨＰＬＣシステムで精製した。このカラムを、８５％ Ａ：１５％ Ｂ〜６０％ Ａ：４０％ Ｂ（ここでＡは、水中０．１％ ＴＦＡであり、Ｂは、アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡである）の線形勾配を使用してほぼ１時間にわたり溶出させた。分画をＨＰＬＣにより分析して、純生成物を含有することが判明した分画をプールして、凍結乾燥させた。ほぼ２７．１ｍｇ（６．３％）の白い固形物を回収して、ＨＰＬＣを使用してこれをアッセイして、ほぼ９７．５％純粋であることを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）の分析により、分子量が３４７７．４であることを決定し、これは、３４７７．１９の計算分子量と一致していた。
実施例７０：(Aib 1,2,10 , Glu(NH-ヘキシル) 3,17 )hGhrelin(1-28)-NH 2
表題ペプチドは、以下の点を除いて、実施例１５８、即ち、(Ac-Aib1, Aib 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2)に記載の手順に従って合成した：１位の最後の Fmoc-Aib-OH をシェーカー上でカップリングした後で、ＤＣＭ中３％ ＴＦＡで２回、ほぼ１０分間続く間隔で洗浄することによって、Ａ３及びＡ１７でのグルタミン残基よりＰｈｉＰｒ保護基を外した。Ｂｏｃ２Ｏ（０．８ミリモル）及びＤＩＥＡ（０．８ミリモル）のＤＣＭ溶液を使用して、リジンの側鎖より一部外したＢｏｃを置き換えた。振り混ぜて一晩静置させた後で、この樹脂を、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロリン酸塩）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（登録商標）、カリフォルニア州フォスターシティ、アメリカより入手）（０．６ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．６ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１ｇ）、及びＤＩＥＡ（１．８ミリモル）で１０分間処理し、その後で、ヘキシル−ＮＨ２（ヘキシルアミン）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ミズーリ州セントルイス、アメリカより入手）（２．０ミリモル）をこの溶液へ加えてから、これを振り混ぜて、そのまま一晩静置させた。次いで、ＤＭＦ中２５％ピペリジンを使用して、Ｆｍｏｃ保護基を外した。上記の実施例１５８の合成の考察において詳述したように、ペプチドを樹脂より切断して、ＨＰＬＣシステムで精製した。
ＨＰＬＣアッセイを使用して、生じる生成物の純度が９６．５％であることを見出した。エレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）の分析により、分子量が３４３５．００であることを決定し、これは、３４３５．１６の計算分子量と一致していた。
当業者は、概ね上記に開示したものと類似の合成手順を使用して、本発明の以下のペプチドを合成することができる：
実施例１：(Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２：(Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３：(Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１：(Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２：(Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３：(Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１：(Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２２：(Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２３：(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２４：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２５：(Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２６：(Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２７：(Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２８：(Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２９：(Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３０：(Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３１：(Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３２：(Glu(NH-ヘキシル)3, Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３３：(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３４：(Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３５：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３６：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３７：(Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３８：(Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例３９：(Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４０：(Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４１：(Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４２：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４３：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４４：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４５：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４６：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４７：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４８：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例４９：(Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５０：(Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５１：(Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５２：(Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５３：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５４：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５５：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５６：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５７：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５８：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例５９：(Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６０：(Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６１：(3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６２：(4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６３：(2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６４：(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６５：(Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６６：(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６７：(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６８：(Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例６９：(Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７１：(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７２：(A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７３：(Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７４：(Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７５：(Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７６：(Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７７：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７８：(Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例７９：(Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８０：(Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８１：(Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８２：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８３：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８４：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８５：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８６：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８７：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８８：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例８９：(Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９０：(Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９１：(Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９２：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９３：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９４：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９５：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９６：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９７：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９８：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例９９：(Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１００：(Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０１：(Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０２：(Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０３：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０４：(Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０５：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０６：(Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０７：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０８：(Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１０９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１０：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１１：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１２：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１３：(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１４：(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１５：(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１６：(Ac-Gly1, Dap(オクタンスルホニル)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Dap(オクタンスルホニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１８：(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１１９：(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２０：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, (Cys(S-(CH2)9CH3)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２１：(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２２：(Ac-Gly1, (Cys(S-(CH2)9CH3)3, Ser(n-オクタノイル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２３：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２４：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２５：(Ac-Gly1, Aib2, Thz7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２６：(Ac-Gly1, Aib2, 4-Hyp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２７：(Ac-Gly1, Aib2, Dhp7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２８：(Ac-Gly1, Aib2, Pip7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１２９：(Ac-Gly1, Aib2, Tic7, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３０：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17,Thz7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Hyp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Dhp7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３３：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Pip7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３４：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Tic7)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３５：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３６：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３７：(Ac-Gly1, Aib2, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３８：(Ac-Gly1, Aib2, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１３９：(Ac-Gly1, Aib2, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４０：(Ac-Gly1, Aib2, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４３：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４４：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４５：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４７：(Ac-Gly1, Aib8, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４８：(Ac-Gly1, Taz9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１４９：(Ac-Gly1, 3-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５０：(Ac-Gly1, 4-Pal9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５１：(Ac-Gly1, 2-Thi9, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５２：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Aib8)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５３：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, Taz9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５４：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 3-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５５：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 4-Pal9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５６：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17, 2-Thi9)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５７：(Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１５９：(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６０：(Ac-Gly1, A5c2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６１：(Ac-Gly1, Glu(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６２：(Ac-Gly1, Asp(1-ヘプタノール)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６３：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６４：(Ac-Gly1, Asp(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６５：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６８：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１６９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７０：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７３：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７４：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７５：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,15)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７８：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１７９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８０：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８３：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８４：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８５：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,16)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８８：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１８９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９０：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９３：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９４：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９５： (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,18)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９８：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例１９９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２００：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０３：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０４：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０５：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,19)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０７：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０８：(Ac-Gly1, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２０９：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１０：(Ac-Gly1, Glu(NH-ヘキシル)3, Ser(n-オクタノイル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１１：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１２：(Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１３：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１４：(Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１５：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)20)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
実施例２１６：(Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,20)hGhrelin(1-28)-NH2;
実施例２１７：(Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;及び
実施例２１８：(Gly(ミリスチル)1, Aib2, Lys(ミリスチル)17)hGhrelin(1-28)-NH2。
上記に収載した好ましい態様の選択物をエレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳＩ−ＭＳ）により分析して、分子量を決定した。下記に提示する表１は、本試験の間に編集したデータを報告する。ＨＰＬＣを使用してアッセイした、選択化合物のそれぞれの純度も表１Ａ、１Ｂ、及び１Ｃに提供する。
表１Ａ：選択化合物の分子量及び純度
Figure 0004896140
表１Ｂ：選択化合物の分子量及び純度
Figure 0004896140
表１Ｃ：選択化合物の分子量及び純度
Figure 0004896140
生物学的活性の定量
ＧＨＳ受容体結合定量アッセイ
本発明の化合物のＧＨＳ受容体での活性は、以下に提供する実施例に記載のような技術を使用して定量することができて、定量した。異なる態様において、グレリン類似体は、下記に記載の機能活性アッセイの１以上を使用して定量されるように、グレリンに対して少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％以上の機能活性；及び／又は、下記に記載の受容体結合アッセイを使用して、約１，０００ｎＭより大きい、約１００ｎＭより大きい、又は約５０ｎＭより大きいＩＣ５０を有する。ＩＣ５０に関して、「より大きい」は、効力に関連するので、結合阻害を達成するには、より少ない量が必要とされることを示す。
ＧＨＳ受容体へ結合する化合物の能力を測定するアッセイは、ＧＨＳ受容体、グレリン結合部位を含んでなる受容体の断片、そのような断片を含んでなるポリペプチド、又はそのポリペプチドの誘導体を利用する。好ましくは、アッセイは、ＧＨＳ受容体又はその断片を使用する。
グレリンへ結合するＧＨＳ受容体断片を含んでなるポリペプチドはまた、ＧＨＳ受容体には見出されない１以上のポリペプチド領域を含有する場合がある。そのようなポリペプチドの誘導体は、グレリンへ結合するＧＨＳ受容体断片を１以上の非ペプチド成分とともに含む。
グレリン結合に関与するＧＨＳ受容体アミノ酸配列は、標識化したグレリン又はグレリン類似体と異なる受容体断片を使用して、容易に同定することができる。試験すべき断片を選択して結合領域を狭めるために、異なる戦略を利用することができる。そのような戦略の例には、限定されないが、Ｎ末端から始まる約１５アミノ酸の長さの連続断片を試験することと、より長い長さの断片を試験することが含まれる。より長い長さの断片を試験するならば、グレリンへ結合する断片を細分割して、グレリン結合領域をさらに定位することができる。結合試験に使用する断片は、組換え核酸技術を使用して産生することができる。
結合アッセイは、個々の化合物又は異なる数の化合物を含有する調製物を使用して実施することができる。ＧＨＳ受容体へ結合する能力を有する異なる数の化合物を含有する調製物は、より少ない化合物の群へ分割して、ＧＨＳ受容体へ結合する化合物（複数）を同定するために試験することができる。本発明の態様では、少なくとも１０の化合物を含有する試験調製物を結合アッセイに使用する。
結合アッセイは、異なる環境に存在する、組換え的に産生したＧＨＳ受容体ポリペプチドを使用して実施することができる。そのような環境には、例えば、組換え核酸又は天然に存在する核酸より発現されるＧＨＳ受容体ポリペプチドを含有する細胞抽出物及び精製細胞抽出物が含まれ；そしてまた、例えば、組換え手段によるか又は異なる環境へ導入した天然に存在する核酸より産生される精製ＧＨＳ受容体ポリペプチドの使用が含まれる。
ＧＨＳ受容体に活性な化合物のスクリーニング
ＧＨＳ受容体に活性な化合物のスクリーニングは、組換え的に発現される受容体を使用して促進される。組換え的に発現されるＧＨＳ受容体は、ＧＨＳ受容体での化合物への応答が他の受容体での応答からより容易に差別化され得るような規定の細胞系において受容体を発現する能力といった、いくつかの利点を提供する。例えば、ＧＨＳ受容体は、ＨＥＫ２９３、ＣＯＳ７、及びＣＨＯのような、通常はその受容体を発現ベクターにより発現しない細胞系において発現させることができて、ここでは発現ベクターのない同じ細胞系が対照として作用することができる。
ＧＨＳ受容体活性を抑制する化合物のスクリーニングは、ＧＨＳ受容体活性を提供するアッセイにおいてグレリン類似体を使用して促進する。そのような活性に対する試験化合物の効果を測定して、例えば、アロステリック変調剤やアンタゴニストを同定することができる。
ＧＨＳ受容体活性は、ＧＨＳ受容体の細胞内コンホメーション、Ｇタンパク質共役活性、及び／又は細胞内メッセンジャーの変化を検出することのような異なる技術を使用して測定することができる。好ましくは、細胞内Ｃａ２＋を測定することのような技術を使用して、ＧＨＳ受容体活性を測定する。Ｃａ２＋を測定するために利用し得る、当該技術分野でよく知られた技術の例には、Ｆｕｒａ−２のような色素の使用やイクオリンのようなＣａ２＋−生物発光感受性レポータータンパク質の使用が含まれる。イクオリンを利用してＧタンパク質活性を測定する細胞系の例は、ＨＥＫ２９３／ａｅｑ１７である（Button, D. et al., Cell Calcium, (1993), 14(9):663-71; 及び Feighner, S. D. et al., Science, (1999), 284(5423): 2184-8)。
異なるＧタンパク質へ機能的に共役したグレリン結合領域を含有するキメラ受容体も、ＧＨＳ受容体活性を測定するために使用することができる。キメラＧＨＳ受容体は、Ｎ末端細胞外ドメイン、膜貫通領域からなる膜貫通ドメイン、細胞外ループ領域及び細胞内ループ領域、及び細胞内カルボキシ末端を含有する。キメラ受容体を産生してＧタンパク質共役応答を測定するための技術は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６／１２３３６［ＷＯ９７／０５２５２］及び米国特許第５，２６４，５６５号に提供されている。
ＧＨＳ受容体活性の刺激
グレリン類似体を使用してＧＨＳ受容体活性を刺激することができて、このことを使用して、例えば、ＧＨＳ受容体変調及び／又はＧＨ分泌の効果を試験すること、グレリンアンタゴニストを同定すること、及び／又はＧＨ欠乏状態、筋肉量及び／又は骨密度の減少、性機能不全、不健康な体重、運動能力及び／又は身体機能の損失、及び／又は正常な食欲の不足のような疾患又は状態に罹患している被検者の益になることができる。
体重又は食欲を増加させることは、病人や高齢者のような、体重損失を受けやすい個体において理想的で健全な体重を維持するのに不可欠である。体重不足の被検者における体重又は食欲の損失は、重大な健康問題をもたらす可能性がある。体重損失及び／又は正常食欲の不足を引き起こす疾患に罹患しているか又は医学的処置を受けている患者では、前記疾患又は状態の治療の有効性は、一定した体重を維持する患者の能力に依存する。体重不足の被検者には、「正常な」体重範囲又はボディマス指数（「ＢＭＩ」）（これは、体重［ｋｇ］を身長［メートル］の２乗で割る計算によって決定される）の下端より約１０％以下、２０％以下、又は３０％以下の体重を有する人々が含まれる。ＢＭＩの「正常」範囲は、当該技術分野でよく知られていて、１９〜２２である。ボディマス指数が「正常」範囲の下にある個体は、疾患に罹りやすく、化学療法のようなある種の有益な医学的処置は、最適下限のＢＭＩを有する個体においてさほど有効でない。
生物学的アッセイ−実施例
１．受容体結合アッセイ
Ａ．ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞の調製
ヒト脳のＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標），カリフォルニア州パロアルト、アメリカより入手）を鋳型として利用する、当該技術分野でよく知られたポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術、ｈＧＨＳ−Ｒの全長コーディング配列に並列する遺伝子特異的プライマー（Ｓ：５’−ＡＴＧＴＧＧＡＡＣＧＣＧＡＣＧＣＣＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧ−３’及びＡＳ：５’−ＴＣＡＴＧＴＡＴＴＡＡＴＡＣＴＡＧＡＴＴＣＴＧＴＣＣＡ−３’）、及びＡｄｖａｎｔａｇｅ２ ＰＣＲ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（登録商標），カリフォルニア州パロアルト、アメリカより利用可能）を使用して、ヒトＧＨ分泌促進受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ又はグレリン受容体）のｃＤＮＡをクローニングした。このＰＣＲ産物を、Ｏｒｉｇｉｎａｌ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標），カリフォルニア州カールスバッド、アメリカより入手）を使用して、ｐＣＲ２．１ベクターへクローニングした。全長のヒトＧＨＳ−Ｒを哺乳動物の発現ベクター、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標），カリフォルニア州カールスバッド、アメリカより利用可能）へサブクローニングした。このプラスミドを、Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1):223-32 に記載される既知のリン酸カルシウム法を使用して、チャイニーズハムスター卵巣細胞系、ＣＨＯ−Ｋ１（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（登録商標），メリーランド州ロックヴィル、アメリカにより提供される）へトランスフェクトした。１０％胎仔ウシ血清と０．８ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を含有する１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ（登録商標），ニューヨーク州グランドアイランド、アメリカより購入）のクローニング・リングで増殖させた被トランスフェクト細胞を選択することによって、ｈＧＨＳ−Ｒを安定的に発現する単一細胞クローンを入手した。
Ｂ．ＧＨＳ−Ｒ結合アッセイ：
放射リガンド結合試験用の膜は、ヒト組換えＧＨＳ受容体を発現する先のＣＨＯ−Ｋ１細胞の約２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおける、Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）（Ｂｒｉｎｋｍａｎ（登録商標），ニューヨーク州ウェストベリ、アメリカ）を設定６で約１５秒用いるホモジェナイゼーションによって調製することができて、調製した。ホモジェネートを遠心分離（３９，０００ｇ／１０分）により２回洗浄して、最終ペレットを、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する約５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁させた。選択アッセイには、ほぼ０．４ｍｌのアリコートを０．０５ｎＭ（１２５Ｉ）グレリン（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（登録商標），マサチューセッツ州ボストン、アメリカ）とともに、０．０５ｍｌの非標識の競合試験ペプチドを伴うか伴わずにインキュベートした。４℃でほぼ６０分後、０．５％ポリエチレンイミン／０．１％ ＢＳＡに予浸したＧＦ／Ｃフィルター（Ｂｒａｎｄｅｌ（登録商標），メリーランド州ゲイサースブルグ、アメリカより利用可能）を通す迅速濾過により、結合した（１２５Ｉ）グレリンを遊離グレリンより分離した。次いで、フィルターを、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び０．１％ ＢＳＡの５ｍｌアリコートで３回洗浄した。フィルター上に捕捉された結合放射活性をガンマ分光法（Ｗａｌｌａｃｅ ＬＫＢ（登録商標），メリーランド州ゲイサースブルグ、アメリカからの分光計を使用する）により計数した。特異結合は、結合した（１２５Ｉ）グレリン全体より１０００ｎＭグレリン（Ｂａｃｈｅｍ（登録商標），カリフォルニア州トーレンス、アメリカより利用可能）の存在下で結合した（１２５Ｉ）グレリンを引くことによって定量した。
上記に考察した受容体結合アッセイを使用して、好ましい態様の選択物を試験して、その結果を以下に提示する表２に報告する。
表２−選択化合物の受容体結合Ｋｉ値
Figure 0004896140
２．ＧＨＳ−Ｒ機能活性アッセイ
Ａ．in vitro ＧＳＨ受容体仲介性細胞内ｉＣａ２＋可動化
０．３％ ＥＤＴＡ／リン酸緩衝化生理食塩水溶液において２５℃でインキュベートすることによって、ヒトＧＳＨ受容体を発現する先述のＣＨＯ−Ｋ１細胞を採取してから、この細胞を遠心分離により２回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ｃａ２＋指示薬のＦｕｒａ−２ＡＭのローディング用のハンクス緩衝化生理食塩水溶液（ＨＢＳＳ）に再懸濁させた。ほぼ１０６細胞／ｍｌの細胞懸濁液を２μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭとともに約２５℃で約３０分間インキュベートした。ロードされなかったＦｕｒａ−２ＡＭをＨＢＳＳ中で２回の遠心分離により除去して、最終懸濁液を、磁気撹拌機構と温度調節キュベットホルダーが装備された分光蛍光計（モデル：Ｈｉｔａｃｈｉ Ｆ−２０００（登録商標）、東京、日本）へ移した。３７℃への平衡化の後で、細胞内Ｃａ２＋可動化の測定用にグレリン類似体を加えた。励起波長と放射波長は、それぞれ３４０ｎｍと５１０ｎｍであった。この分析法を使用して、実施例１２４及び１３６の化合物は、グレリン受容体で拮抗活性を明示することが判明した。
Ｂ．in vivo ＧＨ放出／抑制
当該技術分野でよく知られているように、ＧＨの in vivo 放出を刺激するか又は抑制する能力について化合物を試験することができる（Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18):1321-8；及び国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ０１／０７９２９［ＷＯ０２／０８２５０］）。ＧＨの in vivo 放出を刺激する化合物の能力を確かめるために、選択した化合物をほぼ３００ｍｇ／ｋｇの投与量で、１０日齢のラットに皮下注射する。注射後ほぼ１５分で循環ＧＨを測定して、溶媒対照を注射したラットのＧＨレベルと比較する。
同様に、選択化合物について、グレリン誘発性の in vivo ＧＨ分泌に拮抗する能力を試験することができる。本出願の化合物の３００ｍｇ／ｋｇ用量を１０日齢のラットにグレリンとともに皮下注射する。次いで、注射後ほぼ１５分で循環ＧＨを測定して、グレリン単独を注射したラットのＧＨレベルと比較する。
投与
グレリン類似体は、本明細書に提供するガイダンスを当該技術分野でよく知られた技術とともに使用して、製剤化して被検者へ投与することができる。好適な投与経路は、有効量の化合物を確実に標的へ到達させる。医薬品投与の全般的なガイドラインは、例えば「レミントン製薬科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」第１８版、Gennaro 監修、マック・パブリッシング（1990）と「現代製剤学（Modern Pharmaceutics）」第２版、Banker 及び Rhodes 監修、マーセル・デッカー社（1990）に提供されている（このいずれも参照により本明細書に組み込まれる）」。
グレリン類似体は、酸性塩又は塩基性塩として調製することができる。医薬的に許容される塩（水溶性又は脂溶性、又は分散性の生成物の形態において）には、無機若しくは有機の酸若しくは塩基より生成される、慣用の無毒の塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。そのような塩の例には、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルスルホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、及びウンデカン酸塩のような酸付加塩；並びに、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩、及びアルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩といった塩基性塩が含まれる。
グレリン類似体は、経口及び経鼻摂取が含まれる異なる経路を使用して、又は経皮及び経粘膜注射により投与することができる。懸濁液剤として経口的に投与する有効成分は、医薬製剤化の技術分野でよく知られた技術に従って調製することができて、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度亢進剤としてのメチルセルロース、及び／又は甘味剤／芳香剤を含有してよい。即時放出錠剤として、医薬製剤は、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び乳糖、及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有してよい。
経鼻エアゾール又は吸入により投与する製剤も、ベンジルアルコールや他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤を利用し、フルオロカーボンを利用し、及び／又は他の可溶化剤又は分散剤を利用して、例えば、生理食塩水中の溶液剤として調製してよい。
グレリン類似体は、静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下、局所的に（閉塞を伴うか又は伴わずに）、又は筋肉内に投与してもよい。注射により投与するとき、注射可能な溶液剤又は懸濁液剤は、好適な無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒（リンゲル液又は等張塩化ナトリウム溶液のような）、又は好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤（合成のモノ若しくはジグリセリドと脂肪酸（オレイン酸が含まれる）が含まれる、無菌で低刺激性の脂肪油のような）を使用して製剤化してよい。
好適な投薬方式は、好ましくは、投薬される被検者のタイプ；被検者の年齢、体重、性別、及び医学的状態；投与の経路；被検者の腎及び肝機能；所望の効果；及び利用する化合物の特性が含まれる、当該技術分野でよく知られた因子を考慮に容れて決定する。
毒性を伴わずに効力を生じる範囲内の薬物の濃度を達成する場合の最適の正確性には、薬物の標的部位へのアベイラビリティの速度論に基づいた方式が必要とされる。これには、薬物の分布、平衡化、及び消失の考察が関連する。被検者の１日用量は、被検者につき１日あたり０．０１と１，０００ｍｇの間であると予測される。
グレリン類似体は、キットで提供することができる。そのようなキットは、典型的には、活性化合物を投与用の剤形で含有する。剤形は、１日以上の日数の経過の間に１日１〜６回のような規則的な間隔の間で被検者へ投与するときに望ましい効果を得ることができるように、十分量の活性化合物を含有する。好ましくは、キットは、望ましい効果を達成するための剤形の使用を示す説明書と特定の時間にわたり服用される剤形の量を含有する。
本発明を例示的なやり方で記載してきたが、使用した用語は、限定ではなく説明のためのことばであると企図される。明らかに、上記の教示に照らして、本発明の多くの改良及びバリエーションが可能である。故に、本発明は、付帯の特許請求項の範囲内では、具体的に記載した以外のやり方でも実施し得ると理解されたい。
本明細書に言及する特許及び科学文献は、当業者に利用可能である知識を代表するものである。本明細書に引用するすべての特許、特許公開公報、及び他の刊行物は、その全体において、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (4)

  1. (Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Aib1, 2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Ac-Gly1, Aib2, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Ac-Gly1, Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Ac-Gly1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
    (Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3, 17)hGhrelin(1-28)NH2である化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. (Aib2,8, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Aib1,2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2;
    (Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2;又は
    (Ac-Aib1, Aib2,10, Glu(NH-ヘキシル)3,17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  3. (Lys(ビオチニル)17)hGhrelin(1-28)-NH2である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の有効量と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
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