JP2010504966A - N末端で置換されたグレリン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
GHRP-1 Ala-His-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2;
GHRP-2 D-Ala-D-(2')-Nal-Ala-Trp-D-Nal-Lys-NH2;および
ヘキサレリン His-D-2-MeTrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2。
前記に述べた試験において、グレリンまたはグレリン類似体は腹腔内(ip)、静脈内(iv)または脳室内(icv)注射により投与されたことに言及するのは興味深い。他の開示(U.S. Patent No. 6,548,501; U.S. Patent Application No. 20020042419; U.S. Patent Application No. 20050187237; U.S. Patent Application No. 20060025566)は、胃腸運動障害を処置する手段としてGHSの経口投与を報告している。
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
(I)
[式中:
A1は、Inp、1−Apcまたは4−Apcであり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、ThrまたはValであり;
A3は、Ser、Asp(NH−R3)、Asp(O−R4)、Cys(S−R5)、Dab(S(O)2−R6)、Dap(S(O)2−R7)、Glu(NH−R8)、Glu(O−R9)、Ser(C(O)−R10)、Thr(C(O)−R11)またはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2−Fua、1−Nal、2−Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、hPhe、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2−Thi、3−Thi、TrpまたはTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、TleまたはValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、ThrまたはValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、ThzまたはTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、OrnまたはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A9は、His、Acc、Apc、Aib、2−Fua、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,X5−)Phe、Taz、2−Thiまたは3−Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、OrnまたはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、NvaまたはTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH−R3)、Asp(O−R4)、Cys(S−R5)、Dab(S(O)2−R6)、Dap(S(O)2−R7)、Glu(NH−R8)、Glu(O−R9)、Ser(C(O)−R10)、Thr(C(O)−R11)、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか、または欠失しており;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A23は、Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Valであるか、または欠失しており;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか、または欠失しており;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A28は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
R1は、−OH、−NH2、−(C1−C30)アルコキシまたはNH−X6−CH2−Z0であり、ここでX6は(C1−C12)アルキルまたは(C2−C12)アルケニルであり、Z0は、−H、−OH、−CO2Hまたは−C(O)−NH2であり;
R2は、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−C30)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換アリール(C1−C30)アルキル、置換(C2−C30)アルキニルまたは置換アリール(C1−C30)アシルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、(C1−C40)アルキル、(C2−C40)アルケニル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C2−C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され;
R12およびR13はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、H、(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニルまたは−C(NH)−NH2よりなる群から選択され;
nは、そのそれぞれの場合について独立して、1、2、3、4または5であり;
X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1−10)アルキル、置換(C1−10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2およびCNよりなる群から選択され;
ただし:
R12が(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニルまたは−C(NH)−NH2である場合、R13はHまたは(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニルまたは置換アリール(C1−C40)アルキルである]。
A2はSerまたはAibであり;
A3はSerまたはGlu(NH−R8)であり;
A4はPheであり;
A5はLeuであり;
A6はSerであり;
A7はProであり;
A8はGluまたはAibであり;
A9はHisであり;
A10はGlnまたはAibであり;
A11はArgであり;
A12はValであり;
A13はGlnであり;
A14はGlnであり;
A15はArgであり;
A16はLysであり;
A17はGluまたはSer(C(O)−R10)であり;
A18はSerであり;
A19はLysであり;
A20はLysであり;
A21はProであり;
A22はProであり;
A23はAlaであり;
A24はLysであり;
A25はLeuであり;
A26はGlnであり;
A27はProであり;かつ
A28はArgである。
R1はNH2であり;
R2はHまたはアシルであり;
R8はヘキシルであり;かつ
R10はオクタニルである。
A2はAibであり;
A3はGlu(NH−ヘキシル)であり;
A8はAibであり;
A10はAibであり;かつ
A17はSer(n−オクタノイル)である。
(Inp1)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
(Inp1,Aib2)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
(Inp1,Aib2,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:3)
(Inp1,Aib2,10)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:4)
(Inp1,Aib2,8)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:5)
(Inp1,Aib2,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)
(Inp1,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)および
(Inp1,Aib2,8,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:7)。
(Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:1)
(1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:1)
(Ac−Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:8)および
(Ac−1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:8)。
本明細書中で用いる”測定可能な”は、生物学的効果が再現性をもち、かつアッセイのベースライン変動性とは有意に異なることを意味する。
名称および略号
ペプチドを定義するために用いた命名法は、当技術分野で一般的に用いられているものであり、N末端アミノ基が左に、C末端カルボキシル基が右にある:すなわち構造−NH−C1(R’)−CO−を表わす;ここで、RおよびR’はそれぞれ独立して、水素またはアミノ酸の側鎖であり(たとえば、AlaについてはR=CH3およびR’=H)、あるいはRとR’は結合して環系を形成することができる。N末端アミノ酸について、この略号は下記の構造を表わす:
用語”(C1−C12)炭化水素部分”には、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが含まれ、アルケニルおよびアルキニルの場合はC2−C12である。
Glu(NH−ヘキシル)が意味するのは下記のものである:
名称および略号
本発明化合物は、本明細書の実施例に開示する方法および当技術分野で周知の方法により製造できる。たとえば、グレリン類似体のポリペプチド領域は化学的または生化学的に合成および修飾することができる。細胞への核酸の導入および核酸の発現を伴う生化学的合成法の例は、Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998およびSambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989に示されている。ポリペプチドの化学的合成法も当技術分野で周知である(Vincent,Peptide and Protein Drug Delivery, ニューヨーク州ニューヨーク, Dekker, 1990)。たとえば、本発明のペプチドは標準固相ペプチド合成法により製造できる(Stewart, J.M. et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Co., 第2版 1984)。
側鎖を保護したFmoc−(Aib2,10,Glu3)hGhrelin(2−28)−Rink amide−MBHA樹脂を、433Aペプチド合成装置(Applied Biosystems(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州フォスター・シティー)により、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を用いて合成した。置換度0.64mmol/gのRink Amide−4−メチルベンジルヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Novabiochem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いた。使用したFmocアミノ酸(AnaSpec(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンホゼ)は、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Aib−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、およびFmoc−Val−OHであった。さらに、Fmoc−Glu(O−2−PhiPr)−OH(Novabiochem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンディエゴ)をA3に用いた。合成を0.1mmol規模で実施した。N−メチルピロリドン(NMP)中の20%ピペリジンで30分間処理することによりFmoc基を除去した。各結合工程で、Fmocアミノ酸(3当量,0.3mmol)を、NMP中の0.45M 2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,2,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)溶液2mL中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、1mLのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)および1mLのNMPを添加した。ABI 433Aペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした:
(1)NMPで洗浄する;
(2)Fmoc保護基をNMP中の20%ピペリジンで30分間除去する;
(3)NMPで洗浄する;および
(4)予備活性化したFmocアミノ酸と1〜3時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびジクロロメタン(DCM)で樹脂を完全に洗浄した。
側鎖を保護したFmoc−(Aib2,10,Glu3)hGhrelin(2−28)−Rink amide−MBHA樹脂を、433Aペプチド合成装置(Applied Biosystems(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州フォスター・シティー)により、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を用いて合成した。置換度0.64mmol/gのRink Amide−4−メチルベンジルヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Novabiochem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いた。使用したFmocアミノ酸(AnaSpec(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンホゼ)は、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Aib−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、およびFmoc−Val−OHであった。さらに、Fmoc−Glu(O−2−PhiPr)−OH(Novabiochem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンディエゴ)をA3に用いた。合成を0.1mmol規模で実施した。N−メチルピロリドン(NMP)中の20%ピペリジンを用いて30分サイクルで処理することによりFmoc基を除去した。各結合工程で、Fmocアミノ酸(3当量,0.3mmol)を、NMP中の0.45M 2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,2,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)溶液2mL中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、1mLのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)および1mLのNMPを樹脂に添加した。ABI 433Aペプチド合成装置を下記反応の実施のためにプログラミングした:
(1)NMPで洗浄する;
(2)Fmoc保護基をNMP中の20%ピペリジンで30分間除去する;
(3)NMPで洗浄する;および
(4)予備活性化したFmocアミノ酸と1〜4時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびジクロロメタン(DCM)で樹脂を完全に洗浄した。
側鎖を保護したFmoc−(Ser17)hGhrelin(2−28)−Rink amide−MBHA樹脂を、433A型ペプチド合成装置(Applied Biosystems(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州フォスター・シティー)により、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)化学を用いて合成した。置換度0.64mmol/gのRink Amide−4−メチルベンジルヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Novabiochem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンディエゴ)を用いた。使用したFmocアミノ酸(AnaSpec(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンホゼ)は、Fmoc−Ala−OH、Fmoc−Arg(Pbf)−OH、Fmoc−Aib−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Glu(tBu)−OH、Fmoc−His(Trt)−OH、Fmoc−Leu−OH、Fmoc−Lys(Boc)−OH、Fmoc−Phe−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Ser(tBu)−OH、およびFmoc−Val−OHであった。さらに、Fmoc−Ser(Trt)−OH(同様にAnaSpec(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州サンホゼ)をA3およびA17に用いた。合成を0.2mmol規模で実施した。N−メチルピロリドン(NMP)中の20%ピペリジンを用いて30分間処理することによりFmoc基を除去した。各結合工程で、Fmocアミノ酸(3当量,0.3mmol)を、NMP中の0.45M 2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,2,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール(HBTU/HOBT)溶液2mL中でまず予備活性化した。この活性化したアミノ酸エステルに、1mLのジイソプロピルエチルアミン(DIEA)および1mLのNMPを添加した。ABI 433Aペプチド合成装置を下記の実施のためにプログラミングした:
(1)NMPで洗浄する;
(2)Fmoc保護基をNMP中の20%ピペリジンで30分間除去する;
(3)NMPで洗浄する;および
(4)予備活性化したFmocアミノ酸と1または2時間結合させる。
樹脂を表題ペプチドの配列に従って逐次結合させた。ペプチド鎖を組み立てた後、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびジクロロメタン(DCM)で樹脂を完全に洗浄した。
実施例1:(Ac−Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:8)
実施例2:(Ac−1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:8)
実施例3:(Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:1)
実施例4:(1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:1)
実施例5:(Inp1)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
実施例6:(Inp1,Aib2)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
実施例7:(Inp1,Aib2,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:3)
実施例8:(Inp1,Aib2,10)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:4)
実施例9:(Inp1,Aib2,8)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:5)
実施例10:(Inp1,Aib2,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)
実施例11:(Inp1,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)および
実施例12:(Inp1,Aib2,8,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:7)。
ここには、本発明化合物の特性を判定するために使用できる方法であって、そのために使用した方法を記載する。これらのアッセイ法に匹敵する結果をもたらす変法が当業者には自明であろう。ここに記載する結果を得るためにかつ特性を識別するために他のアッセイ法を使用できることは当業者にも自明であろう。
GHS受容体における本発明化合物の活性は、以下に示す例に記載する方法を用いて測定でき、そのような方法で測定された。IC50に関して、効力がより大きいことを示し、したがって結合阻害を達成するために必要な量がより少ない。
組換え発現した受容体を用いてGHS受容体活性化合物のスクリーニングを行なうことができる。組換え発現GHS受容体は、受容体を特定の細胞系において発現させることができ、このためある化合物に対するGHS受容体における応答を他の受容体における応答からより容易に識別できるなど、幾つかの利点をもたらす。たとえばGHS受容体を普通は発現しないHEK 293、COS 7およびCHOなどの細胞系において、GHS受容体を発現ベクターにより発現させることができ、その際、その発現ベクターを含まない同一細胞系を対照として使用できる。
グレリン類似体はGHS受容体活性を刺激するために使用でき、これを利用してたとえばGHS受容体調節の影響および/またはGH分泌を研究し、グレリンアンタゴニストを同定し、ならびに/あるいはGH欠乏状態、筋量および/または骨密度の低下、性的機能障害、不健康な体重、運動技能および/または身体機能の喪失、および/または正常な食欲の欠如などの疾患または状態に罹患している対象に有益な効果を与えることができる。
生物学的アッセイ−実施例
1.受容体結合アッセイ
1A.ヒト組換えGHS受容体を発現するCHO−K1細胞の作製
ヒトGH分泌促進物質受容体(hGHS−Rまたはグレリン受容体)に対するcDNAを、当技術分野で周知のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法によりクローニングした;その際、ヒト脳RNAを鋳型として用い(Clontech(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州パロアルト)、hGHS−Rの全長コード配列をフランキングする遺伝子特異的プライマー(S:5' - A T G T G G A A C G C G A C G C C C A G C G A A G A G - 3'およびAS:5' - T C A T G T A T T A A T A C T A G A T T C T G T C C A - 3')、およびAdvantage 2 PCR Kit(登録商標)(Clontech(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州パロアルト)を使用した。PCR生成物をpCR2.1ベクター中へ、Original TA Cloning Kit(登録商標)(Invitrogen(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州カールズバッド)によりクローニングした。全長ヒトGHS−Rを哺乳動物配列ベクターpcDNA3.1(Invitrogen(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州カールズバッド)中へサブクローニングした。このプラスミドを、チャイニーズハムスター卵巣細胞系CHO−K1(American Type Culture Collection(登録商標)により提供,米国メリーランド州ロックビル)に、既知のリン酸カルシウム法によりトランスフェクションした;Wigler, M. et al., Cell, (1977), 11(1): 223-32に記載。クローニングリング内において、RPMI 1640培地に10%ウシ胎仔血清および0.8mg/mlのG418を含有する1mMピルビン酸ナトリウムを補充したもの(Gibco(登録商標)から購入,米国ニューヨーク州グランドアイランド)で培養したトランスフェクション細胞を選択することにより、hGHS−Rを安定発現する単一細胞クローンを得た。
ヒト組換えGHS受容体を発現する上記のCHO−K1細胞を、約20mlの氷冷50mM Tris−HCl中においてBrinkman Polytron(登録商標)(Brinkman(登録商標),米国ニューヨーク州ウェストベリー)を用いて設定6で約15秒間ホモジナイズすることにより、放射性リガンド結合試験のための膜を調製することができ、これにより調製した。ホモジェネートを遠心分離により2回洗浄し(39,000g/10分)、最終ペレットを約50mMのTris−HCl(2.5mM MgCl2および0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有)に再懸濁した。選択したアッセイ用に、約0.4mlずつを0.05nM(125I)グレリン(約2000Ci/mmol;Perkin Elmer Life Sciences(登録商標),米国マサチュセッツ州ボストン)と共に、0.05mlの標識していない競合被験ペプチドを添加して、または添加せずに、インキュベートした。4℃で約60分後、0.5%ポリエチレンイミン/0.1% BSAに予め浸漬したGF/Cフィルター(Brandel(登録商標)から入手,米国メリーランド州ガイザースバーグ)で急速濾過することにより、結合した(125I)グレリンを遊離グレリンから分離した。次いでフィルターを5mlずつの氷冷した50mM Tris−HClおよび0.1% BSAで3回洗浄した。フィルターに捕獲された結合放射能をガンマ分光法により計数した(Wallace LKB(登録商標)からの分光計を使用,米国メリーランド州ガイザースバーグ)。1000nMのグレリン(Bachem(登録商標)から入手,米国カリフォルニア州トレンス)の存在下で結合した(125I)グレリンを結合した全(125I)グレリンから差し引くことにより、特異的結合を決定した。
2A.インビトロでのGSH受容体仲介による細胞内iCa 2+ 移動
ヒトGHSを発現する前記のCHO−K1細胞を、0.3% EDTA/リン酸緩衝化生理食塩液中、25℃でインキュベートすることにより収穫した;次いで細胞を遠心分離により2回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ca2+指示薬Fura−2AM負荷のためにハンクス緩衝化生理食塩液(HBSS)に再懸濁した。約106個/mlの細胞懸濁液を、2μMのFura−2AMと共に約30分間、約25℃でインキュベートした。負荷されなかったFura−2AMをHBSS中で2回の遠心分離により除去し、最終懸濁液を、磁気撹拌機構および温度調節式キュベットホルダーを備えた分光蛍光光度計(日立F−2000(登録商標)型,日本,東京)へ移した。37℃で平衡化した後、細胞内Ca2+移動の測定のためにグレリン類似体を添加した。励起および発光の波長はそれぞれ340および510nmであった。Ca2+測定量の増加は被験ペプチドのアゴニスト活性の指標であり、一方、Ca2+測定量の減少(または欠如)は被験ペプチドのアンタゴニスト活性の指標であった。
2B.インビボGH放出/抑制
当技術分野で周知のように、化合物がインビボでGHの放出を刺激または抑制する能力を試験することができる(Deghenghi, R. et al., Life Sciences, (1994), 54(18): 1321-8;および国際特許出願No. PCT/EP01/07929 [WO 02/08250])。化合物がインビボでGHの放出を刺激する能力を確認するために、約300mg/kgの選択した化合物を10日令のラットに皮下注射する。注射の約15分後に循環GHを測定し、溶剤対照を注射したラットにおけるGH濃度と比較する。
グレリンは、胃不全麻痺に罹患している対象において胃腸運動を高め、胃内容排出を改善することが示された。下記のアッセイ法により本発明化合物を試験して、それらの化合物が胃内容排出および腸通過に及ぼす影響を判定することができる。
天然グレリンおよび本発明によるグレリンのペプチジル類似体が腸通過に及ぼす影響を調べることができる。そのような試験において、8匹のラットのグループを、水は自由に摂取できる状態で約24時間絶食させる。天然グレリン、選択した類似体、または対照、たとえばアトロピンを、麻酔した被験動物に投与する。グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約5分後に、2mlの木炭添加飼料を被験動物に食道強制投与により投与する。さらに約25分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、小腸を摘出する。幽門からの木炭の移動距離を測定する。
本発明化合物を試験してそれらの化合物が胃内容排出に及ぼす影響を判定することができる。そのような試験において、8匹の雄Sprague Dawleyラット(体重200〜250g)のグループを、水は自由に摂取できる状態で約24時間絶食させる。天然グレリン、選択したグレリン類似体、および対照化合物、たとえばメトクロプラミド(metoclopramide)を、麻酔した被験動物に静脈内投与する。天然グレリン、選択した類似体または対照の初回投与の約5分後に、フェノールレッドでマークした飼料(全乳中、0.5mg/mlのフェノールレッドおよび1.5%のメチルセルロース)1.5mlを被験動物それぞれに食道強制投与により投与する。さらに約20分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃を摘出し、個別に粉砕する。被験動物の胃内の残留フェノールレッドを抽出し、分光光度法により560nmの波長で測定する。
イソフルラン麻酔した雄Sprague Dawleyラット(体重200〜250g)に、3センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約2時間45分、回復させる。この時点で、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約15分後に、フェノールレッドでマークした飼料(前記を参照)を動物に導入する。さらに約15分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
イソフルラン麻酔した雄Sprague Dawleyラット(体重200〜250g)に、3センチメートルの開腹を用いて胃イレウスを誘発する。腹筋および皮膚を縫合糸で閉じ、動物を約2.5時間回復させ、この時点で、開腹処置した動物に4mg/kgのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約15分後に、開腹処置した動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約15分後に、フェノールレッドでマークした飼料(前記を参照)を動物に導入する。さらに約15分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
雄Sprague Dawleyラット(体重200〜250g)に4mg/kgのモルヒネを皮下投与する。モルヒネ投与の約15分後に、動物にビヒクルまたは選択したグレリン類似体を皮下投与する。化合物またはビヒクルの投与の約15分後に、フェノールレッドでマークした飼料(前記を参照)を動物に導入する。さらに約15分後、被験動物を頚部破断により屠殺し、胃内容排出を前記と同様に測定する。
メラノコルチン受容体に対する本発明のリガンドを、下記の方法で摂食および/または体重に対する影響について試験することができる。本明細書に記載したものと同様な方法を用いて本発明化合物が摂食および/または体重に及ぼす影響をアッセイしうることは、当業者に既知であろう。
雄Sprague Dawleyラット(250g)を個別のケージに収容し、12:12時間の明暗条件下で維持する。実験開始前の18時間、水は自由に摂取できる状態でラットを絶食させる。0時点で、選択した用量、たとえば500もしくは100nmole/kgの選択した化合物、またはビヒクルをラットに皮下注射(sc)し、飼料を与える。注射の約1、2、3、4、5および6時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
雄Sprague Dawleyラット(250g)を個別のケージに収容し、12:12時間の明暗条件下で維持する。実験全体を通して飼料および水を自由に摂取させる。0時点で、8μmole/kgの化合物、またはビヒクルを、ラットに皮下注射する。注射の約0.5、1、1.5、2、3および4時間後、個々の飼料摂取量を測定する。
雄Sprague Dawleyラット(250g)を個別のケージに収容し、12:12時間の明暗条件下で、飼料および水を共に自由に摂取させて維持する。1日3回(0800、1200および1600時)、種々の投与量の化合物、またはビヒクルを、ラットに7日間皮下注射する。個々の体重および飼料摂取量を毎日測定する。
グレリン類似体は、本明細書に示す説明および当技術分野で周知の方法を用いて配合し、対象に投与することができる。好ましい投与経路は、有効量の化合物が標的に到達するのを保証するものである。医薬の投与に関する指針は全般的に、たとえばRemington's Pharmaceutical Sciences 第18版, 編者 Gennaro, Mack Publishing, 1990、およびModem Pharmaceutics 第2版, 編者 Banker and Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1990に示されている;これらの両方を本明細書に援用する。
Claims (178)
- 式(I)によるグレリン類似体:
(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1
(I)
またはその医薬的に許容できる塩
[式中:
A1は、Inp、1−Apcまたは4−Apcであり;
A2は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、ThrまたはValであり;
A3は、Ser、Asp(NH−R3)、Asp(O−R4)、Cys(S−R5)、Dab(S(O)2−R6)、Dap(S(O)2−R7)、Glu(NH−R8)、Glu(O−R9)、Ser(C(O)−R10)、Thr(C(O)−R11)またはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A4は、Phe、Acc、Aic、Cha、2−Fua、1−Nal、2−Nal、2−Pal、3−Pal、4−Pal、hPhe、(X1,X2,X3,X4,X5)Phe、Taz、2−Thi、3−Thi、TrpまたはTyrであり;
A5は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、TleまたはValであり;
A6は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、ThrまたはValであり;
A7は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、ThzまたはTicであり;
A8は、Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、OrnまたはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A9は、His、Acc、Apc、Aib、2−Fua、2−Pal、3−Pal、4−Pal、(X1,X2,X3,X4,X5−)Phe、Taz、2−Thiまたは3−Thiであり;
A10は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A11は、Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、OrnまたはHN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であり;
A12は、Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、NvaまたはTleであり;
A13は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A14は、Gln、Acc、Aib、Asn、AspまたはGluであり;
A15は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、LysまたはOrnであり;
A16は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A17は、Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH−R3)、Asp(O−R4)、Cys(S−R5)、Dab(S(O)2−R6)、Dap(S(O)2−R7)、Glu(NH−R8)、Glu(O−R9)、Ser(C(O)−R10)、Thr(C(O)−R11)、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
A18は、Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Valであるか、または欠失しており;
A19は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A20は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Ornであるか、または欠失しており;
A21は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A22は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A23は、Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Valであるか、または欠失しており;
A24は、Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
A25は、Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Valであるか、または欠失しており;
A26は、Gln、Aib、Asn、Asp、Gluであるか、または欠失しており;
A27は、Pro、Dhp、Dmt、3−Hyp、4−Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Ticであるか、または欠失しており;
A28は、Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R12R13))−C(O)であるか、または欠失しており;
R1は、−OH、−NH2、−(C1−C30)アルコキシまたはNH−X6−CH2−Z0であり、ここでX6は(C1−C12)アルキルまたは(C2−C12)アルケニルであり、Z0は、−H、−OH、−CO2Hまたは−C(O)−NH2であり;
R2は、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)ヘテロアルキル、(C1−C30)アシル、(C2−C30)アルケニル、(C2−C30)アルキニル、アリール(C1−C30)アルキル、アリール(C1−C30)アシル、置換(C1−C30)アルキル、置換(C1−C30)ヘテロアルキル、置換(C2−C30)アシル、置換(C2−C30)アルケニル、置換アリール(C1−C30)アルキル、置換(C2−C30)アルキニルまたは置換アリール(C1−C30)アシルであり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、(C1−C40)アルキル、(C2−C40)アルケニル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C2−C40)アルケニル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールおよび置換アリールよりなる群から選択され;
R12およびR13はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、H、(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C1−C40)アシル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C1−C40)アシル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニル、置換アリール(C1−C40)アルキル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニルまたは−C(NH)−NH2よりなる群から選択され;
nは、そのそれぞれの場合について独立して、1、2、3、4または5であり;
X1、X2、X3、X4およびX5はそれぞれ、そのそれぞれの場合について独立して、H、F、Cl、Br、I、(C1−10)アルキル、置換(C1−10)アルキル、アリール、置換アリール、OH、NH2、NO2およびCNよりなる群から選択され;
ただし:
R12が(C1−C40)アシル、アリール(C1−C40)アシル、置換(C1−C40)アシル、置換アリール(C1−C40)アシル、(C1−C40)アルキルスルホニルまたは−C(NH)−NH2である場合、R13はHまたは(C1−C40)アルキル、(C1−C40)ヘテロアルキル、(C2−C40)アルケニル、(C2−C40)アルキニル、アリール(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)アルキル、置換(C1−C40)ヘテロアルキル、置換(C2−C40)アルケニル、置換(C2−C40)アルキニルまたは置換アリール(C1−C40)アルキルである]。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩:
A2はSerまたはAibであり;
A3はSerまたはGlu(NH−R8)であり;
A4はPheであり;
A5はLeuであり;
A6はSerであり;
A7はProであり;
A8はGluまたはAibであり;
A9はHisであり;
A10はGlnまたはAibであり;
A11はArgであり;
A12はValであり;
A13はGlnであり;
A14はGlnであり;
A15はArgであり;
A16はLysであり;
A17はGluまたはSer(C(O)−R10)であり;
A18はSerであり;
A19はLysであり;
A20はLysであり;
A21はProであり;
A22はProであり;
A23はAlaであり;
A24はLysであり;
A25はLeuであり;
A26はGlnであり;
A27はProであり;かつ
A28はArgである。 - 請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩:
R1はNH2であり;
R2はHまたはアシルであり;
R8はヘキシルであり;かつ
R10はオクタニルである。 - 請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩:
A2はAibであり;
A3はGlu(NH−ヘキシル)であり;
A8はAibであり;
A10はAibであり;かつ
A17はSer(n−オクタノイル)である。 - 化合物が下記よりなる群から選択される、請求項4に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩:
(Inp1)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
(Inp1,Aib2)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:2)
(Inp1,Aib2,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:3)
(Inp1,Aib2,10)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:4)
(Inp1,Aib2,8)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:5)
(Inp1,Aib2,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)
(Inp1,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:6)および
(Inp1,Aib2,8,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:7)。 - 化合物が(Inp1)hGhrelin(1−28)−NH2(SEQ ID NO:2)である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 化合物が(Inp1,Aib2,Ser(n−オクタノイル)17)hGhrelin(1−28)−NH2(SEQ ID NO:6)である、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- GHS受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
- グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
- 有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
- 成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
- 成長ホルモン分泌の刺激を必要とする対象においてそのような分泌を刺激するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の増加を生じるのに十分な量である方法。
- 成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項14に記載の方法。
- 体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項16に記載の方法。
- 体重減少が悪液質によるものである、請求項17に記載の方法。
- 悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項18に記載の方法。
- 体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項17に記載の方法。
- 消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項20に記載の方法。
- 体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項17に記載の方法。
- 体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項17に記載の方法。
- 体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- 処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項14に記載の方法。
- 慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 成長ホルモン分泌の刺激が、成長ホルモン欠乏状態の処置のために、筋量の増加のために、骨密度の増大のために、雄もしくは雌における性的機能障害の処置のために、体重増加の促進のために、体重維持の促進のために、身体機能維持の促進のために、身体機能回復の促進のために、または食欲増大の促進のために適用される、請求項15に記載の方法。
- 体重増加の促進、体重維持の促進、または食欲増大の促進が、体重減少を伴う疾患もしくは障害を有するかまたは体重減少を伴う処置を受けている患者に適用される、請求項27に記載の方法。
- 体重減少が悪液質によるものである、請求項15に記載の方法。
- 悪液質が、食欲不振、食欲異常亢進、癌、エイズまたは慢性閉塞性肺疾患に罹患している対象に発生する、請求項29に記載の方法。
- 体重減少が消耗症候群の発症によるものである、請求項28に記載の方法。
- 消耗症候群に罹患しており、処置を必要とする対象が、虚弱者および高齢者である、請求項31に記載の方法。
- 体重減少が未解明のものであり、対象が健康な高齢者である、請求項31に記載の方法。
- 体重減少がアルツハイマー病の発症の前駆症状である、請求項31に記載の方法。
- 体重減少を伴う処置が、化学療法、放射線療法、一時固定、永続固定および透析よりなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
- 処置を必要とする対象が、体重減少を伴う疾患または障害に罹患しておらず、体重減少を伴う処置も受けておらず、他の点でも健康である、請求項15に記載の方法。
- 慢性閉塞性肺疾患の処置を必要とする対象においてそれを処置する方法であって、その対象に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 患者がヒトである、請求項38に記載の方法。
- 胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、IBS、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項38に記載の方法。
- 患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項40に記載の方法。
- 患者がイレウスに罹患している、請求項40に記載の方法。
- 患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項42に記載の方法。
- オピエートがモルヒネである、請求項43に記載の方法。
- イレウスが術後イレウスである、請求項42に記載の方法。
- 術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項45に記載の方法。
- 術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項45に記載の方法。
- イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項47に記載の方法。
- イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項42に記載の方法。
- イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項49に記載の方法。
- 患者が嘔吐に罹患している、請求項41に記載の方法。
- 患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項51に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項52に記載の方法。
- 嘔吐が妊娠に関連する、請求項52に記載の方法。
- 嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項52に記載の方法。
- 嘔吐が食欲不振に関連する、請求項52に記載の方法。
- 患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項41に記載の方法。
- 胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項57に記載の方法。
- 糖尿病がI型糖尿病である、請求項58に記載の方法。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項58に記載の方法。
- 療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項38に記載の方法。
- グレリン類似体を静脈内投与する、請求項61に記載の方法。
- グレリン類似体を皮下投与する、請求項61に記載の方法。
- グレリン類似体を経口投与する、請求項61に記載の方法。
- グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項61に記載の方法。
- 胃腸運動の刺激を必要とする対象においてそれを刺激する方法であって、その対象に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 患者がヒトである、請求項66に記載の方法。
- 胃腸の刺激を必要とする患者が、胃食道逆流性疾患、イレウス、嘔吐、胃不全麻痺、IBS、便秘または結腸偽閉塞に罹患している、請求項66に記載の方法。
- 患者が、イレウス、嘔吐または胃不全麻痺に罹患している、請求項68に記載の方法。
- 患者がイレウスに罹患している、請求項69に記載の方法。
- 患者がオピエートの投与に関連するイレウスに罹患している、請求項70に記載の方法。
- オピエートがモルヒネである、請求項71に記載の方法。
- イレウスが術後イレウスである、請求項70に記載の方法。
- 術後イレウスがモルヒネの存在に関連する、請求項73に記載の方法。
- 術後イレウスが腹部手術後に起きる、請求項73に記載の方法。
- イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項75に記載の方法。
- イレウスが腹部手術以外の要因により起きる、請求項70に記載の方法。
- イレウスが胃、小腸または大腸のイレウスである、請求項77に記載の方法。
- 患者が嘔吐に罹患している、請求項69に記載の方法。
- 患者が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する嘔吐に罹患している、請求項79に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項80に記載の方法。
- 嘔吐が妊娠に関連する、請求項80に記載の方法。
- 嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項80に記載の方法。
- 嘔吐が食欲不振に関連する、請求項80に記載の方法。
- 患者が胃不全麻痺に罹患している、請求項69に記載の方法。
- 胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項85に記載の方法。
- 糖尿病がI型糖尿病である、請求項86に記載の方法。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項86に記載の方法。
- 療法有効量のグレリン類似化合物または組成物を静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みにより投与する、請求項61に記載の方法。
- グレリン類似体を静脈内投与する、請求項89に記載の方法。
- グレリン類似体を皮下投与する、請求項89に記載の方法。
- グレリン類似体を経口投与する、請求項89に記載の方法。
- グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項89に記載の方法。
- 患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項97に記載の方法。
- 外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項94に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項94に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項97に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項97に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項97に記載の方法。
- 術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
- グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項101に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項101に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項101に記載の方法。
- 患者において外科処置を実施する方法であって、その患者に療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- さらに、その外科処置を必要とする患者を同定することを含む、請求項105に記載の方法。
- 外科処置が、胃腸管の直接処置、胃腸管の間接処置、開腹術、移植手術、尿生殖器系に対する外科処置、リンパ系に対する外科処置、呼吸器系に対する外科処置、および腹部内のいずれかの臓器または組織の癌を処置するための外科処置よりなる群から選択される、請求項105に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与する、請求項105に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項105に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項105に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項105に記載の方法。
- 術後イレウスの予防を必要とする患者においてそれを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項8のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を外科処置の前、途中もしくは後、またはそのいずれかの組合わせで投与することを含む方法。
- グレリン類似体を外科処置の前に投与する、請求項112に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の途中に投与する、請求項112に記載の方法。
- グレリン類似体を外科処置の後に投与する、請求項112に記載の方法。
- 胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 胃食道逆流性疾患を予防する、請求項116に記載の方法。
- 過敏性腸症候群を予防する、請求項116に記載の方法。
- 便秘を予防する、請求項116に記載の方法。
- 結腸偽閉塞を予防する、請求項116に記載の方法。
- 嘔吐を予防する、請求項116に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項121に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項122に記載の方法。
- 嘔吐が妊娠に関連する、請求項122に記載の方法。
- 嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項122に記載の方法。
- 嘔吐が食欲不振に関連する、請求項122に記載の方法。
- 胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項116に記載の方法。
- 糖尿病がI型糖尿病である、請求項127に記載の方法。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項127に記載の方法。
- 胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者においてそれらを予防する方法であって、その患者に療法有効量の請求項8のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- 胃食道逆流性疾患を予防する、請求項130に記載の方法。
- 過敏性腸症候群を予防する、請求項130に記載の方法。
- 便秘を予防する、請求項130に記載の方法。
- 結腸偽閉塞を予防する、請求項130に記載の方法。
- 嘔吐を予防する、請求項130に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置、妊娠、食欲異常亢進または食欲不振に関連する、請求項135に記載の方法。
- 嘔吐が抗癌化学療法薬による処置に関連する、請求項136に記載の方法。
- 嘔吐が妊娠に関連する、請求項136に記載の方法。
- 嘔吐が食欲異常亢進に関連する、請求項136に記載の方法。
- 嘔吐が食欲不振に関連する、請求項136に記載の方法。
- 胃不全麻痺が糖尿病に関連する、請求項130に記載の方法。
- 糖尿病がI型糖尿病である、請求項141に記載の方法。
- 糖尿病がII型糖尿病である、請求項141に記載の方法。
- 術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、IBS、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項1〜7のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
- グレリン類似体を静脈内投与する、請求項144に記載の方法。
- グレリン類似体を皮下投与する、請求項144に記載の方法。
- グレリン類似体を静脈内経口投与する、請求項144に記載の方法。
- グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項144に記載の方法。
- 術後イレウス、胃食道逆流性疾患、嘔吐、胃不全麻痺、IBS、便秘または結腸偽閉塞の予防を必要とする患者に、療法有効量の請求項8に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することにより、患者においてそれらを予防する方法であって、投与が静脈内、皮下、経口、または持続放出製剤の埋込みによるものである方法。
- グレリン類似体を静脈内投与する、請求項149に記載の方法。
- グレリン類似体を皮下投与する、請求項149に記載の方法。
- グレリン類似体を経口投与する、請求項149に記載の方法。
- グレリン類似体を持続放出製剤として埋め込む、請求項149に記載の方法。
- 化合物が下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩:
(Ac−Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:8)
(Ac−1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)NH2;(SEQ ID NO:8)
(Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2;(SEQ ID NO:1)および
(1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)NH2;(SEQ ID NO:1)。 - 化合物が(Ac−Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2(SEQ ID NO:8)である、請求項154に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 化合物が(Ac−1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)NH2(SEQ ID NO:8)である、請求項154に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 化合物が(Inp1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)−NH2(SEQ ID NO:1)である、請求項154に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 化合物が(1−Apc1,Aib2,10,Glu(NH−ヘキシル)3)hGhrelin(1−28)NH2(SEQ ID NO:1)である、請求項154に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 有効量の請求項154〜158のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
- GHS受容体に結合しうる化合物をスクリーニングする方法であって、該受容体への、該受容体のフラグメントへの、該受容体のフラグメントを含むポリペプチドへの、または該ポリペプチドの誘導体への請求項154〜158のいずれか1項に記載の化合物の結合に、ある化合物が影響を及ぼす能力を測定する段階を含む方法。
- グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項154〜158のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- グレリン受容体からの応答の誘発を必要とする対象においてその応答を誘発する方法であって、その対象に療法有効量の請求項159に記載の組成物を投与することを含む方法。
- 有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項154〜158のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
- 有益な効果を必要とする対象においてその有益な効果を達成するための法であって、その対象に療法有効量の請求項159に記載の組成物を投与することを含み、その際、有効量は疾患または障害の治癒もしくは重症度の軽減または発症もしくは重症化の可能性の軽減を補助するのに有益な効果を生じるのに有効である方法。
- 成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項154〜158のいずれか1項に記載のグレリン類似化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
- 成長ホルモン分泌の抑制を必要とする対象においてそのような分泌を抑制するための方法であって、その対象に療法有効量の請求項159に記載の組成物を投与する段階を含み、その際、有効量は少なくとも検出可能なほど成長ホルモン分泌の減少を生じるのに十分な量である方法。
- 成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項165に記載の方法。
- 過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項167に記載の方法。
- 体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項167に記載の方法。
- 体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項167に記載の方法。
- 過体重がプラダー-ウィリ症候群によるものである、請求項167に記載の方法。
- 肥満症を処置する、請求項167に記載の方法。
- 成長ホルモン分泌の抑制が、過度の成長ホルモン分泌を特徴とする疾患もしくは障害の処置のために、過体重の減少の促進のために、食欲低下の促進のために、体重維持の促進のために、肥満症の処置のために、糖尿病の処置のために、網膜障害を含めた糖尿病合併症の処置のために、または心血管障害の処置のために適用される、請求項166に記載の方法。
- 過体重が、高血圧症、糖尿病、異脂肪血症、心血管疾患、胆石、骨関節炎および癌を含めた疾患または状態に関連する要因である、請求項173に記載の方法。
- 体重減少の促進がそのような疾患または状態の可能性を低下させる、請求項173に記載の方法。
- 体重減少の促進がそのような疾患または状態の処置の少なくとも一部を構成する、請求項173に記載の方法。
- 過体重がプラダー−ウィリ症候群によるものである、請求項173に記載の方法。
- 肥満症を処置する、請求項173に記載の方法。
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