CN111419845A - 应用控制食欲不振的化合物的组合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供治疗一种或多种伴侣动物或家畜的食欲不振引起的减重的方法。所述方法提供用于将治疗有效量的含卡莫瑞林(capromorelin)的组合物给予所述伴侣动物或家畜。任选地，可向所述含卡莫瑞林的组合物添加一种或多种增味剂或遮味剂来增强或遮蔽用于所述伴侣动物或家畜的所述组合物的风味。
Description
本发明是申请日为2013年9月27日提交的发明名称为“应用控制食欲不振的化合物的组合物和方法”、申请号为201380061931.6的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请依照35 U.S.C.§119(e)请求2012年9月27日提交的美国临时申请第61/706,164号的优先权，其全文和公开内容通过引用纳入本文。
发明领域
本发明涉及控制食欲不振的化合物及应用所述化合物来控制动物食欲不振的方法。具体而言，本发明涉及控制食欲不振的化合物在遭受引起减重、虚弱和/或消瘦的食欲不振或其它疾病或病症的动物中潜在诱导增加食物摄取和瘦肌生长的新用途。
技术背景
与人类相似，伴侣动物和家畜可能会患有能够导致瘦肌减少、无法进行身体活动和具有伴侣动物或主人不希望的其它后果的食欲不振和其它病症。例如，经历化疗或遭受癌症、心脏病或慢性肾病的伴侣动物可能会经历食欲不振、减重、总体虚弱和/或萎靡不振。此外，引起食欲不振、减重、总体虚弱和/或萎靡不振的病症或病痛可能会因这些动物由于食物摄取减少导致饮食中卡路里、维生素、矿物质、蛋白质和其它必需营养成分减少而至少部分加剧。因此，这些动物可能会显示瘦肌减少、总体虚弱(包括免疫系统减弱)，使所述动物易受感染。
此外，尽管食物消耗量的概括增加可能有助于动物，但重要的是让这些动物不显著增加脂肪组织的沉积。因此，需要用于控制食欲不振而不显著增加脂肪组织的组合物和使用所述组合物的方法。迄今为止，还没有经批准的用于治疗食欲不振、不希望的减重、总体虚弱、消瘦和其它相关的病痛、综合征和疾病的兽用活性药物成分。照此，需要具有用于治疗动物(包括伴侣动物)的化合物或疗法。
还需要具有使伴侣动物中瘦肌质量增加的化合物，而这在家畜中尤其需要。瘦肌质量的增加对伴侣动物和家畜的整体健康具有重要性。本领域此前尚未提供控制食欲不振同时增加瘦肌质量的化合物。因此，需要能够减轻食欲不振同时增加瘦肌质量的化合物。
发明内容
本发明涉及应用控制食欲不振同时还能增加瘦肌质量的化合物的组合物和方法。例如，所述控制食欲不振的化合物优选包含生长素释放肽激动剂，例如卡莫瑞林(capromorelin)，并被给予至一种或多种伴侣动物(例如，犬科或猫科动物)或家畜(例如，用作食品来源的动物)。该包含生长素释放肽激动剂的组合物优选以治疗有效量提供，来治疗食欲不振引起的减重或促进瘦肌质量增加。在一些实施方式中，通过多种不同途径将所述含卡莫瑞林的组合物给予伴侣动物或家畜，所述途径包括通过口腔或静脉内给予，并可在治疗方案过程中每天给予至少一次或两次。仅举例而言，在一个实施方式中，该含卡莫瑞林的组合物优选包含约0.2～6毫克卡莫瑞林/千克动物体重的浓度。所述化合物可以是丸剂或液体，并且可添加风味以遮蔽任何不适味道或苦味。此外，在一些实施方式中，将该含卡莫瑞林的组合物伴随化疗方案给予所述伴侣动物以至少部分预防、抑制、控制和/或减轻与化疗处理相关联的食欲不振。在另一个实施方式中，将该含卡莫瑞林的组合物作为食品、小食(treat)和/或咀嚼物(chew)的部分给予。例如，在一个优选的实施方式中，所述食品、小食或咀嚼物的制备使得该含卡莫瑞林的组合物纳入上述产品中后提供给消费者。或者，可将该含卡莫瑞林的组合物制备成液体并喷洒在动物食品(例如家畜饲料)上。在一个替代性的实施方式中，将该含卡莫瑞林的组合物添加至预制食品、小食或咀嚼物，然后喂食伴侣动物。
特定地，提供增加非人动物的瘦肌质量的方法。优选地，该方法包括给予非人动物卡莫瑞林组合物的步骤。优选地，所述方法还减轻减重现象。所述卡莫瑞林组合物优选经口给予。所述卡莫瑞林组合物的剂量优选是卡莫瑞林组合物的治疗有效剂量。所述卡莫瑞林组合物可任选地包含一种或多种增味剂或风味遮蔽剂，然而这并非必需。在一个优选实施方式中，治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物引起非人动物或家畜消耗食物的量大于经历食欲不振但未接受卡莫瑞林组合物的那些动物或不消耗食物的动物。此外，治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物优选使瘦肌质量相对于未接受所述卡莫瑞林组合物的那些动物有增加。优选地，瘦肌质量增加1％～100％，其中设想瘦肌质量增加例如2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％和95％。在另一个实施方式中，卡莫瑞林组合物包含约0.2～6毫克卡莫瑞林/千克非人动物体重的浓度。此外，所述组合物中卡莫瑞林的浓度可以是0.5mg、0.8mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg或其之间的值，其中所述卡莫瑞林量是每千克动物体重的量。在一个优选实施方式中，本发明的卡莫瑞林组合物中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足够量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大时达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。此外，在一些实施方式中，将卡莫瑞林组合物联合化疗方案给予所述非人动物以至少部分预防、抑制、控制和/或减轻与所述化疗相关联的食欲不振。优选地，还增加瘦肌质量。
本发明提供用于治疗经历食欲不振引起的减重的非人动物的方法。所述方法优选包括确定所述非人动物正经历食欲不振引起的减重，和给予该非人动物至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物的步骤。在另一个实施方式中，所述方法还包括观察指标(例如，食物消耗量、体重、瘦肌质量、胰岛素样生长因子水平、生长激素水平等)或从该非人动物取样并检测该样品中血浆标志物的量(例如，胰岛素样生长因子水平、生长激素水平等)的步骤。在一些实施方式中，可根据样品中的血浆标志物的量来调节该含卡莫瑞林的组合物的剂量。在其它实施方式中，可向所述非人动物给予所述组合物直至所述动物获得足量增重。在一些实施方式中，所述血浆标志物可以是胰岛素样生长因子-1、皮质醇、卡莫瑞林及其组合中的至少一种。例如，在某些实施方式中，该含卡莫瑞林的组合物的剂量被增加至诱导所述样品中胰岛素样生长因子-1的量增加的水平。在一些实施方式中，该含卡莫瑞林的组合物的剂量可降低以相应地减少所述样品中皮质醇的量。在另一个实施方式中，所述方法还包括从所述非人动物获得血清样品的步骤，其中任选地分析所述血清样品的某些血浆标志物的水平或某些血浆标志物的水平随时间的变化。
本发明还提供用于治疗非人动物食欲不振的药物组合物。所述药物组合物优选包含治疗有效量的卡莫瑞林和至少一种载体。任选地，所述药物组合物还包含至少一种增味剂或遮味剂(例如，甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂等)。此外，在某些实施方式中，所述药物组合物包含乳化剂或稠化剂或其组合。例如，所述药物组合物优选包含约0.01％～约10％重量/体积的乳化剂和/或稠化剂，其中设想例如0.03％、0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1.0％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％和10％重量/体积的乳化剂和/或稠化剂的值。所述治疗有效量的卡莫瑞林优选包含约0.2～6毫克卡莫瑞林/千克非人动物体重的浓度。此外，所述组合物中卡莫瑞林的浓度可以是0.5mg、0.8mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg或其间的值，其中卡莫瑞林的量是每千克动物体重。在本发明的另一个实施方式中，所述药物组合物包含载体，并且可将剂量体积包含于注射器以供经口给予。在所述含卡莫瑞林的组合物的一个优选实施方式中，其中所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大时达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。本发明的药物组合物可制备用于经口、静脉内、肌肉内和/或皮下给予。在包含载体的实施方式中，所述载体可包括能与卡莫瑞林混合的盐或缓冲溶液。优选地，包含盐或缓冲溶液的实施方式可通过静脉内或皮下给予来进行给予。本发明的药物组合物的优选剂量以约1、约3、约4.5和/或约6毫克卡莫瑞林/千克体重的剂量提供。本发明的药物组合物的剂量优选在预定时段中以至少一次/天或至少两次/天给予所述非人动物，同时还设想后续剂量。在一个实施方式中，对给药的预定时段是约七天。
本发明还提供一种治疗伴侣动物减重的方法。优选地，还提供在动物或家畜中增加瘦肌质量的方法。所述方法优选地包括的步骤有：确定所述伴侣动物正经历减重，和向该动物给予至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物。在另一个实施方式中，所述方法包括采用注射器向该动物给予所述组合物的步骤。所述方法任选还包括评估该动物的与减重相关联的一种或多种血浆标志物的步骤。优选地，根据对一种或多种血浆标志物的评估来调节所述含卡莫瑞林的组合物的剂量。所述血浆标志物优选包括但不限于，胰岛素样生长因子-1、皮质醇、卡莫瑞林及其组合。例如，含卡莫瑞林的组合物的剂量可视所述动物中存在的血浆标志物的水平而增加或减少。优选地，本发明的药物组合物以每天至少一次或两次给予所述伴侣动物。所述组合物的优选剂量包含约0.2～约6毫克卡莫瑞林/千克伴侣动物或家畜体重的浓度。此外，所述组合物中卡莫瑞林的浓度可以是0.5mg、0.8mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg或其之间的值，其中卡莫瑞林的量是每千克动物体重。在一个实施方式中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大时达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。优选地，所述组合物通过口服、静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内给予来给予所述伴侣动物。在另一个实施方式中，评估指标以确定所述动物是否需要后续剂量或增加量的含卡莫瑞林的组合物。所述指标包括但不限于，体重变化、增重、减重、食物摄取量变化和瘦肌质量的增加或减少。
本发明还提供用于治疗非人动物中食欲不振所引起减重的药盒。所述药盒优选地包含注射器和包含含有卡莫瑞林的药物组合物的容器。所述药盒还优选包含说明书以指导用户从所述容器取出一定剂量的所述组合物，并将该剂量给予所述非人动物。所述说明书优选指导用户采用注射器从所述容器取出约一个剂量的所述药物组合物，并用注射器将该约一个剂量的药物组合物给予所述非人动物。所述药盒中所包含的药物组合物优选制备成供于口服、静脉内、肌肉内、和/或皮下给予。
本发明还提供采用药物组合物来治疗非人动物(例如，家畜)的方法，所述药物组合物可引起所述非人动物健康增重，其中所述非人动物包括但不限于伴侣动物和家畜。例如，有效和/或促进的增重优选是在将本发明的药物组合物给予非人动物之后被引起。在将所述药物组合物给予家畜的一个实施方式中，所述家畜优选增加瘦肌质量。本发明的药物组合物可通过一种或多种给予途径来给予所述非人动物。给予途径优选选自下组但不限于：经口、静脉内或作为移植物放置在家畜的皮肤或肌肉组织内。或者，例如可将本发明的药物组合物与提供给所述非人动物的饲料混合。在另一个替代性实施方式中，所述组合物可作为丸剂、片剂、移植物、贴片、薄膜、注射物、栓剂、经皮、用于食品的喷雾剂、已充液注射器等或其组合来给予。在一些实施方式中，所述组合物可作为食品(例如，家畜饲料)的部分给予家畜，从而常规喂食方法即可完成所述组合物对家畜的给予。此外，所述组合物可以0.2毫克～6.0毫克的卡莫瑞林/千克家畜体重的量给予所述家畜。此外，所述组合物中卡莫瑞林的浓度可以是0.5mg、0.8mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg或其间的值，其中卡莫瑞林的量是每千克动物体重。优选地，非人动物(例如，家畜)在给予本发明的药物组合物之后显示瘦肌质量增加。优选地，瘦肌质量的增加导致改善销售给下游消费者的肉类生产。
在一个优选实施方式中，本发明的药物组合物提供为适合治疗狗或猫的食欲不振的口服药物组合物。优选地，所述口服药物组合物包含治疗有效量的卡莫瑞林。治疗有效量的卡莫瑞林优选包含约0.2毫克～约4毫克卡莫瑞林/千克狗或猫体重的浓度。然而，卡莫瑞林的浓度还可包含约0.5mg、0.8mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg和约4.0mg的卡莫瑞林/千克狗或猫体重的量。
本发明还提供治疗或预防伴侣动物脂肪肝的方法。优选地，所述伴侣动物是猫，然而，本发明并不局限于此而可包括其它伴侣动物，例如但不限于，狗。所述方法优选包括给予治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物至伴侣动物的步骤。所述组合物可经口给予，采用的给药模式选自但不限于：注射器、喷雾、丸剂或片剂，或所述组合物可胃肠外给予。所述组合物的优选剂量包含约2毫克～约4毫克卡莫瑞林/千克伴侣动物体重的浓度。然而，卡莫瑞林的浓度还可包含约0.5mg、0.8mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg和约4.0mg的卡莫瑞林/千克狗或猫体重的量。在优选的实施方式中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林意在约两小时的T最大时达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
本发明还提供用于治疗非人动物食欲不振的方法。所述方法优选地包括以至少一次/天给予所述非人动物药物组合物直至出现足够增重的步骤。在一些方面中，足够增重包括，相对于该非人动物接受所述药物组合物之前而言，体重增加5％、10％或20％。优选地，所述药物组合物包括约3毫克卡莫瑞林/千克非人动物体重。
此外，本发明还提供保持伴侣动物体重的方法。所述方法优选包括给予所述伴侣动物一定量的含卡莫瑞林的组合物，然后监测该伴侣动物的体重以确定该动物的体重是否得到保持的步骤。在一个实施方式中，将组合物每两天至少一次给予所述伴侣动物，持续给予约一个月的时间。所述药物组合物的优选剂量包含0.2毫克卡莫瑞林/千克伴侣动物体重的浓度。在另一个实施方式中，所述组合物可经口给予或作为咀嚼物、小食或食品的部分给予。
还提供通过给予药物组合物和载体来获得所需药代动力学值的方法。作为所述方法的部分给予的所述组合物优选包含足量的卡莫瑞林以在约2小时的T最大时实现约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。或者，所述组合物包含足量的卡莫瑞林以在约25分钟的T最大实现约905纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。优选地，所述T最大是约25分钟～2小时，其中所述T最大可以是25分钟、30分钟、1小时或2小时。所述C最大的范围优选是约100ng/mL～约1000ng/mL。
本发明还涉及如下方面：
1.一种治疗伴侣动物中食欲不振的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述伴侣动物治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物。
2.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物经口给予所述伴侣动物。
3.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
4.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物还包含增味剂或遮蔽剂。
5.如方面4所述的方法，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂及其组合。
6.如方面5所述的方法，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
7.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物采用选自下组的方法给予：喷雾、注射器、丸剂、片剂、植入物、贴片和薄膜。
8.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物静脉内给予所述伴侣动物。
9.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物至少每天一次给予所述伴侣动物。
10.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物至少每天两次给予所述伴侣动物。
11.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量给予至少一天的治疗时长。
12.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量给予至少一周的治疗时长。
13.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量给予至少两周的治疗时长。
14.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物给予至少一个月的治疗时长。
15.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物包含每千克所述伴侣动物体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
16.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物包含每千克所述伴侣动物体重约3毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
17.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物包含每千克所述伴侣动物体重约3毫克～约4.5毫克卡莫瑞林的浓度。
18.如方面1所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物是猫。
19.如方面1所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物是狗。
20.如方面1所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物是马。
21.如方面1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量的含卡莫瑞林的组合物与化疗方案联合给予。
22.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物的给予选自下组：经口给予、肌肉内给予和皮下给予。
23.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物是液体剂量形式。
24.如方面23所述的方法，其特征在于，所述液体剂量形式被喷洒至食品上或采用注射器给予。
25.如方面1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物被纳入食品、小食或咀嚼物中。
26.如方面1所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物中的瘦肌质量增加至少5％。
27.如方面1所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物中的瘦肌质量增加至少10％。
28.如方面1所述的方法，其特征在于，相较于没有食物摄取，所述伴侣动物的食物摄取增加至少50％。
29.如方面1所述的方法，其特征在于，相较于没有食物摄取，所述伴侣动物的食物摄取增加至少100％。
30.一种增加非人动物瘦肌质量和治疗非人动物中食欲不振的方法，所述方法包括给予所述非人动物治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物。
31.如方面30所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
32.如方面30所述的方法，其特征在于，在所述卡莫瑞林组合物给予所述非人动物之后，瘦肌质量增加至少5％。
33.如方面30所述的方法，其特征在于，在所述卡莫瑞林组合物给予所述非人动物之后，瘦肌质量增加至少10％。
34.如方面30所述的方法，其特征在于，所述治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物与化疗方案联合给予。
35.如方面30所述的方法，其特征在于，所述非人动物选自下组：犬科、猫科和马科。
36.如方面30所述的方法，其特征在于，在给予所述治疗有效剂量的卡莫瑞林组合物之后，所述非人动物的食物消耗量增加。
37.如方面36所述的方法，其特征在于，相较于无食物摄取，所述非人动物的食物消耗量增加至少50％。
38.如方面36所述的方法，其特征在于，所述非人动物的食物消耗量增加至少100％。
39.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物包含每千克非人动物体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
40.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物包含一种或多种增味剂或遮蔽剂。
41.如方面40所述的方法，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂和酸味剂。
42.如方面41所述的方法，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD和含香草或香草香精的组合物。
43.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物还包含至少一种乳化剂。
44.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物的给予采用选自下组的方式进行：注射器、丸剂、植入物、喷雾、经口溶液、片剂和薄膜。
45.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物每天给予至少一次。
46.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物每天给予至少两次。
47.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物给予至少一周。
48.如方面30所述的方法，其特征在于，所述卡莫瑞林组合物给予至少两周。
49.一种治疗非人动物中食欲不振引起的减重的方法，所述方法包括如下步骤：
诊断所述非人动物为经历食欲不振引起的减重；
向该非人动物给予至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物；和，
观察该非人动物的至少一种指标或血浆标志物。
50.如方面49所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：给予所述非人动物其它剂量的所述含卡莫瑞林的组合物至其中所述指标或血浆标志物响应卡莫瑞林的剂量而增加或减少的时间点。
51.如方面49所述的方法，其特征在于，所述至少一种血浆标志物选自下组：胰岛素样生长因子-1、皮质醇、所述非人动物的体重和卡莫瑞林。
52.如方面51所述的方法，其特征在于，所述胰岛素样生长因子-1、皮质醇和卡莫瑞林在接受所述含卡莫瑞林的组合物的动物中增加。
53.如方面49所述的方法，其特征在于，所述指标选自下组：食物消耗量、增重、减重和瘦肌质量增加。
54.如方面54所述的方法，其特征在于，所述指标是减重，并且给予所述含卡莫瑞林的组合物直至所述动物获得足量的重量。
55.如方面49所述的方法，其特征在于，所述至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大达到约150纳克的卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
56.如方面49所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物的剂量包含每千克所述非人动物体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
57.如方面49所述的方法，其特征在于，每日给予所述非人动物至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物。
58.如方面49所述的方法，其特征在于，每日给予所述非人动物至少两个剂量的含卡莫瑞林的组合物。
59.如方面49所述的方法，其特征在于，给予所述含卡莫瑞林的组合物至少一周。
60.如方面49所述的方法，其特征在于，给予所述含卡莫瑞林的组合物至少两周。
61.如方面49所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物通过选自下组的途径给予：经口途径和胃肠外途径。
62.如方面49所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物还包含增味剂或遮蔽剂。
63.如方面62所述的方法，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂及其组合。
64.如方面63所述的方法，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
65.一种治疗伴侣动物中减重的方法，所述方法包括如下步骤：
确定所述伴侣动物经历减重；
用注射器向所述伴侣动物给予至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物；和，
评估所述伴侣动物的一种或多种血浆标志物或指标。
66.如方面65所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物的一种或多种标志物选自下组：所述伴侣动物的体重变化、所述伴侣动物的食物摄取变化，和瘦肌质量变化。
67.如方面65所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：给予所述非人动物其它剂量的所述含卡莫瑞林的组合物至其中所述指标或血浆标志物处于合适水平的时间点。
68.如方面65所述的方法，其特征在于，所述指标是减重，并且给予所述含卡莫瑞林的组合物直至所述动物获得足量的重量。
69.如方面65所述的方法，其特征在于，每日给予所述伴侣动物至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物。
70.如方面65所述的方法，其特征在于，每日给予所述伴侣动物至少两个剂量的含卡莫瑞林的组合物。
71.如方面65所述的方法，其特征在于，所述一种或多种血浆标志物选自下组：胰岛素样生长因子-1、皮质醇和卡莫瑞林。
72.如方面65所述的方法，其特征在于，一种或多种血浆标志物的评估包括测定所述动物的血流中所述标志物的最小量。
73.如方面65所述的方法，其特征在于，所述方法还包括如下步骤：基于所述动物的血流中的所述血浆标志物的最小量来增加或减少卡莫瑞林的剂量。
74.如方面65所述的方法，其特征在于，在给予所述含卡莫瑞林的组合物之后的第一周内至少一次评估所述一种或多种血浆标志物或指标。
75.如方面65所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物的给予选自下组：经口给予、肌肉内给予和皮下给予。
76.如方面65所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物还包含增味剂或遮蔽剂。
77.如方面76所述的方法，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂及其组合。
78.如方面77所述的方法，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
79.一种用于治疗非人动物中食欲不振的药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的卡莫瑞林；和
至少一种载体。
80.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述治疗有效量的卡莫瑞林包含每千克非人动物体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
81.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含选自乳化剂和稠化剂的成分。
82.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含选自增味剂、遮蔽剂及其组合的成分。
83.如方面82所述的药物组合物，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂及其组合。
84.如方面83所述的药物组合物，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
85.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含在注射器中。
86.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制用于经口给予。
87.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是溶液或悬液形式。
88.如方面79所述的药物制剂，其特征在于，所述载体包含盐溶液。
89.如方面79所述的药物制剂，其特征在于，所述药物组合物被配制用于静脉内给予。
90.如方面79所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制用于皮下给予。
91.如方面79所述的药物制剂，其特征在于，所述药物组合物被配制作为薄膜、贴片、喷雾、植入物和栓剂中的至少一种。
92.一种治疗伴侣动物中食欲不振引起的减重的方法，所述方法包括如下步骤：
采用注射器经口给予所述伴侣动物包含卡莫瑞林的药物组合物；和，
通过观察所述伴侣动物中一种或多种血浆标志物或指标来确定所述药物组合物的效力。
93.如方面92所述的方法，其特征在于，每天给予所述伴侣动物所述药物组合物至少一次。
94.如方面92所述的方法，其特征在于，所述药物组合物包含每千克伴侣动物或家畜体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
95.如方面92所述的方法，其特征在于，所述一种或多种指标选自下组：所述伴侣动物的体重变化和所述伴侣动物的食物摄取变化。
96.如方面92所述的方法，其特征在于，所述药物组合物的给予选自下组：静脉内给予、肌肉内给予和皮下给予。
97.一种用于治疗伴侣动物中食欲不振的经口药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的卡莫瑞林和增味剂或遮蔽剂，其中，所述治疗有效量的卡莫瑞林包含每千克所述动物体重约0.2毫克～约6毫克卡莫瑞林的浓度。
98.如方面97所述的经口药物组合物，其特征在于，所述经口药物组合物还包含增味剂或遮蔽剂中的至少一种。
99.如方面98所述的经口药物组合物，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂和酸味剂。
100.如方面99所述的经口药物组合物，其特征在于，所述甜味剂包括索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD和含香草或香草香精的组合物中的至少一种。
101.如方面97所述的经口药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含载体。
102.如方面97所述的经口药物组合物，其特征在于，所述经口药物组合物还包含乳化剂和稠化剂中的至少一种。
103.如方面97所述的经口药物组合物，其特征在于，所述组合物被纳入选自下组的产品：小食、咀嚼物和食品。
104.如方面97所述的经口药物制剂，其特征在于，所述伴侣动物是猫或狗。
105.一种治疗或预防伴侣动物中脂肪肝的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述伴侣动物治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物。
106.如方面105所述的方法，其特征在于，所述伴侣动物是猫。
107.如方面105所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物经口给予。
108.如方面105所述的方法，其特征在于，每天给予所述伴侣动物所述含卡莫瑞林的组合物至少一次。
109.如方面105所述的方法，其特征在于，每天给予所述伴侣动物所述含卡莫瑞林的组合物至少两次。
110.如方面105所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物包含每千克所述伴侣动物体重约2毫克～约4毫克卡莫瑞林的浓度。
111.一种用于治疗非人动物中食欲不振的药盒，所述药盒包含：
注射器；
包含药物制剂的容器，所述药物制剂包含含卡莫瑞林的组合物；和
指导用户使用注射器从所述容器取出一个剂量的所述药物制剂并用所述注射器将所述药物组合物给予所述非人动物的说明。
112.如方面111所述的药盒，其特征在于，所述药物制剂被配制用于经口给予。
113.如方面111所述的药盒，其特征在于，所述药盒包含每天给予所述非人动物所述药物制剂至少一次的指导说明。
114.一种使伴侣动物保持体重的方法，所述方法包括给予伴侣动物足以维持所述伴侣动物体重的一定量的含卡莫瑞林的组合物和增味剂或遮蔽剂。
115.一种药物制剂，其包含：
载体；和
含卡莫瑞林的组合物，其中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
116.一种药物制剂，其包含：
载体；和
含卡莫瑞林的组合物，其中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约二十五分钟的T最大达到约905纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
117.一种增加家畜中瘦肌质量的方法，所述方法包括给予有需要的动物含卡莫瑞林的组合物的步骤。
118.如方面117所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物还包含增味剂或遮蔽剂。
119.如方面118所述的方法，其特征在于，所述增味剂或遮蔽剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
120.如方面117所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物与饲料混合。
121.如方面120所述的方法，其特征在于，每天给予所述含卡莫瑞林的组合物至少两次。
122.如方面120所述的方法，其特征在于，所述动物中瘦肌质量增加至少5％。
123.如方面120所述的方法，其特征在于，所述动物中瘦肌质量增加至少10％。
124.如方面120所述的方法，其特征在于，给予所述含卡莫瑞林的组合物至少一周。
125.如方面120所述的方法，其特征在于，给予所述含卡莫瑞林的组合物至少两周。
126.如方面120所述的方法，其特征在于，所述家畜选自下组：牛物种、绵羊物种、猪物种、鸟物种，和用作食物来源的动物。
127.一种维持食物消耗的方法，所述方法包括如下步骤：
获得卡莫瑞林组合物的液体制剂，其含有卡莫瑞林和增味剂或遮蔽剂；
将该液体制剂喷洒至食品上；和
向动物饲喂该食品。
128.如方面127所述的方法，其特征在于，所述方法允许所述动物消耗维持该动物体重的一定量的食物。
129.一种药物组合物，所述组合物包含：
每千克动物体重约0.2毫克～约4毫克卡莫瑞林的浓度；
增味剂或遮蔽剂；和
载体。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明提交时所属领域的技术人员通常所理解的同样含义。若具体定义，则以本文提供的定义而非任何字典或常规定义为准。此外，除非另有说明，单数术语包括复数且复数术语包括单数。本文中，除非另有说明，使用“或”表示“和/或”。本文所引用的所有专利和出版物均通过引用纳入本文。
附图说明
图1的线图说明第一卡莫瑞林治疗方案(3毫克卡莫瑞林/千克体重，给予两次/天)，第二卡莫瑞林治疗方案(6毫克卡莫瑞林/千克体重，给予一次/天)，和阴性对照之间的比较。
图2的线图说明图1的仅雄性比格犬的食物摄取数据。
图3的线图说明图1的仅雌性比格犬的食物摄取数据。
图4的线图说明第一卡莫瑞林治疗方案、第二卡莫瑞林治疗方案，和阴性对照之间的比较。
图5的线图说明第一卡莫瑞林治疗方案，第二卡莫瑞林治疗方案，和阴性对照之间的比较。
图6的线图说明图5中仅雄性比格犬的对比基线的增重。
图7的线图说明图5的仅雌性比格犬的对比基线的增重。
图8的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图9的线图说明图8的仅雄性比格犬的卡莫瑞林血清浓度。
图10的线图说明图8的仅雌性比格犬的卡莫瑞林血清浓度。
图11的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第一天的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图12的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第二天的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图13的线图说明用第一治疗方案，第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第四天的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图14的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第七天的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图15的条形图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗方案完成后三天的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图16的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第一天的血清中生长激素浓度的测量结果。
图17的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第二天的血清中生长激素浓度的测量结果。
图18的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第四天血清中的生长激素浓度的测量结果。
图19的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第七天血清中生长激素浓度的测量结果。
图20的条形图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗方案完成后三天血清中生长激素浓度的测量结果。
图21的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第一天血清中皮质醇浓度的测量结果。
图22的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第二天血清中皮质醇浓度的测量结果。
图23的线图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗第七天血清中皮质醇浓度的测量结果。
图24的条形图说明用第一治疗方案、第二治疗方案和阴性对照治疗的雄狗和雌狗在治疗方案完成后三天血清中皮质醇浓度的测量结果。
图25的线图说明测试第一卡莫瑞林治疗方案与阳性对照(即，静脉内给予)和两种增味制剂联合的实验的结果，通过八小时中雄性和雌性比格犬血清中卡莫瑞林浓度测量。
图26的线图说明测试第一卡莫瑞林治疗方案与额外三种增味制剂联合的实验的结果，通过八小时中雄性和雌性比格犬血清中卡莫瑞林浓度测量。
图27的柱状图说明结果显示于图25和26的实验中的雄性和雌性比格犬中胰岛素样生长因子-1的血清浓度。
图28的线图说明测试第一卡莫瑞林治疗方案与四种增味制剂联合的实验的结果，通过八小时中雄性和雌性比格犬血清中的卡莫瑞林浓度测量。
图29的柱状图说明结果显示于图28的实验中的雄性和雌性比格犬中胰岛素样生长因子-1的血清浓度。
图30的柱状图说明比格犬响应接受不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物所消耗的食物总量。
图31的线图说明比格犬响应接受不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物的每日平均食物消耗量。
图32的线图说明接受不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物的比格犬的平均体重。
图33的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第1天血清中的卡莫瑞林浓度的测量结果。
图34的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第7天血清中的卡莫瑞林浓度的测量结果。
图35的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第1天血清中胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图36的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第4天血清中胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图37的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第7天血清中胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图38的柱状图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理七天后再无处理三天后(即，第10天)的血清中胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图39的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第1天血清中的生长激素浓度的测量结果。
图40的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第4天血清中的生长激素浓度的测量结果。
图41的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第7天血清中的生长激素浓度的测量结果。
图42的柱状图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理七天后再无处理三天后(即，第10天)的血清中生长激素浓度的测量结果。
图43的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第1天血清中的皮质醇浓度的测量结果。
图44的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第4天血清中的皮质醇浓度的测量结果。
图45的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理后第7天血清中的皮质醇浓度的测量结果。
图46的柱状图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的比格犬在处理七天后再无处理三天后(即，第10天)的血清中皮质醇浓度的测量结果。
图47的线图说明接受静脉内注射0.75毫克卡莫瑞林/千克体重的猫在十二小时中的卡莫瑞林血清浓度。
图48的线图说明接受口服给予3毫克卡莫瑞林/千克体重的猫在十二小时中的卡莫瑞林血清浓度。
图49的柱状图说明接受静脉和口服给予卡莫瑞林的猫中的胰岛素样生长因子-1的血清浓度。
图50的线图说明猫响应接受不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物的每日平均食物消耗量。
图51的柱状图说明接受不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物的猫的平均体重。
图52的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的猫在处理后第一天的血清中的卡莫瑞林浓度的测量结果。
图53的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物治疗后第四天的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图54的柱状图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理完后三天的猫中的卡莫瑞林血清浓度。
图55的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理后第一天的猫的血清中胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图56的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理后第4天的猫的血清中的胰岛素样生长因子-1浓度的测量结果。
图57的柱状图说明在用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理七天后再无处理三天后(即，第10天)的猫中胰岛素样生长因子-1的血清浓度。
图58的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的猫在处理后第1天血清中的皮质醇浓度的测量结果。
图59的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的猫在处理后第4天血清中的皮质醇浓度的测量结果。
图60的条形图说明在用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理七天后再无处理三天后(即，第10天)的猫中皮质醇的血清浓度。
图61的线图说明在动物被不同浓度和指令方案的卡莫瑞林组合物处理的实验过程中对动物所消耗食物的测量结果。
图62的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第1天的卡莫瑞林血清浓度。
图63的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第7天的卡莫瑞林血清浓度。
图64A的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第1天的IGF-1血清浓度。
图64B的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第4天的IGF-1血清浓度。
图65的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第7天的IGF-1血清浓度。
图66的柱状图说明用卡莫瑞林组合物处理七天后再无处理两天后(即，第9天)的动物中的IGF-1血清浓度。
图67的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第1天的生长激素血清浓度。
图68的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第4天的生长激素血清浓度。
图69的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第7天的生长激素血清浓度。
图70的柱状图说明用多种治疗方案的卡莫瑞林组合物处理七天后再无处理两天后(即，第9天)的动物中的生长激素血清浓度。
图71的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第1天的皮质醇血清浓度。
图72的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第4天的皮质醇血清浓度。
图73的线图说明用不同浓度和治疗方案的卡莫瑞林组合物处理的动物在处理后第7天的皮质醇血清浓度。
图74的条形图说明用多种治疗方案的卡莫瑞林组合物处理七天后再无处理两天后(即，第9天)的动物中的皮质醇血清浓度。
图75的柱状图说明用于比较含卡莫瑞林的组合物的两种制剂的5天研究过程中动物的平均增重。
图76的线图描述用于比较含卡莫瑞林的组合物的两种制剂的五天研究过程中动物的食物消耗量。
图77的线图说明在用含卡莫瑞林的组合物的两种制剂处理之后第5天的动物中的平均卡莫瑞林血清浓度。
图78的柱状图说明在用含卡莫瑞林的组合物的两种制剂处理后第5天的动物中的平均血清IGF-1浓度。
图79的图表说明接受口服给予含卡莫瑞林的组合物的猫在六天时间中接受能力的观察结果。
图80的图表说明接受口服给予含卡莫瑞林的组合物的猫在六天时间中接受能力的观察结果。
图81的图表说明接受口服给予含卡莫瑞林的组合物的猫在六天时间中接受能力的观察结果。
图82的图表说明接受口服给予含卡莫瑞林的组合物的猫在六天时间中接受能力的观察结果。
图83的柱状图说明用卡莫瑞林组合物的不同制剂处理动物的实验进程中动物的体重测量结果。
图84的图表说明在接受口服给予含卡莫瑞林的组合物之前，和接受口服给予含卡莫瑞林的组合物六天时间中，猫的食物摄取的观察结果。
图85的图表说明在接受口服给予含卡莫瑞林的组合物之前，和接受口服给予含卡莫瑞林的组合物六天时间中，猫的食物摄取(以克计)的观察结果。
图86的线图说明在用卡莫瑞林组合物的不同制剂处理动物的实验进程中对于动物的食物消耗的测量结果。
图87的线图说明用卡莫瑞林组合物的不同制剂处理后第6天的动物的卡莫瑞林血清浓度。
图88的柱状图说明用卡莫瑞林组合物的不同制剂处理后第6天的动物的IGF-1血清浓度。
图89的线图说明在用不同剂量的卡莫瑞林组合物制剂处理动物的实验中于第1天和第8天的动物体重测量结果。
图90的柱状图说明在用不同剂量的卡莫瑞林组合物制剂处理动物的实验中于第1天和第8天的动物体重测量结果。
图91的线图说明其中动物用不同剂量的卡莫瑞林组合物制剂处理的实验的过程中对动物消耗的食物的测量结果。
图92的线图说明图89-91的实验中食物消耗对比体重变化之间的相关性。
图93的线图说明猫响应接受不同浓度的卡莫瑞林组合物的每日平均食物消耗量。
图94的柱状图说明接受不同浓度的卡莫瑞林组合物的猫的平均体重。
图95的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第1天的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图96的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第10天的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图97的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第1天的猫的血清中IGF-1浓度的测量结果。
图98的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第10天的猫的血清中IGF-1浓度的测量结果。
图99的柱状图说明用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理10天后再不处理两天后(即，第12天)猫的血清中IGF-1浓度的测量结果。
图100的柱状图说明用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理10天后再不处理五天后(即，第15天)猫的血清中IGF-1浓度的测量结果。
图101的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第1天的猫的血清中皮质醇浓度的测量结果。
图102的线图说明在用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理之后第10天的猫的血清中皮质醇浓度的测量结果。
图103的柱状图说明用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理10天后再不处理两天后(即，第12天)猫的血清中皮质醇浓度的测量结果。
图104的柱状图说明用不同浓度的卡莫瑞林组合物处理10天后再不处理五天后(即，第15天)的猫的血清中皮质醇浓度的测量结果。
图105的线图说明接受静脉内给予0.75mg/kg浓度的卡莫瑞林之后第0天(即，实验第一天)的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图106的线图说明接受口服给予3.0mg/kg浓度的卡莫瑞林之后第0天(即，实验第一天)的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图107的柱状图说明在接受卡莫瑞林组合物的不同处理后第0天(即，实验第一天)的猫的血清中IGF-1浓度的测量结果。
图108的表格说明接受静脉内给予卡莫瑞林组合物的猫中的药代动力学数据。
图109的表格说明接受口服给予卡莫瑞林组合物的猫中的药代动力学数据。
图110的柱状图说明接触采用卡莫瑞林组合物经受不同处理的猫在十四天实验过程中的体重测量结果。
图111的线图描述十四天实验过程中对食物摄取的测量结果。
图112的线图描述接受静脉内给予0.75mg/kg的卡莫瑞林剂量或皮下给予2mg/kg的卡莫瑞林剂量之后第0天(即，实验第一天)的猫的血清中卡莫瑞林浓度的测量结果。
图113的线图描述接受给予2mg/kg的卡莫瑞林剂量14天的第13天(即，实验第十四天)的猫的血清中的卡莫瑞林浓度的测量结果。
图114的柱状图说明接受静脉内给予卡莫瑞林组合物后的第0天(即实验第一天)的猫的血清中的IGF-1浓度测量结果。
图115的条形图说明接受皮下给予卡莫瑞林治疗方案的第0天(即实验第一天)和第13天(即实验第十四天)的猫的血清中的IGF-1浓度测量结果。
图116的线图说明接受静脉内给予0.75mg/kg卡莫瑞林剂量或皮下给予0mg/kg卡莫瑞林剂量之后第0天(即实验第一天)的猫血清中的卡莫瑞林浓度测量结果。
图117的表格说明接受静脉内给予卡莫瑞林组合物的猫中的药代动力学数据。
图118的表格说明接受皮下给予卡莫瑞林组合物的猫中的药代动力学数据。
发明详述
本文提供的组合物可用于治疗、预防、缓解和/或控制动物(包括伴侣动物)因食欲不振引起的减重，以及在马、家畜、各种动物和鸟类物种中的应用。例如，家畜包括可用于出产食品的任何非人动物，其包括但不限于，牛物种、绵羊物种、猪物种和能提供由人类消费的产品(例如，肉源自肌肉)的其它动物。优选地，向非人动物给予本发明的药物组合物之后，所述组合物诱导生成能够使该非人动物感觉饥饿的一种或多种分子。在一个实施方式中，提供一种增加使动物感觉饥饿的一种或多种分子的生成的方法。所述方法优选包括向显示食欲不振的动物给予包含卡莫瑞林的组合物的步骤。
还提供用于增加瘦肌质量的方法。所述方法优选地包括给予包含卡莫瑞林的组合物的步骤。优选地，向非人动物给予含卡莫瑞林的组合物诱导增加瘦肌质量的一种或多种分子。在一个实施方式中，利用由给予含卡莫瑞林的组合物造成的饥饿感增加所致的食物消耗，来增加瘦肌以替代显著量的脂肪沉积。本发明的组合物优选地使瘦肌质量增加至少5％、至少10％或至少15％。在所述动物是家畜的实施方式中，优选将含卡莫瑞林的组合物喷洒在家畜饲料上或纳入家畜饲料中。本发明的药物组合物优选地包含生长素释放肽激动剂，例如但不限于，卡莫瑞林。优选地，本发明的药物组合物包含至少一种增味剂或遮味剂。如下文更详细的描述，本发明的一个实施方式提供用于非经口给予的药物组合物，从而这些药物组合物不包含增味剂或遮味剂。本发明至少部分基于如下发现：通过对患有食欲不振引起的减重的伴侣动物和家畜给予接受一个或多个剂量的本发明的药物组合物的治疗显示体重增加、食物消耗量增加，以及一种或多种相关蛋白质和/或其它分子分子(例如但不限于，胰岛素样生长因子-1(后文称“IGF-1”)、生长激素(后文称“GH”)和/或皮质醇)的血清水平的升高。因此，本发明提供一种使动物增重的方法，所述方法包括向有需要的动物给予包含卡莫瑞林的组合物的步骤。还提供一种增加动物的食物消耗量的方法，所述方法包括向有需要的动物给予包含卡莫瑞林的组合物的步骤。
此外，还提供使用作血浆标志物的一种或多种相关蛋白质和/或其它分子的血清水平升高的方法，所述分子例如但不限于，胰岛素样生长因子-1(后文称“IGF-1”)，生长激素(后文称“GH”)和/或皮质醇，所述方法包括向有需要的动物给予包含卡莫瑞林的组合物的步骤。在一个实施方式中，所述方法还包括测定所述动物血液中的血浆标志物浓度和监测所述动物血流中的血浆标志物浓度随时间变化的步骤。优选地，所述方法还包括向所述动物给予卡莫瑞林组合物直至到达所述动物血液中的血浆标志物浓度相对于初始血浆标志物浓度增加的时间点的步骤。
提供以处理食欲不振引起的减重的本发明的组合物优选包含卡莫瑞林，其包括任何消旋体、多形体、对映异构体、盐和卡莫瑞林的任何其它合适的药学上可接受的衍生物。例如，在一些方面中，所述组合物可包含美国专利第6,482,825、6,852,722或6,306,875号中公开的任何活性成分，所述文献通过引用其全文纳入本文。具体而言，卡莫瑞林也称为2-氨基-N-[2-(3aR-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基-1R-苄氧基甲基-2-氧代-乙基]-异丁酰胺-L-酒石酸酯。此外，卡莫瑞林具有如下化学结构。
在一些伴侣动物和家畜中，生长素释放肽是主要在胃和消化道的其它部分中产生的激素，并且是生长素释放肽受体的内源性配体，该受体也称为生长激素促分泌素受体(GHS-R)。GHS-R可在多种组织中表达，包括神经组织，例如但不限于，脑下垂体和丘脑下部。生长素释放肽在动物(包括伴侣动物和家畜)血液中显示相对短的半衰期(例如，约十分钟)，并且在进餐完成后很快开始于血液中累积。因此，对于动物而言，距离上一餐的时间越长，该动物血液中的生长素释放肽浓度越高。此外，一旦足量的生长素释放肽与丘脑下部的GHS-R结合，该动物便开始感到饥饿，这刺激食物摄取。
除了与丘脑下部中的GHS-R结合以外，循环生长素释放肽还可与脑下垂体中的GHS-R结合以刺激释放GH。此外，除了源自生长素释放肽与脑下垂体中的GHS-R结合的GH释放以外，动物在昼夜节律周期中自然分泌GH。尽管该自然释放在动物一生中保持恒定，GH释放的量级在动物一生过程中逐渐减小。释放的GH能够在该伴侣动物周身循环，其可诱导IGF-1生成并分泌进入循环。所述循环IGF-1水平的增加可引起瘦肌生长，这可关系到力量、精力和健康的提升。此外，除了诱导GH生成之外，生长素释放肽还可诱导皮质醇生成，其已显示增加脂肪组织的脂肪沉积的可能性。
当给予动物(例如伴侣动物或家畜)时，卡莫瑞林可起GHS-R激动剂作用以控制食欲不振、减重、厌食和/或萎靡不振。具体地，卡莫瑞林的给予可引起刺激胃口和GH的分泌。与内源性生长素释放肽不同，卡莫瑞林通常在循环中显示较长半衰期，且与外源性生长素释放肽不同，卡莫瑞林可经口给予。在本发明的一些实施方式中，卡莫瑞林组合物优选经口给予动物。然而，如下文更详细的描述，卡莫瑞林组合物也可通过其它途径给予，包括但不限于(例如，静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内、皮下和任何其它合适的给予途径)。
此外，在一些实施方式中，在卡莫瑞林之外，本发明的药物组合物包含生长素释放肽样化合物(例如，GHS-R的激动剂)。这些组合物有效于治疗和/或至少部分减轻食欲不振引起的减重。例如，所述非卡莫瑞林生长素释放肽样化合物中至少一些能够类似地结合至GHS-R以引起接受这些化合物的动物的饥饿感并刺激其食物摄取。对于本发明目的，任何合适的GHS-R激动剂均可用于本发明的药物组合物。
卡莫瑞林作用的药理学机制与生长素释放肽的机制作用类似。例如，给予之后，卡莫瑞林结合至GHS-R，一种能够激活蛋白激酶C并刺激GH从脑下垂体释放的G-蛋白-偶联受体，这可导致循环GH的升高。然后，GH可造成IGF-1的释放，这可引起对脑下垂体的负反馈，由此减少或抑制GH释放。如先前所述，IGF-1也可作用以增加瘦体质量。此外，卡莫瑞林的给予能够补充在动物一生中逐渐减少的GH自然释放。此外，由循环IGF-1提高的负反馈也会降低循环皮质醇的水平，由此至少部分减小脂肪沉积增加的可能性。
类似地，将卡莫瑞林的相同药理学作用机制应用于组合物中用于不基于食欲不振的治疗。例如，同样的过程可以发生在给予所述组合物的健康或相对健康的家畜中。具体而言，可能希望引起健康家畜中的健康、有效且改善的肌肉质量生长，这可导致所述家畜来源的产品(例如，肉)具有更高的零售价值。特定地，售卖家畜来源产品的个体可给予一个或多个剂量的所述组合物以引起肌肉质量提高，这对应于供转售的家畜来源产品的更高质量。此外，如下文详述，所述组合物可作为家畜日常摄入的食物的部分给予所述家畜以几乎不需要花费额外精力向该家畜提供所述组合物。
在一些实施方式中，将卡莫瑞林以一种或多种浓度纳入所述控制食欲不振的组合物中。在一些下述实施方式中，使卡莫瑞林至少部分溶解于水性溶剂(例如，去离子和/或纯化的水)中。例如，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物中的卡莫瑞林的浓度优选在约0.01毫克卡莫瑞林/千克动物体重(后文称“mg/kg”)～约75mg/kg的范围内。例如，在一些实施方式中，卡莫瑞林浓度优选是约0.1mg/kg～约7.5mg/kg。在一个实施方式中，卡莫瑞林浓度优选是约0.75mg/kg～约6mg/kg。作为另一个示例，在一些实施方式中，卡莫瑞林的浓度优选是以下至少一种：0.75mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg和其间任何浓度。此外，在一些实施方式中，如下文详述，可使卡莫瑞林至少部分溶解于水性溶剂，并且所述药物组合物可包含其它非活性成分，例如防腐剂、乳化剂和/或稠化剂、甜味剂、增味剂、遮味剂和/或其它载体材料。
此外，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物中的卡莫瑞林的浓度至少部分取决于给药途径和/或预定时间段中给予所述组合物至伴侣动物或家畜的次数。例如，将所述组合物的一种或多种制剂设计成可注射给予。因此，所述组合物中的卡莫瑞林可直接递送至循环系统(例如，通过静脉内给予)，由此规避消化道的吸收需求。因此，相对于口服制剂，会有更大量的卡莫瑞林到达所需靶标(例如，GHS-R)，导致无菌可注射形式的卡莫瑞林的所需浓度较低。在其它实施方式中，每天经口给予所述控制食欲不振的组合物一次或多次。例如，所述组合物可以溶液、固体或优选的粘性液体制剂形式给予。因此，每天向伴侣动物给予的组合物的次数越多，获得希望结果所需的卡莫瑞林的量越少。
仅举例而言，在一些实施方式中，对于动物的给药可分为多个治疗方案，这取决于该动物症状的严重性。在一些实施方式中，动物可接受0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.33mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg或6mg/kg的给药方案。此外，这些给药方案中的一些可以是固体或液体制剂形式。例如，一些动物(例如，狗)可接受一种或多种固体经口制剂，例如配制以供通过胶囊、胶帽、凝胶样液体(即粘性液体)、丸剂、囊片、片剂或其它固体、液体或雾状形式给予的控制食欲不振的组合物。例如，所述胶囊或其它形式可包含不同浓度的卡莫瑞林以对不同体重的动物给药(即，因为卡莫瑞林的给药至少部分取决于所述动物的体重)。仅举例而言，在一些实施方式中，胶囊剂可以制备有卡莫瑞林浓度为20mg/胶囊、35mg/胶囊和75mg/胶囊。因此，可给予有治疗需要的动物不同胶囊组合以向该动物提供所需的卡莫瑞林剂量。仅举例而言，体重为约15kg并且分配3mg/kg治疗方案的动物将需要约45mg的卡莫瑞林/剂量。因此，该动物可接受两粒20mg胶囊以提供接近45mg的卡莫瑞林剂量(即，具有基于动物体重或在给药带(dosing band)所需剂量的5～10毫克内)。其它体型且分配其它治疗方案的其它动物可进行类似处理以提供有效量的卡莫瑞林。
在一个优选实施方式中，卡莫瑞林的剂量包含足够量以在约2小时的T最大达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。在一个替代性实施方式中，卡莫瑞林的剂量包含足够量以在约25分钟的T最大达到约905纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。优选地，个体动物中的T最大的出现可在30分钟、1小时或2两小时间隔时，达到T最大的范围是约30分钟～2小时。优选地，C最大是100ng/mL～1000ng/，然而，这在不同动物中不同，因此C最大可以更高。优选地，C最大是约100ng/mL、约200ng/mL、约300ng/mL、约400ng/mL、约500ng/mL、约600ng/mL、约700ng/mL、约800ng/mL、约900ng/mL和约100ng/mL。
在一些实施方式中，所选给药方案可以与治疗目标至少部分相关。例如，在一些情况下，可能希望提供剂量至经历显著食欲不振副作用的动物或正被处理以更有效且更高效地增加瘦肌的动物。此外，在一些情况中，可能希望提供剂量至动物其作用是保持目前体重和肌肉质量。同样地，可以常规基础(例如，每周一次、每月一次、每两月一次、一个月隔天一次等)给予这些保持剂量，并且所述保持剂量可包含较少剂量的卡莫瑞林(例如，0.2mg/kg)，从而所述给予产生减轻食欲不振和/或增加瘦肌质量的益处，但不及较大剂量的相同程度。
此外，所述控制食欲不振的组合物的一些实施方式包括液体口服制剂，其可以与上述固体口服制剂相似的方式应用。此外，所述液体制剂可在注射器中给予或喷洒在动物食品、小食或咀嚼物上。在所述动物是家畜一个实施方式中，所述控制食欲不振的组合物优选被喷洒在食物上，或纳入食物中。例如，所述液体制剂可被制备为在该液体制剂中包含如下浓度的卡莫瑞林：20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL或60mg/mL。与上述固体制剂类似，可采用不同浓度的液体制剂以能够对不同体重的动物给药(即，因为卡莫瑞林的剂量至少部分取决于动物的体重)。因此，可给予所述动物不同体积的不同溶液以提供所需剂量的卡莫瑞林。仅举例而言，重约15kg且分配3mg/kg治疗方案的动物将需要约45mg的卡莫瑞林/剂量。因此，所述动物可接受约2.3mL的20mg/mL溶液或1.1mL的40mg/mL溶液以提供接近45mg的卡莫瑞林剂量。类似地，如果所述相同动物被分配至4.5mg/kg治疗方案，该动物可接受2.3mL的30mg/mL溶液或1.1mL的60mg/mL溶液以提供接近67.5mg的卡莫瑞林剂量(即，15kg动物在该治疗方案中应接受的剂量)。其它体型和分配至其它治疗方案的其它动物可进行类似处理以提供有效量的卡莫瑞林。
在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可采用多种给药途径中的任何一种给予。所述控制食欲不振的组合物可以口服、胃肠外和/或局部给予。例如，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可为口服配制在液体中和/或固体制剂中，从而所述组合物可采用喷雾、注射器、丸剂、片剂、囊片、胶帽或其他基于液体的给予方案中的至少一种来给予。在其他实施方式中，所述组合物可配制用于经皮下、皮内、静脉内、肌肉内、颅内、腹膜内或鞘内给予(例如，通过注射或组合物分配泵)。例如，在一些实施方式中，所述组合物可以胃肠外给予的储器(depot)制剂的形式配制，其能够设置用于卡莫瑞林的延长释放(例如，释放数天至数月的时间)。此外，所述组合物可作为与动物的皮肤或其他组织接触的凝胶给予，并因而能够通过所述部位被吸收。或者，所述组合物可采用电泳系统给予，以驱动所述组合物进入所述动物的循环。
而在其他实施方式中，所述组合物可被配制用于经皮和/或透黏膜给予(例如，通过施加至动物表皮的口腔膜剂或贴片)。此外，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可鼻内或以一种或多种栓剂的形式给予。在一些实施方式中，所述组合物可配制成能够放置在动物软组织内的移植物。例如，可将包含所述组合物的移植物植入动物的皮肤、皮下和/或肌肉组织以供延长释放。此外，所述组合物还可被配制以点滴(spot-on)方式给予动物皮肤。而在其他实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可配制用于本领域已知的任何其他合适的给予途径。
在一些实施方式中，可将所述组合物作为日常饲养方案的部分给予动物。例如，所述组合物可配制为与饲料或意图由动物消耗的其他食品混合，从而当该动物消耗其日常食物摄取(例如，粗粮或软食物)时，也消耗所述组合物。具体而言，所述组合物可被配置为液体或粉末，从而在饲喂动物之前，可将该制剂施加(例如，喷洒)至食物以供动物消耗。此外，在一些实施方式中，提供给动物(例如，伴侣动物或家畜)的食物可与已经和食品混合的药物组合物一同给予，从而该动物的饲养者只需向该动物提供已加药的食物即可。
在一些实施方式中，提供给所述动物(例如，伴侣动物或家畜)的其他食品可补充有所述卡莫瑞林组合物。例如，软或硬小食或咀嚼物(例如，生皮或娱乐和/或丰富动物的其它基于动物的产品)可补充有所述卡莫瑞林组合物，其中所述卡莫瑞林组合物被纳入所述小食或咀嚼物或被喷洒在所述小食或咀嚼物上。在一些方面中，所述小食或咀嚼物可以已经包含所述卡莫瑞林组合物的形式购买。在其它方面中，所述卡莫瑞林组合物可通过单独饲喂动物而随后添加至所述小食或咀嚼物。
此外，在一些实施方式中，粗粮、小食和/或咀嚼物与维持水平剂量的含卡莫瑞林的组合物混合。优选地，接受维持水平剂量的动物能够保持一定水平的食物消耗量。例如，如上所述，可以规律或不规律地向动物提供维持剂量(例如，0.2mg/kg)，以提供较低剂量的所述活性成分以持续预防食欲不振，治疗较轻程度的食欲不振，或提供低剂量以持续地刺激瘦肌生长。通过提供这些维持剂量以及食品(例如，粗粮)、小食和/或咀嚼物，动物能够相对乐意地接受所述维持剂量，从而没有或几乎没有活性成分在给予过程中丢失。
在一些实施方式中，所述组合物以药盒形式生产并递送。所述试剂盒优选地包含注射器、一种或多种容器，和指导用户从所述容器中取出约一个剂量并将该剂量给予动物的说明书。仅举例而言，在一些实施方式中，可将所述组合物贮存在一个或多个容器(例如，无菌瓶)中，而个体(例如，所述动物的兽医和/或饲养员/主人)能够从中获取所述控制食欲不振的组合物。例如，采用注射器，个体可从容器取出约一剂量的所述组合物(例如，约五毫升)以给予所述动物。在一些实施方式中，个体可以固定动物并可将注射器放入动物口中(例如，靠近舌后部的口腔后角)。一旦准备好，个体即可按压注射器的活塞以将所述组合物释放进入所述动物的嘴/口腔，使该动物吞咽所述组合物。因为将注射器放在靠近口腔后方之处，该动物会近乎自然地吞咽所述组合物，从而所述组合物的一些或全部能够被接受进入该动物的消化道中。在其它实施方式中，在从容器取出所述控制食欲不振的组合物的剂量之前和/或之后，可向该注射器附加针头，并可将该剂量通过前述任何给予途径给予所述动物。而在其它实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可包含固体剂量制剂，从而所述组合物可以带有或不带食物的其它形式(例如，丸剂、囊片、片剂等)给出。
在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物以“即用型(ready-to-use)”制剂形式提供给个体。例如，所述组合物可提供在容器中，从而个体不用向所述容器做任何进一步的添加或以任何方式处理所述组合物来制备用于给予动物的所述组合物。在其它实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可以乳化液体制剂或悬液的形式提供，从而可能需要添加一种或多种额外化合物、赋形剂、其它物质或进行其它制备步骤，以准备用于给予动物的所述组合物。
在一些实施方式中，所述组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。例如，可能的赋形剂或载体的一些示例包括但不限于稀释剂、粘结剂、填充剂、缓冲剂、pH调节剂、崩解剂、分散剂、稳定剂、防腐剂、盐溶液和/或着色剂。赋形剂的量和类型可根据已知的药物科学原理选择。
在一些实施方式中，所述组合物包含一种或多种增味剂和/或遮味剂。具体而言，所述组合物可能会具有不适宜的或不希望的味道，从而可能需要添加一种或多种其它化合物来增加可口性。在一些实施方式中，所述增味剂和/或遮味剂可包含甜味剂、风味剂(即，使所述组合物具有盐风味的试剂)、苦味剂和酸味剂中的一种或多种。在一些实施方式中，可配制用于口服给予的所述控制食欲不振的组合物可包含如下增味剂和/或遮味剂(例如，甜味剂)中的一种或多种：蔗糖素、
可压缩糖(即，蔗糖和麦芽糊精的97％:3％的混合物)、索马甜T200X、Talin-Pure、OptisweetSD、甜叶菊提取物莱苞迪甙A和/或纽甜。具体而言，一些含糖甜味剂(例如，含蔗糖物质)可能会至少部分降解所述组合物中的卡莫瑞林。因此，应避免采用高浓度的一些含糖甜味剂。此外，在一些实施方式中，所述增味剂和/或遮味剂可包括含香草或香草香精组合物，例如但不限于，乙基香兰素、香兰素-RHD、香兰素-Merck、香草或香草香精-TG-Old和合适溶剂(例如，乙醇和/或水)。在其它方面中，可添加使所述组合物具有其它风味的其它增味剂和/或遮味剂，例如香蕉味、猪肝味、牛肉味等。在具体实施方式中，所述组合物可能会具有不适宜的或不希望的味道，从而可能需要添加一种或多种其它化合物来增加可口性。
在一些实施方式中，可配制用于经口给予的组合物可包含如下增味剂和/或遮味剂(例如，甜味剂)中的一种或多种：蔗糖素；甘草分散物、甘草衍生物，和甘草提取物(甘草酸/甘草酸单铵盐)；
糖精钠和新桔皮苷二氢查二酮的混合物(OptisweetTMSD)、蔗糖和麦芽糊精的97:3(w/w)混合物
索马甜7％(甜味剂)混以无活性麦芽糊精(索马甜T200X)、纯索马甜(Talin-Pure)、甜叶菊提取物莱苞迪甙A(甜菊糖苷)、纽甜和/或多元醇(糖醇)，例如山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇和甘油。
本文中所用的
指的是一种组合物，该组合物基本由选自下组的一种或多种甜味剂组成：甘草酸(GA)、甘草酸单铵盐(MAG)、甜菊糖苷A和甘油。在一些实施方式中，
基本由甘草酸(GA)、甘草酸单铵盐(MAG)、甜菊糖A和甘油组成。在其它实施方式中，
基本由甘草酸(GA)、甘草酸单铵盐(MAG)和甘油组成。在一些实施方式中，
包含约0.5％～约25％GA/MAG、约0％～约15％甜菊糖A，和约75％～约99.5％甘油。在其它实施方式中，
包含约1.5％～约17％GA/MAG、约0％～约7.5％甜菊糖A，和约83％～约91％甘油。在示例性实施方式中，
包含约1.5％GA/MAG、约7.5％甜菊糖A，和约91％甘油。在其它示例性实施方式中，
包含约9％GA/MAG和约91％甘油。在另一个示例性实施方式中，
包含约17％GA/MAG和约83％甘油。
具体而言，一些含糖甜味剂(例如，含蔗糖物质、蔗糖、葡萄糖、果糖和麦芽糊精)可能会至少部分降解所述组合物中的卡莫瑞林。因此，应避免采用高浓度的一些含糖甜味剂。
此外，在一些实施方式中，所述增味剂和/或遮味剂可包括含香草或香草香精组合物，例如但不限于，乙基香兰素、香兰素(香兰素-RHD)、天然香草或香草香精风味剂(香兰素-Merck)、天然等同的香草或香草香精风味剂(香草或香草香精-TG-Old)和合适溶剂(例如，乙醇和/或水)。
在其它实施方式中，所示增味剂和/或遮味剂可包含选自鸡肉、咸(熏)肉、牛肉、猪肉、肝脏、鱼、蜂蜜、焦糖和香蕉中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述增味剂和/或遮味剂优选占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约50％～约0.001％的重量％，视所选试剂而定。优选地，所述增味剂和/或遮味剂可以占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约40％～约0.01％的重量％，视所选试剂而定。更优选地，所述增味剂和/或遮味剂可以占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约30％～约0.01％的重量％，视所选试剂而定。如前所述，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可包含多于一种的增味剂和/或遮味剂。
在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物包含一种或多种无活性成分(即，载体)，其对该组合物起稳定或缓冲作用，作为该组合物的至少一种或多种成分的乳化剂或稠化剂，作为载剂、作为蔗糖的替代物质、作为溶剂，以及可起任何其它所需作用。例如，所述控制食欲不振的组合物可包含如下物质中的一种或多种：柠檬酸，柠檬酸钠、氯化钠、4-羟苯甲酸甲酯盐、4-羟苯甲酸丙酯盐、Neosorb山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇、植物甘油、科力当90F、黄原胶、
聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或纯水/去离子水。在一些实施方式中，所述无活性成分可以占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约80％～约0.001％的重量％，视所选试剂而定。优选地，所述无活性成分可以占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约40％～约0.01％的重量％，视所选试剂而定。更优选地，所述无活性成分可以占所述控制食欲不振的组合物每终体积的约25％～约0.01％的重量％，视所选试剂而定。如前所述，在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可包含多于一种无活性成分。
在一些实施方式中，所述组合物可被替代性地配制。例如，如前所述，所述组合物可配制用于静脉内注射，其中所述制剂可包含溶解于生理学可接受的无菌溶液(即载体，例如水或基于盐的溶液(例如磷酸盐缓冲溶液))中的卡莫瑞林。在其它实施方式中，所述组合物可配制用于皮下给予。从而，所述制剂可包含生理学可接受的载体例如苄醇和缓冲剂(例如，柠檬酸盐缓冲剂)。
在一些实施方式中，所述控制食欲不振的组合物可包含溶液中的如下基础配方：
| 成分 | ％重量/体积 |
| 卡莫瑞林 | 2.10、3.10或4.10 |
| 4-羟苯甲酸甲酯盐 | 0.045-0.115 |
| 4-羟苯甲酸丙酯盐 | 0.005-0.015 |
| 柠檬酸(无水) | 0.5-0.7 |
| 柠檬酸钠 | 0.5 |
| 氯化钠 | 0.7–1.0 |
| Neosorb山梨糖醇70％ | 30-31 |
| 麦芽糖醇溶液 | 25 |
| 植物性甘油 | 17-21 |
| 纯化水 | 适量 |
然而，该制剂是示例性的，各组分的量和成分的组合均可变化。
此外，可向上述基础配方添加物质、溶液、组合物和/或化合物的如下组合以形成一种或多种控制食欲不振的组合物来给予以治疗食欲不振引起的减重。在一个优选实施方式中，本发明的组合物包含卡莫瑞林、稠化剂和增味剂和/或遮味剂。所述增味剂和/或遮味剂优选地是甜味剂。此外，在制备所述控制食欲不振的组合物时，所述组分中的一种或多种可从基础配方中省去。下文所示配方是示例，并非用来构成限制。
在一些实施方式中，所述组合物可用于和可能引起食欲不振的另一个治疗方案一同使用。例如，在一些实施方式中，所述组合物可作为化疗或放疗治疗方案的部分给予动物(例如，伴侣动物和/或家畜)。本领域技术人员应理解，化疗或放疗治疗方案可导致显著减重、消瘦、肌肉损失、萎靡不振或其它负面效应，其可通过增加食物消耗和/或增加瘦肌质量而至少部分改善或消除。因此，给予治疗有效量的包含卡莫瑞林的组合物可引起食物摄取，由此导致增重和增加瘦肌质量。因此，所述动物可具有更多能量用于活动和应付治疗方案。
此外，在一些实施方式中，向患有需要引不起食欲的食物的其它病症的动物给予所述组合物。例如，一些诊断患有慢性肾病的动物被安排特殊化膳食以改善该病症。然而，一些动物会觉得所述特殊化膳食引不起食欲，因而消耗的所述特殊化膳食不足以用于治疗所述慢性肾病或维持体力。因此，一些动物可接受治疗有效量的所述控制食欲不振的包含卡莫瑞林的组合物以刺激饥饿感并引起消耗所述特殊化膳食。因此，通过该特殊化膳食，慢性肾病可得到较好控制，并且所述动物能够消耗足够的卡路里以愉快地生活。
在一些实施方式中，所述组合物可用于治疗食欲不振引起的减重的一般状态。例如，一些动物，出于未知原因，经历食欲不振，如前所述，这可导致体重损失、消瘦、萎靡不振、嗜睡和其它不适结果。在由本领域技术人员(例如，兽医)诊断为食欲不振引起的减重之后，所述动物可接受一个或多个治疗有效剂量的所述包含卡莫瑞林的组合物以增加食物消耗量和瘦肌质量。因此，所述伴侣动物可经历增重，这导致其生活质量得到改善。
在一些实施方式中，所述组合物可用于增加瘦肌质量。例如，如前所述，可能需要增加某些动物(例如，家畜如牛或猪动物)中的瘦肌质量。因此，所述组合物可以在一种或多种剂量中以治疗有效量给予以增加瘦肌质量而并无治疗食欲不振引起的减重的需要。在优选的实施方式中，所述含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大时达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。然而，所述T最大优选是约25分钟～2小时，其中设想间隔是约30分钟、约1小时和约2小时。此外，所述T最大优选是约100ng/mL～约1,000ng/mL。
在一些实施方式中，所述组合物可给予伴侣动物以治疗或预防其它疾病、病症、病痛或其它症状。例如，在一些实施方式中，可将含卡莫瑞林的组合物给予猫以治疗和/或预防猫科脂肪肝(即，猫的脂肪肝疾病)。在一些情况中，猫科脂肪肝可能由肝中过度脂肪沉积所致，这导致正常肝细胞功能的损坏。尽管导致猫科脂肪肝发病的机制尚不完全清楚，但相信猫科食欲不振是该病症的触发因素。具体而言，在猫停止进食或大量减少其每日食物摄取(例如，归因于压力)之后，猫的肝脏开始试图加工过多身体脂肪以维持代谢。身体脂肪至肝的运输导致过多脂肪储存在肝中，这导致肝脂肪代谢障碍的发作。
在一些实施方式中，本发明提供用于治疗猫或狗中脂肪肝的方法。所述方法优选地包括向有需要的动物给予含卡莫瑞林的组合物的步骤。例如，可向具有食欲不振或已被诊断患有猫科脂肪肝的猫给予约2mg/kg～约4mg/kg的卡莫瑞林(在口服溶液制剂或可注射制剂中)，一天给予一次或多次，给予约4天～约一周。在一些方面中，当预计猫的食欲会下降(例如，化疗、住院、登机/船等)时，可给予含卡莫瑞林的组合物作为预防措施。此外，当猫已开始发展猫科脂肪肝或有理由预计猫会这样时(例如，在长期食欲不振之后)，可给予含卡莫瑞林的组合物。作为给予含卡莫瑞林的组合物的结果，所述猫可经历胃口增大，在第一剂量直至治疗期间，这将可能导致增加的食物消耗量。例如，猫的主人可总体观察该猫所消耗的食物的量，已确定该治疗是有效的。由于猫因为采用所述组合物进行治疗而消耗更多食物量，脂肪肝将被治疗或将被避免发生。在一些实施方式中，脂肪肝的治疗可视需要重复多次。
本发明的控制食欲不振的组合物的治疗方案可在疗程中至少部分调节。例如，在动物被诊断为经历食欲不振引起的减重(例如，无关原因)之后，可向该动物给予(例如，口服、静脉内给予等)相信是治疗有效量的一定量的所述组合物。在预定时间段之后，(例如，第一次给予所述组合物之后约八小时和约七天后)，技师、兽医或任何其他合适个体可从该动物提取样品(例如，血清样品)以监测该样品中一种或多种血浆标志物的量。在其它实施方式中，可在本领域技术人员已知的，适于检测所述一种或多种血浆标志物的任何其它合适的时间点获取所述样品。例如，所述血浆标志物优选选自(但不限于)下组：IGF-1、皮质醇、卡莫瑞林及其组合。在一个替代性的实施方式中，采用指标。所述指标优选地选自但不限于，增重、减重、食物消耗量增加、食物消耗量降低、肌肉质量增加、肌肉质量减少及其组合。知晓一种或多种这些血浆标志物和/或指标的结果是，能够根据所述样品中的血浆标志物或指标的量来调节所述组合物的剂量。在一个实施方式中，在第一时间点测定一种或多种所述血浆标志物的最小浓度，在第二时间点测定一种或多种所述血浆标志物的最小浓度，等等。优选地，在第一时间点、第一和第二时间点，或第一、第二和第三时间点测定一种或多种所述血浆标志物的最小浓度。优选地，可比较血浆标志物浓度以确定所述血浆标志物是否随时间增加或减少。此外，在一个实施方式中，可将血浆标志物的浓度与预定值做比较，从而可根据所述血浆标志物的浓度来增加或减少药物组合物的剂量。可采用上述步骤来确定用于测定所述组合物的效力的方法，并且优选在疗程中对其进行调节。例如，如果样品中的IGF-1量或浓度低，则通过提高卡莫瑞林浓度或卡莫瑞林的量来增加给予所述伴侣动物的所述组合物的剂量。相反地，如果所述样品中皮质醇的量过高，这会导致增加的脂肪沉积，则可通过降低卡莫瑞林浓度或卡莫瑞林的量来减少给予所述伴侣动物的所述组合物的剂量。
在另一个实施方式中，提供确定所述药物组合物的效力的方法。所述方法优选包括如下步骤：确定动物经历食欲不振，检测一种或多种血浆标志物，给予该动物包含卡莫瑞林的组合物，进一步检测一种或多种血浆标志物，以及确定该剂量是否合适或需要调节。所述血浆标志物优选选自(但不限于)下组：IGF-1、皮质醇、卡莫瑞林及其组合。
在一些实施方式中，上述治疗方案的进行可不包括取样。例如，在向所述动物给予一个或多个治疗有效剂量之后，可检测其它减重指标来评估所述治疗方案的效力。这些指标可包括体重变化(例如，持续减重、增重、减重稳定性)、食物摄取变化(例如，食物摄取相对于治疗前的时期有所增加)，和/或瘦肌变化的检测(例如，对动物的瘦肌指数值评分，以评估瘦肌生长)。因此，所述动物不经历侵入性的血清样本提取，但检测该治疗方案的个体能够由此调节治疗方案的剂量。
在一些实施方式中，可进行一种或多种上述治疗方案直至获得满意结果。具体而言，可向有需要的动物给予所述卡莫瑞林组合物直至该动物不再对其有需要。例如，可向遭受食欲不振引起的减重的动物给予所述卡莫瑞林组合物直至该动物恢复至足够体重。特定地，兽医或饲养员可持续给予所述组合物(例如，每天、每隔一天等)直至动物的体重增加至足够量。例如，体重增加的足够量可以是体重相对于接受所述组合物的初始计量的动物的体重而言增加5％。在其它实施方式中，体重增加的足够量可以是多于5％(例如，10％、20％、25％等)，视动物的需要而定。
本发明提供治疗食欲不振的方法，所述方法包括如下步骤：确定动物具有食欲不振，给予至少一个剂量的含卡莫瑞林的组合物，评估该动物中的血浆标志物或指标值，和持续给予所述含卡莫瑞林的组合物直至动物的血浆标志物或指标值达到合适。
尽管本文所述的发明易于各种改良和另外反复，其具体实施方式已于上详细描述。然而应理解，对于这些组合物的详细描述并不旨在将本发明限制在公开的具体实施方式中。而是应理解本发明旨在包括落在权利要求书所定义的本发明的精神和范围中的所有改良、等价物，及替代方式。
定义
如本文所用，术语“约”和“近似”指统计上有意义的范围内的值。该范围典型地在给定值或范围的20％内，更典型仍在10％内，而甚至更典型地在5％内。术语“约”和“大约”所涵盖的可允许的变化形式取决于在研的具体系统，并且可容易地被本领域普通技术人员所理解。
本文中所用术语“动物”指非人动物，例如“家畜”和“伴侣动物”。
本文中所用的术语“家畜”包括牛、绵羊、猪、家禽(例如，鸡、火鸡、鹑等)、山羊、羊驼，及其它类似动物。
本文中所用的术语“h”指小时。
用于任何固体物体、半固体或液体组合物的本文所用术语“组合物”指包含特定预定量(剂量)的某成分，例如，活性药物成分，如先前所述和下文讨论。合适的组合物可以是药物递送系统，包括例如口服给药、口颊部给药、直肠给药、局部或粘膜给予，或皮下移植物或其它植入性药物递送系统；或是用于递送矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、风味剂、遮味剂等的组合物。在本发明的一个实施方式中，所述组合物一般是液体，然而其可包含固体或半固体组分。一般而言，剂型是用于向伴侣动物的消化道递送药物活性成分的口服给药系统。
本文所用术语“mL/kg”指组合物毫克数/千克体重。
本文中对病症(例如食欲不振)所用的术语“治疗”或“处理”，包括抑制存在的病症或防止其发展；或改善该病症或导致该病症的退化。关于病症(例如食欲不振、减重或萎靡不振)的术语“预防”或“防止”，包括在病症开始之前基本阻碍或抑制其发展或生长。
本文中所用的术语“动物”指哺乳动物，特别是伴侣动物，包括但不限于狗、猫、兔子、雪貂、马和仓鼠。
本文所用的短语"治疗有效量"指的是剂量上和必要时间过程中有效于获得所需治疗结果的量。卡莫瑞林的治疗有效量可由本领域技术人员(例如，兽医)确定，并可根据多种因素变化，所述多种因素例如该伴侣动物的临床状态、年龄、性别和体重，卡莫瑞林的生物利用度，以及一种或多种活性试剂引发伴侣动物中的所需应答的能力。治疗有效量也是其中所述一种或多种活性试剂的治疗有益效应胜过任何毒性或有害效应的量。治疗有效量还涵盖剂量上和必要时间过程中有效于获得所需结果(例如通过增加瘦肌质量而增重)的量。
本文中所用的术语“q.s.”指的是添加一定量(例如，体积或质量)的成分直至达到最终量(例如，体积或质量)。
本文中所用的术语“w/v”指物质浓度，以每体积溶液或组合物的所述物质的重量计。
如下实施例旨在进一步说明并解释本发明。因此，本发明不应被这些实施例中的任何细节所限制。
实施例1–确定包含卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案以引起伴侣动物的食物摄取和伴侣动物中瘦肌增加
进行有对照的七天研究，以评估不同卡莫瑞林给药方案对胰岛素样生长因子1(后文称“IGF-1”)、生长激素(后文称“GH”)和皮质醇生成的影响。还评估不同卡莫瑞林给药方案对食物摄取和身体质量变化的影响。
将十八只成年非原初
比格犬(九只雄性和九只雌性)分入三组处理组中的一组。所述三组处理组各自包括三只雄性和三只雌性。A组，是对照组，通过口腔饲喂载剂(仅去离子水)对其每天给药两次，并且用作基线数据点供于与活性治疗方案做比较。B组包括如下活性治疗组：其每天接受两次治疗，每次治疗通过口腔饲喂浓度为3mg/kg卡莫瑞林的含卡莫瑞林的组合物进行。最后，C组包括如下活性治疗组：其每天接受一次治疗，每次治疗通过口腔饲喂浓度为6mg/kg卡莫瑞林的含卡莫瑞林的组合物进行。
在十天研究过程中，至少一天一次，监测每只狗的临床观察表现、死亡率、发病率、身体质量以及食物消耗量。采集血清样品以检测卡莫瑞林浓度、GH浓度、IGF-1浓度和皮质醇浓度。血清样品在第1、2、4和7天于-15分钟(给药前)，临给药前(0分钟)和给药后30、45、60、90、120、240、360和/或480分钟采集。额外血液样品在研究第10天的早晨8点采集，以评估所述活性治疗的长期影响。
如图1-7所示，相较于对照组(即A组)中的狗，活性治疗组(即，B组和C组)中的狗消耗更大量的食物，并且增加更多重量。如图1-3所示，总体而言，相较于仅接受去离子水的狗而言，用每天一次6mg/kg或或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林治疗的狗消耗更多食物。此外，参见图2和3，尽管用一天一次6mg/kg或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林治疗的雄性趋于消耗更多食物，但用一天一次6mg/kg治疗的雌性相对于其它组中的雌性趋于消耗更多食物。
类似地，如图4-7所示，相较于仅接受去离子水的狗而言，用每天一次6mg/kg或或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林治疗的狗增长更多体重。这些处理组中的雄性狗在七天处理过程中经历了4-5％的体重增长(图6)；而雌性狗的体重变化(图7)并不如此显见。体重增加似乎与食物消耗量的增加相关。更具体地，如上所述，雄狗趋于消耗更多食物(图2)，而对应地，雄狗的体重增加也更多(图6)。
现在参照图8-10可见，B组和C组中的狗均显示其血清中卡莫瑞林浓度升高。采用来自研究第1天和第7天所采血清样品的数据，卡莫瑞林浓度趋于在给药后0.5小时骤增，并且总体而言，在给药后8小时(即，480分钟)时降低至几乎检测不到的水平。狗的血清中测得的卡莫瑞林量与给药方案相关。具体而言，如图8-10所示，接受6mg/kg剂量的狗显示其血清中卡莫瑞林浓度高于(约2.3倍高于)接受一天两次3mg/kg剂量的狗。此外，如图9和10所示，接受3mg/kg剂量的雌狗显示血清中的卡莫瑞林浓度稍高于接受相同剂量的雄狗。
如图11-24所示，B组和C组中的狗均显示IGF-1、GH和皮质醇的血清浓度变化，这些可能归因于卡莫瑞林的给予。
首先，如图11-15所示，用卡莫瑞林处理诱导了狗血清中的IGF-1水平。特定地，如图11所示，相对于仅接受去离子水的狗而言，在初始给予狗卡莫瑞林之后约1～4小时，显示血清中IGF-1水平升高。此外，如图12-14所示，在疗程的第2、4和7天，接受两种剂量的卡莫瑞林的狗中的血清IGF-1水平始终保持较高。如图15中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗中的血清IGF-1水平与仅接受去离子水的狗中的血清IGF-1水平没有显著差异。此外，类似地观察到，用一天一次6mg/kg或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林处理的狗在治疗方案过程中IGF-1总体升高。
类似于血清IGF-1水平，研究过程中，GH的血清水平似乎依赖于卡莫瑞林给予，如图16-20所示。具体地，在第1、2、4和7天，GH水平在狗接受其卡莫瑞林给药之后约0.5h升高。在处理之前，所有的狗血清中显示几乎检测不出的水平的GH；然而，在接受一天一次6mg/kg或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林之后，B组和C组的狗显示血清中GH水平的显著升高，其持续高于仅接受去离子水的A组的狗。如图20中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗的血清中的GH水平与仅接受去离子水的狗的血清中的GH水平没有显著差异。此外，除了第1天(图11)，血清中的GH水平似乎与狗接受的剂量相关。具体而言，如图12-14中所示，在第2、4和7天，接受一天一次6mg/kg剂量的狗显示的血清中GH浓度高于接受一天两次3mg/kg剂量的狗。
现参照图21-24，与GH类似，血清中的皮质醇浓度似乎与卡莫瑞林的给予相关。具体而言，在第1、2和7天(分别见图21-23)，在处理后约0.5h之后，相对于仅接受去离子水的狗而言，用卡莫瑞林处理的狗的血清中的皮质醇浓度升高。此外，血清中皮质醇浓度增加的量与所用给药方案相关。具体而言，接受一天一次6mg/kg剂量的狗显示的血清中的皮质醇浓度高于接受一天两次3mg/kg卡莫瑞林剂量的狗。此外，如图24中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗的血清中的皮质醇水平与仅接受去离子水的狗的血清中的皮质醇水平没有显著差异。
总体而言，相较于A组的阴性对照狗而言，两种给药方案对B组和C组的狗产生的显著影响。此外，没有观察到毒理学响应。观察到药理学效应，包括体重和食物消耗量增加，以及血清GH、IGF-1、皮质醇和卡莫瑞林水平升高。一般而言，GH、IGF-1和皮质醇血清浓度的升高在接受一天一次6mg/kg给药方案的动物中更为显著。此外，尽管两种给药方案均诱导GH、IGF-1和皮质醇，一天两次3mg/kg的给药方案诱导足够量的IGF-1以促进狗中的瘦肌生长，但仍无法诱导GH和皮质醇浓度增加至与一天一次6mg/kg给药方案相同的程度。作为较低浓度的GH和皮质醇的结果，狗经历脂肪沉积的可能性较小，意味着增加的体重更可能是瘦肌。
实施例2–评估卡莫瑞林的药代动力学概况和狗的可接受性/可口性
在选择3mg/kg给药方案后，进行有对照的八小时研究以评估不同卡莫瑞林制剂的药代动力学概况和可接受性/可口性。简言之，将十二只比格犬(六只雄性和六只雌性)随机分为三组，各组四只狗(两只雄性和两只雌性)。每只狗通过单一经口管饲法或静脉内("IV")给予接受卡莫瑞林测试试剂。该测试包括相同三组狗的两次重复，其中在重复之间有七天的清除期(washout period)。在给予之前(时间0)和给予卡莫瑞林之后0.5h和1、2、4和8小时收集血清。测试血清的卡莫瑞林和IGF-1浓度，并且观察狗的临床变化。
此外，采用相同的狗评估可接受性/可口性。在药代动力学分析后的最初两天进行可接受性/可口性测试。简言之，在药代动力学分析后的第1天和第2天的相同时间，对狗的口腔一角经口给予药代动力学分析中所用的卡莫瑞林制剂。记录狗对不同制剂的应答。
如图25-27中所示，药代动力学分析中测试的所有制剂在八小时期间在狗血清中产生可检测水平的卡莫瑞林和升高水平的IGF-1。具体而言，在第一个重复中(图25)(其包括IV制剂和测试制剂2和3)，所有三种制剂在给予0.5h之内造成卡莫瑞林浓度升高，其在八小时研究过程中下降。类似地，在第二个重复中(其包括制剂4、5和6)，所有三种制剂造成升高的卡莫瑞林血清浓度，其峰浓度在给予后0.5h～2h之间出现。如图27中所示，给予后八小时的IGF-1水平也被所有给药于狗的制剂升高。一般而言，在试验过程中，没有在任何狗中检测到负面临床副作用，除了给予IV制剂的狗中出现唾液分泌过度以外。
尽管没有显示关于可接受性/可口性分析的数据，通过注射器在嘴角给予制剂能够被狗接受，但接受并不良好。似乎狗并不喜欢所示制剂的味道，其中制剂5是最能被接受的制剂，而制剂1最难被接受。
总体而言，各测试制剂造成足够的卡莫瑞林血清浓度。此外，给予所有制剂均造成血清中的IGF-1水平升高。然而，制剂4将用于未来的实验，因为其造成的卡莫瑞林血清概况最一致。如下文更详细的讨论，需要进一步优化制剂4以改善可口性，其可提高伴侣动物的主人给予所述组合物的简易性。
具体而言，制剂4包含如下浓度的如下组分，以组分重量/溶液总体积计：
| 成分 | ％重量/体积 |
| 卡莫瑞林 | 2.10 |
| 4-羟苯甲酸甲酯盐 | 0.14 |
| 4-羟苯甲酸丙酯盐 | 0.02 |
| 乙基香兰素 | 0.32 |
| 蔗糖素 | 1.27 |
| 净化水 | 36.00 |
| 丙二醇 | 适量 |
实施例3–改善卡莫瑞林组合物的狗可接受性/可口性
在选择制剂4之后，进行有对照的八小时研究以优化制剂4以改善该卡莫瑞林制剂的可接受性/可口性。具体而言，制剂4(如上所示)与多种不同甜味剂、风味剂和/或遮味剂混合以改善该制剂的狗可接受性/可口性。简言之，将二十只比格犬(十只雄性和十只雌性)随机分为五组，各组四只狗(两只雄性和两只雌性)。每只狗通过嘴角中的单一经口给予接受卡莫瑞林测试制剂。该测试包括采用相同组的狗于连续天数进行的两个重复。然而，在第二天，仅需要四组，因为共测试九种制剂(即，在第一天测试五种制剂，而在第二天测试四种制剂)。
测试过程中，制剂4的九种新制剂以3mg/kg剂量测试。此外，在给予所述测试制剂的过程中，观察狗以通过评估临床观察表现的缺乏和对经口接受所述制剂的表观接受或乐意接受来确定测试制剂是否被“良好接受”。此外，在测试过程中，如果测试组的四条狗中至少有三条对测试制剂显示“良好接受”反应(由测试人确定)，则在给予后的0、0.5h、1h、2h、4h和8h时间点收集血清样品。测试血清样品的卡莫瑞林和IGF-1浓度。
反映“良好接受”制剂的数据示于图28和29。具体而言，所述九种测试制剂中，制剂1、3、7和8被确定为被狗“良好接受”。除了被“良好接受”以外，这些制剂各导致给予后八小时的血清中可检测水平的卡莫瑞林，以及IGF-1的增加。经检测，制剂8产生的卡莫瑞林血清概况最一致，然而，本发明并不限于制剂8的实施方式。
具体而言，“良好接受”的制剂包含如下浓度的如下组分，以组分重量/溶液总体积计：
实施例4–优化包含卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案
虽然先前选择了一天两次3mg/kg的给药方案用于进一步制剂分析，进行给药方案的额外分析以优化每日给予卡莫瑞林组合物的浓度和数量。具体而言，进行分析以确定较低频率的卡莫瑞林组合物给药方案是否是一天两次3mg/kg给药方案的可行的替代选择。
进行有对照的七天研究以评估不同卡莫瑞林给药方案对IGF-1、GH和皮质醇生成的影响。还评估不同卡莫瑞林给药方案对食物摄取和身体质量变化的影响。
将二十四只成年非原初比格犬(十二只雄性和十二只雌性)分入三组处理组中的一组，其中有一个阴性对照组和两组活性处理组。所述三组处理组各包括三只雄性和三只雌性。第一组每天通过经口饲喂接受安慰剂制剂(即，去离子水)两次。第二组一天一次通过经口饲喂给予浓度为3mg/kg的卡莫瑞林组合物剂量。第三组通过经口饲喂接受一天两次浓度为3mg/kg的卡莫瑞林组合物剂量。
在十天研究过车中，至少一天一次监测每只狗的临床观察表现、死亡率、垂死率、身体质量、可接受性/可口性以及食物消耗量。采集血清样品以检测卡莫瑞林浓度、GH浓度、IGF-1浓度和皮质醇浓度。血清样品在第1、2、4和7天于-15分钟(给药前)，临给药前(0分钟)和给药后30、45、60、90、120、240、360和/或480分钟采集。额外血清样品在研究第10天的早晨8点采集，以评估所述活性治疗的长期影响。
如图30-32所示，相较于对照组(即第一组)中的狗，活性处理组(即第二处理组和第三处理组)中的狗在实验过程中消耗更大量的食物且体重没有减少。具体而言，如图30和31所示，无关剂量，接受活性处理的狗比阴性对照组中的狗消耗更多食物。例如，接受一天一次和一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林的狗平均每天比阴性对照多消耗约34％的食物。相应地，如图32所示，接受活性处理的狗没有经历阴性处理组中的狗所显示的相同体重损失。尽管活性处理组中的狗未经历显著的增重，但在实验过程中，仅接受去离子水的狗显示平均减重3.73％体重。相反，一天一次给予卡莫瑞林的狗未经历减重或未经历与阴性对照相同程度的减重。
现在参照图33和34可见，活性处理组中的狗显示其血清中卡莫瑞林浓度升高。采用来自研究第1天和第7天所采血清样品的数据，卡莫瑞林浓度趋于在给药后约0.5小时开始升高，而一般在给予后8小时降低至几乎检测不到的水平。该结果证实卡莫瑞林组合物正确给予。
如图35-46所示，活性处理组中的狗经历IGF-1、GH和皮质醇的血清浓度变化，这些可能归因于卡莫瑞林的给予。
首先，如图35-38所示，用卡莫瑞林处理诱导了狗血清中的IGF-1水平。特定地，如图35所示，相对于仅接受去离子水的狗而言，在初始给予狗卡莫瑞林之后约1～4小时，显示血清中IGF-1水平升高。此外，如图36和37所示，在治疗实验的第4和7天，接受卡莫瑞林的狗中的血清IGF-1水平始终保持较高。如图38中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗中的血清IGF-1水平与仅接受去离子水的狗中的血清IGF-1水平没有显著差异。
在上述相同数据的另一项分析中，相对于时间0(即，给予卡莫瑞林组合物之前)，活性处理组中的狗显示血清中升高的IGF-1水平。例如，在第1天给予后八小时，接受一天一次处理的狗显示血清IGF-1浓度相比第1天的时间0增加约83.9％。接受一天两次处理的狗显示血清IGF-1浓度相对于第1天的时间0增加约50.6％。在第4和7天的给药后八小时，一天一次处理诱导血清IGF-1浓度相对于第4和7天的时间0分别增加约39.5％和36.8％。类似地，在第4和7天的给药后八小时，一天两次处理诱导血清IGF-1浓度相对于第4和7天的时间0分别增加约15.4％和13.3％。接受一天两次给予卡莫瑞林组合物的狗显示较少量级的增加可能是因为IGF-1血清浓度已经处于高于接受一天一次给予卡莫瑞林的狗中的IGF-1水平的浓度。
类似于血清IGF-1水平，研究过程中，GH的血清水平似乎依赖于卡莫瑞林给予，如图39-42所示。具体地，在第1、4和7天，GH水平在狗接受其卡莫瑞林组合物之后约0.5h升高。在处理之前，所有的狗血清中显示几乎检测不出的GH水平；但在接受一天一次3mg/kg或一天两次3mg/kg剂量的卡莫瑞林之后，活性处理组中的狗显示血清中GH水平显著升高，其持续高于仅接受去离子水的阴性对照组中的狗。如图42中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗的血清中的GH水平与仅接受去离子水的狗的血清中的GH水平没有显著差异。
现参照图43-46，与GH类似，血清中的皮质醇浓度看来与卡莫瑞林的给予相关。具体而言，在第1、4和7天(分别参见图43-45)，在处理后约0.5h，相对于仅接受去离子水的狗而言，用卡莫瑞林处理的狗的血清中的皮质醇浓度升高。此外，皮质醇血清水平的增加在第4和7天减少，并且在一天两次卡莫瑞林处理的方案中更是如此。此外，如图46中所示，在终止处理后三天(第10天)，接受卡莫瑞林处理的狗的血清中的皮质醇水平与仅接受去离子水的狗的血清中的皮质醇水平没有显著差异。
总体而言，相对于阴性对照狗而言，两种给药方案对活性处理组的狗都产生显著影响。此外，没有观察到毒理学应答。观察到药理学效应，包括体重没有显著减少和食物消耗量增加，以及血清GH、IGF-1、皮质醇和卡莫瑞林水平升高。一般而言，在接受一天两次给予的狗中观察到更显著的IGF-1血清浓度增加和减轻的皮质醇表达。因为该观察到的益处，将进一步探索卡莫瑞林组合物(3mg/kg浓度)的一天两次给予，以及其它给药方案，以确定最佳体积中的最有效剂量。
实施例5–进一步优化包含卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案
为了进一步改进给药方案来提供卡莫瑞林的适当血液概况以及增加食物摄取和增重方面的期望结果，进行另一系列的实验。在这些实验中，将二十四只约9～13千克重的成年(雄性和雌性)比格犬随机分成四组。第1组接受安慰剂制剂，不含任何活性化合物，每天两次；第2组接受包含3mg/kg体重的卡莫瑞林的组合物，每天一次；第3组接受包含4.5mg/kg体重的卡莫瑞林的组合物，每天一次；而第4组接受包含3mg/kg体重的卡莫瑞林的组合物，每天两次。
具体而言，在给药第一天(第1天)直至给药最后一天(第7天)，以如下组合物的调味制剂中向动物经口给予(即，采用注射器)所述组合物：
在这些实验中，大约在早晨8点并仅对第4组再次于下午6点经口给予动物调味制剂。在上午10点饲喂动物，在第一天前的7天开始且持续该研究的持续时间。向动物供应两倍正常量的食物。在供应食物之后约两小时，将剩余部分移出并称重以评估食物摄取量。在第-7天开始此限制饲喂方案，以允许动物在起始该研究之前过渡至正常饲料摄入。在第-7天直至第7天计算并记录食物消耗量。针对每一个体的狗，基线食物消耗量计算为在第-3天、第-2天和第-1天所消耗的食物的平均克数。针对每一个体的狗，研究过程中的食物消耗量计算为第1天直至第7天的平均值。在第-1、3和7天收集体重。在第1、4和7天于给予前约15分钟，临给药前(0分钟)、给药后30、45、60、90、120、240、360和/或480分钟通过颈静脉或其它可用的血管收集血液用于检测卡莫瑞林、生长激素、皮质醇和IGF-1浓度。如图61-74的数据所示，动物对含有卡莫瑞林的组合物的反应在很大程度上与上文所述的结果一致。
首先，如图61和下表1所示，相较于第1组(即，安慰剂组)中的动物，接受实验组合物的动物消耗更大量的食物，并且增重更多。具体而言，如图61所示，相对于对照组中的动物而言，第2组～第4组的动物(即，接受卡莫瑞林组合物的那些)消耗更大量的食物。具体而言，当比较第-1天和第7天所消耗的食物时，对照动物少消耗近16％的食物，其中第2组动物多消耗42.7％的食物，第3组动物多消耗34.5％的食物，而第4组动物多消耗31.5％的食物。此外，如下表1所示，增加的食物消耗量与增加的体重相对应。
表1：体重变化
对应地，如图62和63所示，血清中的卡莫瑞林浓度如同预期。具体而言，卡莫瑞林的血清浓度初始在给予后30分钟时骤增，而截至8小时返回至基线水平。此外，如同预期，接受最高剂量的卡莫瑞林的第3组中的动物显示较高的卡莫瑞林血清浓度。此外，该数据还显示，没有证据证明这些动物中有卡莫瑞林累积，因为截至给予后8小时，该浓度下降至可检测水平以下。
类似地，如图64A～74所示，IGF-1、生长激素和皮质醇的水平因卡莫瑞林给予而升高。具体而言，如图64A-66所示，对照动物中的IGF-1水平在整个研究中保持接近基线。然而，在第1、4和7天，第2-4组中的动物的血清中的IGF-1的量有增加。此外，截至第4天，在所处理的动物中，IGF-1水平在24小时过程中呈现持续增加(图64B)，且在第7天保持升高。此外，接受一天两次给予(第4组)的动物显示最高的持续增加，但似乎IGF-1保续水平在第2组和第3组之间几乎没有差异。最后，图66中的数据显示，在该治疗已经停止两天后(即，在第9天)，IGF-1水平保持略微升高。
如图67-70所示，第2-4组经历生长激素血清浓度的初始升高。具体而言，第1组动物中的生长激素的水平在该实验过程中保持接近基线。然而，接受卡莫瑞林的动物在第1天经历血清中的生长激素的增加(图67)，该增加截至第4天有所减缓(图68)，截至第7天进一步减少(图69)，且在该实验结束后未检测到(第9天；图70)。
最后，如图71-74所示，采用卡莫瑞林的治疗还导致皮质醇水平的初始增加。具体而言，第1组动物中的皮质醇水平在实验过程中保持接近基线。然而，接受卡莫瑞林的动物在第1天经历血清中的皮质醇的初始增加(图71)，该增加截至第4天减缓(图72)，截至第7天进一步减少(图73)，且在该实验结束后未检测到(第9天；图74)。有趣的是，似乎皮质醇概况在第4组动物中极大减缓，但在第2和3组动物之间无显著差异。
总体而言，基于上文所述的结果，实验制剂均被动物良好接受。这些结果证明，在测试的所有剂量下对狗给予含卡莫瑞林的组合物都导致卡莫瑞林的可测量血清概况。此外，尽管动物的数量较少且持续时间较短，在第2-4组中仍存在增加的体重和食物摄取的趋势。另外，似乎在第2-4组中的每天给药一次或两次的组中没有差异。因此，基于这些实验和先前实施例中所示的数据，似乎约3～约4mg/kg体重的单一剂量的卡莫瑞林可能是有效剂量。
实施例6–优化卡莫瑞林组合物的狗可接受性/可口性
在一些上述实验和未显示的数据之后，进行其它实验以基于动物可接受性/可口性进一步改进制剂。具体而言，采用如下制剂进行实验：
在这些实验中，以4mg/kg体重、每天一次治疗方案进行测试以评估制剂2对比制剂9。具体而言，进行该研究以检测血清中的卡莫瑞林浓度，以及食物摄取和体重变化的测量结果。在这些实验中，将十六只约9～13kg重的成年(雄性和雌性)比格犬随机分成两个处理组，第1组每天接受一次制剂9，而第2组每天接受一次制剂2。
在这些实验中，在大约早晨8点向动物经口给予不同制剂。在上午10点饲喂动物，在第1天之前的七天开始并持续该研究的持续时间(5天)。向动物供应两倍正常量的食物。在供应食物后约两小时，将剩余部分移出并称重以评估食物摄取量。在第-7天开始该限制饲喂方案，以允许动物在起始该研究之前过渡至正常饲料摄入。在第-7天直至第5天计算并记录食物消耗量。针对每一个体狗，基线食物消耗量计算为第-3天、第-2天和第-1天所消耗的食物的平均克数。针对每一个体狗，研究过程中食物消耗量计算为第1天直至第5天的平均值。在第-1天和第5天收集体重。在第5天给予前约15分钟、临给药前(0分钟)、给药后30、60、120、240和/或480分钟收集血液用于检测卡莫瑞林和IGF-1浓度。如图75-78中的数据所反映，当给予两种组合物时，动物的反应都显示阳性特征。
具体而言，如图75和76中所示，在该研究期间，两种制剂引起增重以及食物消耗量的增加。首先，如图75所示，尽管在整个实验中接受制剂9的组中的动物体重较大，但在接受制剂2的动物中可见较高的增重。具体而言，相对于第-1天，接受制剂2的动物在第5天显示显示大约7.84％的增重，而接受制剂9的动物经相同时间显示大约6.5％的增重。类似地，如图76所示，在5天实验过程中两个组的动物也消耗增加量的食物。具体而言，相对于第-3天至第-1天，在5天实验过程中，接受制剂9的狗多消耗73.5％的食物，而接受制剂2的狗多消耗56.9％的食物。此外，如图77和78所示，在动物的血清中可检测出卡莫瑞林和增加的IGF-1浓度。总体而言，基于上文所述的数据，制剂2或9看来可用作递送含卡莫瑞林的组合物的载剂。
实施例7–狗剂量滴定研究
进行其它实验来进一步改进向狗给予的剂量以提供期望反应(即，增重和增加食物消耗量)。具体而言，使狗接受来自上文实施例6的制剂2或相同制剂的安慰剂形式。在这些实验中，将狗分成五组，其中每一组具有三只雄性和三只雌性。这些组通过给药浓度划分。具体而言，第一组接受安慰剂制剂，每天一次；第二组接受以0.33mg/kg给予的剂量的制剂2，每天一次；第三组接受以2.0mg/kg的剂量给予的制剂2，每天一次；第四组接受以3.0mg/kg剂量给予的制剂2；每天一次，而第五组接受以4.0mg/kg剂量给予的制剂2，每天一次。
在这些实验中，在大约早晨8点向动物经口给予所述制剂。在上午10点饲喂动物，在第1天之前的10天开始并持续该研究的持续时间(7天)。在供应食物后约两小时，将剩余部分移除并称重以评估食物摄取量。在第-10天开始该饲喂方案，以允许动物在起始该研究之前过渡至正常饲料摄入。在第-3天直至第7天计算并记录食物消耗量。针对每一组狗，基线食物消耗量计算为第-3天、第-2天和第-1天所消耗食物的平均克数。针对每一组狗，研究过程中食物消耗量计算为研究第1天直至第7天的平均值。在第1天(临给药前)和第8天(过夜禁食后)收集体重。在该实验过程中不收集血液。
如图89和90中的数据所反映，当给予几乎所有剂量时，动物的反应都显示阳性特征。具体而言，如图89中最佳可见，在接受制剂2的狗的所有组中体重都有增加。有趣的是，安慰剂组中的动物的体重稍有降低。以不同方式观察，体重变化百分比在接受制剂2的所有动物中增长，如表2中所示。此外，采用统计分析显示，相对于安慰剂，除了0.33mg/kg以外的所有处理都产生统计学上显著的体重值增加。
表2：体重变化
此外，如图91和下表3中所示，相较于基线时，平均食物消耗量在非安慰剂组中增加。具体而言，通过对狗在第-3天至第-1天的每一天所消耗的食物取平均值来计算基线平均值。然后，通过在第1天至第7天的研究过程中获取每日食物消耗量来计算食物消耗量平均值。具体而言，图91通常显示接受非安慰剂制剂的动物所消耗的食物量的增加。此外，采用统计学分析显示，相对于安慰剂，4mg/kg组消耗显著较多的食物。此外，参照图92，食物消耗量的变化百分比和体重的变化百分比的皮尔逊相关系数为0.585，这与5.9％的斜率相对应。由此，体重增加与增加的食物摄取量直接成正比。
表3：食物摄取量变化
实施例8–猫探索性制剂研究
与在狗中进行的先前所提及的药代动力学分析类似，在猫中进行药代动力学研究以评估在给予不同制剂后血清中的卡莫瑞林和IGF-1浓度。简言之，将12只猫随机分成A组(六只猫)和B组(六只猫)。A组接受包含0.75mg/kg的卡莫瑞林的IV制剂，而B组经口管饲法接受先前测试的制剂4。制剂4包含浓度为3mg/kg的卡莫瑞林。在给予两种测试制剂之后获取血清样品以评估卡莫瑞林和IGF-1浓度。在时间0(给予前)和给予后5分钟、10分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和12h获取样品。
如图47和48所示，卡莫瑞林组合物在猫中显示的药代动力学概况不同于这些组合物在狗中所显示。具体而言，如图48所示，通过经口管饲法给予的制剂4产生相对较低的卡莫瑞林血清浓度，其中峰值浓度出现在给予后2小时。然而，IV制剂产生与在狗中所观察到的类似的卡莫瑞林血清浓度。具体而言，卡莫瑞林的血清浓度在给予后相对很快(即，5分钟)增加，并随后降低，直至在给予后12小时获取最终样品为止。尽管经口生物利用度(制剂4)的水平相对较低，但在给予后8小时仍诱导IGF-1，如图49中所示。生物利用度和IGF-1表达中的这种不一致可指示卡莫瑞林触发IGF-1引起的瘦肌反应的相对较大效力窗口。
实施例9–优化用于猫的含有卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案
进行四天研究以进一步评估来自实施例3的制剂8(即，最“良好接受”制剂)在猫中的药代动力学。此外，还分析制剂8的给予以确定该制剂的给予是否可诱导IGF-1的持续产生和相对下降、减缓或较低水平的皮质醇。也评估不同卡莫瑞林给药方案对食物摄取量和身体质量变化的影响。
将二十四只成年猫分至四个处理组之一中，其中所有四个组均为活性处理组。每一活性处理组包含6只猫。第一组在该四天实验过程中每天接受一次包含0.75mg/kg浓度的卡莫瑞林的卡莫瑞林组合物的无菌注射。第二组每天接受一次浓度为2mg/kg的卡莫瑞林组合物的无菌注射。第三组通过经口饲喂每天接受一次浓度为2mg/kg剂量的卡莫瑞林组合物。第四组通过经口饲喂每天接受一次包含浓度为4mg/kg的卡莫瑞林的卡莫瑞林组合物剂量。
在七天研究过程中，每天至少一次监测每一只猫的临床观察表现、死亡率、濒死率、身体质量、可接受性/可口性和食物消耗量。获取血清样品以检测卡莫瑞林浓度、IGF-1浓度和皮质醇浓度。血清样品在第1和4天于临给药前(0分钟)和给药后30、60、90、120、240、360和/或480分钟获取。在该研究的第七天早晨8点获取额外血清样品以评估活性处理的长期影响。
如图50和51中所示，在实验过程中，大部分猫消耗更大量的食物，并且在该实验过程中没有减重。具体而言，如图50所示，接受无菌可注射制剂或4mg/kg经口饲喂给予的猫在该实验的第4天相对于该实验的先前数天消耗更多食物。类似地，如图51所示，总体上，猫在实验过程中增重。例如，相对于基线测量值，接受卡莫瑞林的0.75mg/kg和2mg/kg无菌注射的猫分别显示1.33％和2.37％的增重。类似地，相对于基线测量值，接受2mg/kg和4mg/kg经口给予的卡莫瑞林的猫分别显示0.70％和1.47％的增重。
现在参照图52-54，相对于接受经口制剂的猫而言，接受灭菌可注射制剂的猫显示不同的药代动力学概况。接受灭菌可注射制剂的猫显示与狗的先前实施例类似的药代动力学特性。具体而言，血清中的卡莫瑞林浓度在给予后约0.5h达到峰值，并降低直至截至给予后大约八小时达到接近检测不出的水平为止。另外，接受灭菌可注射制剂的组中的卡莫瑞林的血清浓度似乎与给予的卡莫瑞林的浓度相对应，如图51-53所示。更具体地，接受2mg/kg无菌注射的猫的组中血清中卡莫瑞林的最大浓度是接受0.75mg/kg剂量的猫的大约2.5至3倍。
相反地，接受经口制剂的猫显示卡莫瑞林在血清中的水平相对较低。具体而言，活性处理组中的2mg/kg经口制剂显示卡莫瑞林在血清中的浓度升高，但低于接受灭菌可注射制剂的猫。采用来自该研究第1天和第4天获取的血清样品数据，卡莫瑞林浓度通常在给药后约0.5h开始上升，且通常截至给予后8小时降至接近检测不出的水平。这些结果证实卡莫瑞林组合物是正确给予。
如图55-60所示，接受灭菌可注射和经口制剂二者的猫都显示IGF-1和皮质醇的血清浓度变化，这可能归因于卡莫瑞林的给予。
首先，如图55-57所示，用卡莫瑞林处理诱导了猫血清中的IGF-1水平。具体而言，如图55所示，在用大部分卡莫瑞林制剂向猫初始给予之后的约二～四小时，显示血清中的IGF-1水平升高。然而，相对于处理前水平而言，一个治疗组(即，接受2mg/kg经口制剂的猫)在给予后8小时仅经历IGF-1浓度的中度增加。类似地，在第4天，接受灭菌可注射制剂和4mg/kg经口制剂的猫显示持续增加的IGF-1水平，与狗中所观察到的IGF-1的概况类似。在第4天，利用2mg/kg经口制剂给予的猫不显示IGF-1的进一步增加，如图56所示。如图57所示，终止处理后三天(第7天)，接受卡莫瑞林处理的猫中的血清IGF-1水平在所有处理组都类似。
更具体地，在未显示的数据中，相对于时间0(即，在给予卡莫瑞林组合物之前)，至少一些处理组中的猫显示血清中增加的IGF-1水平。例如，在第1天，在给予后8小时，接受0.75mg/kg和2mg/kg无菌可注射制剂的猫显示血清IGF-1浓度相对于第1天时间0分别有约39.8％和43.1％的增加。接受2mg/kg和4mg/kg经口制剂的猫显示血清IGF-1浓度相对于第1天时间0分别有约26.6％和30.8％的增加。在第4天，在给予后8小时，0.75mg/kg和2mg/kg无菌可注射制剂诱导血清IGF-1浓度相对于第4天时间0分别增加约12.2％和10.8％。类似地，在第4天，给予后8小时，2mg/kg和4mg/kg经口制剂诱导血清IGF-1浓度相对于第4天时间0分别增加约7.6％和0.7％。接受灭菌可注射和4mg/kg经口制剂的猫显示较小量级的增加，这可能是因为IGF-1的血清浓度已处在高于接受这些卡莫瑞林给药方案的猫中的IGF-1含量的水平。
现参照图58-60，血清中的皮质醇浓度似乎与卡莫瑞林的给予相关。具体而言，在第1和4天(分别参见图58和59)，在处理后约0.5h，用卡莫瑞林处理的狗的血清中的皮质醇浓度开始升高。此外，在除了2mg/kg经口制剂组以外的所有处理组中，皮质醇浓度继续增加直至90～120分钟，此时所述浓度开始降低直至480分钟处达到接近检测不出的水平。此外，相对于在第1天期间检测的水平而言，皮质醇血清水平的增加在第4天有所减弱。此外，如图60所示，终止处理后三天(第7天)，接受卡莫瑞林处理的猫中的血清皮质醇水平在所有处理组中类似。
总体而言，大部分给药方案对猫产生显著的影响。此外，没有观察到毒理学反应。观察到药理学效应，包括未增加体重和食物消耗，以及血清IGF-1、皮质醇和卡莫瑞林的水平升高。总体而言，看来通过灭菌可注射制剂诱导更合意的血清IGF-1、皮质醇和卡莫瑞林概况。
实施例10–进一步优化用于猫的包含卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案
接着，进行其它实验来进一步优化意图与含有卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物一起使用的制剂，以证实卡莫瑞林血清概况和IGF-1反应，并证实利用含卡莫瑞林组合物的处理导致增重和食物消耗量增加。具体而言，在7天的适应期后，将总共20只猫(10只经阉割雄性和10只完整雌性)随机分在四个处理组之间，其中每一组分配五只动物。具体而言，第1组每天一次接受剂量为4mg/kg体重的卡莫瑞林的制剂1(在对应图中称为PRT2-81；下文描述)；第2组每天一次接受剂量为4mg/kg体重的卡莫瑞林的制剂2(在对应图中称为新剂型；下文描述)；第3组每天一次接受剂量为4mg/kg体重的卡莫瑞林的制剂3(在对应图中称为PERT2-86；下文描述)；和，第4组每天一次接受剂量为4mg/kg体重的卡莫瑞林的制剂4(在对应图中称为PRT3-99I；下文描述)。
在这些实验中，在第1天直至第6天，在右侧嘴角通过注射器向所有动物经口给予卡莫瑞林的适当制剂。在第6天，在多个时间点从每一只猫获取血液样品用于检测血清中的卡莫瑞林和IGF-1。具体而言，在给药前(0分钟)、给药后30、60、90、120、240和480分钟获取血液样品。此外，在0分钟和480分钟检测IGF-1，且在每一时期检测卡莫瑞林。此外，在第1、2、3、4和5天，进行剂量可接受性和可口性观察。
如图79-82中所总结，猫似乎对于任一制剂均没有显著问题，但猫似乎普遍不喜欢该给药过程。总体上，这些制剂均不被猫“良好接受”；然而大部分制剂仍被接受，其中一些猫显示一些不良临床观察表现(即，舔舐、咂嘴/唇，和流涎)。总体而言，所述制剂通常以类似程度被猫接受。
接着，如图83和下表4中所示，猫均因接受测试制剂而增重。平均地，所有组均经历2％～4％的增重。
表4：体重变化
如图84-86所示和下表5中所示，所见猫的增重至少部分归因于食物消耗的增加。具体而言，在该试验过程中，计算所有动物的食物消耗量，包括在第-3天至第-1天间的适应时期间。具体而言，在适应期过程中，平均个体食物消耗量对于所有雄性在研猫而言是每天19～60克，而对于所有雌性在研猫而言是每天23～50克。基于第-1天的体重，计算适应平均个体每日消耗食物对于所有雄性在研动物而言是3.6～8.8g/kg，而对于所有雌性在研动物而言是6.1～14.0g/kg。如图84-86所示，当比较适应期和给药后时期时，所有在研动物观察到食欲增加，这导致增加的平均食物消耗量。值得注意的是，在第6天食物消耗量可能因当天收集许多血液样品而降低。如表3中所强调，各不同制剂引起食物消耗量的大幅增加。
表5：食物摄取量增加
接着，如图87所示，与猫和狗二者中的先前结果类似，在给予30分钟内，各测试制剂引起测试动物中的卡莫瑞林浓度的初始尖峰。在初始尖峰后且在此后8小时期间，卡莫瑞林的血清浓度下降至水平低于该分析的检测限制。有趣的是，第1组中的动物平均显示血清中卡莫瑞林浓度的较高初始尖峰，但最终截至给药后8小时清除该组合物。此外，如图88和下表6所示，所有四种测试制剂诱导IGF-1的血清浓度有一定程度的增加。如先前实验中所述，这些每日增加可能并不如预期一般显著，这归因于如下事实：截至第6天，可预期因利用含卡莫瑞林组合物治疗而已有持续量的IGF-1在动物中循环。
表6：第6天的血清IGF-1水平的增加百分比
实施例11–追加优化用于猫的包含卡莫瑞林的控制食欲不振的化合物的给药方案
为了确定用于猫的给药方案来提供IGF-1和皮质醇含量的期望概况以支持与所述控制食欲不振的组合物相关联的积极效应(即，增加食欲和肌肉质量)，进行其它实验。具体而言，该实验中的所有猫接受不同剂量的来自上文所述实施例10的制剂4。具体而言，将总共30只猫分成5个组，其中每一组包括三只雄性和三只雌性：第1组每天一次接受安慰剂制剂；第2组每天一次接受剂量为1mg/kg的制剂4；第3组每天一次接受剂量为2mg/kg的制剂4；第4组每天一次接受剂量为3mg/kg的制剂4；和第5组每天一次接受剂量为4mg/kg的制剂4。所有动物均经口给予。
该试验在七天的适应期后进行，其中此时期意在允许猫适于与实验相关的饲喂方案。在第-7天开始，向每一动物供应300克的食物并持续大约4小时的时间，在上午11:00开始并在下午3:00结束。移出后，每天对食物称重来评估消耗量。在这些实验中，在第1天直至第10天，所有动物在嘴角内经口给予适当剂量的制剂4。在第1天和第10天，在多个时间点从每一只猫获取血液样品用于检测血清中的卡莫瑞林、IGF-1和/或皮质醇。具体而言，在给药前(0分钟)，给药后30、60、90、120、240和480分钟获取血液样品。还在第12天和第15天获取血液样品来评估卡莫瑞林组合物的“清除(washout)”。此外，在第-7天、第-1天、第5天和第10天检测个体动物的体重。此外，制剂4的合适给药基于在第-1天收集的重量数据。
如图93和表7中所示，给予控制食欲不振的组合物导致食物消耗量相对于基线量总体每日增加。具体而言，通过对每一组在第-3天至第-1天所消耗的食物求平均值来计算基线值，且对于第1天直至第10天计算研究时期平均值。尽管食物消耗量在研究期间总体增加，但在第10天(即大量血液取样的两天中的一天)，所消耗的实物量稍有减少，这可能归因于血液取样所引起的压力。如表7中所示且于图93中总体阐明的，利用制剂4的所有不同剂量治疗都导致食物消耗量增加。
表7：食物摄取量增加
接着，如图94和下表8所示，采用控制食欲不振的组合物的制剂4的不同剂量进行治疗也导致猫普遍增重。此外，接受安慰剂制剂的动物在第-1天和第10天之间不具有任何体重变化。总体而言，所有实验组中的猫因该治疗而增重，其中相对于安慰剂对照动物而言，接受3mg/kg和4mg/kg剂量的动物显示体重显著增加。
表8：体重变化
现参照图95和96，采用控制食欲不振的组合物的制剂4的不同剂量进行治疗导致血清中卡莫瑞林浓度相应增加。具体而言，在第1天和第10天，向猫给予较大剂量的卡莫瑞林都与给予后8小时期间血清中所检测到较大浓度卡莫瑞林相关联。此外，没有证据证明动物内有卡莫瑞林累积，因为在第1天和第10天两天，卡莫瑞林的浓度到给予后8小时都返回至检测不出的水平。
如图97-100和下表9和10所示，采用控制食欲不振的组合物的制剂4的不同剂量进行治疗导致猫的血清中的IGF-1水平的初始增加。初始时，如图97和表9所示，在第1天给予后，实验组中IGF-1的血清水平在给予后约120分钟开始上升，并且到给予后480分钟均高于给药前时间点。此外，如图98和表10所示，截至第10天，接受非安慰剂制剂的动物在整个取样过程中均显示血清中的IGF-1浓度的持续增加。在接受多个连续的每天或每天两次剂量的包含卡莫瑞林的组合物后的IGF-1持续增加和先前所讨论的实施例一致。总体而言，纵观数据，似乎第4组(3mg/kg)动物在该研究过程中显示IGF-1的持续增加最高。具体而言，如表10中所示，第4组的IGF-1在480分钟时间点相对于给药前时间点的增加百分比实际是负值，这是由于在先前24小时内高度持续的IGF-1水平。此外，如图99和100所示，停止处理后两天(第12天–图99)，血清IGF-1水平开始降低，且截至治疗后五天(第15天–图100)，血清IGF-1水平已返回至基线。
表9：IGF-1血清浓度:第1天
表10：IGF-1血清浓度:第10天
如图101和102所示，采用控制食欲不振的组合物的制剂4的不同剂量进行治疗导致猫的血清中的皮质醇水平的初始增加。具体而言，如图101所示，在第1天，实验组中的各动物显示血清皮质醇浓度的初始增加，该血清皮质醇浓度到给予后480分钟最终返回至基线水平。此外，实验组中在第1天所见的该增加到第10天减弱。具体而言，如图102所示，相对于在第1天所检测的血清浓度尖峰，血清皮质醇浓度的增加被消减，这与上文所述的其它实施例一致。此外，如图103和104所示，在实验时期之后，在第12天和第15天，在实验或对照动物中检测到血清皮质醇浓度未见持续增加。
实施例12–猫探索性制剂研究和药代动力学分析
与一些在狗和猫中进行的其它药代动力学分析类似，在猫中进行另一药代动力学研究来评估允许足够药物循环以产生食欲刺激并确定猫中的卡莫瑞林药代动力学概况的卡莫瑞林制剂。简言之，将十二只猫随机分至第1组(六只猫)和第2组(六只猫)。第1组接受包含溶于无菌水的0.75mg/kg卡莫瑞林的静脉内制剂，而第2组通过口腔饲喂接受先前测试的制剂。每天检测所有猫的食物消耗量。具体而言，在上午约11:00向动物供应饲料，在下午约3:00移出饲料。在移出饲料后，立即计算所消耗量。首先，所观察的食物消耗量不显示食物消耗量的任何显著增加(数据未显示)，但该治疗方案的长度比传统治疗方案短。
初始，给予猫七天适应期来调整到实验条件及饲料供应。在适应期后，在第0天，第1组中的所有动物接受含有0.75mg/kg的剂量的卡莫瑞林的组合物的静脉内注射。在第0天，第2组中的动物以3mg/kg的卡莫瑞林剂量通过管饲法接受该制剂的经口给予。在第0天，在时间0(给予前)和给予后5分钟、10分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和12h从第1组动物获取血清样品，并还在时间0(给予前)和给予后15分钟、30分钟、45分钟、1h、2h、4h、6h、8h和12h从第2组动物获取血清样品。此后，在第1天，第2组中的动物以1mg/kg的剂量接受第二剂量的测试制剂，以评估可口性和可接受性，这显示该制剂的总体可接受性和可口性(数据未显示)。
参照图105和106，卡莫瑞林浓度的血清概况在第1组和第2组之间有差异。具体而言，如同预期，相较于第2组，第1组动物的血清浓度的增加速率快得多且达到高得多的水平。具体而言，接受经口给予卡莫瑞林组合物的第2组动物在给予后约2小时经历血清浓度的较小峰值：约150ng/mL。相反地，接受静脉内注射该组合物的第1组动物在给予后约5分钟经历较大峰值(约625ng/mL)。现在参照图107，与第2组的动物相比，第1组的动物也经历血清中IGF-1水平的较大增加。
除了测试卡莫瑞林和IGF-1的上述血浆含量以外，也完成其它药代动力学分析。具体而言，已确定，卡莫瑞林在第1组动物中的血浆概况是双相的，其包括分布和消除分量。此外，该分析还显示第1组动物中的卡莫瑞林的清除较快(约30mL/分钟/kg)，这与猫中的肝血流基本类似。由于该相对较快的清除速率，表明经口生物利用度在猫中通常较低且可变。此外，药代动力学数据还表明卡莫瑞林在猫中的最终半衰期是约0.9小时。第1组动物的总体药代动力学数据示于图108。
第2组动物的血浆概况由吸收期、在T最大处的平线期或双峰，以及快速终末期组成。具体而言，第2组动物的总体药代动力学数据示于图109。例如，平均C最大是148.9ng/mL并且发生在2小时。所述概况的平线期或双峰可归因于肠肝循环，其在如下情况时发生：药物以药物偶联复合物形式在胆汁中消除，从而该复合物在远端肠道中分解使得该药物被再吸收。平线期或双峰还可归因于在肠道不同点处的吸收。此外，平均终末半衰期是1.04小时。
实施例13–猫受损肾研究
进行如下研究来评估多个点。首先，进行如下实验来确定卡莫瑞林制剂在经静脉内或经皮下给予时是否可刺激肾功能受损的猫的食欲。其次，进行如下实验来评估肾功能受损的猫的血清中的卡莫瑞林的药代动力学概况。最后，进行如下实验来确定在14天经皮给予的处理之后，卡莫瑞林是否在血清中累积。
使16只肾功能受损的猫适应用于如下研究。在该实验的第0天，使分配至第1组(n＝6)的动物接受静脉内给予0.75mg/kg剂量的卡莫瑞林制剂(即，无菌水中的卡莫瑞林)。使分配至第2组(n＝6)的动物每天接受皮下给予2mg/kg剂量的卡莫瑞林制剂(2.1％w/v卡莫瑞林、1％w/v苄醇和柠檬酸盐缓冲剂)并持续14天。分配至第3组(n＝4)的动物用作未经处理的对照。在该研究过程中，在第0天时间点0(给予前)、给予后5分钟、10分钟、30分钟、1h、2h、4h、6h、8h和12h从第1组动物获取血液样品。在第0天时间点0(给予前)、给予后15分钟、30分钟、45分钟、1h、2h、4h、6h、8h和12h和第13天时间点0、给予后30分钟、1h、2h、4h和8h从第2组动物获取血液样品。此外，在研究第-7天、第-1天和第13天收集体重(仅对第2组和第3组)。也在研究第-7天到第13天监测第2组和第3组中的动物的饮食消耗。
根据图110，研究期间第2组和第3组中的动物的体重未发现显著差异。具体而言，在该研究期间，第2组和第3组中的动物均有减重，这表明第2组动物中的减重可能并非该处理所致。类似地，如图111所示，在第2组和第3组中的动物之间的食物消耗量无显著差异，但似乎第2组动物所消耗的食物的原始平均值大于第3组动物所消耗的食物的量的平均值。
参照图112，在向第1组和第2组的动物给予卡莫瑞林组合物之后，卡莫瑞林的血清浓度立即可见初始增加。具体而言，在接受静脉内给予该组合物的第1组动物中，卡莫瑞林的血清浓度在给予后约5分钟初始达到尖峰(约397ng/mL)，然后到给予后8小时逐渐返回至基线。类似地，在第0天，接受皮下注射该组合物的第2组动物中，卡莫瑞林的血清浓度也在给予后约15分钟初始达到尖峰(约833ng/mL)，然后到给予后约8小时返回至基线水平。此外，如图113所示，在该研究的第13天(即，在先前接受13次给予后)，第2组中的动物在给予后30分钟显示血清卡莫瑞林浓度的尖峰(约950ng/mL)，然后到给予后8小时返回至基线水平。由此，似乎在14天的处理后，卡莫瑞林不在动物血清中累积，因为第2组动物在第13天时间0和给予后8小时的卡莫瑞林水平都在基线。
现在参照图114和115，第1组和第2组中的动物均因利用卡莫瑞林的处理而经历IGF-1的血清浓度增加。具体而言，在第0天给予后8小时，第1组中的动物经历IGF-1的增加(图114)，这在第0天和第13天在第2组动物中也有所见(图115)。
此外，还对来自第1组和第2组的动物的血清样品进行其它药代动力学分析。参照图116和117，第1组动物中的卡莫瑞林药代动力学与先前在若干测试动物中对快速清除(20mL/分钟/kg)所观察到的类似。此外，估计卡莫瑞林的终末半衰期是0.67～0.9小时。总之，就静脉内注射给予而言，药代动力学和非肾受损的猫基本相似。
参照图116和118，还测定皮下给予的卡莫瑞林的药代动力学。具体而言，几何C最大是893ng/mL并且在0.42小时观察到。此外，通过如下方式来测定所吸收剂量的平均分数：区分第2组中动物的平均曲线下面积(AUC)/剂量，除以第1组动物的AUC/剂量。在该情况中，所吸收剂量的平均分数(F)是1.37。平均吸收时间较快(0.4小时)，这表明通过皮下给予的卡莫瑞林快速吸收，这比经口给予吸收时间短。该药代动力学数据一同表明向猫经皮下给予的卡莫瑞林能够很好地被吸收。
根据本公开，本文公开和权利要求的所有组合物和方法无需过多实验即可进行和执行。虽然参考优选的实施方式描述了本发明的组合物和方法，但本领域技术人员应理解，可将各种改变施用于本文所述的组合物和方法以及本文所述方法的各个步骤或各步骤的顺序，而并不背离本发明的概念、精神和范围。更具体说，显然某些化学和生理相关试剂可代替本文所述的试剂，同时实现相同或类似的结果。认为本领域技术人员了解的所有这些类似的取代物或改进都在所附权利要求所定义的本发明的精神、范围和概念内。
Claims (10)
1.一种治疗伴侣动物中食欲不振的方法，所述方法包括如下步骤：给予所述伴侣动物治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物经口给予所述伴侣动物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物包含足量的卡莫瑞林以在约两小时的T最大达到约150纳克卡莫瑞林或其代谢物/毫升血浆的C最大。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含卡莫瑞林的组合物还包含增味剂或遮蔽剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述风味剂或遮蔽剂选自下组：甜味剂、风味剂、苦味剂、酸味剂及其组合。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述甜味剂选自下组：索马甜T200X、甜菊糖A、
蔗糖素、Talin-Pure、OptisweetSD、含香草或香草香精的组合物及其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物采用选自下组的方法给予：喷雾、注射器、丸剂、片剂、植入物、贴片和薄膜。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物静脉内给予所述伴侣动物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物至少每天一次给予所述伴侣动物。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量的含卡莫瑞林的组合物至少每天两次给予所述伴侣动物。
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