BR112015006282B1

BR112015006282B1 - Composições e usos de capromorelina para controle de inapetência

Info

Publication number: BR112015006282B1
Application number: BR112015006282-2A
Authority: BR
Inventors: Bill ZOLLERS; Linda RHODES; Ernst Heinen; Gopinath DEVARAJ
Original assignee: Aratana Therapeutics, Inc
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2021-11-23
Also published as: TWI667024B; KR20190143484A; PT3524260T; TW201417812A; KR20150058345A; TWI732158B; JP6796097B2; AU2013323349B2; TW202106298A; KR20220003640A; WO2014052780A2; CN105072909A; AU2016216741A1; DK3524260T3; AR123902A2; CN111419845A; NZ746394A; NZ707174A; WO2014052780A3; KR20230097201A

Abstract

composições e usos de capromorelina para controle de inapetência. a invenção refere-se aos usos de capromorelina na preparação de composições para o tratamento de inapetência em um animal de companhia ou rebanho. a invenção também se refere a composições compreendendo capromorelina. opcionalmente, um ou mais agentes aromatizantes ou agentes de dissimulação de sabor podem ser adicionados às composições contendo capromorelina para melhorar ou dissimular o sabor das composições para o animal de companhia ou rebanho.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] O presente Pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. §119(e) ao Pedido Provisório dos Estados Unidos N° 61/706.164, depositado em 27 de setembro de 2012, todo o conteúdo e descrição do qual são aqui incorporados por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção se refere a um composto para controle de inapetência e métodos de uso do mesmo para controlar inapetência em animais. Em particular, a presente invenção é dirigida a um novo uso de um composto para controle de inapetência para induzir, potencialmente, ao aumento do consumo alimentar e desenvolvimento de massa muscular magra em animais que sofrem de inapetência ou outras doenças ou transtornos que induzem à perda de peso, fraqueza e/ou atrofia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Assim como seres humanos, animais de companhia e animais de criação podem sofrer de inapetência e outras doenças que podem resultar em perda de massa muscular, uma incapacidade de participar de atividades físicas e outros resultados indesejáveis para o animal de companhia e o proprietário. Por exemplo, animais de companhia submetidos à quimioterapia ou afetados com câncer, doença cardíaca ou doença renal crônica, podem sofrer de inapetência, perda de peso, fraqueza geral e/ou caquexia. Além disso, as condições ou aflições que induzem à inapetência, perda de peso, fraqueza geral e/ou caquexia podem ser pelo menos parcialmente exacerbadas pelo fato de que as dietas destes animais consistem em menos calorias, vitaminas, minerais, proteínas e outros componentes nutricionais ne- cessários em virtude da diminuição no consumo alimentar. Como um resultado, estes animais podem exibir uma diminuição na massa muscular, fraqueza geral, incluindo um sistema imune enfraquecido, possivelmente tornando os animais suscetíveis às infecções.

[0004] Além disso, embora um aumento geral no consumo alimentar possa ser útil para os animais, é importante que estes animais não sofram um aumento significativo no depósito de tecido adiposo. Consequentemente, seria desejável ter uma composição e um método de uso da composição para controlar a inapetência, ao mesmo tempo em que não induz a um aumento significativo no tecido adiposo. Até o momento, não há ingredientes ativos farmacêuticos veterinários aprovados para o tratamento de inapetência, perda de peso indesejada, fragilidade geral, atrofia e outras aflições, complicações e doenças relacionadas. Como tal, é desejável ter um composto ou tratamento para uso no tratamento de inapetência em animais, incluindo animais de companhia.

[0005] É também desejável ter um composto que aumente a massa muscular magra em animais de companhia, mas isto é especialmente desejável em animais de criação. O aumento da massa muscular magra é importante para a saúde geral de animais de companhia e animais de criação. Um composto para controlar inapetência, ao mesmo tempo em que desenvolve a massa muscular magra, não foi anteriormente fornecido na técnica. Assim, há uma necessidade de um composto capaz de diminuir a inapetência, ao mesmo tempo em que desenvolve a massa muscular magra.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] A presente invenção se refere a composições e métodos de uso de um composto para controle de inapetência o qual também pode aumentar a massa muscular magra. Por exemplo, o composto para controle de inapetência compreende, de preferência, um agonista de grelina, tal como uma capromorelina, e é administrado a um ou mais animais de companhia (por exemplo, caninos ou felinos) ou animais de criação (por exemplo, animais usados como fonte de alimento). A composição que compreende um agonista de grelina é, de preferência, fornecida em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar perda de peso induzida por inapetência ou promover o desenvolvimento de massa muscular magra. Em algumas modalidades, a composição contendo capromorelina é administrada aos animais de companhia ou animais de criação através de uma variedade de diferentes vias, incluindo a cavidade oral ou por via intravenosa, e pode ser administrada pelo menos uma vez ou duas vezes por dia durante o regime de tratamento. A título de exemplo apenas, em uma modalidade, a composição contendo capromorelina inclui, de preferência, uma concentração de entre cerca de 0,2 e 6 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal. O composto pode ser um comprimido ou um líquido e pode ser flavorizado para dissimular qualquer sabor desagradável ou amargo. Além disso, em algumas modalidades, a composição contendo capromorelina é administrada ao animal de companhia em conjunto com um regime quimioterapêutico para impedir, inibir, controlar e/ou aliviar pelo menos parcialmente a inapetência associada ao tratamento de quimioterapia. Em outra modalidade, a composição contendo capromorelina é administrada como parte de produto alimentício, um petisco e/ou um produto para mastigar. Por exemplo, em uma modalidade preferida, o produto alimentício, petisco e/ou produto para mastigar é fabricado de modo que a composição contendo capromorelina seja integrada no produto antes de chegar ao consumidor. Alternativamente, a composição contendo capromorelina pode ser formulada como um líquido e pulverizada sobre um produto alimentício para animais, tal como ração para animais de criação. Em uma modalidade alternativa, a composição contendo capromorelina é adicionada a um produto alimentício, petisco ou produto para mastigar pré- formado antes de alimentação aos animais de companhia.

[0007] Especificamente, um método para aumentar a massa muscular magra em um animal não humano é fornecido. De preferência, este método compreende a etapa de administração de uma composição de capromorelina a um animal não humano. De preferência, o método também alivia a perda de peso. A composição de capromorelina é, de preferência, administrada por via oral. A dose da composição de capromorelina é, de preferência, uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição de capromorelina. A composição de capromorelina pode, opcionalmente, incluir um ou mais flavorizantes ou agentes para dissimulação do sabor, contudo, isto não é requerido. Em uma modalidade preferida, a dose terapeuticamente eficaz da composição de ca- promorelina induz o animal não humano ou animais de criação a consumir uma maior quantidade de alimento em relação àqueles animais que estão sofrendo de inapetência, mas que não receberam a composição de capromorelina ou quando comparado com a ausência de consumo de alimento pelo animal. Ainda, de preferência, a dose tera- peuticamente eficaz da composição de capromorelina aumenta a massa muscular magra em relação àqueles animais que não receberam a composição de capromorelina. De preferência, a massa muscular magra é aumentada em 1% a 100%, onde aumentos tais como um aumento de 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50 %, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% e 95% na massa muscular magra são previstos. Em uma outra modalidade, a composição de capromorelina inclui uma concentração de entre cerca de 0,2 e 6 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal não humano. Ainda, a concentração de capromorelina na composição pode ser fornecida como 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg ou valores intermediários, onde a quantidade de capromorelina é por quilograma de peso corporal do animal. Em uma modalidade preferida, a composição de capromorelina da presente invenção compreende uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de duas horas. Além disso, em algumas modalidades, a composição de capromorelina deve ser administrada ao animal não humano em conjunto com um regime quimioterapêutico para prevenir, inibir, controlar e/ou aliviar pelo menos parcialmente a inapetência associada à quimioterapia. De preferência, a massa muscular magra também é aumentada.

[0008] A presente invenção proporciona um método de tratamento de um animal não humano que está sofrendo de perda de peso induzida por inapetência. O método compreende, de preferência, as etapas de determinação se o animal não humano está sofrendo de perda de peso induzida por inapetência e administração de pelo menos uma dose de uma composição contendo capromorelina ao animal não humano. Em uma outra modalidade, o método inclui ainda a etapa de observação de um indicador (por exemplo, consumo alimentar, peso corporal, massa muscular magra, níveis de fator de crescimento similar à insulina, hormônio de crescimento, etc.) ou obtenção de uma amostra do animal não humano e medição de uma quantidade do marcador plasmático (por exemplo, níveis de fator de crescimento similar à insulina, hormônio de crescimento, etc.) na amostra. Em algumas modalidades, a dose da composição contendo capromorelina pode ser ajustada em função da quantidade do marcador plasmático na amostra. Em outras modalidades, a composição pode ser administrada ao animal não humano até que o animal adquira uma quantidade suficiente de peso. Em algumas modalidades, o marcador plasmático pode ser pelo menos um de fator-1 de crescimento similar à insulina, cortisol, capromorelina e combinações dos mesmos. Por exemplo, em determinadas modalidades, a dose da composição contendo capromorelina é aumentada para um nível que induz a um aumento na quantidade de fator-1 de crescimento similar à insulina na amostra. Em algumas modalidades, a dose da composição contendo capromorelina pode ser diminuída para reduzir, correspondentemente, a quantidade de cortisol na amostra. Em uma outra modalidade, o método compreende ainda a etapa de obtenção de uma amostra de soro do animal não humano, em que a amostra de soro pode ser opcionalmente analisada quanto ao nível de determinados marcadores plasmáticos ou alterações no nível de determinados marcadores plasmáticos ao longo do tempo.

[0009] A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica para o tratamento de inapetência em animais não humanos. A composição farmacêutica compreende, de preferência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de capromorelina e pelo menos um veículo. Opcionalmente, a composição farmacêutica também inclui pelo menos um de um flavorizante ou um agente para dissimulação de sabor (por exemplo, um agente edulcorante, um agente de tempero, um agente de amargor, um agente acidulante, etc.). Além disso, em determinadas modalidades, a composição farmacêutica inclui ou um agente de emulsificação ou um agente de viscosidade ou combinações dos mesmos. Por exemplo, a composição farmacêutica compreende, de preferência, cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso por volume do agente de emulsificação e/ou do agente de viscosidade, em que valores tais como 0,03%, 0,2%, 0,4%, 0,6%, 0,8%, 1,0% , 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% e 10% em peso por volume do agente de emulsificação e/ou do agente de viscosidade são previstos. A quantidade terapeuticamente eficaz de capromorelina inclui, de preferência, uma concentração de entre cerca de 0,2 e 6 miligramas de capromore- lina por quilograma de peso corporal do animal não humano. Além dis- so, a concentração de capromorelina na composição pode ser fornecida como 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg ou valores intermediários, em que a quantidade de capromorelina é por quilograma de peso corporal do animal. Em uma modalidade adicional da presente invenção, a composição farmacêutica inclui um veículo e o volume da dose pode ser contido dentro de uma seringa para administração por via oral. Em uma modalidade preferida, a composição contendo capromorelina, em que a composição contendo ca- promorelina compreende uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de duas horas. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada para administração oral, intravenosa, intramuscular e/ou subcutânea. Em modalidades que compreendem um veículo, o veículo pode compreender uma solução salina ou tampão que pode ser misturado com a capromorelina. De preferência, uma modalidade que compreende uma solução salina ou tampão pode ser administrada através de administração intravenosa ou subcutânea. A dose preferida da composição farmacêutica da presente invenção é fornecida em uma dose de cerca de 1, cerca de 3, cerca de 4,5 e/ou cerca de 6 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal. A dose da composição farmacêutica da presente invenção é, de preferência, administrada ao animal não humano pelo menos uma vez por dia ou pelo menos duas vezes por dia durante um período de tempo predeterminado, enquanto outras doses subsequentes são previstas. Em uma modalidade, o período de tempo predeterminado para administração é cerca de sete dias.

[0010] Um outro método para o tratamento de perda de peso em um animal de companhia é fornecido pela presente invenção. De preferência, um método de desenvolvimento de massa muscular magra em um ou animal de companhia ou animal de criação também é fornecido. O método inclui, de preferência, as etapas de determinação se o animal de companhia está sofrendo de perda de peso e administração de pelo menos uma dose de uma composição contendo capromorelina ao animal. Em uma outra modalidade, o método inclui a etapa de administração da composição ao animal usando uma seringa. O método inclui opcionalmente uma etapa adicional de avaliação de um ou mais marcadores plasmáticos do animal que estão associados à perda de peso. De preferência, a dose da composição contendo capromorelina é ajustada em vista da avaliação dos um ou mais marcadores plasmá- ticos. Os marcadores plasmáticos incluem, de preferência, porém sem limitações, fator-1 de crescimento similar à insulina, cortisol, capromo- relina e combinações dos mesmos. Por exemplo, a dose da composição contendo capromorelina pode ser aumentada ou diminuída, de-pendendo do nível do marcador plasmático presente no animal. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção é administrada ao animal de companhia pelo menos uma ou duas vezes por dia. A dose preferida da composição inclui uma concentração de entre cerca de 0,2 a cerca de 6 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal de companhia ou animal de criação. Além disso, a concentração de capromorelina na composição pode ser fornecida como 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg ou valores intermediários, em que a quantidade de capromore- lina é por quilograma de peso corporal do animal. Em uma modalidade, a composição contendo capromorelina compreende uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de duas horas. De preferência, a composição é administrada ao animal de companhia através de administração oral, intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intraperito neal. Em uma modalidade adicional, um indicador é avaliado a fim de determinar se o animal requer doses subsequentes ou uma quantidade maior da composição contendo capromorelina. Os indicadores incluem, porém sem limitações, alterações no peso, ganho de peso, perda de peso, alterações no consumo alimentar e aumento ou diminuição da massa muscular magra.

[0011] Um kit para tratamento de perda de peso induzida por inapetência em um animal não humano é também fornecido pela presente invenção. O kit inclui, de preferência, uma seringa e um recipiente compreendendo uma composição farmacêutica que inclui capromore- lina. O kit também inclui, de preferência, orientações para instruir o usuário a retirar uma dose da composição do recipiente e administrar a dose ao animal não humano. As orientações, de preferência, instruem um usuário a retirar cerca de uma dose da composição farmacêutica do recipiente usando a seringa e administrar a cerca de uma dose da composição farmacêutica ao animal não humano com uma seringa. A composição farmacêutica que acompanha o kit é, de preferência, formulada para administração oral, intravenosa, intramuscular e/ou subcutânea.

[0012] Um outro método da presente invenção fornece o tratamento de animais não humanos (por exemplo, animais de criação) com uma composição farmacêutica que pode induzir a um ganho de peso saudável nos animais não humanos, onde os animais não humanos incluem, porém sem limitações, animais de companhia e animais de criação. Por exemplo, ganho de peso eficiente e/ou aprimorado é, de preferência, induzido após a composição farmacêutica da presente invenção ser administrada a um animal não humano. Em uma modalidade onde a composição farmacêutica é administrada a animais de criação, de preferência, os animais de criação desenvolvem massa muscular magra. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada aos animais não humanos através de uma ou mais vias de administração. A via de administração é, de preferência, selecionada do grupo que consiste em, porém sem limitações, oral, intravenosa ou como um implante colocado dentro do tecido cutâneo ou muscular do animal de criação. Alternativamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser misturada com a ração fornecida aos animais não humanos para sustento. Em uma outra modalidade alternativa, a composição pode ser administrada como uma pílula, um comprimido, um implante, um emplastro, um filme, uma inje-ção, um supositório, transdermicamente, para pulverizar produtos alimentícios, seringa cheia de líquido, etc. ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada ao animal de criação como uma parte de um produto alimentício (por exemplo, ração para animais de criação) de modo que o processo de alimentação normal resulte em administração da composição ao animal de criação. Além disso, a composição pode ser administrada ao animais de criação em uma dose de entre 0,2 mg a 6,0 mg de capro- morelina por quilograma de peso corporal do animal de criação. Além disso, a concentração de capromorelina na composição pode ser fornecida como 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 6,0 mg ou valores intermediários, em que a quantidade de capromore- lina é por quilograma de peso corporal do animal. De preferência, os animais não humanos (por exemplo, animais de criação) exibem massa muscular magra aumentada após administração da composição farmacêutica da presente invenção. De preferência, o desenvolvimento de massa muscular magra resulta em produção de carne aprimorada para venda aos consumidores a jusante.

[0013] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é fornecida como uma composição farmacêutica oral para o tratamento adequado de inapetência em cães ou gatos. De preferência, a composição farmacêutica oral inclui uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de capromorelina. A quantidade terapeutica- mente eficaz de capromorelina compreende, de preferência, uma concentração de cerca de 0,2 miligramas a cerca de 4 miligramas de ca- promorelina por quilograma de peso corporal dos cães ou gatos. No entanto, a concentração de capromorelina pode também compreender quantidades de cerca de 4,0 mg de capromorelina por quilograma de peso corporal dos cães ou gatos cerca de 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg e 3,0 mg.

[0014] Um método de tratamento ou prevenção de esteatose hepática em animais de companhia também é fornecido pela presente invenção. De preferência, o animal de companhia um gato é, no entanto, a invenção não está assim limitada e pode incluir outro animal de companhia tal como, porém sem limitações, cães. O método inclui, de preferência, as etapas de administração de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de uma composição contendo capromorelina ao animal de companhia. A composição pode ser administrada por via oral usando um modo de administração selecionado de, porém sem limitações, uma seringa, um spray, uma pílula ou um comprimido ou a composição pode ser administrada por via parenteral. A dose preferida da composição inclui uma concentração de cerca de 2 mg a cerca de 4 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal dos animais de companhia. No entanto, a concentração de capromorelina pode também compreender quantidades de cerca de 4,0 mg de ca- promorelina por quilograma de peso corporal dos cães ou gatos cerca de 0,5 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,5 mg, 2,0 mg, 2,5 mg e 3,0 mg. Na modalidade preferida, a composição contendo capromorelina compreende uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de duas horas.

[0015] Um método para o tratamento de inapetência em um animal não humano é também fornecido pela presente invenção. O método inclui, de preferência, as etapas de administração de uma composição farmacêutica ao animal não humano pelo menos uma vez por dia até que ganho de peso suficiente ocorra. Em alguns aspectos, o ganho de peso suficiente inclui um aumento de 5%, 10% ou 20% no peso corporal em relação ao peso corporal do animal não humano antes de recebimento da composição farmacêutica. De preferência, a composição farmacêutica inclui cerca de 3 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal não humano.

[0016] Além disso, um método de manutenção de peso corporal em um animal de companhia é também fornecido pela presente invenção. O método inclui, de preferência, as etapas de administração de uma quantidade de uma composição contendo capromorelina ao animal de companhia e monitoramento do peso do animal de companhia para determinar se o peso corporal do animal está sendo mantido. Em uma modalidade, a composição é administrada ao animal de companhia pelo menos uma vez a cada dois dias durante um período de cerca de um mês. A dose preferida da composição farmacêutica inclui uma concentração de 0,2 miligrama de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal de companhia. Em uma outra modalidade, a composição pode ser administrada oralmente ou administrada como uma parte de um produto para mastigar, um petisco ou um produto alimentício.

[0017] Um método para alcançar os valores farmacocinéticos desejados por meio de administração de uma composição farmacêutica e um veículo também é fornecido. A composição administrada como parte do método inclui, de preferência, uma quantidade suficiente de ca- promorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de ca- promorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de 2 horas. Alternativamente, a composição inclui uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 905 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de 25 minutos. De preferência, o Tmax é de cerca de 25 minutos a 2 horas, em que o Tmax pode ser de 25 minutos, 30 minutos, 1 hora ou 2 horas. A Cmax varia, de preferência, de cerca de 100 ng/mL a cerca de 1000 ng/mL.

[0018] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado conforme normalmente entendido por aqueles versados na técnica à qual a presente invenção pertence no momento de depósito. Se especificamente definido, então, a definição fornecida aqui prevalece em relação a qualquer dicionário ou definição extrínseca. Além disso, a menos que indicado pelo contexto, termos no singular devem incluir o plural e termos no plural incluem o singular. Aqui, o uso de "ou" significa "e/ou", a menos que indicado de outra forma. Todas as Patentes e Publicações citadas aqui são incorporadas por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0019] A Figura 1 é um gráfico de linhas que representa uma comparação entre um primeiro regime de tratamento com capromore- lina (3 miligramas de capromorelina por quilograma de peso corporal administrados duas vezes por dia), um segundo regime de tratamento com capromorelina e um controle negativo (6 miligramas de capromo- relina por quilograma de peso corporal administrados uma vez por dia).

[0020] A Figura 2 é um gráfico de linhas que representa os dados de consumo alimentar da Figura 1 apenas de beagles machos.

[0021] A Figura 3 é um gráfico de linhas que representa os dados de consumo alimentar da Figura 1 apenas de beagles fêmeas.

[0022] A Figura 4 é um gráfico de linhas que representa uma comparação entre o primeiro regime de tratamento com capromoreli- na, o segundo regime de tratamento com capromorelina e o controle negativo.

[0023] A Figura 5 é um gráfico de linhas que representa uma comparação entre o primeiro regime de tratamento com capromoreli- na, o segundo regime de tratamento com capromorelina e o controle negativo.

[0024] A Figura 6 é um gráfico de linhas que representa o ganho de peso a partir de dados de linha de base ilustrados na Figura 5 de beagles machos apenas.

[0025] A Figura 7 é um gráfico de linhas que representa o ganho de peso a partir da linha de dados de base ilustrados na Figura 5 de beagles fêmeas apenas.

[0026] A Figura 8 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo.

[0027] A Figura 9 é um gráfico de linhas que representa a concentração sérica de capromorelina representada na Figura 8 de beagles machos apenas.

[0028] A Figura 10 é um gráfico de linhas que representa a concentração sérica de capromorelina representada na Figura 8 de beagles fêmeas apenas.

[0029] A Figura 11 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo, em um primeiro dia de tratamento.

[0030] A Figura 12 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insuli- na de cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo no segundo dia de tratamento.

[0031] A Figura 13 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo no quarto dia de tratamento.

[0032] A Figura 14 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo em uma sétimo dia de tratamento.

[0033] A Figura 15 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo três dias após completar os regimes de tratamento.

[0034] A Figura 16 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo em um primeiro dia de tratamento.

[0035] A Figura 17 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo no segundo dia de tratamento.

[0036] A Figura 18 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo no quarto dia de tratamento.

[0037] A Figura 19 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo em uma sétimo dia de tratamento.

[0038] A Figura 20 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo três dias após completar os regimes de tratamento.

[0039] A Figura 21 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo em um primeiro dia de tratamento.

[0040] A Figura 22 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo no segundo dia de tratamento.

[0041] A Figura 23 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo em uma sétimo dia de tratamento.

[0042] A Figura 24 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de cortisol em cães machos e fêmeas tratados com o primeiro regime de tratamento, o segundo regime de tratamento e o controle negativo três dias após completar os regimes de tratamento.

[0043] A Figura 25 é um gráfico de linhas que representa os resultados de experimentos que testam o primeiro tratamento com capro- morelina em combinação com um controle positivo (isto é, administração por via intravenosa) e duas formulações flavorizantes, conforme medido pela concentração sérica de capromorelina de beagles machos e fêmeas em oito horas.

[0044] A Figura 26 é um gráfico de linhas que representa os resultados de experimentos que testam o primeiro regime de tratamento com capromorelina em combinação com uma de três formulações fla- vorizantes adicionais, conforme medido pela concentração sérica de capromorelina de beagles machos e fêmeas em oito horas.

[0045] A Figura 27 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de fator-1 de crescimento similar à insulina em beagles machos e fêmeas a partir de experimentos com resultados representados nas Figuras 25 e 26.

[0046] A Figura 28 é um gráfico de linhas que representa os resultados de experimentos que testam o primeiro regime de tratamento com capromorelina em combinação com quatro formulações flavori- zantes, conforme medido pela concentração sérica de capromorelina de beagles machos e fêmeas em oito horas.

[0047] A Figura 29 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de fator-1 de crescimento similar à insulina em beagles machos e fêmeas a partir de experimentos com os resultados representados na Figura 28.

[0048] A Figura 30 é um gráfico de barras que representa o alimento global consumido por beagles em resposta ao recebimento de diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0049] A Figura 31 é um gráfico de linhas que representa o consumo médio diário de alimento por beagles em resposta ao recebimen- to de diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0050] A Figura 32 é um gráfico de linhas que representa o peso corporal médio de beagles que receberam diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0051] A Figura 33 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina de beagles no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0052] A Figura 34 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina de beagles no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0053] A Figura 35 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de beagles no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0054] A Figura 36 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de beagles no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0055] A Figura 37 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de beagles no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0056] A Figura 38 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de beagles após sete dias de tratamento com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e três dias sem tratamento (ou seja, dia 10).

[0057] A Figura 39 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento de beagles no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0058] A Figura 40 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento de beagles no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0059] A Figura 41 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento de beagles no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0060] A Figura 42 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de hormônio de crescimento em beagles após sete dias de tratamento com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e três dias sem tratamento (ou seja, dia 10).

[0061] A Figura 43 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol de beagles no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0062] A Figura 44 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol de beagles no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0063] A Figura 45 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol de beagles no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0064] A Figura 46 é um gráfico de barras que representa medi- ções da concentração sérica de cortisol em beagles após sete dias de tratamento com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e três dias sem tratamento (ou seja, dia 10).

[0065] A Figura 47 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de capromorelina ao longo de doze horas em gatos que receberam uma injeção intravenosa de 0,75 miligramas de capro- morelina por quilograma de peso corporal.

[0066] A Figura 48 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de capromorelina ao longo de doze horas em gatos que receberam uma administração oral de 3 miligramas de capromore- lina por quilograma de peso corporal.

[0067] A Figura 49 é um gráfico de barras que representa as concentrações séricas de fator-1 de crescimento similar à insulina em gatos que receberam administrações intravenosas e orais de capromore- lina.

[0068] A Figura 50 é um gráfico de linhas que representa o consumo médio diário de alimento por gatos em resposta ao recebimento de diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0069] A Figura 51 é um gráfico de barras que mostra o peso corporal médio de gatos que receberam diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0070] A Figura 52 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina de gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0071] A Figura 53 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina de gatos no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0072] A Figura 54 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de capromorelina em gatos três dias após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0073] A Figura 55 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0074] A Figura 56 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de fator-1 de crescimento similar à insulina de gatos no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0075] A Figura 57 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de fator-1 de crescimento similar à insulina em gatos após sete dias de tratamento com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e três dias sem tratamento (ou seja, dia 10).

[0076] A Figura 58 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0077] A Figura 59 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0078] A Figura 60 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de cortisol em gatos três dias após sete dias de tratamento com diferentes concentrações e regimes de tratamento com uma composição de capromorelina e três dias sem tratamento (ou se- ja, dia 10).

[0079] A Figura 61 é um gráfico de linhas que representa medições de alimento consumido pelos animais durante o curso de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromoreli- na.

[0080] A Figura 62 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de capromorelina em animais no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0081] A Figura 63 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de capromorelina em animais no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0082] A Figura 64A é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de IGF-1 em animais no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0083] A Figura 64B é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de IGF-1 em animais no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0084] A Figura 65 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de IGF-1 em animais no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0085] A Figura 66 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de IGF-1 em animais após sete dias de tratamento com uma composição de capromorelina e dois dias sem tratamento (isto é, dia 9).

[0086] A Figura 67 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de hormônio de crescimento em animais no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0087] A Figura 68 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de hormônio de crescimento em animais no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0088] A Figura 69 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de hormônio de crescimento em animais no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0089] A Figura 70 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de hormônio de crescimento em animais após sete dias de tratamento com regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e dois dias sem tratamento (isto é, dia 9).

[0090] A Figura 71 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de cortisol em animais no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0091] A Figura 72 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de cortisol em animais no dia 4 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0092] A Figura 73 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de cortisol em animais no dia 7 após serem tratados com diferentes concentrações e regimes de tratamento de uma composição de capromorelina.

[0093] A Figura 74 é um gráfico de barras que mostra as concentrações séricas de cortisol em animais após sete dias de tratamento com os regimes de tratamento de uma composição de capromorelina e dois dias sem tratamento (isto é, dia 9).

[0094] A Figura 75 é um gráfico de barras que representa o ganho médio de peso em animais durante um estudo de cinco dias que compara duas formulações de uma composição contendo capromorelina.

[0095] A Figura 76 é um gráfico de linhas que representa o consumo de alimento pelos animais durante um estudo de cinco dias que compara duas formulações de uma composição contendo capromore- lina.

[0096] A Figura 77 um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas médias de capromorelina em animais no dia 5 após serem tratados com duas formulações de uma composição contendo capromorelina.

[0097] A Figura 78 é um gráfico de barras que representa as concentrações séricas médias de IGF-1 em animais no dia 5 após serem tratados com duas formulações de uma composição contendo capro- morelina.

[0098] A Figura 79 é um gráfico que representa observações de aceitabilidade durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromore- lina.

[0099] A Figura 80 é um gráfico que representa observações de aceitabilidade durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromore- lina.

[0100] A Figura 81 é um gráfico que representa observações de aceitabilidade durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromore- lina.

[0101] A Figura 82 é um gráfico que representa observações de aceitabilidade durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromore- lina.

[0102] A Figura 83 é um gráfico de barras que representa a medição de peso corporal de animais durante o curso de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes formulações de uma composição de capromorelina.

[0103] A Figura 84 é um gráfico que representa medições do consumo de alimento antes e durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromorelina.

[0104] A Figura 85 é um gráfico que representa medições do consumo de alimento (em gramas) antes e durante um período de seis dias em gatos que receberam uma administração oral de uma composição contendo capromorelina.

[0105] A Figura 86 é um gráfico de linhas que representa medições de alimentos consumidos pelos animais durante o curso de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes formulações de uma composição de capromorelina.

[0106] A Figura 87 é um gráfico de linhas que representa as concentrações séricas de capromorelina em animais no dia 6 após serem tratados com diferentes formulações de uma composição de capromo- relina.

[0107] A Figura 88 é um gráfico de barras que representa as concentrações séricas de IGF-1 em animais no dia 6 após serem tratados com diferentes formulações de uma composição de capromorelina.

[0108] A Figura 89 é um gráfico de linhas que representa a medição do peso corporal de animais durante os Dias 1 e 8 de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes doses de uma formulação de uma composição de capromorelina.

[0109] A Figura 90 é um gráfico de barras que descreve a medição de peso corporal dos animais durante os Dias 1 e 8 de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes doses de uma formulação de uma composição de capromorelina.

[0110] A Figura 91 é um gráfico de linhas que representa medições de alimentos consumidos pelos animais durante o curso de um experimento no qual os animais foram tratados com diferentes doses de uma formulação de uma composição de capromorelina.

[0111] A Figura 92 é um gráfico de linhas que representa a correlação entre variações no consumo de alimentos versus variações no peso corporal para os experimentos das Figuras 89-91.

[0112] A Figura 93 um gráfico de linhas que representa o consumo médio diário de alimento por gatos em resposta ao recebimento de diferentes concentrações de uma composição de capromorelina.

[0113] A Figura 94 é um gráfico de barras que mostra o peso corporal médio de gatos que receberam diferentes concentrações de uma composição de capromorelina.

[0114] A Figura 95 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capromorelina.

[0115] A Figura 96 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 10 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capromorelina.

[0116] A Figura 97 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capro- morelina.

[0117] A Figura 98 é um gráfico de linhas que representa medi- ções da concentração sérica de IGF-1 em gatos no dia 10 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capro- morelina.

[0118] A Figura 99 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos após dez dias de tratamento com diferentes concentrações de uma composição de capro- morelina e dois dias sem tratamento (ou seja, dia 12).

[0119] A Figura 100 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos após dez dias de tratamento com diferentes concentrações de uma composição de capro- morelina e cinco dias sem tratamento (ou seja, dia 15).

[0120] A Figura 101 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos no dia 1 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capro- morelina.

[0121] A Figura 102 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos no dia 10 após serem tratados com diferentes concentrações de uma composição de capromorelina.

[0122] A Figura 103 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos após dez dias de tratamento com diferentes concentrações de uma composição de ca- promorelina e dois dias sem tratamento (ou seja, dia 12).

[0123] A Figura 104 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de cortisol em gatos após dez dias de tratamento com diferentes concentrações de uma composição de ca- promorelina e cinco dias, sem tratamento (ou seja, dia 15).

[0124] A Figura 105 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem uma administração intravenosa de capromorelina em uma concentração de 0,75 mg/kg.

[0125] A Figura 106 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem uma administração oral de capromorelina em uma concentração de 3,0 mg/kg.

[0126] A Figura 107 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem diferentes tratamentos de uma composição de capromorelina.

[0127] A Figura 108 é uma tabela que representa os dados farma- cocinéticos em gatos que receberam uma administração intravenosa de uma composição de capromorelina.

[0128] A Figura 109 é uma tabela que representa os dados farma- cocinéticos em gatos que receberam uma administração oral de uma composição de capromorelina.

[0129] A Figura 110 é um gráfico de barras que representa medições de peso corporal de gatos que foram expostos a diferentes tratamentos que usam uma composição de capromorelina durante o curso de um experimento de 14 dias.

[0130] A Figura 111 é um gráfico de linhas que representa a medição da ingestão de alimentos sobre o curso de um experimento de 14 dias.

[0131] A Figura 112 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem uma administração intravenosa de capromorelina em uma dose de 0,75 mg/kg ou uma administração subcutânea de capromorelina em uma dose de 2 mg/kg.

[0132] A Figura 113 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 13 (ou seja, no décimo quarto dia do experimento) após receberem adminis- trações subcutâneas de capromorelina em uma dose de 2 mg/kg durante 14 dias.

[0133] A Figura 114 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem uma administração intravenosa de uma composição de capromorelina.

[0134] A Figura 115 é um gráfico de barras que representa medições da concentração sérica de IGF-1 em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) e 13 (isto é, no décimo quarto dia do experimento) após receberem um regime de tratamento com capromore- lina administrado por via subcutânea.

[0135] A Figura 116 é um gráfico de linhas que representa medições da concentração sérica de capromorelina em gatos no dia 0 (isto é, no primeiro dia do experimento) após receberem uma administração intravenosa de capromorelina em uma dose de 0,75 mg/kg ou uma administração subcutânea de capromorelina em uma dose de 2 mg/kg.

[0136] A Figura 117 é uma tabela que representa os dados farma- cocinéticos em gatos que receberam uma administração intravenosa de uma composição de capromorelina.

[0137] A Figura 118 é uma tabela que representa os dados farma- cocinéticos em gatos que receberam uma administração subcutânea de uma composição de capromorelina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0138] As composições fornecidas aqui podem ser usadas para o tratamento, prevenção, alívio e/ou controle de perda de peso induzida por inapetência em animais, incluindo animais de companhia, bem como o uso em equinos, animais de criação, uma variedade de mamíferos e espécies aviárias. Por exemplo, animais de criação incluem quaisquer animais não humanos que podem ser usados na produção de alimentos os quais incluem, porém sem limitações, espécies de bo- vinos, espécies de ovinos, espécies de suínos e outros animais cujos produtos (por exemplo, carne derivada de músculo) podem ser consumidos por seres humanos. De preferência, quando de administração da composição farmacêutica da presente invenção a um animal não humano, a composição induz à produção de uma ou mais moléculas que podem fazer com que o animal não humano experimente uma sensação de fome. Em uma modalidade, é fornecido um método para aumentar a produção de uma ou mais moléculas que levam o animal a experimentar uma sensação de fome. O método inclui, de preferência, a etapa de administração de uma composição compreendendo capro- morelina a um animal que está exibindo inapetência.

[0139] Um método para aumentar a massa muscular magra também é fornecido. O método inclui, de preferência, a etapa de administração de uma composição compreendendo capromorelina. De preferência, a administração da composição contendo capromorelina a um animal não humano induz a uma ou mais moléculas que aumentam a massa muscular magra. Em uma modalidade, o alimento consumido como um resultado do aumento da sensação de fome resultante da administração da composição contendo capromorelina é usado no desenvolvimento de massa muscular magra em vez de uma quantidade significativa de depósito adiposo. A composição da presente invenção, de preferência, aumenta a massa muscular magra em pelo menos 5%, pelo menos 10% ou pelo menos 15%. Em uma modalidade na qual o animal é um animal de criação, é preferido que a composição contendo capromorelina seja pulverizada sobre ou integrada na ração para o animal de criação. A composição farmacêutica da presente invenção compreende, de preferência, um agonista de grelina tal como, porém sem limitações, capromorelina. De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção inclui pelo menos um flavorizante ou um agente para dissimulação de sabor. Conforme descrito em maiores detalhes abaixo, uma modalidade da presente invenção proporciona composições farmacêuticas destinadas à administração não oral e, como tal, estas composições farmacêuticas não incluem um flavorizan- te ou um agente para dissimulação de sabor. A presente invenção se baseia, pelo menos em parte, na constatação de que o tratamento de animais de companhia e animais de criação afetados com perda de peso induzida por inapetência que recebem uma ou mais doses da composição farmacêutica da presente invenção exibem um aumento de peso corporal, aumento do consumo de alimentos e aumento dos níveis séricos de uma ou mais proteínas e/ou outras moléculas relevantes tais como, porém sem limitações, fator-1 de crescimento similar à insulina (daqui em diante "IGF-1"), hormônio de crescimento (daqui em diante "GH") e/ou cortisol. Consequentemente, a presente invenção proporciona um método de aumento do peso corporal de um animal compreendendo a etapa de administração de uma composição compreendendo capromorelina a um animal que precisa da mesma. Um método de aumento do consumo de alimentos em um animal compreendendo a etapa de administração de uma composição com-preendendo capromorelina a um animal que precisa da mesma também é fornecido.

[0140] Ainda, um método de aumento dos níveis séricos de uma ou mais proteínas e/ou outras moléculas relevantes usadas como marcadores plasmáticos tais como, porém sem limitações, fator-1 de crescimento similar à insulina (daqui em diante "IGF-1") , hormônio de crescimento (daqui em diante "GH") e/ou cortisol compreende a etapa de administração de uma composição compreendendo capromorelina a um animal que precisa da mesma. Em uma modalidade, o método compreende ainda a etapa de determinação da concentração do marcador plasmático no sangue do animal e monitoramento da concentração do marcador plasmático na corrente sanguínea do animal ao longo do tempo. De preferência, o método inclui ainda a etapa de administração da composição de capromorelina ao animal até um ponto onde a concentração dos marcadores plasmáticos no sangue aumenta em relação à concentração inicial do marcador plasmático no animal.

[0141] As composições da presente invenção que permitem a gestão de perda de peso induzida por inapetência incluem, de preferência, capromorelina, a qual inclui quaisquer racematos, polimorfos, enanti- ômeros, sais e qualquer outro derivado farmaceuticamente aceitável adequado de capromorelina. Por exemplo, em alguns aspectos, a composição pode incluir qualquer ingrediente ativo descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos 6.482.825, 6.852.722 ou 6.306.875, todas as quais são aqui incorporadas por referência na íntegra. Em particular, a capromorelina também é conhecida como 2-amino-N-[2-(3aR- benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexa-hidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-il- 1R-benziloximetil-2-oxo-etil]-isobutiramid-L-tartrato. Além disso, a ca- promorelina tem a estrutura química a seguir:

[0142] Em alguns animais de companhia e animais de criação, a grelina é um hormônio que é produzido predominantemente no estômago e outras partes do tubo digestivo e é o ligante endógeno do receptor de grelina, o qual também é conhecido como o receptor de se- cretagogo de hormônio de crescimento (GHS-R). GHS-Rs podem ser expressos em vários tecidos, incluindo tecidos neurológicos tais como, porém sem limitações, a glândula pituitária e hipotálamo. A grelina exibe uma meia-vida relativamente curta (por exemplo, cerca de dez mi- nutos) no sangue de animais, incluindo animais de companhia e animais de criação, e começa a se acumular no sangue logo após término de uma refeição. Consequentemente, quanto mais longo o período de tempo decorrido desde a última refeição do animal, maior será a concentração de grelina no sangue do animal. Além disso, uma vez que quantidades suficientes de grelina se ligam aos GHS-Rs no hipo- tálamo, os animais começam a sentir fome, o que estimula a ingestão de alimentos.

[0143] Além de se ligar aos GHS-Rs no hipotálamo, a grelina em circulação também pode se ligar aos GHS-Rs na glândula pituitária para estimular a liberação de GH. Ainda, além da liberação de GH originário da ligação de grelina aos GHS-Rs na glândula pituitária, os animais secretam naturalmente GH durante o ciclo de ritmo circadiano. Embora esta liberação natural permaneça constante durante toda a vida do animal, a magnitude das liberações de GH diminui ao longo da vida do animal. O GH liberado pode circular através do animal de companhia, o que pode induzir à produção e secreção de IGF-1 em circulação. O aumento dos níveis de IGF-1 em circulação pode induzir ao crescimento de massa muscular magra, o qual pode ser correlacionado com o aumento da força, resistência e bem-estar. Ainda, além de induzir à produção de GH, a grelina pode também induzir à produção de cortisol, o qual foi mostrado que aumenta a probabilidade de depósito adiposo de tecido adiposo.

[0144] Quando administrada a um animal, tal como um animal de companhia ou animal de criação, a capromorelina pode funcionar como um agonista do GHS-R ao controlar inapetência, perda de peso, anorexia e/ou caquexia. Especificamente, a administração de capro- morelina pode induzir à estimulação do apetite e secreção de GH. Ao contrário de grelina endógena, a capromorelina exibe, tipicamente, uma meia-vida em circulação mais longa e, ao contrário da grelina exógena, a capromorelina pode ser administrada por via oral. Em algumas modalidades da presente invenção, as composições de capro- morelina são, de preferência, administradas oralmente aos animais. No entanto, conforme discutido em maiores detalhes abaixo, as composições de capromorelina podem também ser administradas por outras vias incluindo, porém sem limitações, por exemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intratecal, subcutânea, e qualquer outra via de administração adequada.

[0145] Além disso, em algumas modalidades, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem compostos de tipo grelina (por exemplo, agonistas de GHS-R), com exceção de capromo- relina. Estas composições são eficazes para tratar e/ou aliviar pelo menos parcialmente a perda de peso induzida por inapetência. Por exemplo, pelo menos alguns dos compostos de tipo grelina que não capromorelina podem se ligar de forma similar ao GHS-R para induzir a uma sensação de fome e estimular a ingestão de alimentos nos animais que recebem estes compostos. Para fins da presente invenção, qualquer agonista apropriado de GHS-R pode ser usado na composição farmacêutica da presente invenção.

[0146] O mecanismo farmacológico de ação da capromorelina opera de modo similar ao mecanismo da grelina. Por exemplo, após administração, a capromorelina se liga ao GHS-R, um receptor acoplado à proteína G que pode ativar a proteína C quinase e estimular a liberação de GH pela glândula pituitária, o que pode resultar a elevação de GH em circulação. O GH pode causar liberação de IGF-1, o qual pode induzir a um feedback negativo para a glândula pituitária, deste modo, reduzindo ou inibindo a liberação de GH. Conforme mencionado anteriormente, o IGF-1 atua também para aumentar a massa corporal magra. Além disso, a administração de capromorelina pode complementar a liberação natural de GH que diminui ao longo da vida do animal. Além disso, o feedback negativo proveniente do IGF-1 em circulação pode também reduzir os níveis de cortisol em circulação, deste modo, reduzindo pelo menos parcialmente a probabilidade de um aumento do depósito adiposo.

[0147] Similarmente, o mesmo mecanismo de ação farmacológico da capromorelina se aplica ao uso da composição para tratamentos que não são com base em inapetência. Por exemplo, o mesmo processo pode ocorrer em animais saudáveis ou relativamente saudáveis aos quais a composição é administrada. Em particular, pode ser desejável induzir ao desenvolvimento de massa muscular saudável, eficiente e aprimorado em animais saudáveis, o que pode levar a um maior valor de venda de produtos derivados de animais de criação (por exemplo, carne). Especificamente, indivíduos que vendem produtos derivados do animal de criação podem administrar uma ou mais doses da composição para induzir ao aumento da massa muscular, o que corresponde a uma maior quantidade de produtos derivados do animal de criação disponíveis para revenda. Além disso, conforme descrito em maiores detalhes abaixo, a composição pode ser administrada ao animais de criação como uma parte de seu consumo alimentar diário, requerendo pouco esforço para fornecer a composição aos animais de criação.

[0148] Em algumas modalidades, a capromorelina está incluída na composição para controle de inapetência em uma ou mais concentrações. Em algumas das modalidades a seguir, a capromorelina é pelo menos parcialmente dissolvida em um solvente aquoso (por exemplo, água desionizada e/ou água purificada). Por exemplo, em algumas modalidades, a concentração de capromorelina dentro da composição para controle de inapetência está, de preferência, dentro da faixa de cerca de 0,01 miligrama de capromorelina por quilograma de peso corporal do animal (daqui em diante designado "mg/kg") a cerca de 75 mg/kg. Por exemplo, em algumas modalidades, a concentração de ca- promorelina está, de preferência, dentro da faixa de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 7,5 mg/kg. Em uma modalidade, a faixa de concentração de capromorelina está, de preferência, entre cerca de 0,75 mg/kg a cerca de 6 mg/kg. A título de outro exemplo, em algumas modalidades, a concentração de capromorelina é, de preferência, pelo menos uma de 0,75 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 3,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, 5,0 mg/kg, 6,0 mg/kg e quaisquer concentrações entre as mesmas. Além disso, em algumas modalidades, conforme descrito em maiores detalhes abaixo, a capromorelina pode ser pelo menos parcialmente dissolvida em um solvente aquoso e a composição farmacêutica pode compreender outros ingredientes não ativos, tais como conservantes, emulsificantes e/ou agentes para aumento de viscosidade, adoçantes, flavorizantes, agentes para dissimulação de sabor e/ou outros materiais veículo.

[0149] Além disso, em algumas modalidades, a concentração de capromorelina dentro da composição para controle de inapetência é pelo menos parcialmente dependente da via de administração e/ou do número de vezes em um período de tempo predeterminado em que a composição é administrada aos animais de companhia ou animais de criação. Por exemplo, uma ou mais formulações da composição são concebidas para administração injetável. Como um resultado, a ca- promorelina dentro da composição pode ser administrada diretamente ao sistema circulatório (por exemplo, através de administração por via intravenosa), deste modo, superando a necessidade de absorção no canal alimentar. Consequentemente, maiores quantidades de capro- morelina podem alcançar os alvos desejados (por exemplo, GHS-Rs) em relação a formulações orais, levando a uma menor concentração necessária de capromorelina em uma versão injetável estéril. Em outras modalidades, a composição para controle de inapetência é admi- nistrada por via oral uma ou mais vezes por dia. Por exemplo, a composição pode ser administrada como uma solução, um sólido ou uma formulação líquida viscosa preferida. Correspondentemente, quanto maior o número de vezes por dia em que a composição é administrada aos animais de companhia, menor a quantidade de capromorelina necessária para produzir os resultados desejados.

[0150] A título de exemplo apenas, em algumas modalidades, a dosagem dos animais pode ser dividida em vários regimes de tratamento, dependendo da gravidade das indicações do animal. Em algumas modalidades, um animal pode receber um regime de dosagem de 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg, 0,33 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg, 2 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3 mg/kg, 3,5 mg/kg, 4 mg/kg, 4,5 mg/kg, 5 mg/kg, 5,5 mg/kg ou 6 mg/kg. Além disso, alguns destes regimes de dosagem podem estar na forma de formulações sólidas ou líquidas. Por exemplo, alguns animais (por exemplo, cães) podem receber uma ou mais formulações orais sólidas, tal como a composição para controle de inapetência formulada para administração por meio de cápsulas, cápsulas de gel, líquidos de tipo gel (isto é, líquidos viscosos), pílulas, drágeas, comprimidos ou outras formas sólidas, líquidas ou nebuliza- das. Por exemplo, as cápsulas ou outras formas podem incluir diferentes concentrações de capromorelina para permitir dosagem a animais de uma pluralidade de pesos (isto é, uma vez que a dosagem de ca- promorelina é pelo menos parcialmente dependente do peso do animal). A título de exemplo apenas, em algumas modalidades, as cápsulas podem ser fabricadas com uma concentração de capromorelina de 20 mg por cápsula, 35 mg por cápsula e 75 mg por cápsula. Como um resultado, diferentes combinações de cápsulas podem ser administradas aos animais que precisam de tratamento para fornecer a dose necessária de capromorelina ao animal. A título de exemplo apenas, um animal com um peso aproximado de 15 kg e colocado sob um regime de tratamento de 3 mg/kg requereria cerca de 45 mg de capromorelina por dose. Assim, o animal pode receber duas cápsulas de 20 mg para fornecer uma dose de capromorelina que está próxima de 45 mg (isto é, com entre 5 e 10 miligramas da dose desejada com base no peso do animal ou dentro de uma faixa de dosagem). Outros animais de outros tamanhos e colocados sob outros regimes de tratamento podem ser tratados de modo similar para fornecer uma quantidade eficaz de capromorelina.

[0151] Em uma modalidade preferida, a dose de capromorelina compreende uma quantidade suficiente para alcançar uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de 2 horas. Em uma modalidade alternativa, a dose de capromorelina compreende uma quantidade suficiente para alcançar uma Cmax de cerca de 905 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de 25 minutos. O Tmax pode, de preferência, ocorrer em animais individuais em um intervalo de tempo de 30 minutos, 1 hora ou 2 horas, com a faixa sendo de cerca de 30 minutos a 2 horas para alcançar o Tmax. De preferência, a Cmax está entre 100 ng/mL a 1000 ng/mL, no entanto, esta varia em diferentes animais, portanto, a Cmax poderia ser ainda maior. De preferência, a Cmax é cerca de 100 ng/mL, cerca de 200 ng/mL, cerca de 300 ng/mL, cerca de 400 ng/mL, cerca de 500 ng/mL, cerca de 600 ng/mL, cerca de 700 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 900 ng/ml e cerca de 100 ng/mL.

[0152] Em algumas modalidades, o regime de dosagem escolhido pode estar pelo menos parcialmente correlacionado aos objetivos do tratamento. Por exemplo, em algumas circunstâncias, pode ser desejável fornecer doses para animais que estão experimentando efeitos secundários significativos da inapetência ou estão sendo tratados para desenvolver de forma mais eficiente e eficaz a massa muscular magra. Além disso, em algumas circunstâncias, pode ser desejável fornecer doses para animais que funcionam de modo a manter o peso e a massa muscular atuais. Como tal, estas doses de manutenção podem ser administradas em uma base regular (por exemplo, uma vez por semana, uma vez por mês, duas vezes por mês, em dias alternados durante um mês, etc.) e podem compreender uma dosagem menor de capro- morelina (por exemplo, 0,2 mg/kg), de modo que a administração venha a conferir os benefícios de inapetência reduzida e/ou aumento da massa muscular magra, mas não até a mesma extensão que doses maiores.

[0153] Além disso, algumas modalidades da composição para controle de inapetência compreendem formulações orais líquidas que podem ser usadas de uma forma similar à formulação oral sólida acima. Além disso, as formulações líquidas podem ser administradas em uma seringa ou pulverizadas sobre alimentos de origem animal, petiscos ou produtos para mastigar. Em uma modalidade na qual o animal é um animal de criação, a composição para controle de inapetência é, de preferência, pulverizada sobre ou incorporada em uma ração. Por exemplo, as formulações líquidas podem ser preparadas para compreender as seguintes concentrações de capromorelina dentro da formulação líquida: 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/ml ou 60 mg/mL. Similar às formulações sólidas discutidas acima, as diferentes concentrações da formulação líquida podem ser usadas para permitir dosagem a animais de uma pluralidade de pesos (isto é, uma vez que a dosagem de capromorelina é pelo menos parcialmente dependente do peso do animal). Como um resultado, diferentes volumes das diferentes soluções podem ser administrados aos animais para fornecer a dose requerida de capromorelina. A título de exemplo apenas, um animal com um peso aproximado de 15 kg e colocado sob um regime de tratamento de 3 mg/kg precisa de cerca de 45 mg de capromorelina por dose. Assim, o animal pode receber cerca de 2,3 mL da solução a 20 mg/mL ou 1,1 mL da solução a 40 mg/mL para fornecer uma dose de capro- morelina que está próxima de 45 mg. Similarmente, se o mesmo animal foi colocado sob um regime de tratamento de 4,5 mg/kg, o animal pode receber 2,3 mL da solução a 30 mg/mL ou 1,1 mL da solução a 60 mg/mL para fornecer uma dose de capromorelina próxima de 67,5 mg (ou seja, a dose que um animal de 15 kg deve receber sob este regime de tratamento). Outros animais de outros tamanhos e colocados sob outros regimes de tratamento podem ser tratados de modo similar para fornecer uma quantidade eficaz de capromorelina.

[0154] Em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode ser administrada usando qualquer uma de uma pluralidade de vias de administração. A composição para controle de inapetência pode ser administrada por via oral, parenteral e/ou tópica. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode ser formulada oralmente em uma forma líquida e/ou uma formulação sólida, de modo que a composição possa ser administrada através de pelo menos um de um regime de administração como spray, uma seringa, uma pílula, um comprimido, um comprimido ovais revestidos, uma cápsula de gel ou outra forma com base em líquido. Em outras modalidades, a composição pode ser formulada para admi-nistração por via subcutânea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, intracraniana, intraperitoneal ou intratecal (por exemplo, por meio de uma injeção ou uma bomba de administração de composição). Por exemplo, em algumas modalidades, a composição pode ser formulada como uma formulação "depot" administrada parenteralmente que pode ser configurada para liberação prolongada de capromorelina (por exemplo, libertação ao longo do período de vários dias a vários meses). Além disso, a composição pode ser administrada como um gel que contata a pele ou outro tecido dos animais e, portanto, é absorvida através da mesma. Alternativamente, a composição pode ser administrada usando um sistema de eletroforese para manter a composição em circulação no animal.

[0155] Em ainda outras modalidades, a composição pode ser formulada para administração transdérmica e/ou administração transmu- cosal (por exemplo, através de um filme bucal ou emplastro que é aplicado à epiderme do animal). Além disso, em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode ser administrada por via intranasal ou na forma de um ou mais supositórios. Em algumas modalidades, a composição pode ser formulada como um implante que pode ser colocado dentro do tecido mole dos animais. Por exemplo, o implante contendo a composição pode ser implantado no tecido cutâneo, subcutâneo e/ou muscular dos animais para liberação pro-longada. Além disso, a composição também pode ser formulada para ser administrada à pele do animal em uma forma "spot-on". Em ainda outras modalidades, a composição para controle de inapetência pode ser formulada para qualquer outra via de administração apropriada conhecida na técnica.

[0156] Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada ao animal como parte de um regime de alimentação diário. Por exemplo, a composição pode ser formulada para ser misturada com a ração ou outro produto alimentar destinado a ser consumido pelo animal de modo que, quando o animal consome seu consumo alimentar diário (por exemplo, ração ou alimentos moles), o animal também esteja consumindo a composição. Em particular, a composição pode ser formulada como um líquido ou um pó de modo que, antes de se alimentar o animal, a formulação pode ser aplicada (por exemplo, pulverizada) no alimento para consumo pelo animal. Além disso, em algumas modalidades, o alimento fornecido aos animais (por exemplo, animais de companhia ou animais de criação) pode ser fornecido com a composição farmacêutica já misturada com o produto alimentício, de modo que o cuidador do animal precisa apenas fornecer o alimento com a medicação ao animal.

[0157] Em algumas modalidades, outros produtos alimentícios fornecidos aos animais (por exemplo, animais de companhia ou animais de criação) podem ser suplementados com a composição de capromo- relina. Por exemplo, petiscos ou produtos para mastigar moles ou duros (por exemplo, de couro cru ou outros produtos com base em animais fornecidos aos animais para diversão e/ou enriquecimento) podem ser suplementados com a composição de capromorelina, onde a composição de capromorelina é incorporada no petisco ou produto para mastigar ou pulverizada sobre o petisco ou produto para mastigar. Em alguns aspectos, os petiscos ou produtos para mastigar podem ser adquiridos de uma forma que já inclui a composição de capromorelina. Em outros aspectos, a composição de capromorelina pode ser adicionada posteriormente aos petiscos ou produtos para mastigar pelo indi-víduo que alimenta o animal.

[0158] Além disso, em algumas modalidades, a ração, petiscos e/ou produtos para mastigar são misturados com uma dosagem de nível de manutenção da composição contendo capromorelina. De preferência, um animal que recebeu a dosagem de nível de manutenção é capaz de manter um determinado nível de consumo alimentar. Por exemplo, conforme discutido acima, uma dose de manutenção (por exemplo, 0,2 mg/kg) pode ser fornecida aos animais, em uma base regular ou irregular, para fornecer doses menores do ingrediente ativo para continuar a prevenir a inapetência, tratar ocorrências menores de inapetência ou fornecer doses menores para estimular continuamente o desenvolvimento de massa muscular magra. Ao fornecer estas doses de manutenção com os produtos alimentícios (por exemplo, ração), petiscos ou produtos para mastigar, os animais podem desfrutar relativamente da experiência de receber as doses de manutenção, de modo que pouco ou nenhum ingrediente ativo seja perdido no processo de administração.

[0159] Em algumas modalidades, a composição é produzida e distribuída na forma de um kit. O kit inclui, de preferência, uma seringa, um ou mais recipientes e orientações que instruem o usuário a retirar cerca de uma dose dos recipientes e administrar a dose aos animais. A título de exemplo apenas, em algumas modalidades, a composição pode ser armazenada em um ou mais recipientes (por exemplo, um frasco esterilizado) a partir do qual um indivíduo (por exemplo, um veterinário e/ou um cuidador/proprietário do animal) pode acessar a composição para controle de inapetência. Por exemplo, usando uma seringa, o indivíduo pode retirar cerca de uma dose da composição (por exemplo, cerca de cinco mililitros) do recipiente para administração ao animal. Em algumas modalidades, o indivíduo pode segurar o animal e colocar a seringa dentro da boca do animal (por exemplo, o canto de trás da boca próximo da parte posterior da língua). Uma vez preparado, o indivíduo pode pressionar o êmbolo da seringa para liberar a composição dentro da boca/cavidade oral do animal, de modo que o animal venha a ingerir a composição. Como um resultado de colocação da seringa próximo da parte posterior da boca, o animal engole quase que involuntariamente a composição, de forma que parte ou toda a composição seja recebida dentro do canal alimentar do animal. Em outras modalidades, antes e/ou após retirada da dose da composição para controle de inapetência do recipiente, uma agulha pode ser fixada à seringa e a dose pode ser administrada ao animal através qualquer uma das vias de administração anteriormente mencionadas. Em ainda outras modalidades, a composição para controle de inapetência pode compreender uma formulação de dosagem sólida, de modo que a composição possa ser fornecida de outras maneiras (por exemplo, pílulas, comprimidos ovais revestidos, comprimidos, etc.) com ou sem alimentos.

[0160] Em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência é fornecida ao indivíduo em uma formulação "pronta-para- uso". Por exemplo, a composição pode ser fornecida no recipiente, de modo que o indivíduo não precise fazer quaisquer outras adições ao recipiente ou tratar a composição de qualquer forma para preparar a composição para administração ao animal. Em outras modalidades, a composição para controle de inapetência pode ser fornecida em uma formulação líquida ou suspensão emulsificada, de modo que pode ser necessário que um ou mais compostos adicionais, excipientes, outros materiais ou etapas de preparo sejam adicionados ou realizados para preparar a composição para administração ao animal.

[0161] Em algumas modalidades, a composição inclui um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, alguns exemplos de possíveis excipientes ou veículos incluem, porém sem limitações, diluentes, aglutinantes, materiais de enchimento, agentes de tamponamento, agentes para modificação de pH, agentes de desintegração, agentes de dispersão, estabilizantes, conservantes, soluções salinas e/ou agentes de coloração. A quantidade e os tipos de excipientes podem ser selecionados de acordo com princípios conhecidos na ciência farmacêutica.

[0162] Em algumas modalidades, a composição inclui um ou mais flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor. Particularmente, a composição pode ter um sabor desagradável ou indesejável, de modo que um ou mais compostos adicionais podem ser adicionados para aumentar a palatabilidade. Em algumas modalidades, os flavori- zantes e/ou agentes para dissimulação de sabor podem compreender um ou mais de um agente adoçante, um agente para conferir um sabor salgado (isto é, um agente que impregna a composição com um sabor salgado), um agente de amargor e um agente de acidificação. Em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência que pode ser formulada para administração oral pode incluir um ou mais dos flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor (por exemplo, agentes adoçantes) a seguir: sucralose, MagnaSweet®, açúcar compressível Di-Pac® (isto é, uma mistura a 97%:3% de sacarose e maltodextrina), taumatina T200X, Talin-Pure, OptisweetSD, extrato de estévia rebaudiosídeo A e/ou neotame. Em particular, alguns adoçantes contendo açúcar (por exemplo, materiais contendo sacarose) podem degradar pelo menos parcialmente a capromorelina dentro da composição. Consequentemente, grandes concentrações de alguns adoçantes contendo açúcar devem ser evitadas. Além disso, em algumas modalidades, os flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor podem compreender uma composição compreendendo baunilha tal como, porém sem limitações etil vanilina, vanilina-RHD, vanili- na-Merck, baunilha-TG-old e solventes adequados (por exemplo, eta- nol e/ou água). Em outros aspectos, podem ser adicionados outros flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor que conferem outros sabores à composição, tais como banana, fígado de porco, carne, etc.

[0163] Em algumas modalidades, os flavorizantes e/ou agentes para dissimulação do sabor compreendem, de preferência, um volume percentual final da composição para controle de inapetência entre cerca de 50% a cerca de 0,001%, dependendo do agente selecionado. De preferência, os flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor podem compreender um volume percentual final da composição para controle de inapetência entre cerca de 40% a cerca de 0,01%, dependendo do agente selecionado. Mais preferivelmente, os flavori- zantes e/ou agentes para dissimulação de sabor podem compreender um volume percentual final da composição para controle de inapetên- cia entre cerca de 30% a cerca de 0,01%, dependendo do agente selecionado. Conforme mencionado anteriormente, em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode incluir mais de um flavorizante e/ou agente para dissimulação de sabor.

[0164] Em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência inclui um ou mais componentes inativos (ou seja, veículos) que podem funcionar para estabilizar ou tamponar a composição, funcionar como um emulsificante ou agente para aumento de viscosidade para pelo menos um ou mais dos constituintes da composição, funcionar como um veículo, funcionar como um material substituto da sacarose, funcionar como um solvente e podem funcionar para servir a qualquer outro papel desejável. Por exemplo, a composição para controle de inapetência pode incluir uma ou mais das seguintes substâncias: ácido cítrico, citrato de sódio, cloreto de sódio, sal 4- hidroxibenzoato de metila, sal 4-hidroxibenzoato de propila, neosorb sorbitol, maltitol, propileno glicol, glicerina vegetal, Kollidon 90F, goma xantana, Pluriol-E3350®, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou água purificada/desionizada. Em algumas modalidades, os ingredientes inativos podem compreender um volume percentual final da composição para controle de inapetência entre cerca de 80% a cerca de 0,001%, dependendo do agente selecionado. De preferência, os ingredientes inativos podem compreender um volume percentual final ou peso da composição para controle de inapetência entre cerca de 40% a cerca de 0,01%, dependendo do agente selecionado. Mais preferivelmente, os ingredientes inativos podem compreender um volume percentual final da composição para controle de inapetência entre cerca de 25% a cerca de 0,01%, dependendo do agente selecionado. Conforme mencionado anteriormente, em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode incluir mais de um ingrediente inativo.

[0165] Em algumas modalidades, a composição pode ser alternativamente formulada. Por exemplo, conforme mencionado anteriormente, a composição pode ser formulada para injeção intravenosa, na qual a formulação pode incluir capromorelina dissolvida em uma solução estéril fisiologicamente aceitável (isto é, um veículo), tal como água ou uma solução com base em sal (por exemplo, uma solução salina tamponada com fosfato). Em outras modalidades, a composição pode ser formulada para administração por via subcutânea. Como tal, a formulação pode incluir veículos fisiologicamente aceitáveis, tais como o álcool benzílico e tampão (por exemplo, um tampão de citrato).

[0166] Em algumas modalidades, a composição para controle de inapetência pode incluir a formulação de base a seguir em uma solução:

[0167] Contudo, esta formulação é exemplificativa, com as quantidades de cada componente e combinação de ingredientes sujeitas à variação.

[0168] Além disso, as combinações a seguir de materiais, soluções, composições e/ou compostos podem ser adicionadas à formulação de base descrita acima para formar uma ou mais composições para controle de inapetência para administração para tratar perda de peso induzida por inapetência. Em uma modalidade preferida, a composição da presente invenção compreende capromorelina, um agente para aumento de viscosidade e um agente flavorizante e/ou agente para dissimulação de sabor. O agente flavorizante e/ou agente para dissimulação de sabor é, de preferência, um adoçante. Além disso, um ou mais dos componentes podem ser omitidos da formulação de base quando de preparo das composições para controle de inapetência. As formulações apresentadas abaixo são exemplificativas e não se pretende que sejam limitativas.

[0169] Em algumas modalidades, as composições podem ser usadas em conjunto com outro regime de tratamento que possa induzir à inapetência. Por exemplo, em algumas modalidades, as composições podem ser administradas a animais (por exemplo, animais de companhia e/ou animais de criação) como parte de um regime de tratamento quimioterapêutico ou radioterapia. Aqueles versados na técnica reco-nhecerão que regimes de tratamento quimioterapêuticos ou radioterapia podem provocar uma perda significativa de peso, atrofia, perda de massa muscular, caquexia ou outros efeitos secundários negativos que podem ser pelo menos parcialmente melhorados ou eliminados através de consumo de alimento adicional e/ou aumentos na magra muscular magra. Consequentemente, a administração de quantidades terapeuticamente eficazes das composições que compreendem ca- promorelina pode induzir ao consumo alimentar, deste modo, levando ao ganho de peso e aumento da massa muscular magra. Como um resultado, os animais podem ter mais energia para as atividades e lidar com os regimes de tratamento.

[0170] Além disso, em algumas modalidades, as composições são administradas a outros animais que sofrem de condições que requerem alimentos pouco atraentes. Por exemplo, alguns animais diagnosticados com doença renal crônica são colocados sob uma dieta alimentar especializada para melhorar esta condição. No entanto, alguns animais não acham que a dieta alimentar especializada seja apetitosa e, como um resultado, não consomem o suficiente da dieta alimentar especializada para tratamento da doença renal crônica ou para seu sustento. Consequentemente, alguns animais podem receber quantidades terapeuticamente eficazes da composição para controle de inapetência compreendendo capromorelina para estimular a fome e induzir ao consumo da dieta alimentar especializada. Como um resultado, a doença renal crônica pode ser melhor controlada pela dieta alimentar especializada e o animal pode consumir calorias suficientes para uma existência agradável.

[0171] Em algumas modalidades, as composições podem ser usadas para tratar um estado geral de perda de peso induzida por inapetência. Por exemplo, alguns animais, por razões desconhecidas, experimentam inapetência a qual, conforme mencionado anteriormente, pode levar à perda de peso, atrofia, caquexia, letargia e outros resultados desagradáveis. Após diagnóstico de perda de peso induzida por inapetência por aqueles versados na técnica, tal como um veterinário, os animais podem receber uma ou mais doses terapeuticamente eficazes da composição compreendendo capromorelina para aumentar o consumo de alimentos e a massa muscular magra. Como um resultado, os animais de companhia podem experimentar um ganho de peso saudável que leva a uma melhor qualidade de vida.

[0172] Em algumas modalidades, a composição pode ser usada para aumentar a massa muscular magra. Por exemplo, pode ser desejável aumentar a massa muscular magra em alguns animais (por exemplo, animais de criação, tais como bovinos e suínos), conforme mencionado anteriormente. Consequentemente, a composição pode ser administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz em uma ou mais doses para aumentar a massa muscular magra sem a necessidade de tratar perda de peso induzida por inapetência. Em uma modalidade preferida, a composição contendo capromorelina compreende uma quantidade suficiente de capromorelina para atingir uma Cmax de cerca de 150 nanogramas de capromorelina ou um metabólito da mesma por mililitro de plasma em um Tmax de cerca de duas horas. No entanto, o Tmax é, de preferência, cerca de 25 minutos a 2 horas, onde os intervalos são considerados em cerca de 30 minutos, cerca de uma hora e cerca de 2 horas. Além disso, o Tmax é, de preferência, de cerca de 100 ng/mL a cerca de 1.000 ng/mL.

[0173] Em algumas modalidades, a composição pode ser administrada a animais de companhia para o tratamento ou prevenção de outras doenças, enfermidades e aflições ou outras indicações. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição contendo capromo- relina pode ser administrada a gatos para tratar e/ou prevenir lipidose hepática felina (ou seja, doença do fígado gorduroso em felinos). Sob algumas condições, a lipidose hepática felina pode resultar de depósitos de gordura em excesso no fígado, o que resulta na interrupção de funcionamento normal de hepatócitos. Embora o mecanismo que leva ao aparecimento de lipidose hepática felina não seja completamente compreendido, acredita-se que a inapetência em felinos seja um gatilho para esta condição. Em particular, após um gato parar de comer ou reduzir significativamente seu consumo alimentar diário (por exemplo, em virtude de estresse), o fígado do felino começa a tentar processar o excesso de gordura corporal para manutenção do metabolismo. O transporte de gordura corporal para o fígado resulta em gordura em excesso armazenada no fígado, levando ao aparecimento de lipidose hepática.

[0174] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de lipidose hepática em gatos ou cães. O método compreende, de preferência, a etapa de administração de uma composição contendo capromorelina a um animal que precisa da mesma. Por exemplo, a um gato que sofre de inapetência ou já tenha sido diagnosticado com lipidose hepática felina podem ser administrados entre cerca de 2 mg/kg a cerca de 4 mg/kg de capromorelina em uma formulação em solução oral ou uma formulação injetável uma ou mais vezes por dia durante entre cerca de 4 dias a cerca de uma semana. Em alguns aspectos, a composição contendo capromorelina pode ser administrada como uma medida preventiva quando se espera que o gato tenha um apetite reduzido (por exemplo, quimioterapia, hospitalização, viagens, etc.). Além disso, a composição contendo ca- promorelina pode ser administrada quando o gato já começou a de-senvolver lipidose hepática felina ou pode ser razoavelmente esperado que isto aconteça (por exemplo, após um período prolongado de ina-petência). Como um resultado da administração da composição contendo capromorelina, o gato pode experimentar um aumento do apetite, o que provavelmente resultará em um aumento do consumo alimentar após a primeira dose ao longo do período de tratamento. Por exemplo, o dono do gato geralmente pode observar a quantidade de alimento consumido pelo gato para ter a certeza de que o tratamento foi eficaz. Uma vez que o gato consome maiores quantidades de alimento em virtude de tratamento com a composição, a lipidose hepática será tratada ou sua ocorrência será impedida. Em algumas modalidades, o tratamento de lipidose hepática pode ser repetido tantas vezes quanto necessário.

[0175] O regime de tratamento da composição para controle de inapetência da presente invenção pode ser, pelo menos parcialmente, ajustado durante o curso do tratamento. Por exemplo, após o animal ser diagnosticado como tendo perda de peso induzida por inapetência (por exemplo, independentemente da causa), uma quantidade da composição que se acredita ser terapeuticamente eficaz pode ser administrada ao animal (por exemplo, por via oral, intravenosa, etc.). Após um período de tempo predeterminado, (por exemplo, cerca de oito horas após a primeira administração da composição e cerca de sete dias depois), um técnico, um veterinário ou qualquer outro indivíduo adequado pode extrair uma amostra (por exemplo, uma amostra de soro) do animal para medir a quantidade de um ou mais marcadores plasmáticos na amostra. Em outras modalidades, as amostras podem ser coletadas em quaisquer outros pontos de tempo adequados conhecidos por aqueles versados na técnica que seriam adequados para medição de um ou mais marcadores plasmáticos. Por exemplo, os marcadores plasmáticos são, de preferência, selecionados do grupo que consiste em, porém sem limitações, IGF-1, cortisol, capromore- lina e combinações dos mesmos. Em uma modalidade alternativa, é usado um indicador. O indicador é, de preferência, selecionado de, porém sem limitações, ganho de peso, perda de peso, um aumento no consumo alimentar, uma diminuição no consumo alimentar, um aumento na massa muscular, uma diminuição na massa muscular e combinações dos mesmos. Como resultado de se conhecer as quantidades de um ou mais destes marcadores plasmáticos e/ou indicadores, a dose da composição pode ser ajustada em função das quantidades dos marcadores plasmáticos ou indicadores na amostra. Em uma modalidade, uma concentração mínima de um ou mais dos marcadores plasmáticos é determinada em um primeiro ponto de tempo, uma concentração mínima de um ou mais dos marcadores plasmáti- cos é determinada em um segundo ponto de tempo e assim por diante. De preferência, a concentração mínima de um ou mais dos marcadores plasmáticos é determinada em um primeiro ponto de tempo, um primeiro e um segundo pontos de tempo ou um primeiro, um segundo e um terceiro pontos de tempo. De preferência, as concentrações dos marcadores plasmáticos podem ser comparadas para determinar se o marcador plasmático está aumentando ou diminuindo ao longo do tempo. Além disso, em uma modalidade, a concentração dos marcadores plasmáticos pode ser comparada com um valor predeterminado, de modo que a dose da composição farmacêutica possa ser aumentada ou diminuída dependendo da concentração do marcador plasmáti- co. Um método de determinação da eficácia da composição pode ser realizado usando as etapas acima e é, de preferência, ajustado durante o curso de tratamento. Por exemplo, se a quantidade ou a concentração de IGF-1 na amostra é baixa, a dose da composição é aumen- tada ao aumentar as concentrações de capromorelina ou a quantidade de capromorelina administrada ao animal de companhia. Por outro lado, se a quantidade de cortisol na amostra é muito grande, o que pode levar a um aumento do depósito de tecido adiposo, a dose da composição pode ser reduzida ao diminuir as concentrações de capromoreli- na ou a quantidade de capromorelina administrada ao animal de companhia.

[0176] Em uma outra modalidade, é fornecido um método para determinar a eficácia da composição farmacêutica. O método compreende, de preferência, as etapas de determinar se um animal está experimentando inapetência, medir um ou mais marcadores plasmáticos, administrar uma composição compreendendo capromorelina ao animal, tirar uma medida adicional de um ou mais marcadores plasmáti- cos e determinar se a dose é apropriada ou precisa ser ajustada. Os marcadores plasmáticos são, de preferência, selecionados do grupo que consiste em, porém sem limitações, IGF-1, cortisol, capromorelina e combinações dos mesmos.

[0177] Em algumas modalidades, o regime de tratamento acima pode ser realizado sem extração de uma amostra. Por exemplo, após administração de uma ou mais doses terapeuticamente eficazes ao animal, outros indicadores de perda de peso podem ser medidos para avaliar a eficácia do regime de tratamento. Estes indicadores podem incluir uma variação no peso (por exemplo, perda contínua de peso, ganho de peso, estabilização da perda de peso), uma variação no consumo alimentar (por exemplo, aumento no consumo alimentar em relação ao período de tempo pré-tratamento) e/ou uma medição de uma variação na massa muscular magra (por exemplo, classificação de um valor do índice de massa muscular magra do animal para avaliar o desenvolvimento de massa muscular magra). Como um resultado, o animal não experimenta a extração invasiva de uma amostra de soro e os indivíduos que monitoram o regime de tratamento podem, conse-quentemente, ajustar a dose do regime de tratamento.

[0178] Em algumas modalidades, um ou mais dos regimes de tratamento descritos acima podem ser realizados até que um resultado satisfatório seja obtido. Em particular, a composição de capromorelina pode ser administrada a um animal que precisa da mesma até que o animal já não esteja precisando da mesma. Por exemplo, a composição de capromorelina pode ser administrada a um animal que está sofrendo de perda de peso induzida por inapetência até que o animal recupere uma quantidade suficiente de peso. Especificamente, o veterinário ou o cuidador pode continuar a administrar a composição (por exemplo, diariamente, em dias alternados, etc.) até que o peso do animal aumente uma quantidade suficiente. Por exemplo, a quantidade suficiente de ganho de peso pode ser um aumento de 5% do peso corporal comparado com o peso corporal do animal antes de recebimento da dose inicial da composição. Em outras modalidades, a quantidade suficiente de ganho de peso pode ser mais de 5% (por exemplo, 10%, 20%, 25%, etc.), conforme determinado pelas necessidades do animal.

[0179] A presente invenção fornece um método para tratamento de inapetência compreendendo as etapas de determinar se um animal tem inapetência, administrar pelo menos uma dose de uma composição contendo capromorelina, avaliar um valor de marcador plasmático ou indicador no animal e continuar a administrar a composição contendo capromorelina até que o valor do marcador plasmático ou indicador seja apropriado para o animal.

[0180] Embora a invenção descrita aqui seja suscetível a várias modificações e iterações alternativas, modalidades específicas da mesma foram descritas em maiores detalhes acima. Será entendido, no entanto, que a descrição detalhada da composição não se destina a limitar a invenção às modalidades específicas descritas. Pelo contrário, deverá ser entendido que a invenção se destina a cobrir todas as modificações, equivalentes e alternativas que se enquadram no espírito e âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações anexas.

DEFINIÇÕES

[0181] Conforme usado aqui, os termos "cerca de" e "aproximadamente" designam um valor que está dentro de uma faixa estatisticamente significativa. Tal faixa pode estar, tipicamente, dentro de 20%, mais tipicamente ainda de 10% e, ainda mais tipicamente, dentro de 5% de um dado valor ou faixa. A variação permitida abrangida pelos termos "cerca de" e "aproximadamente" depende do sistema particular em estudo e pode ser prontamente apreciada por aqueles versados na técnica.

[0182] Conforme usado aqui, o termo "animal" designa animais não humanos, tais como "animais de criação" e "animais de companhia".

[0183] Conforme usado aqui, o termo "animais de criação" inclui gado, ovelhas, porcos, aves (por exemplo, galinhas, perus, codornas, etc.) cabras, lhamas e outros animais similares.

[0184] Conforme usado aqui, o termo "h" designa horas.

[0185] Conforme usado aqui, o termo "composição" se aplica a qualquer objeto sólido, semissólido ou composição líquida concebida para conter uma quantidade predeterminada específica (dose) de um determinado ingrediente, por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo, conforme anteriormente mencionado e conforme discutido abaixo. As composições adequadas podem ser sistemas de distribuição de fármaco farmacêuticos, incluindo aqueles para administração oral, bucal, retal, tópica ou mucosal, ou implantes subcutâneos ou outros sistemas implantados de distribuição de fármacos; ou composições para distribuição de minerais, vitaminas e outros nutracêuticos, agentes para cuidados orais, flavorizantes, agentes para dissimulação de sabor e similares. Em uma modalidade da invenção, as composições são ge-ralmente líquidas, no entanto, podem conter componentes sólidos ou semissólidos. Em geral, a forma de dosagem é um sistema administrado oralmente para distribuir um ingrediente ativo farmacêutico ao tubo digestivo de um animal de companhia.

[0186] Conforme usado aqui, o termo "mg/kg" designa miligramas de composição por quilograma de peso corporal.

[0187] Conforme usado aqui, o termo "tratamento" ou "tratar" uma condição, tal como inapetência, inclui inibição de uma condição existente ou interrupção de seu desenvolvimento; ou melhora ou causar a regressão da condição. O termo "prevenção" ou "prevenir" uma condição, tal como inapetência, perda de peso ou caquexia, inclui bloquear ou inibir substancialmente o desenvolvimento ou aumento de uma condição antes que ela comece.

[0188] Conforme usado aqui, o termo "animal" se refere a um mamífero, especificamente a um animal de companhia incluindo, porém sem limitações, cães, gatos, coelhos, furões, hâmsters e cavalos.

[0189] Conforme usado aqui, a frase "quantidade terapeuticamen- te eficaz" se refere a uma quantidade eficaz, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de capromorelina pode ser determinada por aqueles versados na técnica (por exemplo, um veterinário) e pode variar de acordo com fatores tais como o estado clínico, idade, sexo e peso do animal de companhia, a biodisponibi- lidade de capromorelina e a capacidade do(s) agente(s) ativo(s) de estimular uma resposta desejada no animal de companhia. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também aquela na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do(s) agente(s) ativo(s) são compensa- das pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Uma quantidade tera- peuticamente eficaz abrange também uma quantidade que é eficaz, em dosagens e durante períodos de tempo necessários, para alcançar o resultado desejado (por exemplo, ganho de peso através da adição da massa muscular magra).

[0190] Conforme usado aqui, o termo "q.s." significa adicionar uma quantidade (por exemplo, volume ou massa) de um ingrediente até que o valor final (por exemplo, volume ou massa) seja alcançado.

[0191] Conforme usado aqui, o termo "w/v" designa uma concentração de uma substância, conforme medido em peso da substância por volume de uma solução ou composição.

[0192] Os exemplos a seguir se destinam a ilustrar e explicar a presente invenção. A invenção, portanto, não deverá estar limitada a qualquer um dos detalhes destes exemplos.

EXEMPLO 1 - Definição de um regime de dosagem de um composto para controle de inapetência contendo capromorelina para indução de consumo alimentar e aumento da massa muscular magra em animais de companhia

[0193] Um estudo controlado de sete Dias foi realizado para avaliar o impacto de diferentes regimes de dosagem de capromorelina sobre a produção do fator-1 de crescimento similar à insulina (daqui em Diante "IGF-1"), hormônio de crescimento (daqui em Diante "GH") e cortisol. Os diferentes regimes de dosagem de capromorelina também foram avaliados quanto ao impacto sobre o consumo alimentar e variações na massa corporal.

[0194] Dezoito adultos cães Beagle não virgens (nove machos e nove fêmeas) foram divididos em três grupos de tratamento. Cada um dos três grupos de tratamento incluía três machos e três fêmeas. O Grupo A, o qual era o grupo de controle, recebeu a administração duas vezes por dia, por meio de uma sonda oral, de um veículo (água desi- onizada apenas) e foi usado como um ponto de dados de linha de base para comparação com os regimes de tratamento ativos. O Grupo B compreendia um grupo de tratamento ativo que recebeu dois tratamentos por dia, por uma sonda oral, de uma composição contendo ca- promorelina em uma concentração de 3 mg/kg de capromorelina por tratamento. Finalmente, o Grupo C compreendia um grupo de tratamento ativo que recebeu um tratamento por dia, por uma sonda oral, de uma composição contendo capromorelina em uma concentração de 6 mg/kg de capromorelina por tratamento.

[0195] Durante o período do estudo 10 Dias, em uma base pelo menos uma vez por dia, cada um dos cães foi monitorado para observações clínicas, mortalidade, morbidade, massa corporal e consumo alimentar. Amostras de soro foram extraídas para medir a concentração de capromorelina, concentração de GH, concentração de IGF-1 e a concentração de cortisol. As amostras de soro foram extraídas nos Dias 1, 2, 4 e 7 a -15 minutos (pré-dose), imediatamente antes da dosagem (0 minutos) e 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 e/ou 480 minutos após dosagem. Amostras de sangue adicionais foram extraídas às 8:00 no Dia 10 do estudo para avaliar o impacto a longo prazo dos tratamentos ativos.

[0196] Conforme indicado nas Figuras 1-7, cães nos grupos de tratamento ativo (ou seja, Grupos B e C) consumiram quantidades maiores de alimentos e ganharam mais peso comparado com os cães do grupo controle (ou seja, Grupo A). Conforme mostrado nas Figuras 13, em geral, os cães tratados com uma única dose diária de 6 mg/kg ou uma dose de 3 mg/kg duas vezes por dia de capromorelina consumiram mais alimentos em relação aos cães que receberam apenas água desionizada. Além disso, em referência às Figuras 2 e 3, embora os machos tratados uma vez ao dia com a dose de 6 mg/kg ou duas vezes por dia com a dose de 3 mg/kg de capromorelina tendessem a consumir mais alimento, fêmeas tratadas uma vez ao dia com a dose de 6 mg/kg tendiam a consumir mais alimentos em relação às fêmeas nos outros grupos.

[0197] Similarmente, conforme mostrado nas Figuras 4-7, os cães tratados uma vez ao dia com a dose de 6 mg/kg ou duas vezes por dia com a dose de 3 mg/kg de capromorelina ganharam mais peso em re-lação aos cães que receberam apenas água desionizada. Os cães machos nestes grupos de tratamento tiveram um aumento de 4-5% no peso ao longo do período de tratamento de sete Dias (Figura 6); porém, variações no peso corporal em fêmeas (Figura 7) não foram tão claramente definidas. O aumento no peso corporal parece estar corre-lacionado com o aumento no consumo alimentar. Mais especificamente, conforme discutido acima, os cães machos tendiam a consumir mais alimentos (Figura 2) e, correspondentemente, também os cães machos ganharam mais peso corporal (Figura 6).

[0198] Com referência agora às Figuras 8-10, cães tanto no Grupo B quanto Grupo C exibiram concentrações elevadas de capromorelina em seu soro. Usando dados de amostras de soro coletadas nos Dias 1 e 7 do estudo, as concentrações de capromorelina tendiam a um pico em aproximadamente 0,5 horas após a dosagem e, em geral, diminuíram para níveis quase indetectáveis em oito horas após dosagem (isto é, 480 minutos). A quantidade de capromorelina detectada no soro dos cães se correlaciona com o regime de dosagem. Particularmente, os cães que receberam a dose de 6 mg/kg exibiram concentrações mais elevadas de capromorelina em seu soro (cerca de 2,3 vezes maior) em relação a cães que receberam a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia, conforme mostrado nas Figuras 8-10. Além disso, conforme mostrado nas Figuras 9 e 10, fêmeas que receberam com a dose de 3 mg/kg exibiram uma concentração de capromorelina ligeiramente maior no soro em relação a cães machos que receberam a mesma dose.

[0199] Conforme refletido nas Figuras 11-24, os cães nos Grupos B e C experimentaram variações nas concentrações séricas de IGF-1, GH e cortisol, as quais são, provavelmente, atribuíveis à administração de capromorelina.

[0200] Primeiro, conforme mostrado nas Figuras 11-15, o tratamento com capromorelina induziu a níveis de IGF-1 no soro dos cães. Especificamente, conforme mostrado na Figura 11, cerca de uma a quatro horas após dosagem inicialmente dos cães com capromorelina, os níveis de IGF-1 exibiram um aumento no soro em relação aos cães que receberam apenas água desionizada. Além disso, conforme mostrado nas Figuras 12-14, nos Dias 2, 4 e 7 do curso de tratamento, os níveis séricos de IGF-1 se mantiveram consistentemente mais elevados em cães que receberam as duas doses de capromorelina. Conforme mostrado na Figura 15, três Dias após a suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de IGF-1 nos cães que receberam tratamento com capromorelina não eram significativamente diferentes dos níveis séricos de IGF-1 nos cães que receberam água desionizada apenas. Além disso, a elevação geral de IGF-1 durante o regime de tratamento foi igualmente observada em cães tratados uma vez ao dia com a dose de 6 mg/kg ou duas vezes por dia com a dose de 3 mg/kg de capromorelina.

[0201] Assim como os níveis séricos de IGF-1, durante o estudo, os níveis séricos de GH parecem ser dependentes da administração de capromorelina, conforme mostrado nas Figuras 16-20. Especificamente, nos Dias 1, 2, 4 e 7, os níveis de GH aumentaram cerca de 0,5 horas após os cães receberam sua dose de capromorelina. Antes de tratamento, todos os cães exibiram níveis séricos quase indetectáveis de GH; no entanto, após receberem uma dose diária de 6 mg/kg ou uma dose de 3 mg/kg duas vezes por dia de capromorelina, os cães nos Grupos B e C exibiram um aumento acentuado dos níveis séricos de GH, os quais continuaram elevados em relação aos cães do Grupo A, que receberam apenas água deionizada. Conforme mostrado na Figura 20, três Dias após suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de GH nos cães que receberam tratamento com capromorelina não eram significativamente diferentes dos níveis séricos de GH nos cães que receberam água desionizada apenas. Além disso, com exceção do Dia 1 (Figura 11), os níveis séricos de GH pareciam se correlacionar com a dose recebida pelos cães. Especificamente, conforme mostrado nas Figuras 12-14, nos Dias 2, 4, e 7, cães receberam uma vez por dia a dose de 6 mg/kg exibiram maiores concentrações séricas de GH em relação aos cães que receberam a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia.

[0202] Com referência agora às Figuras 21-24, similar ao GH, as concentrações séricas de cortisol parecem se correlacionar com a ad-ministração de capromorelina. Especificamente, nos Dias 1, 2 e 7 (Fi-guras 21-23, respectivamente), após aproximadamente 0,5 horas pós- tratamento, as concentrações séricas de cortisol em cães tratados com capromorelina aumentaram em relação a cães que receberam apenas água desionizada. Além disso, a quantidade de aumento da concentração sérica de cortisol se correlaciona com o regime de dosagem usado. Particularmente, os cães que receberam a dose de 6 mg/kg uma vez por dia exibiram maiores concentrações séricas de cortisol em relação aos cães que receberam a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia de capromorelina. Além disso, conforme mostrado na Figura 24, três Dias após suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de cortisol em cães que receberam tratamento com capromorelina não eram significativamente diferentes dos níveis séricos de cortisol em cães que receberam água desionizada apenas.

[0203] Em geral, ambos os regimes de dosagem produziram impactos visíveis sobre os cães dos Grupos B e C em relação aos cães de controle negativo do Grupo A. Por outro lado, não foram observadas respostas toxicológicas. Efeitos farmacológicos foram observados, incluindo aumento do peso corporal e consumo alimentar, bem como aumento dos níveis séricos de GH, IGF-1, cortisol e capromorelina. Em geral, os aumentos das concentrações séricas de GH, IGF-1 e cortisol foram mais pronunciados em animais que receberam o regime de dosagem de 6 mg/kg uma vez por dia. Além disso, embora ambos os regimes de dosagem tenham induzido ao GH, IGF-1 e cortisol, o regime de dosagem de 3 mg/kg duas vezes por dia induziu a quantidades suficientes de IGF-1 para promover desenvolvimento de massa muscular magra nos cães, mas também não induziu a aumentos das concentrações de GH e cortisol na mesma extensão que o regime de dosagem de 6 mg/kg uma vez por dia. Como um resultado das menores concentrações de GH e cortisol, os cães estão menos propensos a experimentar um aumento no depósito de tecido adiposo, significando que é mais provável que o aumento no peso corporal seja a massa muscular magra.

EXEMPLO 2 - Avaliação do perfil farmacocinético de capromorelina e aceitabilidade/palatabilidade para cães

[0204] Após selecionar o regime de dosagem de 3 mg/kg, um estudo controlado de oito horas foi realizado para avaliar o perfil farma- cocinético e aceitabilidade/palatabilidade de diferentes formulações de capromorelina. Resumidamente, doze cães da raça Beagle (seis machos e seis fêmeas) foram distribuídos aleatoriamente em três grupos, com quatro cães por grupo (dois machos e duas fêmeas). Cada um dos animais recebeu uma formulação de teste de capromorelina através de uma única sonda oral ou administração intravenosa ("IV"). Este ensaio incluía duas iterações com os mesmos três grupos de animais com um período de intervalo de sete Dias entre as iterações. O soro foi coletado antes da administração (tempo 0) e 0,5 horas e 1, 2, 4, e 8 horas após administração de capromorelina. O soro foi testado quanto às concentrações de capromorelina e IGF-1 e os cães foram observados quanto a alterações clínicas.

[0205] Além disso, os mesmos cães foram usados para avaliar a aceitabilidade/palatabilidade. O teste de aceitabilidade/palatabilidade foi realizado nos dois primeiros Dias após análise farmacocinética. Re-sumidamente, ao mesmo tempo nos Dias 1 e 2 após análise farmaco- cinética, os cães foram dosados oralmente no canto da boca com as formulações de capromorelina usadas na análise farmacocinética. Foram registradas as respostas dos cães para as diferentes formulações.

[0206] Conforme mostrado nas Figuras 25-27, todas as formulações testadas na análise farmacocinética produziram níveis detectá- veis de capromorelina e aumentaram os níveis séricos de IGF-1 em cães durante um período de oito horas. Especificamente, na primeira iteração (Figura 25), a qual inclui a formulação IV e formulações de teste 2 e 3, todas as três formulações produziram um aumento na concentração sérica de capromorelina dentro de 0,5 horas de administração, o qual diminuiu ao longo das oito horas de estudo. Similarmente, na segunda iteração, a qual inclui as formulações 4, 5 e 6, todas as três formulações produziram um aumento da concentração sérica de capromorelina, com concentrações de pico ocorrendo entre 0,5 horas e 2 horas após administração. Conforme mostrado na Figura 27, os níveis de IGF-1 em oito horas após administração também foram aumentados em todas as formulações administradas aos cães. Em geral, nenhum efeito secundário clínico adverso foi detectado em nenhum dos cães durante o ensaio, com a exceção de salivação excessiva nos cães que receberam a formulação IV.

[0207] Embora não são apresentados dados para análise de acei- tabilidade/palatabilidade, a administração da formulação no canto da boca através de uma seringa foi aceita pelos cães, mas não bem acei- ta. Não parecia que os cães gostaram do sabor das formulações, com a formulação de 5 sendo a mais aceita e a formulação 1 sendo a menos aceita.

[0208] Em geral, cada uma das formulações testadas produziu concentrações séricas adequadas de capromorelina. Além disso, a administração de todas as formulações produziu níveis séricos aumen-tados de IGF-1. Contudo, a formulação 4 será usada em futura expe-rimentação, uma vez que ela produziu o perfil sérico de capromorelina mais consistente. Conforme discutido em maiores detalhes a seguir, será necessário um maior refino da formulação quatro para melhorar a palatabilidade, o que pode melhorar a facilidade com a qual os donos de animais de companhia podem administrar a composição.

[0209] Especificamente, a formulação 4 inclui os componentes a seguir nas seguintes concentrações, conforme medido em peso do constituinte por volume total da solução:

EXEMPLO 3 - Refino da aceitabilidade/palatabilidade da composição de capromorelina para cães

[0210] Após selecionar formulação 4, um estudo controlado de oito horas foi realizado para refinar formulação 4 para melhorar a aceitabi- lidade/palatabilidade desta formulação de capromorelina. Particularmente, a formulação 4 (conforme mostrado acima) foi misturada com uma pluralidade de diferentes adoçantes, flavorizantes e/ou agentes para dissimulação de sabor para melhorar a aceitabilidade/palatabi- lidade desta formulação para cães. Resumidamente, vinte cães da raça Beagle (dez machos e dez fêmeas) foram distribuídos aleatoriamente em cinco grupos, com quatro cães por grupo (dois machos e duas fêmeas). Cada um dos animais recebeu uma formulação de teste de capromorelina através de uma única dose oral no canto da boca. Este ensaio incluía duas iterações com os mesmos grupos de cães em Dias consecutivos. No entanto, no segundo Dia, foram necessários apenas quatro grupos para um total de nove formulações foram testadas (isto é, cinco formulações testadas no primeiro Dia e quatro formulações testadas no segundo Dia).

[0211] Durante testagem, nove novas formulações de formulação 4 foram testadas em grupo com a dose de 3 mg/kg. Além disso, durante a administração das formulações de teste, os cães foram observados para determinar se as formulações de teste eram "bem aceitas" ao avaliar uma falta de observações clínicas e uma aceitação ou disponibilidade aparente para receber as formulações por via oral. Além disso, durante os testes, se pelo menos três dos quatro cães no grupo de teste exibiam uma resposta de "bem aceita" para uma formulação de teste (conforme determinado através de testagem pessoal), as amostras de soro foram coletadas nos tempos 0, 0,5 h, 1h, 2h, 4h e 8h pós- administração. As amostras de soro foram testadas quanto às concentrações de capromorelina e IGF-1.

[0212] Dados que refletem formulações "bem aceitas" são mostrados nas Figuras 28 e 29. Especificamente, das nove formulações de teste, as formulações 1, 3, 7 e 8 foram determinadas como sendo "bem aceitas" pelos cães. Além de ser "bem aceita", cada uma destas formulações resultou em níveis séricos detectáveis de capromorelina e aumentos no IGF-1 em oito horas após administração. Foi determinado que a formulação de 8 produziu o perfil sérico de capromorelina mais consistente, no entanto, a presente invenção não está limitada à modalidade da formulação 8.

[0213] Especificamente, as formulações "bem aceitas" incluem os componentes a seguir nas seguintes concentrações, conforme medido em peso do componente por volume total da solução:

EXEMPLO 4 - Refino do regime de dosagem do composto para controle de inapetência contendo capromorelina

[0214] Embora o regime de dosagem de 3 mg/kg duas vezes por dia tenha sido previamente selecionado para análise adicional de formulação, uma análise adicional do regime de dosagem foi conduzido para refinar as concentrações e os números de administrações diárias da composição de capromorelina. Especificamente, foi realizada uma análise para determinar se um regime de dosagem menos frequente da composição de capromorelina era uma alternativa viável ao regime de dosagem de 3 mg/kg duas vezes por dia.

[0215] Um estudo controlado de sete Dias foi realizado para avaliar o impacto de diferentes regimes de dosagem de capromorelina sobre a produção de IGF-1, GH e cortisol. Os diferentes regimes de do- sagem de capromorelina também foram avaliados quanto ao impacto sobre o consumo alimentar e variações na massa corporal.

[0216] Vinte e quatro cães da raça Beagle não virgens adultos (doze machos e doze fêmeas) foram divididos em três grupos de tratamento, com um grupo de controle negativo e dois grupos de tratamento ativo. Cada um dos três grupos de tratamento incluía três machos e três fêmeas. O primeiro grupo recebeu uma formulação de placebo (isto é, água desionizada) duas vezes por dia por meio de uma sonda oral. O segundo grupo recebeu uma dose única diária da composição de capromorelina em uma concentração de 3 mg/kg por meio de sonda oral. O terceiro grupo recebeu uma dose duas vezes por dia da composição de capromorelina em uma concentração de 3 mg/kg por meio de sonda oral.

[0217] Durante o período de estudo de 10 Dias, em uma base pelo menos uma vez por dia, cada um dos cães foi monitorado para observações clínicas, mortalidade, estado moribundo, massa corporal, acei- tabilidade/palatabilidade e consumo alimentar. Amostras de soro foram coletadas para medir a concentração de capromorelina, concentração de GH, concentração de IGF-1 e a concentração de cortisol. As amostras de soro foram extraídas nos Dias 1, 2, 4 e 7 a -15 minutos (pré- dose), imediatamente antes da dose (0 minutos) e 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 e/ou 480 minutos após dosagem. Amostras de soro adicionais foram extraídas às 8:00 no Dia 10 do estudo para avaliar o impacto a longo prazo dos tratamentos ativos.

[0218] Conforme indicado nas Figuras 30-32, cães nos grupos de tratamento ativo (isto é, segundo e terceiro grupos de tratamento) con-sumiram maiores quantidades de alimento e não perderam peso durante o experimento comparado com os cães do grupo de controle (ou seja, o primeiro grupo). Especificamente, conforme mostrado nas Figuras 30 e 31, os cães que receberam o tratamento ativo, independen- temente da dose, consumiram mais alimentos do que os cães do grupo de controle negativo. Por exemplo, os cães que receberam a dose uma vez por dia e a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia de capromor- elina consumiram uma média de cerca de 34% mais de alimentos consumidos Diariamente em relação ao controle negativo. De forma correspondente, conforme mostrado na Figura 32, os cães que receberam os tratamentos ativos não experimentaram a mesma perda de peso exibida pelos cães no grupo de tratamento negativo. Embora os cães nos grupos de tratamento ativos não tenham exibido ganho de peso significativo, ao longo do curso do experimento, os cães que receberam apenas água desionizada exibiram uma perda média de peso de 3,73% no peso corporal. Por outro lado, os cães que receberam a administração única diária de capromorelina não experimentaram perda de peso ou não experimentaram uma perda de peso tão grande quanto o controle negativo.

[0219] Com referência agora às Figuras 33 e 34, os cães nos grupos de tratamento ativo exibiram concentrações elevadas de capromo- relina em seu soro. Usando dados de amostras de soro coletadas nos Dias 1 e 7 do estudo, as concentrações de capromorelina tendiam a começar a subir em aproximadamente 0,5 horas após dosagem e, em geral, diminuíram para níveis quase indetectáveis em oito horas após administração. Os resultados confirmaram que a composição de ca- promorelina foi administrada corretamente.

[0220] Conforme refletido nas Figuras 35-46, cães nos grupos de tratamento ativo exibiram variações nas concentrações séricas de IGF- 1, GH e cortisol, as quais provavelmente eram atribuíveis à administração de capromorelina.

[0221] Primeiro, conforme mostrado nas Figuras 35-38, o tratamento com capromorelina induziu a níveis de IGF-1 no soro dos cães. Especificamente, conforme mostrado na Figura 35, cerca de uma a quatro horas após dosagem inicialmente aos cães com capromorelina, IGF-1 exibiu um aumento no soro em relação aos cães que receberam apenas água desionizada. Além disso, conforme mostrado nas Figuras 36 e 37, nos Dias 4 e 7 do tratamento experimental, os níveis séricos de IGF-1 se mantiveram consistentemente mais elevados em cães que receberam capromorelina. Conforme mostrado na Figura 38, três Dias após suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de IGF-1 nos cães que receberam tratamento com capromorelina não eram sig-nificativamente diferentes dos níveis séricos de IGF-1 nos cães que receberam água desionizada apenas.

[0222] Em uma análise adicional dos mesmos dados discutidos acima, em relação ao tempo 0 (ou seja, antes da administração da composição de capromorelina), os cães no grupo de tratamento ativo exibiram um aumento dos níveis séricos de IGF-1. Por exemplo, no Dia 1, em oito horas após administração, os cães que receberam tratamento uma vez ao dia exibiram um aumento de aproximadamente 83,9% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 no Dia 1. Os cães que receberam o tratamento duas vezes por dia exibiram um aumento de cerca de 50,6% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 no Dia 1. Nos Dias 4 e 7, em oito horas após administração, o tratamento uma vez por dia induziu a aumentos de aproximadamente 39,5% e 36,8% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 nos Dias 4 e 7, respectivamente. Similarmente, nos Dias 4 e 7, em oito horas após administração, o tratamento duas vezes por dia induziu a aumentos de aproximadamente 15,4% e 13,3% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 nos Dias 4 e 7, respectivamente. É possível que os cães que receberam a administração de duas doses diárias da composição de capromorelina tenham exibido aumentos de menor magnitude, uma vez que as concentrações séricas de IGF-1 já estão em concentrações mais elevadas do que os níveis de IGF-1 em cães que receberam a administração única diária de capromorelina.

[0223] Assim como os níveis séricos de IGF-1 durante o estudo, os níveis séricos de GH parecem ser dependentes de administração de capromorelina, conforme mostrado nas Figuras 39-42. Especificamente, nos Dias 1, 4 e 7, os níveis de GH aumentaram em cerca de 0,5 horas após os cães receberem a composição de capromorelina. Antes de tratamento, todos os cães exibiram níveis séricos quase in- detectáveis de GH; no entanto, após receberem a dose de 3 mg/kg uma vez por dia ou a dose de 3 mg/kg duas vezes por dia de capromo- relina, cães nos grupos de tratamento ativos exibiram um aumento acentuado nos níveis séricos de GH, que continuaram elevados em relação aos cães no grupo de controle negativo, que receberam apenas água deionizada. Conforme mostrado na Figura 42, três Dias após suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de GH em cães que receberam tratamento com capromorelina não eram significativamente diferentes dos níveis séricos de GH em cães que receberam água desionizada apenas.

[0224] Com referência agora às Figuras 43-46, similar ao GH, as concentrações séricas de cortisol parecem se correlacionar com a ad-ministração de capromorelina. Especificamente, nos Dias 1, 4 e 7 (Fi-guras 43-45, respectivamente), em aproximadamente 0,5 horas após serem tratados, as concentrações séricas de cortisol em cães tratados com capromorelina aumentaram em relação a cães que receberam apenas água desionizada. Além disso, o aumento dos níveis séricos de cortisol foram atenuados nos Dias 4 e 7 e ainda mais com o tratamento duas vezes por dia de capromorelina. Além disso, conforme mostrado na Figura 46, três Dias após suspensão do tratamento (Dia 10), os níveis séricos de cortisol em cães que receberam tratamento com capromorelina não eram significativamente diferentes dos níveis séricos de cortisol em cães que receberam água desionizada apenas.

[0225] Em geral, ambos os regimes de dosagem produziram impactos visíveis sobre os cães dos grupos de tratamento ativo em relação aos cães de controle negativo. Além disso, nenhuma resposta to- xicológica foi observada. Efeitos farmacológicos foram observados, incluindo nenhuma diminuição significativa no peso corporal e aumento do consumo alimentar, bem como aumento dos níveis séricos de GH, IGF-1, cortisol e capromorelina. Em geral, aumentos mais pronunciados nos níveis séricos de IGF-1 e expressão atenuada de cortisol foram notados em cães que receberam administrações duas vezes por dia. Em virtude deste benefício observado, a administração de duas doses diárias da composição de capromorelina (em uma concentração de 3 mg/kg) será ainda mais explorada, juntamente com outros regimes de dosagem, para determinar a dose mais eficaz em um volume ótimo.

EXEMPLO 5 - Refino do regime de dosagem do composto para controle de inapetência contendo capromorelina

[0226] De modo a refinar ainda mais o regime de dosagem que forneça um perfil sanguíneo adequado de capromorelina e os resultados desejados a partir da perspectiva de aumento do consumo alimentar e ganho de peso, uma série adicional de ensaios foram realizados. Nesses experimentos, vinte e quatro cães adultos da raça Beagle pesando cerca de 9 a 13 kg (machos e fêmeas) foram aleatoriamente divididos em quatro grupos. O Grupo 1 recebeu uma formulação de placebo, sem qualquer composto ativo, duas vezes por dia; o Grupo 2 recebeu uma composição que compreende 3 mg/kg de peso corporal de capromorelina uma vez por dia; o Grupo 3 recebeu uma composição que compreende 4,5 mg/kg de peso corporal de capromorelina uma vez por dia; e o Grupo 4 recebeu uma composição que compreende 3 mg/kg de peso corporal de capromorelina duas vezes por dia.

[0227] Em particular, no primeiro Dia de dosagem, Dia 1, até o último Dia de dosagem, Dia 7, as composições foram administradas por via oral (isto é, usando uma seringa) aos animais em uma formulação flavorizada com a seguinte composição:

[0228] Nestes experimentos, aos animais foi administrada, por via oral, a formulação aromatizada aproximadamente às 8:00 da manhã e, apenas para o Grupo 4, novamente às 6:00 da tarde. Os animais foram alimentados começando às 10:00, sete Dias antes do Dia 1, e continuando durante o período de duração do estudo. Foi oferecida aos animais duas vezes a quantidade normal de comida. Aproximadamente duas horas após a oferta de alimento, o restante foi removido e pesado para avaliar o consumo alimentar. Este regime de alimentação restrita foi iniciada no Dia -7 para que os animais fizessem a transição para uma ingestão normal de alimento antes que o estudo fosse iniciado. O consumo alimentar foi calculado e registrado nos Dias -7 ao dia 7. O consumo alimentar de linha de base foi calculado para cada cão individual como o número médio de gramas de alimentos consumidos nos Dias -3, -2 e -1. O consumo alimentar no período de estudo foi calculado para cada cão individual como a média dos Dias 1 a 7. Os pesos corporais foram coletados nos Dias -1, 3 e 7. Sangue foi coletado para medições das concentrações de capromorelina, hormônio de crescimento, cortisol e IGF 1 nos Dias 1, 4 e 7 aproximadamente 15 minutos pré-administração, imediatamente antes de administração (0 minutos), 30, 45, 60, 90, 120, 240, 360 e/ou 480 minutos após administração através da jugular ou outro vaso acessível. Conforme refletido pelos dados nas Figuras 61-74, a resposta dos animais à composição contendo capromorelina é largamente dependente dos resultados discutidos acima.

[0229] Primeiro, conforme mostrado na Figura 61 e na Tabela 1 abaixo, os animais que receberam as composições experimentais consumiram maiores quantidades de alimento e ganharam mais peso do que os animais do Grupo 1 (isto é, o grupo com placebo). Em particular, conforme mostrado na Figura 61, os animais dos Grupos 2-4, (isto é, aqueles que receberam a composição contendo capromorelina) consumiram maiores quantidades de alimentos em relação aos animais do grupo de controle. Especificamente, quando de comparação do consumo alimentar nos Dias 1 e Dia 7, os animais de controle con-sumiram quase 16% menos alimentos, com os animais do Grupo 2 consumindo 42,7% mais alimentos, os animais do Grupo 3 consumindo 34,5% mais alimentos e os animais do Grupo 4 animais consumindo 31,5% mais alimentos. Além disso, conforme mostrado na Tabela 1 abaixo, o aumento do consumo alimentar correspondia a um aumento no peso corporal.

Tabela 1: Variação de Peso

[0230] Similarmente, conforme mostrado nas Figuras 62 e 63, as concentrações séricas de capromorelina foram conforme esperado. Em particular, a concentração sérica de capromorelina inicialmente teve um pico em 30 minutos após administração e, em oito horas, havia retornado para os níveis basais. Além disso, conforme esperado, os animais do grupo 3, os quais receberam a dose mais elevada de capromorelina, exibiram maiores concentrações séricas de capromore- lina. Além disso, estes dados também mostram que não houve provas de acúmulo de capromorelina nestes animais, uma vez que a concentração caiu para abaixo de níveis detectáveis em 8 horas após administração.

[0231] Similarmente, conforme mostrado nas Figuras 64A-74, os níveis de IGF-1, hormônio de crescimento e cortisol aumentaram como um resultado da administração de capromorelina. Em particular, conforme mostrado nas Figuras 64A-66, os níveis de IGF-1 nos animais de controle permaneceram próximos da linha de base durante todo o estudo. No entanto, os animais dos Grupos 2-4 exibiram aumentos nas quantidades de IGF-1 presente no soro nos Dias 1, 4 e 7. Além disso, os níveis de IGF-1 exibiram um aumento sustentado ao longo de um período de 24 horas nos animais tratados no Dia 4 (Figura 64B) e se mantiveram elevados no Dia 7. Além disso, os animais que receberam as administrações duas vezes por dia (Grupo 4) exibiram um maior aumento sustentado, mas descobriu-se que houve uma pequena diferença nos níveis sustentados de IGF-1 entre os Grupos 2 e 3. Final- mente, os dados na Figura 66A mostram que os níveis de IGF-1 per-maneceram ligeiramente elevados após o tratamento ter terminado durante 2 Dias (isto é, no Dia 9).

[0232] Conforme mostrado nas Figuras 67-70, os Grupos 2-4 exibiram aumentos iniciais na concentração sérica de hormônio do crescimento. Em particular, o nível de hormônio de crescimento nos animais do Grupo 1 permaneceu próximo da linha de base durante o período do experimento. No entanto, os animais que receberam capro- morelina exibiram um aumento no nível sérico de hormônio de crescimento no Dia 1 (Figura 67), o qual foi atenuado em torno do Dia 4 (Figura 68), adicionalmente reduzido em torno do Dia 7 (Figura 69) e não detectado após conclusão do experimento (Dia 9; Figura 70).

[0233] Finalmente, conforme mostrado nas Figuras 71-74, o tratamento com capromorelina também resultou em níveis inicialmente aumentados de cortisol. Em particular, o nível de cortisol nos animais do Grupo 1 permaneceu próximo da linha de base durante o período de experimento. No entanto, os animais que receberam capromorelina exibiram um aumento inicial de cortisol no soro no Dia 1 (Figura 71), o qual foi atenuado em torno do Dia 4 (Figura 72), adicionalmente reduzido em torno do Dia 7 (Figura 73) e não detectado após conclusão do experimento (dia 9; Figura 74). Curiosamente, parece que o perfil de cortisol foi melhor aliviado nos animais do Grupo 4, mas não houve diferença significativa entre os animais nos Grupos 2 e 3.

[0234] Em geral, com base nos resultados discutidos acima, as formulações experimentais foram bem aceitas pelos animais. Estes resultados demonstram que a administração das composições contendo capromorelina em cães resultou em um perfil sérico mensurável de capromorelina em todas as doses testadas. Além disso, embora o número de animais fosse pequeno e a duração fosse curta, houve uma tendência nos Grupos 2-4 de aumento do peso corporal e consumo alimentar. Além disso, não parecia haver diferenças entre grupos dosados uma vez ou duas vezes por dia nos Grupos 2-4. Assim, com base nestes experimentos e nos dados apresentados nos exemplos anteriores, parece que uma única dose de capromorelina entre cerca de 3 e cerca de 4 mg por kg de peso corporal pode ser uma dosagem eficaz.

EXEMPLO 6 - Refino da aceitabilidade/palatabilidade da composição de capromorelina para cães

[0235] Após alguns dos experimentos citados acima e dados não mostrados, experimentos adicionais foram realizados para refinar ainda mais a formulação com base na aceitabilidade/palatabilidade para os animais. Em particular, foram conduzidos experimentos usando as seguintes formulações:

[0236] Nestes experimentos, testes foram realizados para avaliar a Formulação 2 em relação à Formulação 9 em um regime de tratamento de 4 mg/kg de peso corporal, uma vez ao dia. Em particular, este estudo foi realizado para medir as concentrações séricas de capromorelina, bem como medir o consumo alimentar e variação de peso. Nestes expe-rimentos, dezesseis cães adultos da raça Beagle pesando aproximada-mente 9 a 13 kg (machos e fêmeas) foram divididos aleatoriamente em dois grupos de tratamento: o Grupo 1 recebeu a Formulação 9 uma vez por dia e o Grupo 2 recebeu a Formulação 2 uma vez por dia.

[0237] Nestes experimentos, aos animais foram administrados por via oral as diferentes formulações aproximadamente às 8:00 da manhã. Os animais foram alimentados começando às 10:00, sete dias antes do dia 1 e continuando durante o período de duração do estudo (5 Dias). Foi fornecida aos animais duas vezes a quantidade normal de alimento. Aproximadamente duas horas após a oferta de alimentos, o restante foi removido e pesado para avaliar o consumo alimentar. Este regime de alimentação restrita foi iniciada no Dia -7 para que os animais fizessem a transição para uma ingestão normal de alimentos antes que o estudo fosse iniciado. O consumo alimentar foi calculado e registrado nos Dias -7 até o Dia 5. O consumo alimentar de linha de Base foi calculado para cada cão individual como o número médio de gramas de alimentos consumidos nos Dias -3, -2 e -1. O consumo alimentar do período de estudo foi calculado para cada cão individual como a média dos Dias 1 a 5. Os pesos corporais foram coletados nos Dias 1 e 5. Sangue foi coletado para medição das concentrações de capromorelina e IGF-1 no Dia 5 em aproximadamente 15 minutos pré- administração, imediatamente antes de dosagem (0 minuto), 30, 60, 120, 240 e/ou 480 minutos após administração. Conforme refletido pelos dados nas Figuras 75-78, a resposta dos animais exibiu sinais positivos quando administradas ambas as composições.

[0238] Em particular, conforme mostrado nas Figuras 75 e 76, ambas as formulações induziram ao ganho de peso e aumentaram o consumo alimentar ao longo do estudo. Primeiro, conforme mostrado na Figura 75 embora, ao longo do experimento, os pesos corporais dos animais fossem maiores no grupo que recebeu a Formulação 9, um maior aumento no peso corporal foi observado em animais que receberam a Formulação 2. Especificamente, os animais que receberam a Formulação 2 exibiram um aumento de cerca de 7,84% no peso corporal no Dia 5 em relação ao dia -1, enquanto que os animais que receberam a Formulação 9 exibiram um aumento de aproximadamente 6,5% no peso corporal durante o mesmo período de tempo. Similarmente, conforme mostrado na Figura 76, ambos os grupos de animais também consumiram quantidades aumentadas de alimento ao longo do experimento de cinco dias. Em particular, em relação aos Dias -3 e -1, ao longo do curso do experimento de cinco dias, os cães que rece-beram a Formulação 9 consumiram 73,5% mais alimento e os cães que receberam a Formulação 2 consumiram 56,9% mais alimento. Além disso, conforme mostrado nas Figuras 77 e 78, concentrações aumentadas de capromorelina e IGF-1 eram detectáveis nos soros dos animais. Em geral, com base nos dados discutidos acima, parece que a Formulação 2 ou 9 pode funcionar como veículo para distribuição da composição contendo capromorelina.

EXEMPLO 7 - Estudo de titulação de dose em cães

[0239] Experimentos adicionais foram realizados para refinar ainda mais a dosagem administrada a cães para proporcionar a resposta desejada (isto é, aumento do peso corporal e aumento do consumo alimentar). Em particular, os cães receberam a Formulação 2 do Exemplo 6 acima ou uma forma de placebo na mesma formulação. Nestes experimentos, os cães foram divididos em cinco grupos, com cada grupo tendo três machos e três fêmeas. Os grupos foram divididos pela concentração de dosagem. Especificamente, o primeiro grupo recebeu a formulação de placebo uma vez por dia, o segundo grupo recebeu a Formulação 2, a qual foi administrada em uma dose de 0,33 mg/kg uma vez por dia, o terceiro grupo recebeu a Formulação 2, a qual foi administrada em uma dose de 2,0 mg/kg uma vez por dia, o quarto grupo recebeu a Formulação 2, a qual foi administrada em uma dose de 3,0 mg/kg uma vez por dia e o quinto grupo recebeu a Formulação 2, a qual foi administrada em uma dose de 4,0 mg/kg uma vez por dia.

[0240] Nestes experimentos, aos animais foi administrada oralmente a formulação aproximadamente às 8:00 da manhã. Os animais foram alimentados às 10:00 horas começando 10 dias antes do Dia 1 e continuando durante o período de duração do estudo (7 Dias). Apro-ximadamente duas horas após a oferta de alimentos, o restante foi removido e pesado para avaliar o consumo alimentar. Este regime de alimentação foi iniciado no Dia -10 para que os animais fizessem a transição para uma ingestão normal de alimentos antes que o estudo fosse iniciado. O consumo alimentar foi calculado e registrado nos Dias -3 até o Dia 7. O consumo alimentar de linha de base foi calculado para cada grupo de cães como o número médio de gramas de alimentos consumidos nos Dias -3, -2 e -1. O consumo alimentar no período de estudo foi calculado para cada grupo de cães como a média dos dias de estudo 1 a 7. Os pesos corporais foram coletados nos Dias 1 (imediatamente antes de dosagem) e 8 (após um jejum durante a noite). Nenhum sangue foi coletado para este experimento.

[0241] Conforme refletido pelos dados nas Figuras 89 e 90, a resposta dos animais mostrou sinais positivos quando administradas quase todas as doses. Em particular, como melhor observado na Figura 89, os pesos corporais aumentaram em todos os grupos de cães que receberam a Formulação 2. Curiosamente, os pesos corporais dos animais no grupo com placebo diminuíram ligeiramente. Quando encarado de uma forma diferente, a variação percentual no peso corporal subiu em todos os animais que receberam a Formulação 2, conforme pode ser visto na Tabela 2. Além disso, usando análises estatísticas, foi mostrado que, em relação ao placebo, todos os tratamentos, com exceção de 0,33 mg/kg, produziram aumentos estatisticamente significativos nos valores de peso corporal.

[0242] Além disso, conforme mostrado na Figura 91 e na Tabela 3 abaixo, o consumo alimentar médio aumentou nos grupos sem place bo quando comparado com a linha de base. Especificamente, a linha de base média foi calculada pelo consumo alimentar médio pelos cães em cada um dos Dias -3 a -1. Em seguida, o consumo alimentar médio foi calculado com base no consumo alimentar diário durante o período de estudo, nos Dias 1 a 7. Em particular, a Figura 91 indica, em geral, um aumento na quantidade de alimentos consumidos pelos animais que receberam a formulação sem placebo. Além disso, usando análises estatísticas, foi mostrado que, em relação ao placebo, o grupo com 4 mg/kg consumiu significativamente mais alimento. Além disso, com referência à Figura 92, o coeficiente de correlação de Pearson para a variação percentual no consumo alimentar versus a percentagem de variação no peso corporal foi de 0,585, o que corresponde a um declínio de 5,9%. Como tal, o aumento do peso corporal foi diretamente proporcional ao aumento do consumo alimentar.

Tabela 3: Variação no consumo alimentar

EXEMPLO 8 - Estudo de formulação para sonda em gatos

[0243] Similar à análise farmacocinética anteriormente mencionada realizada em cães, um estudo farmacocinético foi realizado em gatos para avaliar as concentrações de capromorelina e IGF-1 no soro após administração de diferentes formulações. Resumidamente, doze gatos foram distribuídos aleatoriamente ao Grupo A (seis gatos) e Grupo B (seis gatos). O Grupo A recebeu uma formulação IV que incluía 0,75 mg/kg de capromorelina e o Grupo B recebeu a Formulação 4 previamente testada por meio de uma sonda oral. A Formulação 4 incluía capromorelina em uma concentração de 3 mg/kg. Amostras de soro foram extraídas após administração das duas formulações de teste para avaliar as concentrações de capromorelina e IGF-1. As amostras foram extraídas no tempo 0 (pré-administração) e 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6h, 8h e 12h após administração.

[0244] Conforme mostrado nas Figuras 47 e 48, as composições de capromorelina em gatos não exibem o mesmo perfil farmacocinéti- co que estas composições exibem em cães. Em particular, conforme mostrado na Figura 48, a Formulação 4, a qual foi administrada através de uma sonda oral, produziu uma concentração sérica relativamente baixa de capromorelina, com a concentração de pico ocorrendo duas horas após administração. A formulação IV, no entanto, produziu uma concentração sérica de capromorelina similar àquela observada em cães. Especificamente, a concentração sérica de capromorelina aumentou de forma relativamente rápida após administração (isto é, 5 minutos) e continuou a diminuir até que as amostras finais foram extra-ídas 12 horas após administração. Apesar dos níveis relativamente baixos de biodisponibilidade oral (Formulação 4), IGF-1 ainda é induzido oito horas após administração, conforme mostrado na Figura 49. Esta disparidade na biodisponibilidade e expressão de IGF-1 pode indicar uma janela de eficácia relativamente grande para a capromoreli- na para desencadear uma resposta de muscular magra induzida por IGF-1.

EXEMPLO 9 - Refino do regime de dosagem do composto para controle de inapetência contendo capromorelina em gatos

[0245] Um estudo de quatro dias foi conduzido para avaliar melhor a farmacocinética da formulação 8 do Exemplo 3 (ou seja, a formulação mais "bem aceita") em gatos. Além disso, a administração de formulação 8 também foi analisada para determinar se a administração desta formulação pode induzir a uma produção sustentada de IGF-1 e níveis relativamente reduzidos, atenuados ou baixos de cortisol. Os diferentes regimes de dosagem de capromorelina também foram avaliados quanto ao impacto sobre o consumo alimentar e variações na massa corporal.

[0246] Vinte e quatro gatos adultos foram divididos em quatro grupos de tratamento, com todos os quatro grupos como grupos de tratamento ativos. Cada um dos grupos de tratamento ativos incluía seis gatos. O primeiro grupo recebeu uma injeção de uma composição estéril contendo uma concentração de capromorelina de 0,75 mg/kg uma vez por dia durante o experimento de quatro dias. O segundo grupo recebeu uma injeção estéril uma vez por dia de uma composição de capromorelina em uma concentração de 2 mg/kg. O terceiro grupo recebeu uma dose única diária de uma composição de capromorelina em uma concentração de 2 mg/kg por meio de sonda oral. O quarto grupo recebeu uma dose única diária de uma composição contendo capromorelina em uma concentração de 4 mg/kg por meio de sonda oral.

[0247] Durante o período de estudo de sete Dias, em uma base pelo menos uma vez por dia, cada um dos gatos foi monitorado para observações clínicas, mortalidade, estado moribundo, massa corporal, aceitabilidade/palatabilidade e consumo alimentar. Amostras de soro foram extraídas para medir a concentração de capromorelina, concen-tração de IGF-1 e concentração de cortisol. Amostras de soro foram coletadas nos Dias 1 e 4, imediatamente antes de dosagem (0 minutos) e 30, 60, 90, 120, 240, 360 e/ou 480 minutos após administração da dose. Amostras de soro adicionais foram extraídas às 8:00 da manhã no Dia 7 do estudo para avaliar o impacto a longo prazo dos tratamentos ativos.

[0248] Conforme indicado nas Figuras 50 e 51, ao longo do experimento, a maioria dos gatos consumiram maiores quantidades de alimento e não perderam peso durante o experimento. Especificamente, conforme mostrado na Figura 50, gatos que receberam as formulações injetáveis estéreis ou a administração de 4 mg/kg por sonda oral, consumiram mais alimento no Dia 4 do experimento em relação aos dias antes do experimento. Similarmente, conforme mostrado na Figura 51, em geral, os gatos ganharam peso durante o curso do experimento. Por exemplo, os gatos que receberam as injeções estéreis de capro- morelina a 0,75 mg/kg e a 2 mg/kg exibiram um aumento de 1,33% e um aumento de 2,37% no peso corporal, respectivamente, em relação às medições de linha de base. Similarmente, os gatos que receberam as administrações orais de capromorelina de 2 mg/kg e 4 mg/kg exibiram um aumento de 0,70% e um aumento de 1,47% no peso corporal, respectivamente, em relação às medições de linha de base.

[0249] Com referência agora às Figuras 52-54, gatos que receberam as formulações injetáveis estéreis exibiram um perfil farmacociné- tico diferente em relação aos gatos que receberam a formulação oral. Os gatos que receberam formulação injetável estéril exibiram um perfil farmacocinético similar aos exemplos anteriores com cães. Especifi-camente, a concentração sérica de capromorelina atingiu um máximo em cerca de 0,5 hora após administração e diminuiu até chegar próximo de níveis indetectáveis em cerca de oito horas após administração. Além disso, as concentrações séricas de capromorelina nos grupos que receberam a formulação injetável estéril parece corresponder à concentração de capromorelina administrada, conforme mostrado nas Figuras 51-53. Mais especificamente, as concentrações séricas máxi-mas de capromorelina são aproximadamente 2,5 a 3 vezes maior no grupo de gatos que receberam a injeção estéril de 2 mg/kg em relação aos gatos que receberam a dose de 0,75 mg/kg.

[0250] Inversamente, os gatos que receberam as formulações orais exibiram níveis séricos relativamente baixos de capromorelina. Especificamente, a formulação oral de 2 mg/kg nos grupos de tratamento ativo exibiram concentrações séricas elevadas de capromoreli- na, mas menores do que os gatos que receberam as formulações injetáveis estéreis. Usando dados de amostras de soro coletadas nos Dias 1 e 4 do estudo, as concentrações de capromorelina tendiam a começar a subir em aproximadamente 0,5 hora após dosagem e, em geral, diminuíram para níveis quase indetectáveis em oito horas após a administração. Estes resultados confirmam que a composição de capro- morelina foi administrada corretamente.

[0251] Conforme refletido nas Figuras 55-60, gatos que receberam tanto a formulação injetável estéril quanto as formulações orais exibiram variações nas concentrações séricas de IGF-1 e cortisol, as quais provavelmente eram atribuíveis à administração de capromorelina.

[0252] Primeiro, conforme mostrado nas Figuras 55-57, o tratamento com capromorelina induziu a níveis de IGF-1 no soro de gatos. Especificamente, conforme mostrado na Figura 55, cerca de duas a quatro horas após dosagem inicialmente aos gatos com a maioria das formulações de capromorelina, IGF-1 exibiu um aumento no soro. No entanto, um grupo de tratamento, os gatos que receberam a formula- ção oral de 2 mg/kg, exibiu um aumento apenas moderado das con-centrações de IGF-1 em oito horas após administração em relação aos níveis pré-tratamento. Similarmente, no Dia 4, gatos que receberam as formulações injetáveis estéreis e a formulação oral de 4 mg/kg de, exi-biram níveis aumentados sustentados de IGF-1, similar ao perfil de IGF-1 observado em cães. No Dia 4, os gatos dosados com a formulação oral de 2 mg/kg não exibiram aumentos adicionais de IGF-1, conforme mostrado na Figura 56. Conforme mostrado na Figura 57, três dias após término do tratamento (Dia 7), os níveis séricos de IGF-1 nos gatos que receberam tratamento com capromorelina foram similares em todos os grupos de tratamento.

[0253] Mais especificamente, em dados não mostrados, em relação ao tempo 0 (isto é, antes de administração da composição de ca- promorelina), os gatos em pelo menos alguns dos grupos de tratamento exibiram um aumento nos níveis séricos de IGF-1. Por exemplo, no Dia 1, em oito horas após administração, os gatos que receberam as formulações injetáveis estéreis de 0,75 mg/kg e 2 mg/kg exibiram um aumento de cerca de 39,8% e 43,1% na concentração sérica de IGF-1, respectivamente, em relação ao tempo 0 no Dia 1. Os gatos que rece-beram as formulações orais de 2 mg/kg e 4 mg/kg exibiram um aumento de aproximadamente 26,6% e 30,8% na concentração sérica de IGF-1, respectivamente, em relação ao tempo 0 no Dia 1. No Dia 4, em oito horas após administração, as formulações injetáveis estéreis de 0,75 mg/kg e 2 mg/kg induziram a um aumento de aproximadamente 12,2% e 10,8% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 no Dia 4, respectivamente. Similarmente, no Dia 4, em oito horas após administração, as formulações orais de 2 mg/kg e 4 mg/kg induziram a um aumento de cerca de 7,6% e 0,7% na concentração sérica de IGF-1 em relação ao tempo 0 no Dia 4, respectivamente. É possível que os gatos que receberam a formulação injetável estéril e formulação oral de 4 mg/kg tenham exibido aumentos de menor mag-nitude, uma vez que as concentrações séricas de IGF-1 já estão em um nível mais elevado do que os níveis de IGF-1 em gatos que receberam estes regimes de dosagem de capromorelina.

[0254] Com referência agora às Figuras 58-60, a concentração sé- rica de cortisol parece se correlacionar com a administração de ca- promorelina. Especificamente, nos Dias 1 e 4 (Figuras 58 e 59, respec-tivamente), em aproximadamente 0,5 horas após tratamento, as con-centrações séricas de cortisol em cães tratados com capromorelina começam a aumentar. Além disso, em todos os outros grupos de tra-tamento que não o grupo com a formulação oral de 2 mg/kg, as con-centrações de cortisol continuaram a aumentar até entre 90 e 120 mi-nutos, onde as concentrações começaram a diminuir até atingir níveis quase indetectáveis em 480 minutos. Além disso, os aumentos nos níveis séricos de cortisol foram atenuados no Dia 4 em relação aos níveis detectados para o Dia 1. Além disso, conforme mostrado na Figura 60, três dias após término do tratamento (Dia 7), os níveis séricos de cortisol em gatos que receberam tratamento com capromorelina foram similares em todos os grupos de tratamento.

[0255] Em geral, a maioria dos regimes de dosagem produziram impactos visíveis sobre os gatos. Além disso, nenhuma resposta toxi- cológica foi observada. Efeitos farmacológicos foram observados, in-cluindo nenhum aumento no peso corporal e consumo alimentar, bem como aumento dos níveis séricos de IGF-1, cortisol e capromorelina. Em geral, descobriu-se que a formulação injetável estéril induziu a perfis séricos mais desejáveis de IGF-1, cortisol e capromorelina.

EXEMPLO 10 - Refino do regime de dosagem do composto para controle de inapetência contendo capromorelina em gatos

[0256] Em seguida, foram realizados experimentos adicionais para refinar ainda mais a formulação destinada para uso com o composto para controle de inapetência contendo capromorelina para confirmar o perfil sérico de capromorelina e a resposta de IGF-1 e confirmar que o tratamento com uma composição contendo capromorelina resulta em ganho de peso e aumento do consumo alimentar. Em particular, após um período de aclimatação de sete dias, um total de 20 gatos (10 machos castrados e 10 fêmeas não castradas) foram divididos aleatoriamente entre os quatro grupos de tratamento, com cinco animais atribuídos a cada grupo. Especificamente, o Grupo 1 recebeu a Formulação 1 (dita como PRT2-81 nas Figuras correspondentes; descrita abaixo) uma vez por dia em uma dose de 4 mg/kg de peso corporal de capro- morelina; o Grupo 2 recebeu a Formulação 2 (dita como Nova Form. nas Figuras correspondentes; descrita abaixo) uma vez por dia em uma dose de 4 mg/kg de peso corporal de capromorelina; o grupo 3 recebeu a Formulação 3 (dita como PERT2-86 nas Figuras correspondentes; descrita abaixo) uma vez por dia em uma dose de 4 mg/kg de peso corporal de capromorelina; e o Grupo 4 recebeu Formulação 4 (dita como PRT3-99I nas Figuras correspondentes; descrita abaixo) uma vez por dia em uma dose de 4 mg/kg de peso corporal de capro- morelina.

[0257] Nestes experimentos, nos Dias 1 a 6, foi administrada a todos os animais por via oral a formulação adequada de capromorelina por meio de uma seringa no canto do lado direito da boca. No Dia 6, amostras de sangue foram coletadas de cada gato em vários pontos de tempo para medições das concentrações séricas de capromorelina e IGF-1. Em particular, amostras de sangue foram coletadas na fase de pré-dosagem (0 minutos), 30, 60, 90, 120, 240 e 480 minutos após dosagem. Além disso, IGF-1 foi medido em 0 minuto e 480 minutos e capromorelina foi medida em cada período de tempo. Além disso, nos Dias 1, 2, 3, 4, e 5 foram realizadas observações de aceitabilidade e palatabilidade da dose.

[0258] Conforme resumido nas Figuras 79-82, os gatos não pareceram ter problemas significativos com qualquer uma das formulações, embora os gatos parecessem rejeitar em geral o procedimento de dosagem. Em geral, nenhuma das formulações foi "bem aceita" pelos gatos; no entanto, a maioria das formulações ainda foi aceita com alguma observação clínica adversa projetada por alguns dos gatos (ou seja, lamber, lamber a boca/lábios e salivação). Em geral, as formulações foram geralmente aceitas em níveis similares por parte dos gatos.

[0259] Em seguida, conforme mostrado na Figura 83 e na Tabela 4 a seguir, todos os gatos ganharam peso como um resultado de re- cebimento das formulações de teste. Em média, todos os grupos exibi-ram um aumento entre 2% e 4% no peso.

Tabela 4: Variações no peso

[0260] Conforme ilustrado nas Figuras 84-86 e na Tabela 5 abaixo, o aumento observado nos pesos dos gatos foi devido, pelo menos em parte, a um aumento no consumo alimentar. Em particular, durante o experimento, o consumo alimentar foi calculado para todos os animais, inclusive durante o período de aclimatação durante Dias -3 a -1. Espe-cificamente, durante o período de aclimatação, o consumo alimentar individual médio variou de 19 a 60 gramas por dia para todos os gatos machos do estudo e 23 a 50 gramas por dia para todos os gatos fêmeas do estudo. O consumo alimentar médio diário individual durante aclimatação, com base no peso corporal no Dia -1, foi calculado como sendo de 3,6-8,8 g/kg para todos os animais machos do estudo e 6,114,0 g/kg para todos os animais fêmeas do estudo. Conforme mostrado nas Figuras 84-86, foi observado um aumento do apetite em todos os animais do estudo, o que resultou no aumento do consumo alimentar médio quando de comparação do período de aclimatação com o período pós-dose. Significativamente, o consumo alimentar provavelmente diminuiu no Dia 6 em virtude das inúmeras amostras de sangue coletadas naquele dia. Conforme ilustrado na Tabela 5, cada uma das diferentes formulações induziu a grandes aumentos no consumo alimentar.

Tabela 5: Aumento no consumo alimentar

[0261] Em seguida, conforme mostrado na Figura 87, similar aos resultados anteriores em gatos e cães, cada uma das formulações de teste induziu a um aumento inicial na concentração de capromorelina nos animais de teste dentro de 30 minutos após administração. Após o pico inicial e ao longo das oito horas seguintes, as concentrações séri- cas de capromorelina diminuíram para níveis abaixo dos limites de detecção do ensaio. Curiosamente, os animais do Grupo 1, em média, exibiram um pico inicial de concentração sérica de capromorelina maior mas, eventualmente, a composição foi eliminada em oito horas após dosagem. Além disso, conforme mostrado na Figura 88 e na Tabela 6 a seguir, todas as quatro formulações testadas induziram a algum nível de aumento da concentração sérica de IGF-1. Conforme discutido em experimentos anteriores, estes aumentos diários podem não ser tão significativos quanto esperado em virtude do fato de que, no Dia 6, seria esperado ter quantidades sustentadas de IGF-1 em circulação nos animais como um resultado de tratamento com a composição contendo capromorelina.

Tabela 6: Aumento percentual nos níveis séricos de IGF-1 no Dia 6

EXEMPLO 11 - Refino adicional do regime de dosagem do composto para controle de inapetência contendo capromorelina em gatos

[0262] Para determinar um regime de dosagem para gatos que confere o perfil desejado de níveis de IGF-1 e cortisol para apoiar os efeitos positivos associados à composição para controle de inapetência (isto é, aumento do apetite e massa muscular), foram conduzidos experimentos adicionais. Em particular, todos os gatos neste experimento receberam diferentes doses da Formulação 4 do Exemplo 10 discutida acima. Em particular, um total de 30 gatos foi dividido em cinco grupos, com três machos e três fêmeas incluídos em cada grupo: o Grupo 1 recebeu a formulação de placebo uma vez por dia; o Grupo 2 recebeu a Formulação 4 em uma dose de 1 mg/kg uma vez por dia; o Grupo 3 recebeu a Formulação 4 em uma dose de 2 mg/kg uma vez por dia; o Grupo 4 recebeu a Formulação 4 em uma dose de 3 mg/kg uma vez por dia; e o Grupo 5 recebeu a Formulação 4 em uma dose de 4 mg/kg uma vez por dia. Todos os animais foram dosados por via oral.

[0263] O experimento prosseguiu após um período de aclimatação de sete dias, com este período destinado a permitir que os gatos se adaptassem ao regime de alimentação associado aos experimentos. Começando com o Dia -7, 300 gramas de alimento foram oferecidos a cada um dos animais durante um período de cerca de 4 horas, come-çando às 11:00 e terminando às 15:00. Após remoção, o alimento foi pesado diariamente para avaliar o consumo. Nestes experimentos, nos Dias 1 a 10, todos os animais foram administrados por via oral no canto da boca com a dose apropriada de Formulação 4. Nos Dias 1 e 10, amostras de sangue foram coletadas de cada gato em vários pontos de tempo para medições de capromorelina, IGF-1 e/ou cortisol no soro. Em particular, amostras de sangue foram coletadas na fase pré- dosagem (0 minuto), 30, 60, 90, 120, 240 e 480 minutos após dosa- gem. Amostras de sangue foram também extraídas nos Dias 12 e 15 para avaliar a "eliminação" da composição de capromorelina. Além disso, os pesos corporais dos animais individuais foram medidos nos Dias -7, -1, 5 e 10. Além disso, a dosagem apropriada de Formulação 4 foi com base nos dados em relação ao peso coletado no Dia -1.

[0264] Conforme mostrado na Figura 93 e na Tabela 7, a administração da composição para controle de inapetência resultou em um aumento global diário do consumo alimentar em relação aos valores de linha de base. Em particular, os valores de linha de base foram calculados pelo consumo alimentar médio para cada grupo nos Dias -3 e -1 e o consumo alimentar médio no período de estudo foi calculado para os Dias 1 e 10. Embora o consumo alimentar tenha, em geral, aumentado durante o estudo, no Dia 10, um dos dois dias nos quais houve coleta de sangue extensa, a quantidade de alimento consumido foi ligeiramente reduzida, o que provavelmente é atribuível ao estresse induzido pela coleta de sangue. Conforme mostrado na Tabela 7 e geralmente representado na Figura 93, o tratamento com todas as diferentes doses de Formulação 4 resultou em um aumento do consumo alimentar.

Tabela 7: Aumento do consumo alimentar

[0265] Em seguida, conforme mostrado na Figura 94 e na Tabela 8 abaixo, o tratamento com diferentes doses de Formulação 4 da composição para controle de inapetência também resultou, em geral, em um aumento no peso corporal dos gatos. Além disso, os animais que receberam a formulação de placebo não tiveram qualquer alteração no peso corporal entre os Dias 1 e 10. Em geral, os gatos, em todos os grupos experimentais, ganharam peso como um resultado do tratamento, com os animais que receberam as doses de 3 mg/kg e 4 mg/kg exibindo aumentos significativos no peso corporal em relação aos animais de controle com placebo.

Tabela 8: Variação no Peso Corporal

[0266] Com referência agora às Figuras 95 e 96, o tratamento com diferentes doses de Formulação 4 da composição para controle de inapetência resultou em aumentos correspondentes na concentração sérica de capromorelina. Em particular, maiores doses de capromore- lina administradas aos gatos foram correlacionadas com maiores con-centrações de capromorelina detectadas no soro durante as oito horas após administração tanto no Dia 1 quanto no Dia 10. Além disso, não houve evidência de acúmulo de capromorelina nos animais, uma vez que a concentração de capromorelina retornou para níveis indetectáveis em oito horas após administração tanto no Dia 1 quanto no Dia 10.

[0267] Conforme ilustrado nas Figuras 97-100 e Tabelas 9 e 10 abaixo, o tratamento com diferentes doses de Formulação 4 da composição para controle de inapetência resultou em aumentos iniciais dos níveis séricos de IGF-1 em gatos. Inicialmente, conforme mostrado na Figura 97 e na Tabela 9, após administração no Dia 1, os níveis séricos de IGF-1 começaram a aumentar nos grupos experimentais em cerca de 120 minutos pós-administração e eram todos superiores em 480 minutos após administração em relação ao ponto de tempo pré-dose. Além disso, conforme mostrado na Figura 98 e Tabela 10, no Dia 10, os animais que receberam a formulação sem placebo exibiram todos aumentos sustentados na concentração sérica de IGF-1 ao longo de todo o período de amostragem. Este aumento sustentado de IGF-1 após recebimento de múltiplas doses diárias consecutivas ou duas vezes por dia de uma composição compreendendo capromoreli- na é consistente com os exemplos descritos anteriormente. Em geral, com base em uma avaliação dos dados, descobriu-se que os animais do Grupo 4 (3 mg/kg) exibiram o maior aumento sustentado de IGF-1 ao longo do período de estudo. Em particular, conforme mostrado na Tabela 10, o aumento da percentagem de IGF-1 para o Grupo 4 no ponto de tempo de 480 minutos em relação ao ponto de tempo pré- dose foi, na verdade, negativo em virtude dos níveis altamente sustentados de IGF-1 durante as 24 horas anteriores . Além disso, conforme mostrado nas Figuras 99 e 100, dois dias após término do tratamento (Dia 12 - Figura 99), os níveis séricos de IGF-1 começaram a diminuir e, em cinco dias após tratamento (Dia 15 - Figura 100), os níveis séri- cos de IGF-1 tinham retornado ao valor inicial.

Tabela 9: Concentrações séricas de IGF-1: Dia 1

Tabela 10: Concentrações séricas de IGF-1: Dia 10

[0268] Conforme ilustrado nas Figuras 101 e 102, o tratamento com diferentes doses de Formulação 4 da composição para controle de inapetência resultou em aumentos iniciais dos níveis séricos de cortisol em gatos. Em particular, conforme mostrado na Figura 101, no Dia 1, cada um dos animais nos grupos experimentais mostrou um aumento inicial na concentração sérica de cortisol, a qual acabou retornando para os níveis basais em 480 minutos após administração. Além disso, este aumento observado no Dia 1 nos grupos experimentais foi atenuado no Dia 10. Especificamente, conforme mostrado na Figura 102, o aumento da concentração sérica de cortisol foi revogado em relação aos picos de concentrações séricas detectados no Dia 1, o que é consistente com os outros exemplos discutidos acima. Além disso, conforme mostrado nas Figuras 103 e 104, após o período experimental, nos Dias 12 e 15, nenhum aumento sustentado nas concentrações séricas de cortisol foi detectado nos animais experimentais ou de controle.

EXEMPLO 12 - Estudo de formulação para sonda e análise far- macocinética em gatos

[0269] Similar a algumas das outras análises farmacocinéticas realizadas em cães e gatos, um estudo farmacocinético adicional foi realizado em gatos para avaliar formulações de capromorelina que permitem que fármaco suficiente circule para produzir estimulação do apeti- te e definir o perfil farmacocinético de capromorelina em gatos. Resu-midamente, doze gatos foram randomizados ao Grupo 1 (seis gatos) e Grupo 2 (seis gatos). O Grupo 1 recebeu uma formulação intravenosa que incluía 0,75 mg/kg de capromorelina dissolvidos em água estéril e o Grupo 2 recebeu uma formulação previamente testada através de sonda oral. O consumo alimentar foi determinado diariamente para todos os gatos. Especificamente, alimento foi fornecido aos animais aproximadamente às 11:00, com remoção do alimento em torno de 15:00. Após remoção do alimento, a quantidade consumida foi calculada. Como uma matéria inicial, o consumo alimentar observado não revelou quaisquer aumentos significativos no consumo alimentar (dados não mostrados), mas a duração do regime de tratamento foi mais curta do que os regimes de tratamento tradicionais.

[0270] Inicialmente, foi permitido aos gatos um período de aclimatação de sete dias para se adaptarem às condições experimentais e alimentos fornecidos. Após o período de aclimatação, no Dia 0, todos os animais do Grupo 1 receberam uma injeção intravenosa da composição contendo uma dose de 0,75 mg/kg de capromorelina. No Dia 0, os animais do Grupo 2 receberam uma administração oral da formulação através uma sonda oral em uma dose de 3 mg/kg de capromoreli- na. No Dia 0, amostras de soro foram coletadas dos animais do Grupo 1 no tempo 0 (pré-administração) e amostras de soro em 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h após administração foram igualmente extraídas dos animais do Grupo 2 no tempo 0 (per- administração) e 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h e 12h após administração. Em seguida, no Dia 1, os animais do Grupo 2 receberam uma segunda dose da formulação de teste em uma dose de 1 mg/kg para avaliar a aceitabilidade e palatabilidade, o que revelou aceitabilidade e palatabilidade globais da formulação (dados agora mostrados).

[0271] Com referência às Figuras 105 e 106, o perfil da concentração sérica de capromorelina diferia entre os Grupos 1 e 2. Em particular, conforme seria esperado, a concentração sérica dos animais do Grupo 1 aumentou em uma taxa muito mais rápida e atingiu um nível muito maior comparado com o Grupo 2. Especificamente, os animais do Grupo 2 que receberam uma administração oral da composição de capromorelina exibiram um pequeno pico da concentração sérica aproximadamente 2 horas após administração de cerca de 150 ng/mL. Por outro lado, animais do Grupo 1 que receberam uma injeção intravenosa da composição exibiram um pico maior (cerca de 625 ng/mL) aproximadamente 5 minutos após administração. Fazendo referência agora à Figura 107, os animais do Grupo 1 também exibiram um maior aumento nos níveis séricos de IGF-1 comparado com os animais do Grupo 2.

[0272] Além de testagem dos níveis plasmáticos supracitados de capromorelina e IGF-1, análise farmacocinética adicional foi também realizada. Em particular, foi determinado que o perfil plasmático de ca- promorelina nos animais do Grupo 1 era bifásico, o qual incluía tanto um componente de distribuição quanto um componente de eliminação. Além disso, esta análise revelou também que a eliminação de capro- morelina nos animais do Grupo 1 foi rápida (aproximadamente 30 ml/min/kg), a qual é substancialmente equivalente ao fluxo sanguíneo hepático em gatos. Como um resultado desta taxa de eliminação relativamente rápida, é sugerido que a biodisponibilidade oral será, em geral, baixa e variável em gatos. Além disso, os dados farmacocinéti- cos também sugerem que a meia-vida terminal da capromorelina em gatos é de cerca de 0,9 hora. Os dados farmacocinéticos globais para os animais do Grupo 1 estão ilustrados na Figura 108.

[0273] O perfil plasmático dos animais do Grupo 2 consistia em uma fase de absorção, um patamar ou pico duplo em Tmax e uma fase terminal rápida. Em particular, os dados farmacocinéticos para os ani-mais do Grupo 2 estão ilustrados na Figura 109. Por exemplo, a Cmax média foi de 148,9 ng/mL e ocorreu em 2 horas. O patamar ou pico duplo do perfil pode ser em virtude de reciclagem entero-hepática, a qual ocorre quando um fármaco é eliminado como um complexo de fármaco-conjugado na bile, de modo que o complexo é decomposto no trato intestinal distal, de modo que o fármaco é reabsorvido. O patamar ou pico duplo pode também ser em virtude de absorção em diferentes pontos do trato intestinal. Além disso, a meia-vida terminal média foi de 1,04 hora.

EXEMPLO 13 - Estudo de comprometimento renal em gatos

[0274] O presente estudo foi realizado para avaliar vários pontos. Primeiro, os experimentos a seguir foram conduzidos para determinar se uma formulação de capromorelina, quando administrada por via in-travenosa ou por via subcutânea, pode estimular o apetite em gatos com função renal comprometida. Segundo, os experimentos a seguir foram realizados para avaliar o perfil farmacocinético de capromorelina no soro de gatos com função renal comprometida. Finalmente, os experimentos a seguir foram conduzidos para determinar se a capromor- elina se acumula no soro após 14 dias de tratamento, a qual é administrada por via subcutânea.

[0275] Dezesseis gatos com função renal comprometida foram aclimatizados para estudo a seguir. Os animais atribuídos ao Grupo 1 (n = 6) receberam uma administração intravenosa de uma formulação de capromorelina (isto é, capromorelina em água estéril) em uma dose de 0,75 mg/kg no Dia 0 do experimento. Os animais atribuídos ao Grupo 2 (n = 6) receberam uma administração subcutânea de uma formulação de capromorelina (2,1% em peso/v de capromorelina, 1% em peso/v de álcool benzílico e tampão de citrato) diariamente durante 14 dias em uma dose de 2 mg/kg . Os animais atribuídos ao Grupo 3 (n = 4) serviram como controles não tratados. Durante o estudo, amos-tras de sangue foram coletadas dos animais do Grupo 1 em pontos de tempo 0 (pré-administração), em 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 1 h, 2h, 4h, 6h, 8h e 12h após administração no Dia 0. Amostras de sangue foram extraídas dos animais do Grupo 2 em pontos de tempo 0 (pré-administração), em 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4h, 6h, 8h e 12h após administração no Dia 0 e pontos de tempo 0, 30 minutos, 1 h, 2h, 4h e 8h após administração no Dia 13. Além disso, os pesos corporais foram coletados nos Dias -7, -1 e 13 de estudo (para os Grupos 2 e 3 apenas). O consumo alimentar também foi monitorado no Dia -7 até o Dia 13 de estudo para os animais dos Grupos 2 e 3 apenas.

[0276] Com referência à Figura 110, não houve diferenças significativas nos pesos corporais dos animais nos grupos 2 e 3 ao longo do estudo. Em particular, durante o estudo, os animais tanto do Grupo 2 quanto do Grupo 3 perderam peso, o que sugere que a perda de peso nos animais do Grupo 2 provavelmente não é em virtude do tratamento. Similarmente, conforme mostrado na Figura 111, não houve diferença significativa na quantidade de alimentos consumidos entre os animais nos Grupos 2 e 3, embora pareça que a média bruta de alimentos consumidos pelos animais do Grupo 2 seja maior do que a média da quantidade de alimentos consumidos pelos animais no Grupo 3.

[0277] Com referência à Figura 112, após administração das com-posições de capromorelina aos animais dos Grupos 1 e 2, um aumento inicial foi imediatamente observado na concentração sérica de ca- promorelina. Em particular, nos animais do Grupo 1 que receberam uma administração intravenosa da composição, a concentração sérica de capromorelina teve um pico inicial em cerca de 5 minutos após ad-ministração (cerca de 397 ng/mL) e, então, retornou gradualmente pa ra a linha de base em cerca de 8 horas após administração. Similar-mente, no Dia 0, em animais do Grupo 2 que receberam uma injeção subcutânea da composição, a concentração sérica de capromorelina também teve um pico inicial em cerca de 15 minutos após administração (cerca de 833 ng/mL) e, então, retornou para os níveis basais em cerca de 8 horas após administração. Além disso, conforme mostrado na Figura 113, no Dia 13 do estudo (ou seja, após terem recebido 13 administrações anteriores), os animais do Grupo 2 exibiram um pico na concentração sérica de capromorelina em 30 minutos após administração (cerca de 950 ng/mL) e depois retornou para os níveis basais em cerca de 8 horas após administração. Como tal, parece que a ca- promorelina não se acumula no soro dos animais após 14 dias de tratamento, uma vez que os níveis de capromorelina nos animais do Grupo 2 estavam na linha de base tanto no tempo 0 quanto no tempo de 8 horas após administração no Dia 13.

[0278] Com referência agora às Figuras 114 e 115, os animais em ambos os Grupos 1 e 2 tiveram um aumento na concentração sérica de IGF-1 como um resultado do tratamento com capromorelina. Em particular, após 8 horas de administração no Dia 0, os animais do Grupo 1 exibiram um aumento de IGF-1 (Figura 114) que também foi observado nos Dias 0 e 13 nos animais do Grupo 2 (Figura 115).

[0279] Além disso, análises farmacocinéticas adicionais também foram realizadas nas amostras de soro de animais dos Grupos 1 e 2. Fazendo referência às Figuras 116 e 117, a farmacocinética da ca- promorelina nos animais do Grupo 1 foi similar àquela anteriormente observada em relação a uma eliminação rápida (20 ml/min/kg) em vários dos animais de teste. Além disso, a meia-vida terminal da capro- morelina foi estimada como estando entre 0,67 e 0,9 horas. Todas juntas, as farmacocinéticas são substancialmente similares aos gatos sem comprometimento renal em relação à administração através de injeção intravenosa.

[0280] Com referência às Figuras 116 e 118, também foi determinada a farmacocinética de capromorelina subcutaneamente administrada. Em particular, a Cmax geométrica foi de 893 ng/mL e foi observada em 0,42 horas. Além disso, a fração média da dose absorvida foi determinada dividindo-se a área média sob a curva (AUC)/dose dos animais do Grupo 2, a qual foi dividida pela AUC/dose dos animais do Grupo 1. Neste caso, a fração média da dose (F) absorvida é de 1,37. O tempo médio de absorção foi rápido (0,4 h), o que sugere uma absorção rápida de capromorelina administrada por via subcutânea, o qual é menor do que os tempos de absorção para administração oral. Tomados em conjunto, estes dados farmacocinéticos sugerem que a capromorelina que é administrada por via subcutânea em gatos é bem absorvida.

[0281] Todas as composições e métodos descritos e reivindicados aqui podem ser feitos e executados sem experimentação indevida à luz da presente descrição. Embora composições e métodos da presente invenção tenham sido descritos em termos de modalidades preferidas, será evidente para aqueles versados na técnica que podem ser aplicadas variações às composições e métodos e etapas ou sequência de etapas do método descrito aqui sem se afastar do conceito, espírito e âmbito da invenção. Mais especificamente, será evidente que determinados agentes que são química e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui, ao mesmo tempo em que ainda se atinge resultados iguais ou similares. Todos esses substitutos similares e modificações evidentes para aqueles versados na técnica são considerados como estando dentro do espírito, âmbito e conceito da invenção, conforme definido pelas reivindicações a seguir.

Claims

1. Uso de uma composição oral contendo capromorelina, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de inapetência em um animal de companhia, o medicamento compreendendo uma composição contendo capromorelina de 3,0 a 4,5 miligramas de capromelina por quilo de peso corporal do animal de companhia.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição oral contendo capromorelina compreende ainda um agente aromatizante ou agente de dissimulação de sabor.

3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente aromatizante ou agente de dissimulação de sabor é selecionado do grupo que consiste em um agente edulcorante, um agente picante, um agente amargo, um agente de acidificação e combinações dos mesmos.

4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente edulcorante é selecionado do grupo que consiste em taumatina, maltodextrina, extrato de Stevia Rebaudiosídeo A, ácido glicirrízico, glicirrizinato de monoamônio, sucralose, sacarina sódica, neoesperidina dihidrocalcona, uma composição que compreende baunilha, e combinações dos mesmos.

5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma composição contendo capromorelina é administrada utilizando um método selecionado do grupo que consiste em um spray, uma seringa, um comprimido, um tablete, um implante, um adesivo e um filme.

6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma composição contendo capromorelina é administrada ao animal de companhia pelo menos duas vezes por dia.

7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo capromorelina é administrada durante um período de tratamento de pelo menos uma semana.

8. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo capromorelina é administrada durante um período de tratamento de pelo menos duas semanas.

9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo capromorelina é administrada durante um período de tratamento de pelo menos um mês.

10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal de companhia é um gato.

11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal de companhia é um cão.

12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal de companhia é um cavalo.

13. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição contendo capromorelina é administrada em conjunto com um regime quimioterapeutico.

14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreendendo capromorelina está em uma forma de dosagem líquida.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem líquida é tanto aspergida sobre um produto alimentício ou administrado utilizando uma seringa.

16. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreendendo capromorelina é incorporada em um produto alimentício, um petisco ou um chiclete.

17. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o animal de companhia aumenta o consumo alimentar em pelo menos 100%.

18. Uso de uma composição oral contendo capromorelina, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para aumento de massa magra e tratamento de inapetência em um animal não humano, o medicamento compreendendo uma composição de capromorelina compreendendo uma concentração entre 3,0 a 4,5 miligramas de capromorelina por quilo de peso corporal do animal não humano.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a dose terapeuticamente eficaz da composição de capromorelina é administrada em conjunto com um regime quimioterapeutico.

20. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o animal não humano é selecionado do grupo que consiste em caninos, felinos e equinos.

21. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o consumo de alimento do animal não humano é aumentado após a administração de uma composição de capromorelina.

22. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de capromorelina compreende um ou mais agentes flavorizantes ou agentes de dissimulação de sabor.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o agente aromatizante ou agente de dissimulação de sabor é selecionado do grupo que consiste em um agente edulcorante, um agente picante, um agente amargo, um agente de acidificação e combinações dos mesmos.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o agente edulcorante é selecionado do grupo que consiste em taumatina, maltodextrina, extrato de Stevia Rebaudiosídeo A, ácido glicirrízico, glicirrizinato de monoamônio, sucralose, sacarina sódica, neoesperidina dihidrocalcona, uma composição que compreende baunilha, e combinações dos mesmos.

25. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de capromorelina ainda compreende pelo menos um agente emulsificante.

26. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a adminsitração da composição de capromorelina é selecionada do grupo que consiste no uso de uma seringa, um comprimido, um implante, um spray, uma solução oral, um tablete e um filme.

27. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de capromorelina é administrada pelo menos duas vezes ao dia.

28. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de capromorelina é administrada por pelo menos uma semana.

29. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a composição de capromorelina é administrada por pelo menos duas semanas.