BR112020002503A2 - agonistas de receptor de glp-1/glucagon no tratamento de doença hepática gordurosa e esteato-hepatite - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso médico de agonistas de receptor de GLP-1/glucagon específicos na prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica, particularmente doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), mais particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS DE RECEPTOR DE GLP-1/GLUCAGON NO

TRATAMENTO DE DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA E ESTEATO-HEPATITE". CAMPO DE INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se ao uso médico de agonistas de receptor de GLP-1/glucagon específicos na prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica, particularmente doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), mais particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A doença hepática gordurosa é uma condição crônica caracterizada por deposição excessiva de triglicerídeos hepáticos. Pode ser devido a múltiplas causas, as duas principais formas estando relacionada ao consumo excessivo de álcool ou desregulação metabólica na ausência de ingestão excessiva de álcool. Esta última foi denominada doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). É comumente ligada à síndrome metabólica e seus componentes individuais (obesidade, diabetes melito tipo 2, dislipidemia e hipertensão). O espectro de NAFLD varia desde esteatose hepática isolada, da mesma forma referida como fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), até esteato-hepatite não alcoólica (NASH), caracterizada por acúmulo de triglicerídeos hepáticos, lesão hepatocelular e inflamação lobular, a fibrose hepática. É importante notar que a fibrose pode estar presente em vários graus em pacientes com NASH. A presença de NASH com fibrose é um forte fator de risco para o desenvolvimento de cirrose e potencialmente carcinoma hepatocelular (Hagström e outro, Journal of Hepatology 2017, vol. 67, pp. 1265-1273).

[003] A NAFLD é uma condição comum; a prevalência global foi estimada em 25% (Younossi e outro, Hepatology 2016, vol. 64, pp. 73- 84). A transição de NAFL como uma condição relativamente benigna para NASH e especialmente a progressão de fibrose foram associadas a um aumento no risco de mortalidade geral (veja, por exemplo, Dulai e outro, Hepatology 2017, vol. 65, pp. 1557-1565).

[004] O liraglutídeo é um análogo quimicamente modificado comercializado do peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) no qual, entre outras modificações, um ácido graxo está ligado a uma lisina na posição 20, levando a uma duração prolongada de ação (Drucker e outro, Nature Drug Disc. Rev. 2010, vol. 9, pp. 267-268; Buse e outro, Lancet 2009, vol. 374, pp. 39-47).

[005] A sequência de aminoácidos de Liraglutídeo é mostrada como SEQ ID NO.: 4:

[006] H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K((S)-4-Carbóxi- 4-hexadecanoil-amino-butiril-)-E-F-I-A-W-L-V-R-G-R-G-OH (SEQ ID NO.:4)

[007] O liraglutídeo atua como um agonista de receptor de GLP-1 (GLP1R). Tais agonistas de GLP1R foram mostrados diminuir a glicose no sangue e reduzem o peso corporal. Além disso, o tratamento de pacientes obesos com NASH comprovado por biópsia com liraglutídeo agonista de GLP1R levou à resolução de NASH em 39% dos pacientes, em comparação com 9% sob placebo (Armstrong e outro, BMJ Open 2013, vol. 3, e003995; Armstrong e outro, Lancet 2016, vol. 387, pp.679-690).

[008] Um análogo sintético peguilado de oxintomodulina, um agonista duplo de receptores de GLP-1 e glucagon, embora com afinidade reduzida em comparação com os agonistas únicos GLP-1 e glucagon, foi testado em um modelo de roedor de NASH (Valdecantos e outro, Hepatology 2017 65, pp. 950-968). O análogo, denominado G49 e tendo um comprimento de 29 aminoácidos, foi analisado em microensaios e regeneração hepática após hepatectomia parcial (HP).

[009] WO 2014/056872 A1 e WO 2018/100174 A1, que estão incorporados por referência aqui, descrevem derivados de exendina-4 que ativam o GLP-1 e o receptor de glucagon. Nestes derivados de exendina-4, entre outras substituições, a metionina na posição 14 é substituída por um aminoácido que carrega um grupo NH2 na cadeia lateral, que é também substituído por um resíduo não polar (por exemplo, um ácido graxo opcionalmente combinado com um ligante).

[0010] Nenhum tratamento farmacológico de uma condição pertencente ao espectro de NAFLD foi aprovado pelas autoridades médicas. Desse modo, existe uma grande necessidade de identificar fármacos novos, seguros e eficazes que possam interromper ou reverter o curso de tempo para fibrose ou cirrose avançadas. Uma intervenção médica potencialmente útil deve levar em consideração a reversibilidade da doença, a viabilidade de identificar os respectivos pacientes e o benefício pretendido do tratamento, a duração da intervenção necessária para mostrar resultados e perfil de segurança do medicamento.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0011] Fornecido aqui é o uso médico de agonistas de receptores de de GLP-1/glucagon duplo específicos na prevenção e/ou tratamento de doenças hepáticas metabólicas, como doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

[0012] Foi surpreendentemente constatado que os compostos peptídicos da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos, que são derivados de exendina-4 e (diferentemente de exendina-4) ativam potentemente o GLP-1 e o receptor de glucagon (por exemplo, WO2014/056872 A1), podem ser efetivamente usados no tratamento de doenças hepáticas específicas como NAFLD, particularmente NASH. Todos os compostos da fórmula A estão estruturalmente intimamente relacionados, tendo um comprimento de 39 aminoácidos, um terminal C amidado e compartilhando uma identidade geral de 33 aminoácidos, incluindo uma lisina na posição X14, com uma modificação lipofílica.

[0013] Desta maneira, a presente invenção é direcionada a um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A

[0014] His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly- Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

[0015] em que

[0016] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[0017] X15 é Asp ou Glu;

[0018] X16 é Ser ou Glu;

[0019] X17 é Lys, Arg ou Gln;

[0020] X18 é Ala, Arg ou Leu;

[0021] X20 é Gln ou Lys; e

[0022] X28 é Ala ou Asn;

[0023] para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica.

[0024] Em certas modalidades, o composto ou sal ou solvato do mesmo é um composto da fórmula A, em que

[0025] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[0026] X15 é Asp ou Glu;

[0027] X16 é Ser ou Glu;

[0028] X17 é Lys ou Gln;

[0029] X18 é Ala ou Leu;

[0030] X20 é Gln ou Lys; e

[0031] X28 é Ala.

[0032] Em outras modalidades, o composto ou sal ou solvato do mesmo é um composto da fórmula A, em que

[0033] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por (S)-4-carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE- Palm);

[0034] X15 é Asp ou Glu;

[0035] X16 é Ser;

[0036] X17 é Lys ou Arg;

[0037] X18 é Ala ou Arg;

[0038] X20 é Gln; e

[0039] X28 é Ala ou Asn.

[0040] Em certas modalidades preferidas, o composto é qualquer um de SEQ ID NO.: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3, ou um sal ou solvato do mesmo.

[0041] Em algumas modalidades, o composto da fórmula A tem uma alta solubilidade em um pH ácido, particularmente entre 3,5 e 5,5, mais particularmente cerca de 4,5 e/ou um pH fisiológico, particularmente cerca de 7,4, e em que a referida solubilidade na referida substância ácida e/ou o pH fisiológico é de pelo menos 0,5 mg/ml.

[0042] A invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato da fórmula A como agente ativo, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica. A composição farmacêutica pode, de acordo com algumas modalidades, ser administrada parenteralmente, particularmente injetada.

[0043] De acordo com algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ser administrada em combinação com pelo menos um outro ingrediente terapeuticamente ativo. A composição farmacêutica e o ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem ser administrados separadamente, contemporaneamente ou sequencialmente. A composição farmacêutica e o ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem ser administrados em diferentes momentos, frequências diferentes e por meio de diferentes rotinas.

[0044] Dentro da indicação geral de doença hepática metabólica (caracterizada por deposição hepática de gordura), é particularmente pretendido usar o composto ou sal ou solvato da fórmula A ou a composição farmacêutica que compreende tal composto em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). Em outra modalidade, o estado da doença a ser prevenido e/ou tratado é fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

[0045] De acordo com certas modalidades, o composto ou sal ou solvato da fórmula A ou a composição farmacêutica compreendendo tal composto é para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[0046] De acordo com outras modalidades, o composto ou sal ou solvato da fórmula A ou a composição farmacêutica compreendendo tal composto é para uso na prevenção e/ou tratamento de sequelas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente cirrose hepática relacionada a NAFLD e/ou carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD.

[0047] De acordo com certas modalidades, o composto ou sal ou solvato da fórmula A ou a composição farmacêutica que compreende tal composto é para uso em um método de prevenção e/ou tratamento simultâneo de NASH e condições patológicas ou fatores de risco adicionais, particularmente obesidade e/ou diabetes melito tipo 2.

[0048] A presente invenção refere-se ainda a um método de prevenção ou tratamento de doença hepática metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A

[0049] His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly- Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

[0050] em que

[0051] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[0052] X15 é Asp ou Glu;

[0053] X16 é Ser ou Glu;

[0054] X17 é Lys, Arg ou Gln;

[0055] X18 é Ala, Arg ou Leu;

[0056] X20 é Gln ou Lys; e

[0057] X28 é Ala ou Asn.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0058] Como já mencionado, a presente invenção refere-se a fornecer um novo uso médico, nomeadamente a prevenção e/ou tratamento de doenças hepáticas metabólicas, particularmente

NAFLD, mais particularmente NASH, de compostos agonistas de GLP- 1/glucagon duais da fórmula A

[0059] Os compostos da fórmula geral A (His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr- Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20- Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lis-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser-NH2) ou respectivos sais ou solvatos dos mesmos são peptídeos tendo um comprimento de 39 aminoácidos e uma modificação de cadeia lateral lipofílica no grupo ε-amino do resíduo lisina na posição X14 (K14).

[0060] As sequências de aminoácidos da presente invenção são descritas usando os códigos convencionais de uma letra e três letras para aminoácidos de ocorrência natural. Os compostos peptídicos da fórmula A, de acordo com a presente invenção, compreendem uma cadeia principal linear de ácidos amino carboxílicos ligados por peptídeo, isto é, ligações de carboxamida. Os ácidos amino carboxílicos podem ser ácidos α-amino carboxílicos, por exemplo ácidos L-α-amino carboxílicos, a menos que de outra maneira indicado.

[0061] Todos os compostos da fórmula A mostram uma identidade de sequência em 33 dos 39 aminoácidos, isto é, cerca de 85%, e têm um terminal N não modificado, bem como um terminal C amidado. A modificação de cadeia lateral no grupo ε-NH2 de K14 é selecionada a partir de duas alternativas, isto é (S)-4-Carbóxi-4-hexadecanoilamino- butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4-octadecanoilamina-butiril-(γE-Stea). As fórmulas de γE-Palm e γE-Stea estão representadas na Tabela 1 abaixo: Tabela 1: Fórmulas estruturais das modificações de cadeia lateral lipofílica (R = ponto de ligação a ε-NH2 de X14)

cpd. Fórmula γE-Palm γE-Stea

[0062] Somente em seis posições (X15, X16, X17, X18, X20 e X28), os aminoácidos são variáveis e, em cada caso, são selecionados a partir de um máximo de três alternativas. Especificamente, X15 pode ser ácido aspártico (Asp) ou ácido glutâmico (Glu), X16 pode ser serina (Ser) ou ácido glutâmico (Glu), X17 pode ser lisina (Lys), arginina (Arg) ou glutamina (Gln), X18 pode ser alanina (Ala), arginina (Arg) ou leucina (Leu), X20 pode ser glutamina (Gln) ou lisina (Lys) e X28 pode ser alanina (Ala) ou asparagina (Asn).

[0063] Em algumas modalidades dos compostos ou sais ou solvatos da fórmula A, X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral - NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)- 4-Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[0064] X15 é Asp ou Glu;

[0065] X16 é Ser ou Glu;

[0066] X17 é Lys ou Gln;

[0067] X18 é Ala ou Leu;

[0068] X20 é Gln ou Lys; e

[0069] X28 é Ala.

[0070] Em outras modalidades dos compostos ou sais ou solvatos da fórmula A, X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por (S)-4-Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-

Palm);

[0071] X15 é Asp ou Glu;

[0072] X16 é Ser;

[0073] X17 é Lys ou Arg;

[0074] X18 é Ala ou Arg;

[0075] X20 é Gln; e

[0076] X28 é Ala ou Asn.

[0077] Em certas modalidades preferidas, o composto da fórmula A é qualquer um de SEQ ID NO.: 1, 2 ou 3, ou um sal ou solvato do mesmo.

[0078] Em certas modalidades preferidas, o derivado de exendina- 4 isolado da fórmula A ou seu sal ou solvato possui a sequência de aminoácidos H-dS-QGTFTSDLSKQK (γE-Palm)- ESKAAQDFIEWLKAGGPSSGA-PPPS-NH2 (SEQ ID NO.: 1), com dS = D-serina. Os compostos de SEQ ID NO.: 1 e seus sais e solvatos são particularmente adequados para uso em medicina humana, porque mostram boa ligação aos receptores humanos de GLP-1 e glucagon.

[0079] De acordo com outras modalidades preferidas, o composto da fórmula A ou sal ou solvato do mesmo possui a sequência de aminoácidos H-dS-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K (γE-Palm)-D-S-R-R-A-Q- D-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-P-S-P-S-S2-P:

[0080] De acordo com ainda outras modalidades preferidas, o composto da fórmula A ou sal ou solvato do mesmo possui a sequência de aminoácidos H-dS-Q-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-K(γE-Stea)- D-E-Q-L-A-K-D-F-I-E-W-L-K-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2(SEQ ID NO.:3).

[0081] Os compostos da invenção são agonistas de GLP-1 e de receptores de glucagon, como determinado pela observação de que são capazes de estimular a formação intracelular de cAMP.

[0082] De acordo com algumas modalidades, os compostos da invenção exibem uma atividade relativa de pelo menos 0,1%, pelo menos 0,2%, pelo menos 0,3% ou pelo menos 0,4% comparada aquela de GLP-1 (7-36) no receptor de GLP-1. Além disso, os compostos exibem uma atividade relativa de pelo menos 0,1%, pelo menos 0,2%, pelo menos 0,3%, pelo menos 0,4% ou pelo menos 0,5% comparada aquela de glucagon natural no receptor de glucagon.

[0083] O termo "atividade", quando aqui usado, refere-se particularmente à capacidade de um composto ativar o receptor de GLP-1 humano e o receptor de glucagon humano. Em particular, o termo "atividade", quando aqui usado, refere-se à capacidade de um composto estimular a formação de cAMP intracelular. O termo "atividade relativa", como aqui usado, é entendido como se referindo à capacidade de um composto ativar um receptor em uma certa relação em comparação com outro agonista de receptor ou em comparação com outro receptor. A ativação dos receptores pelos agonistas (por exemplo, medindo-se o nível de cAMP) é descrita em WO2014/056872 A1 ou WO 2018/100174 A1.

[0084] De acordo com uma modalidade, os compostos da invenção têm um EC50 para o receptor de GLP-1 humano (receptor de hGLP-1) de 200 picomols por litro (pmol/l) ou menos, 50 pmol/l ou menos ou 5 pmol/l ou menos.

[0085] De acordo com outra modalidade, os compostos da invenção têm um EC50 para o receptor de glucagon humano (receptor de hGlucagon) de 200 pmol/l ou menos, 50 pmol/l ou menos, ou 10 pmol/l ou menos.

[0086] De acordo com outra modalidade, os compostos da invenção têm um EC50 para o receptor de hGLP-1 de 200 pmol/l ou menos, 50 pmol/l ou menos, ou 5 pmol/l ou menos, e/ou um EC50 para o receptor de hGlucagon de 200 pmol/l ou menos, 50 pmol/l ou menos ou 10 pmol/l ou menos.

[0087] Em ainda outra modalidade, o EC50 para ambos os receptores, isto é, para o receptor de hGLP-1 e o receptor de hGlucagon, é 100 pmol/l ou menos, 50 pmol/l ou menos, ou 10 pmol/l ou menos. O EC50 para o receptor de hGLP-1 e o receptor de hGlucagon pode ser determinado como descrito na seção de Métodos de WO 2014/056872 A1.

[0088] O composto da fórmula A pode estar na forma de um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, por exemplo um hidrato. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa sais dos compostos da fórmula A que são seguros e eficazes para uso em mamíferos, particularmente humanos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, porém não são limitados a sais de adição de ácido e sais básicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de cloreto, sulfato, sulfato de hidrogênio, (hidrogênio) fosfato, acetato, citrato, tosilato ou mesilato. Exemplos de sais básicos incluem sais com cátions inorgânicos, por exemplo sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos, tais como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio e sais com cátions orgânicos, tais como sais de amina. Outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a ed.) Ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins ou em Handbook of Pharmaceutical Sais, Properties, Selection and Use, ed. P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 2002, publicado em conjunto por Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurique, Suíça e Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha.

[0089] O termo "solvato" significa complexos dos compostos da invenção ou seus sais com moléculas de solvente, por exemplo moléculas de solvente orgânico e/ou água. Em algumas modalidades, o solvato é um hidrato.

[0090] Os compostos da fórmula A ou os seus sais ou solvatos, em particular, podem ter uma alta solubilidade em um pH ácido e/ou em um pH fisiológico. Um pH ácido é tipicamente abaixo de 7,0, particularmente ≤ 5,5. Mais particularmente, um pH ácido dentro do contexto da invenção está entre 3,5 e 5,5, ainda mais particularmente cerca de 4,5. O pH fisiológico em humanos situa-se entre 7,35 e 7,45, particularmente em cerca de 7,4. Em algumas modalidades, os compostos ou sais ou solvatos da fórmula A mostram uma alta solubilidade em um pH fisiológico ou em um pH ácido.

[0091] Em certas modalidades, os compostos ou sais ou solvatos da fórmula A mostram uma alta solubilidade tanto em pH fisiológico quanto em pH ácido. Por exemplo, os compostos da fórmula A mostram uma alta solubilidade em pH 7,4 e pH 4,5. "Alta solubilidade", quando aqui usado, refere-se particularmente a uma solubilidade de um determinado composto em solução aquosa a 25 ° C de pelo menos 0,5 mg/ml, pelo menos 1,0 mg/ml, pelo menos 5,0 mg/ml ou mais. Em certas modalidades, a solubilidade de um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é > 1000 mg/ml em solução aquosa a 25°C, tanto em pH ácido de 4,5 quanto em pH fisioló gico de 7,4.

[0092] Um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo pode da mesma forma estar presente como ingrediente ativo em uma composição farmacêutica.

[0093] O termo "composição farmacêutica" indica uma mistura contendo ingredientes que são compatíveis quando misturados e que podem ser administrados. Uma composição farmacêutica pode incluir um ou mais ingrediente(s) ativo(s). Adicionalmente, a composição farmacêutica pode incluir veículos, tampões, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, solventes, adjuvantes, ajustadores de tonicidade, emolientes, expansores, conservantes, estabilizadores físicos e químicos, por exemplo tensoativos, antioxidantes e outros componentes, sejam estes considerados ingredientes ativos ou inativos. As orientações para o especialista na preparação de composições farmacêuticas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20ª ed.) Ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins e em R. C. Rowe e outro (ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, PhP, atualização de maio de 2013.

[0094] Os compostos da fórmula A da presente invenção, ou sais ou solvatos dos mesmos, são particularmente administrados juntamente com um veículo, diluente ou excipiente farmacêutico aceitável como parte de uma composição farmacêutica. Um "veículo farmaceuticamente aceitável" é um veículo que é fisiologicamente aceitável (por exemplo, pH fisiologicamente aceitável), mantendo as propriedades terapêuticas da substância com a qual é administrado. Os veículos farmacêuticos aceitáveis padrões e suas formulações são conhecidos dos especialistas na técnica e descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a ed.) Ed. A. R. Gennaro, 2000, Lippencott Williams & Wilkins e em R. C. Rowe e outro (Ed.), Handbook of Pharmaceutical excipients, PhP, atualização de maio de 2013. Um veículo farmaceuticamente aceitável exemplar é a solução salina fisiológica.

[0095] Em uma modalidade, veículos são selecionados a partir do grupo de tampões (por exemplo, citrato/ácido cítrico, tampão de fosfato tal como tampão de fosfato de sódio), agentes acidificantes (por exemplo, ácido clorídrico), agentes alcalinizantes (por exemplo, hidróxido de sódio), conservantes (por exemplo, fenol, m-cresol), co- solventes (por exemplo, polietileno glicol 400), ajustadores de tonicidade (por exemplo, manitol), estabilizadores (por exemplo, tensoativo, antioxidantes, aminoácidos). A composição farmacêutica pode da mesma forma compreender uma combinação de mais do que uma das substâncias acima.

[0096] As concentrações usadas estão em uma faixa fisiologicamente aceitável. Em certas modalidades, as doses administradas podem estar entre 20 e 500 µg por dia. Em certas modalidades, as doses administradas podem estar entre 50 e 300 µg por dia.

[0097] Os veículos ou diluentes farmacêuticos aceitáveis incluem aqueles usados em formulações adequadas para administração oral, retal, nasal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e transdérmica). Os compostos da presente invenção serão tipicamente administrados parenteralmente.

[0098] Na composição farmacêutica, os compostos da fórmula A podem estar na forma monomérica ou oligomérica.

[0099] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto refere-se a uma quantidade não tóxica, porém suficiente do composto para fornecer o efeito desejado. A quantidade de um composto da fórmula A necessária para obter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, o composto específico escolhido, o uso pretendido, o modo de administração e a condição clínica do paciente. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por alguém versado na técnica usando experimentação de rotina. Por exemplo, a "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da fórmula A é de cerca de 0,01 a 50 mg/dose, particularmente de 0,05 a 10 mg/dose. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula A, particularmente da SEQ ID NO.: 1, pode estar entre 50 e 300 µg por dia, ou entre 100 e 250 µg por dia.

[00100] As composições farmacêuticas da invenção são aquelas adequadas para administração parenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa), oral, retal, tópica e oral

(por exemplo sublingual), embora o modo de administração mais adequado dependa em cada caso individual da natureza e gravidade da condição a ser tratada e sobre a natureza do composto da fórmula A usado em cada caso. Em certas modalidades preferidas, a composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A é administrada parenteralmente, particularmente injetada. Em certas modalidades preferidas, a injeção é uma injeção subcutânea.

[00101] As composições farmacêuticas adequadas podem estar na forma de unidades separadas, por exemplo cápsulas, comprimidos e pós em frascos ou ampolas, cada uma das quais contém uma quantidade definida do composto; como pós ou grânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Pode ser fornecido em forma injetável de dose única ou múltipla, por exemplo, na forma de uma caneta. As composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclui uma etapa na qual o ingrediente ativo e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) sejam colocados em contato.

[00102] O(s) composto(s) da presente invenção pode(m) ser preparado(s) para uso em composições farmacêuticas adequadas. As composições farmacêuticas adequadas podem estar na forma de uma ou mais unidades de administração.

[00103] As composições podem ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua uma etapa na qual o(s) composto(s) da presente invenção e o veículo (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais) sejam colocados em contato.

[00104] As unidades de administração podem ser, por exemplo, cápsulas, comprimidos, drágeas, grânulos, sachês, gotas, soluções, suspensões, liofilizados e pós, cada um dos quais contém uma quantidade definida do(s) composto(s) da presente invenção.

[00105] Cada uma das unidades de administração acima mencionadas do(s) composto(s) da invenção ou composição farmacêutica da invenção (unidades de administração) podem ser fornecidas em uma embalagem para facilitar o transporte e o armazenamento. As unidades de administração são embaladas em embalagens padrões simples ou de dosagem múltipla, sua forma, material e formato, dependendo do tipo de unidade preparada. Por exemplo, comprimidos e outras formas de unidades de administração sólidas podem ser embalados em unidades únicas e as unidades embaladas únicas podem ser embaladas em recipientes com várias embalagens. Formulações líquidas podem ser embaladas em unidades únicas, tal como por exemplo frasconetes, cartuchos, seringas/seringas pré-carregadas, bolsas de infusão, bolsas plásticas desmontáveis, frascos de infusão, garrafas de vedação cheias ou tubos de infusão ou em forma injetável de dose única ou múltipla, por exemplo, na forma de um dispositivo de caneta, bomba ou seringa e as unidades de embalagem única podem ser embaladas em recipientes com várias embalagens. Uma única embalagem pode compreender apenas uma ou várias unidades de administração.

[00106] Em certas modalidades, as unidades de administração podem ser fornecidas juntamente com um dispositivo para aplicação, por exemplo, juntamente com uma seringa, uma caneta de injeção ou um autoinjetor. Tais dispositivos podem ser fornecidos separados de uma composição farmacêutica ou pré-carregados com a composição farmacêutica.

[00107] Um "dispositivo de injeção do tipo caneta", geralmente brevemente referido como "caneta de injeção", é tipicamente um dispositivo de injeção com uma forma alongada que se assemelha a uma caneta-tinteiro para escrever. Embora essas canetas tenham geralmente uma seção transversal tubular, elas podem facilmente ter uma seção transversal diferente, tal como triangular, retangular ou quadrada ou qualquer variação em torno dessas geometrias. Geralmente, dispositivos de injeção do tipo caneta compreendem três elementos principais: uma seção de cartucho que inclui um cartucho geralmente contido em um compartimento ou suporte; um conjunto de agulhas conectado a uma extremidade da seção do cartucho; e uma seção de dosagem conectada à outra extremidade da seção de cartucho. O cartucho, geralmente da mesma forma chamado de "ampola", normalmente inclui um reservatório que é carregado com um medicamento, um tampão ou rolha móvel de borracha localizada em uma extremidade do reservatório do cartucho e uma parte superior tendo um selo de borracha perfurável localizado na outra extremidade, muitas vezes do pescoço para baixo. Uma banda de metal anular frisada é tipicamente usada para manter o selo de borracha no lugar. Embora a caixa do cartucho possa ser tipicamente feita de plástico, reservatórios do cartucho são historicamente feitos de vidro.

[00108] A administração das unidades de administração (compreendendo um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo) pode por exemplo ocorrer uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. É da mesma forma possível administrar as unidades de administração com menos frequência do que uma vez ao dia, por exemplo, uma vez por semana. Qualquer outra frequência de administração está da mesma forma atualmente presente.

[00109] A administração de uma unidade de administração pode fornecer o nível plasmático máximo do composto da invenção dentro de 0,02 horas a 72 horas após a administração. As unidades de administração incluídas em uma embalagem podem ser substancialmente idênticas ou podem ser diferentes, por exemplo, uma embalagem pode compreender unidades de administração na forma sólida e líquida. Uma ou mais unidades de administração podem ser administradas no primeiro dia, e uma ou mais unidades de administração podem ser administradas no segundo dia após o primeiro dia, e o intervalo de tempo entre a administração de uma unidade e a administração de uma unidade subsequente pode ser 2 horas ou 4 horas, 6 horas ou 8 horas, 12 horas ou 24 horas, 36 horas ou 48 horas.

[00110] Em certas modalidades, a composição farmacêutica pode ser fornecida juntamente com um dispositivo para aplicação, por exemplo, juntamente com uma seringa, uma caneta de injeção ou um autoinjetor. Tais dispositivos podem ser fornecidos separados de uma composição farmacêutica ou pré-carregados com a composição farmacêutica.

[00111] Os compostos da fórmula A são adequados para aplicação terapêutica sem um ingrediente terapeuticamente ativo adicional. Entretanto, em algumas modalidades, os compostos ou sais ou solvatos da fórmula A ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato da fórmula A podem da mesma forma ser administrados em combinação com pelo menos um outro ingrediente terapeuticamente ativo. No contexto da presente invenção, o termo "em combinação com" significa que o mesmo paciente é tratado com um composto ou sal ou solvato da fórmula A ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato da fórmula A e pelo menos um outro ingrediente terapeuticamente ativo. O termo não significa que os diferentes ingredientes terapeuticamente ativos devem estar presentes em uma única formulação. Em vez disso, o composto da fórmula A ou a composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula A e o ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem ser administrados separadamente, contemporaneamente ou sequencialmente. O composto da fórmula A ou a composição farmacêutica compreendendo o composto da fórmula A e o ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem da mesma forma ser administrado em diferentes momentos, em diferentes frequências e por meio de rotinas diferentes.

[00112] Em certas modalidades, o composto da fórmula A ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A é administrado em combinação com exatamente um outro ingrediente terapeuticamente ativo.

[00113] É possível que a composição farmacêutica compreenda mais do que um composto da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos. Entretanto, em certas modalidades, a composição farmacêutica compreende exatamente um composto da fórmula A, ou um sal ou solvato do mesmo.

[00114] Em certas modalidades, o pelo menos um ingrediente ativo adicional é metformina, particularmente metformina em uma dose estável de ≥ 1500 mg/dia ou a dose máxima tolerada. Metformina é o nome internacional não proprietário de 1,1-dimetilbiguanida (CAS número 657-24-9). Na presente invenção, o termo "metformina" inclui qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00115] Administração do composto da fórmula A ou composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A e pelo menos um ingrediente ativo adicional, por exemplo metformina, pode ser realizada separadamente, contemporaneamente ou sequencialmente.

[00116] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A e pelo menos um ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais, pode ser administrada em diferentes momentos, frequências de dosagem diferentes e por meio de diferentes rotinas.

[00117] Como mencionado acima, os compostos da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos são pretendidos para um uso médico, isto é, na prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica. Em certas modalidades, os compostos são para uso em um método de tratamento de doença hepática metabólica.

[00118] Em um aspecto, a invenção refere-se a um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A como aqui definido para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica.

[00119] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A, como aqui definida para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica. Dentro da composição farmacêutica, o composto da fórmula A é um agente ativo ou, em algumas modalidades, o único ingrediente ativo.

[00120] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método de prevenção ou tratamento de doença hepática metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A, como aqui definido.

[00121] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método de prevenção ou tratamento de doença hepática metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao referido paciente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A como aqui definido.

[00122] Quando aqui usado, o termo "doença hepática metabólica" refere-se a doença hepática induzida por álcool (da mesma forma referida como doença hepática alcoólica, ALD), bem como doenças hepáticas não alcoólicas. A doença hepática metabólica compreende um espectro de condições caracterizadas por deposição hepática de gordura, por exemplo deposição excessiva de gordura hepática, incluindo particularmente doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), mais particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

[00123] O espectro de ALD no contexto da invenção varia de fígado gorduroso alcoólico (esteatose) via esteato-hepatite alcoólica (ASH) até fibrose hepática. A esteatose é o estágio inicial da doença hepática alcoólica e o distúrbio hepático induzido pelo álcool mais comum. É reversível se a ingestão excessiva de álcool for interrompida a tempo. ASH é definida pela presença de fígado gorduroso, um infiltrado inflamatório, que consiste principalmente em leucócitos polimorfonucleares e danos hepatocelulares.

[00124] As doenças hepáticas não alcoólicas no contexto da invenção estão relacionadas a uma desregulação metabólica na ausência de ingestão excessiva de álcool. Uma doença hepática não alcoólica de interesse particular no contexto da invenção é doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).

[00125] A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é a presença de esteatose hepática na ausência de outras causas de acúmulo secundário de gordura hepática (por exemplo, consumo pesado de álcool). Pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) apresentam esteatose hepática, com ou sem inflamação, dano hepatocelular ou fibrose.

[00126] NAFLD é, no contexto da invenção, subdividida em fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e fibrose hepática associada a NAFLD. Desse modo, um paciente com NAFLD de acordo com a presente invenção deve ser diagnosticado com NAFL ou NASH e/ou fibrose hepática associada a

NAFLD. É importante notar que a fibrose pode estar presente em várias extensões em indivíduos com NASH. Em NAFL, a esteatose hepática está presente sem evidência de balão hepatocelular e inflamação avançada, enquanto que em NASH, esteatose hepática está associada a inflamação hepática que pode ser histologicamente indistinguível da esteato-hepatite alcoólica. De acordo com Ratziu e outro (Gastroenterology 2016, vol. 150, pp. 1147-1159) e Kleiner e Bedossaa (Gastroenterology 2015, vol. 149, pp. 1305-1308), NASH se distingue de NAFL pela presença de balão de hepatócito com algum grau de inflamação além da esteatose. Outros termos que foram usados para descrever NASH incluem hepatite pseudo-alcoólica, hepatite semelhante ao álcool, hepatite hepática gordurosa, esteatonecrose e hepatite diabética.

[00127] A fibrose hepática resulta em danos crônicos ao fígado em conjunto com o acúmulo de proteínas da matriz extracelular, que é uma característica da maioria dos tipos de doenças hepáticas crônicas. As principais causas de fibrose hepática em países industrializados incluem infecção crônica pelo HCV (vírus da hepatite C), abuso de álcool e esteato-hepatite não alcoólica (NASH). O acúmulo de proteínas da matriz extracelular distorce a arquitetura hepática, formando-se uma cicatriz fibrosa, e o desenvolvimento subsequente de nódulos de hepatócitos em regeneração define cirrose (Bataller e Brenner, J. Clin Invest. 2005, vol. 115, pp. 209-218).

[00128] A esteato-hepatite não alcoólica é uma entidade clínica caracterizada por constatações de biópsia hepática que são idênticas aquelas observadas na hepatite alcoólica; pacientes com NASH, entretanto, não consomem álcool em quantidades conhecidas por causar lesão hepática. Pacientes com NASH são tipicamente obesos, de meia-idade ou mais velhos, com hepatomegalia assintomática e são diabéticos ou hiperlipidêmicos e apresentam um problema médico não relacionado. A análise de amostras de biópsia hepática é o pilar do diagnóstico; as constatações morfológicas hepáticas variam de degeneração e inflamação gordurosa moderada a degeneração celular, fibrose e cirrose com ou sem a presença de corpos hialinos de Mallory.

[00129] NASH pode ser assintomática por um longo período de tempo, porém pode evoluir para cirrose hepática ou carcinoma hepatocelular (CHC). Desta maneira, a cirrose hepática relacionada com NAFLD e carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD são da mesma forma referidos aqui como sequelas de NASH. O risco de progressão de NASH para cirrose é particularmente alto em pacientes com fibrose avançada. A cirrose relacionada com NAFLD é um importante fator de risco para o desenvolvimento adicional da doença no HCC relacionado à NAFLD. Entretanto, HCC relacionado à NAFLD pode da mesma forma se desenvolver em pacientes com NASH sem cirrose.

[00130] A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é vista em todo o mundo e é a doença hepática metabólica mais comum nos países industrializados ocidentais, onde os principais fatores de risco para NAFLD, obesidade central, diabetes melito tipo 2, dislipidemia e síndrome metabólica são comuns. Nos Estados Unidos, estudos relatam uma prevalência de NAFLD de 10 a 46%, com a maioria dos estudos baseados em biópsia relatando uma prevalência de NASH de 3 a 5%. Em todo o mundo, NAFLD tem uma prevalência relatada de 6 a 35% (mediana de 20%) (Williams CD e outro, Gastroenterology. 2011: 140 (1): 124-31; Vernon G e outro, Alimwent Pharmacol Ther. 2011: 34 (3): 274-85; Lazo M e outro, Am J Epidemiol. 2013; 178 (1): 38-45). Estimativas de prevalência de NAFLD nas regiões da Ásia- Pacífico variam de 5 a 30%, dependendo da população estudada (Amarapurkar DN e outro, J. Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 788-93).

[00131] A maioria dos pacientes é diagnosticada com NAFLD na faixa dos 40 ou 50 anos. Os estudos variam em relação à distribuição sexual de NAFLD, com alguns sugerindo que é mais comum em mulheres e outros sugerindo que é mais comum em homens. Parece haver diferenças étnicas na prevalência de NASH. Um estudo de teor de triglicerídeos hepáticos em 2287 indivíduos de uma amostra com base na população multiétnica dos EUA encontrou uma prevalência maior de esteatose hepática em hispânicos (45%) em comparação com brancos (33%) ou negros (24%) (Browning JD e outro, Hepatology. 2004; 40: 1387-95). A maior prevalência em hispânicos foi explicada por uma maior prevalência de obesidade, embora a menor prevalência em negros tenha persistido após o controle do índice de massa corporal e da sensibilidade à insulina.

[00132] A patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica não foi totalmente elucidada. A teoria mais amplamente aceita implica a resistência à insulina como um mecanismo principal que leva à esteatose hepática e, talvez, da mesma forma à esteato-hepatite.

[00133] A maioria dos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é assintomática, embora alguns pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) possam apresentar queixa de fadiga, mal-estar e desconforto abdominal superior direito. Pacientes têm maior probabilidade de chamar a atenção porque os exames laboratoriais revelaram aminotransferases hepáticas elevadas ou esteatose hepática foi detectada incidentalmente na imagem abdominal. Uma vez desenvolvida a esteato-hepatite, o risco de cirrose aumenta com a esteatose simples. De acordo com uma publicação recente de Bertot e Adams (Int J Mol Sci. 2016; 17 (5): 774- 85), a taxa de progressão de pacientes com NAFLD para NASH, de NAFLD para NASH com fibrose, de NASH para cirrose relacionada com NAFLD e de NASH com fibrose para carcinoma hepatocelular é analisada. Existe claramente um risco aumentado de progressão para cirrose em pacientes com NASH e cerca de 25% dos pacientes com NAFLD podem progredir para NASH dentro de um período de três anos. Uma vez estabelecido o NASH, e dependendo de fatores de risco adicionais, até 38% dos pacientes desenvolvem cirrose relacionada com NAFLD ao longo do tempo.

[00134] Como mencionado acima, é particularmente pretendido usar um composto ou sal ou solvato da fórmula A ou uma composição farmacêutica compreendendo esse composto em um método para prevenir e/ou tratar a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). Em certas modalidades, o estado da doença a ser prevenido e/ou tratado é fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

[00135] Em certas modalidades preferidas, o composto ou sal ou solvato do mesmo da fórmula A ou a composição farmacêutica compreendendo esse composto é para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH). NASH pode ou não estar associada a diferentes estágios da fibrose hepática.

[00136] Os meios preferidos de avaliar com precisão a distinção entre NASH e esteatose com inflamação é atualmente a avaliação histológica das biópsias hepáticas. Em 2005, o Pathology Committee de NASH Clinical Research Network (CRN) desenvolveu o chamado “NAFLD Activity Score (NAS)” para uso em ensaios clínicos (Kleiner e outro, Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313- 1321). Outros sistemas de pontuação podem da mesma forma ser usados para diagnosticar NAFLD e a gravidade de seus componentes.

[00137] O NAS inclui especificamente recursos de lesão ativa que são potencialmente reversíveis a curto prazo. O NAS é definido como a soma não ponderada dos sub-escores para (i) esteatose, (ii)

inflamação lobular e (iii) balão hepatocelular.

Cada subescore é classificado semi-quantitativamente, como descrito na Tabela 2 a seguir.

Tabela 2: Definição de sub-escores de NAS Subescore Característica Definição escore histológica esteatose (0-3) Grau Avaliação de potência baixa a média do envolvimento parenquimal por esteatose (% de células) < 5% 0 5% - 33% 1 > 33% - 66% 2 > 66% 3 Inflamação lobular (0-3) Avaliação geral de todos os focos inflamatórios nenhum foco 0 1 a < 2 focos per 200× campo 1 2 - 4 focos por 200× campo 2 > 4 focos por 200× campo 3 Balão hepatocelular (0-2) Nenhuma célula com balão 0 Poucas células com balão (hepatócitos 1 com balão raros porém definidos; casos que tem diagnóstico limitado incluído) Muitas células com balão/balão de 2 destaque

[00138] Geralmente, NAFLD é definida pela presença de esteatose em > 5% dos hepatócitos, NASH pela presença, além disso, de balão hepatocelular de qualquer grau e infiltrados inflamatórios lobulares de qualquer quantidade (Bedossa e outro, Hepatology 2015, vol. 56 1751- 1759).

[00139] O diagnóstico de NAFLD e NASH de acordo com a presente invenção é descrito na seguinte Tabela 3: Tabela 3: Algoritmo diagnóstico para NAFL versus NASH, de acordo com sub-escores de NAS esteatose (hepatócito) (lobular) Diagnóstico balão inflamação 0 0,1,2 0,1,2,3 Nenhuma

NAFLD 1,2,3 0 0 NAFL 1,2,3 0 1 NAFL 1,2,3 0 2 NASH 1,2,3 0 3 NASH 1,2,3 1 0 NASH 1,2,3 1 1 NASH 1,2,3 1 2 NASH 1,2,3 1 3 NASH 1,2,3 2 0 NASH 1,2,3 2 1 NASH 1,2,3 2 2 NASH 1,2,3 2 3 NASH

[00140] Desta maneira, no contexto da presente invenção, um paciente é diagnosticado como portador de NAFLD, se pelo menos o subescore para esteatose (algumas vezes da mesma forma referido como "subescore de esteatose" ou simplesmente "escore de esteatose") for ≥ 1. NASH pode ser discriminado da NAFL ou da esteatose simples pela presença de balão de hepatócito (algumas vezes da mesma forma referido como "subescore do balão" ou simplesmente "escore do balão" aqui) com ou sem algum grau de inflamação (algumas vezes da mesma forma referido como "subescore da inflamação ou simplesmente “escore de inflamação”). Nesse contexto, a resolução de NASH foi definida como o desaparecimento do balão (subescore = 0), juntamente com o desaparecimento da inflamação lobular ou a persistência de inflamação lobular leve apenas (subescore = 0 ou 1) (Kleiner e Bedossa, Gastroenterology 2015, vol 149, pp. 1305-1308). Essa definição foi usada para o algoritmo de diagnóstico descrito na Tabela 3.

[00141] Para avaliar a eficácia dos compostos da invenção, não apenas o NAS, porém da mesma forma o escore de fibrose é determinado. O escore de fibrose pode, por exemplo, ser determinado de acordo com Kleiner e outro (Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313- 1321; da mesma forma referido aqui como o "escore de fibrose de Kleiner"), resumido na tabela 4 a seguir. Tabela 4. Definição do escore de fibrose de Kleiner Fibrose Comentários escore Nenhum 0 portal/periportal Fibrose leve 1 perisinusoidal e Fibrose moderada entre áreas 2 portal/periportal portais, porém sem destruição da estrutura lobular Fibrose em ponte Ponte fibrótica entre áreas portais e 3 entre áreas portais e veias centrais Cirrose Adicionalmente pseudo-lóbulos 4 formados

[00142] Enquanto o NAS determina a extensão de NAFL e NASH (maior escore significa maior atividade da doença), o escore de fibrose de Kleiner determina a extensão da progressão da fibrose. Uma diminuição de NAS apenas é relevante se a fibrose não progredir. Portanto, uma resposta positiva ao tratamento existe, se não houver piora (ou seja, aumento) ou melhora (escore menor) em NAS, em particular desaparecimento do balão de hepatócito (escore de balão = 0), se presente na ausência de piora (ou seja, aumento) do escore de fibrose de Kleiner.

[00143] No contexto da invenção, é em princípio possível realizar os usos médicos pretendidos diretamente com compostos da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos. Entretanto, os compostos da fórmula A ou os seus sais ou solvatos são normalmente fornecidos em uma composição farmacêutica como definido acima.

[00144] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula A são para uso em um método de tratamento de NAFLD, em que um paciente é considerado como sofrendo de NAFLD, quando o escore de esteatose é >0.

[00145] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula A são para uso em um método de tratamento de NAFL, em que um paciente é considerado portador de NAFL, quando a esteatose está presente (subescore >0), porém o subescore de balão é 0 e o escore da inflamação é 0 ou 1. Em algumas modalidades, os pacientes têm um escore de fibrose de Kleiner igual a 0 (NAFLD sem fibrose), enquanto em outras modalidades, os pacientes têm um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 (NAFLD com fibrose).

[00146] Está particularmente previsto que as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula A sejam usadas em um método de tratamento de pacientes humanos. Estes pacientes humanos são particularmente pacientes adultos (isto é, 18 anos de idade), mais particularmente entre 18 e 75 anos de idade. Além disso, os pacientes têm particularmente um índice de massa corporal (IMC) ≥25, mais particularmente entre ≥25 e ≤45 kg/m2. Em certas modalidades, os pacientes têm idade ≥18 anos e IMC ≥25.

[00147] Em algumas modalidades, composições farmacêuticas compreendendo compostos da fórmula A são para uso em um método de tratamento de NASH, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como sofrendo de NASH, se houver uma presença de esteatose e balão de hepatócito (cada subescore >0) e qualquer grau de inflamação (subescore 0-3) ou, alternativamente, esteatose (subescore >0) e inflamação avançada (subescore >1) na ausência de balão de hepatócito (subescore = 0), com um escore de fibrose de Kleiner de <4 Em algumas modalidades, os pacientes têm um escore de fibrose de Kleiner de 0 (NASH sem fibrose), enquanto em outras modalidades, os pacientes têm um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 (NASH com fibrose).

[00148] De acordo com certas modalidades preferidas, a invenção refere-se a um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo, particularmente SEQ ID NO.: 1, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, quando, no início do tratamento, (i) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0, ou, na ausência de balão de hepatócito, o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 e (ii) um escore de fibrose de Kleiner de >0 e <4 é determinado.

[00149] De acordo com certas modalidades, um tratamento de NASH é considerado bem-sucedido, se o NAS diminuir e o escore de fibrose de Kleiner não aumentar.

[00150] De acordo com outras modalidades, um tratamento de

NASH é considerado bem-sucedido, se o NAS não aumentar e o escore de fibrose de Kleiner diminuir.

[00151] É da mesma forma abrangido pela invenção o uso de compostos da fórmula geral A ou sais ou solvatos dos mesmos em métodos de prevenção e/ou tratamento, particularmente tratamento de cirrose hepática. A cirrose pode ser causada por abuso crônico de álcool ou por hepatite viral crônica (por exemplo, hepatite B ou hepatite C). Além disso, o fígado gorduroso não alcoólico (NAFL) ou NASH pode progredir para cirrose hepática (cirrose hepática relacionada com NAFLD). As complicações da cirrose podem incluir hemorragia varicosa, ascite, peritonite bacteriana espontânea, encefalopatia hepática, carcinoma hepatocelular, síndrome hepatorenal e síndrome hepatopulmonar. Essas complicações estão associadas a uma alta carga socioeconômica. Desta maneira, em algumas modalidades, os compostos da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos são para uso em um método de tratamento de cirrose hepática, particularmente cirrose hepática relacionada a NAFLD, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como tendo cirrose hepática, quando é determinado um escore de fibrose de Kleiner de 4.

[00152] É também abrangido pela invenção usar compostos da fórmula geral A ou sais ou solvatos dos mesmos em métodos de prevenção e/ou tratamento, particularmente tratamento de carcinoma hepatocelular, da mesma forma referido como câncer hepatocelular e HCC abreviado. HCC é principalmente causado por cirrose hepática, porém da mesma forma pacientes com hepatite B ou C correm alto risco de desenvolver HCC, sem cirrose. Desta maneira, em algumas modalidades, os compostos da fórmula A ou sais ou solvatos dos mesmos são para uso em um método de tratamento de HCC, particularmente HCC relacionado a NAFLD. Os critérios de diagnóstico e o algoritmo para HCC foram publicados pela American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) (Bruix J, e outro Hepatology. 2011;53(3):1020-22).

[00153] Um aspecto ainda adicional da invenção é usar agonistas duplos de receptor de GLP-1/glucagon da fórmula A na prevenção ou tratamento paralelo, particularmente tratamento, de NASH e pelo menos uma condição patológica adicional ou fator de risco. As condições patológicas e fatores de risco adequados para serem tratados simultaneamente com NASH incluem, porém não são limitados a obesidade, diabetes melito tipo 2, dislipidemia e outros distúrbios metabólicos. De acordo com algumas modalidades, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2. De acordo com outras modalidades, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento simultâneo de NASH e obesidade. De acordo com ainda outras modalidades, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade.

[00154] Um critério padrão para definir um paciente como obeso é um índice de massa corporal (IMC) de pelo menos 30, porém a obesidade pode da mesma forma ser determinada de acordo com outros critérios adequados. Desta maneira, em algumas modalidades do presente pedido, um paciente é considerado obeso, quando um IMC ≥30 é determinado.

[00155] No contexto de algumas modalidades da presente invenção, um paciente é considerado como sofrendo de diabetes melito tipo 2, quando é determinada uma concentração de glicose no plasma em jejum de ≥7 mmol/l. Em algumas modalidades, um paciente é considerado como sofrendo de diabetes melito tipo 2, quando é determinada uma concentração de glicose no plasma de ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose. Em algumas modalidades, um paciente é considerado como sofrendo de diabetes melito tipo 2, quando é determinado um valor de HbA1c de hemoglobina glicada de ≥48 mmol/mol (≥6,5%). É possível que mais de um dos critérios acima seja atendido por um paciente que sofre de diabetes melito tipo 2, porém o cumprimento de um critério é considerado suficiente para o diagnóstico no contexto da invenção. Por outro lado, um paciente é considerado como não sofrendo de diabetes, se nenhum dos critérios acima definidos for atendido.

[00156] Desse modo, de acordo com algumas modalidades da invenção, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento de NASH em pacientes que sofrem de NASH, porém não sofrendo de diabetes melito tipo 2 e obesidade. Esse grupo de pacientes pode ser definido como

[00157] i. mostrar esteatose (escore >0) e balão de hepatócito (escore >0) e qualquer grau de inflamação (escore 0-3) ou, alternativamente, esteatose (escore >0) e inflamação avançada (escore >1) na ausência de balão de hepatócito (escore = 0), cada um com escore de fibrose de Kleiner <4 (critério de NASH);

[00158] ii. ter concentração de glicose no plasma em jejum <7 mmol/l e concentração de glicose no plasma <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e um valor de HbA1c de hemoglobina glicada <48 mmol/mol (<6,5%) (critérios para diabetes melito tipo 2);

[00159] iii. ter um IMC <30, isto é, não dentro da faixa de obesidade (critério de obesidade).

[00160] De acordo com outras modalidades da invenção, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento de NASH em pacientes que sofrem de NASH e ao mesmo tempo sofrendo de diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade. Esse grupo de pacientes pode ser definido como

[00161] i. mostrando esteatose (escore >0) e balão de hepatócito (escore >0) e qualquer grau de inflamação (escore 0-3) ou, alternativamente, esteatose (escore >0) e inflamação avançada (escore >1) na ausência de balão de hepatócito (escore = 0), cada um com escore de fibrose de Kleiner <4 (critério de NASH);

[00162] ii. ter concentração de glicose no plasma em jejum ≥7 mmol/l ou/e uma concentração de glicose no plasma ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose ou/e um valor de HbA1c de hemoglobina glicada de ≥48 mmol/mol (≥6,5%) (critérios para diabetes tipo 2);

[00163] iii. ter um IMC <30, isto é, não dentro da faixa de obesidade (critério de obesidade).

[00164] De acordo com outras modalidades da invenção, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento de NASH em pacientes que sofrem de NASH e na ao mesmo tempo, sofrem de obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2. Este grupo de pacientes pode ser definido como

[00165] i. mostrando esteatose (escore> 0) e balão de hepatócito (escore >0) e qualquer grau de inflamação (escore 0-3) ou, alternativamente, esteatose (escore >0) e inflamação avançada (escore >1) na ausência de balão de hepatócito (escore = 0), cada um com escore de fibrose de Kleiner <4 (critério NASH);

[00166] ii. ter concentração de glicose no plasma em jejum <7 mmol/le e uma concentração de glicose no plasma <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e um valor de HbA1c de hemoglobina glicada <48 mmol/mol (<6,5%) (critérios para diabetes tipo 2);

[00167] iii. ter um IMC ≥ 30, ou seja, dentro da faixa de obesos (critério de obesidade).

[00168] De acordo com ainda outras modalidades da invenção, um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A ou um sal ou solvato do mesmo é para uso no tratamento de NASH em pacientes que sofrem de NASH e ao mesmo tempo, sofrendo de diabetes melito tipo 2 e obesidade. Esse grupo de pacientes pode ser definido como

[00169] i. mostrando esteatose (escore >0) e balão de hepatócito (escore >0) e qualquer grau de inflamação (escore de 0 a 3) ou, alternativamente, esteatose e inflamação avançada (escore >1) na ausência de balão de hepatócito ( escore = 0), cada um com escore de fibrose de Kleiner <4 (critério NASH);

[00170] ii. ter concentração de glicose no plasma em jejum ≥7 mmol/l ou/e uma concentração de glicose no plasma ≥ 11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose ou/e um valor de HbA1c de hemoglobina glicada de ≥48 mmol/mol (≥6,5%) (critérios para diabetes tipo 2);

[00171] iii. ter um IMC ≥ 30, ou seja, dentro da faixa de obesos (critério de obesidade).

[00172] Além disso, é abrangido pela invenção que NASH ou NASH e pelo menos um fator de risco patológico adicional sejam tratados por uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula A em combinação com um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adicionais. O ingrediente ou ingredientes terapeuticamente ativos adicionais podem ser administrados separadamente, contemporaneamente, sequencialmente, em diferentes frequências de dose ou por meio de diferentes rotinas de administração.

LEGENDAS DE FIGURAS

[00173] Figura 1 Efeito do tratamento com o composto 2 (SEQ ID NO.: 2) em uma dose de 10 µg/kg duas vezes ao dia durante oito semanas em camundongos com NASH induzido pela dieta de AMLN, em comparação com animais de controle tratados com veículo na mesma dieta. (a) Peso corporal em linha de referência e após 52 dias de tratamento; (b) escore da atividade de NAFLD geral após o término do tratamento no dia 56; (c) Mudança individual no escore de atividade de NAFLD vs. pré-biópsia antes do início do tratamento; (d) Componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose hepática, inflamação lobular, balão de hepatócito) no final do estudo para animais tratados com composto versus veículo; (e) Escore de fibrose em linha de referência e após oito semanas de tratamento. (f) Mudança no escore de fibrose vs. linha de referência.

[00174] Figura 2. Efeito do tratamento com o composto 3 (SEQ ID NO.: 3) em uma dose de 30 µg/kg uma vez ao dia, liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) em uma dose de 200 µg/kg uma vez ao dia durante oito semanas em camundongos com NASH induzido pela dieta de AMLN, em comparação com animais de controle tratados com veículo na mesma dieta. (a) Peso corporal em linha de referência e após 56 dias de tratamento; (b) escore da atividade de NAFLD geral após o término do tratamento no dia 56; (c) Mudança individual no escore de atividade de NAFLD vs. pré-biópsia antes do início do tratamento; (d) Componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose hepática, inflamação lobular, balão de hepatócito) no final do estudo para animais tratados com composto versus veículo; (e) Mudança no escore de fibrose vs. linha de referência.

[00175] Figura 3. Efeito do tratamento com o composto 1 (SEQ ID NO.: 1) em dose de 10 e 30 µg/kg duas vezes ao dia, liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) em uma dose de 100 µg/kg duas vezes ao dia ao longo de oito semanas em camundongos com NASH induzido pela dieta de AMLN, em comparação com animais de controle tratados com veículo na mesma dieta. (a) Peso corporal em linha de referência e após 55 dias de tratamento; (b) escore da atividade de NAFLD geral após o término do tratamento no dia 56; (c) Mudança individual no escore de atividade de NAFLD vs. pré-biópsia antes do início do tratamento; (d) Componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose hepática, inflamação lobular, balão de hepatócito) no final do estudo para animais tratados com composto versus veículo; (e) Mudança no escore de fibrose vs. linha de referência.

MÉTODOS

[00176] Os compostos teste foram investigados em um modelo de camundongo de NASH (modelo de NASH induzido por dieta de murino) como descrito em Kristiansen e outro (World Journal of Hepatology 2016, vol. 8, pp. 673-684). Os camundongos C57BL/6J receberam acesso ad libitum a uma dieta rica em gordura (40%, desses 18% de gorduras trans), carboidratos (40%, desses 20% de frutose) e colesterol (D09100301, Research Diet, Estados Unidos) (2%) que foi previamente descrito como dieta de AMLN (Clapper e outro, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013, vol. 305, pp. G483-G495). Um grupo controle foi mantido em ração regular para roedores (Altromin 1324, Brogaarden, Dinamarca).

[00177] Após 26 semanas de dieta, uma biópsia hepática foi realizada para avaliação histológica de NASH e fibrose no início do estudo. Para este propósito, cerca de 100 mg de tecido hepático foram coletados do lobo lateral esquerdo, fixados durante a noite em paraformaldeído a 4%, embebidos em parafina e seccionados (3 µm de espessura). Para avaliação histológica, seções foram manchadas com hematoxilina, eosina ou Sirius Red e seguida de análise com o software Visiomorph (Visiopharm, Dinamarca). O escore histológico foi realizada por um patologista cego ao estudo. O escore de atividade de NAFLD e o escore de fibrose foram determinados de acordo com os critérios clínicos descritos por Kleiner e outro (Hepatology 2005, vol. 14, pp. 1313-1321).

[00178] Os animais foram aleatorizados em diferentes grupos de tratamento de acordo com o peso corporal e a extensão da fibrose. O período de tratamento foi de oito semanas, durante o qual os animais permaneceram na dieta de AMLN. Os compostos foram administrados por injeção subcutânea uma vez ao dia ou duas vezes ao dia. Os animais tratados com veículo na dieta de AMLN e os animais não tratados com comida regular para roedores foram incluídos como controle. Os tamanhos dos grupos estavam entre 8 e 14 animais.

[00179] Após o tratamento, amostras de fígado terminais foram coletadas e analisadas como na pré-biópsia.

[00180] A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.

EXEMPLOS Exemplo 1: Investigação da eficácia de agonistas de receptor de GLP-1/glucagon duplos em um modelo de NASH induzido por dieta de murino

[00181] Os peptídeos agonísticos de GLP1R/GCGR agonísticos duplos foram investigados em um modelo de murino de NASH, como descrito na seção de métodos. A duração do tratamento foi de oito semanas, durante as quais os animais permaneceram na dieta de AMLN indutora de NASH. O liraglutídeo agonista específico de GLP1R (SEQ ID NO.: 4) foi incluído como um composto de referência.

Resultados:

[00182] Três peptídeos agonísticos duplos de GLP1R/GCGR (SEQ ID NO.: 1; SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3) foram investigados no modelo de NASH induzido por dieta de murino.

[00183] No modelo de NASH de murino induzido por dieta, os compostos foram administrados nas seguintes doses (todas por meio de injeções subcutâneas): SEQ ID NO.: 2 10 µg/kg b.i.d., SEQ ID NO.: 3 30 µg/kg q.d. em comparação com liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) a 200 µg/kg q.d., SEQ ID NO.: 1 10 µg/kg b.i.d. ou 30 µg/kg b.i.d. em comparação com o liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) a 100 µg/kg b.i.d.

[00184] Os efeitos do tratamento do composto de SEQ ID NO.: 2 estão resumidos na figura 1, os do composto de SEQ ID NO.: 3 em comparação com o liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) na figura 2 e os do composto de SEQ ID NO.: 1 em comparação com o liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) na figura 3.

[00185] Após 26 semanas na dieta de AMLN, o peso corporal médio dos animais nos grupos designados para diferentes tratamentos estava entre 36 e 40 gramas, enquanto os camundongos que permaneceram em ração normal para roedores pesavam entre 29 e 32 gramas. Durante o período de tratamento de oito semanas, os camundongos tratados com veículo ganharam até 2 gramas de peso corporal. Por outro lado, os animais que receberam liraglutídeo ou agonistas duplos de GLP1R/GCGR apresentaram perda de peso significativa.

[00186] Para SEQ ID NO.: 2, a perda de peso foi de 2,8 gramas (7,7%) versus a linha de referência, enquanto os animais tratados com veículo no mesmo estudo ganharam 2,1 gramas (5,6%), ou seja, a perda de peso versus veículo foi de 4,9 gramas ou 13,5% do peso corporal em linha de referência (figura 1a).

[00187] Após oito semanas de administração de SEQ ID NO.: 3, os animais perderam 3,9 gramas (10,5%), enquanto os camundongos que receberam injeções de veículo ganharam 1,1 gramas (3,0%). No mesmo estudo, a injeção de liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) durante oito semanas foi associada a uma perda de peso de 3,2 gramas (8,7% do peso corporal em linha de referência, figura 2a).

[00188] Os animais tratados com 10 µg/kg ou 30 µg/kg de SEQ ID NO.: 1 duas vezes ao dia durante oito semanas perderam 3,0 gramas (8,5%) ou 3,9 gramas (11,4%), respectivamente. Neste estudo, os camundongos tratados com veículo ganharam 0,5 gramas (1,3%), enquanto os animais tratados com 100 µg/kg de liraglutídeo (SEQ ID NO.: 4) duas vezes ao dia perderam 2,4 gramas (6,4%, figura 3a).

[00189] Embora a alteração do peso corporal tenha sido significativamente diferente do veículo para o liraglutídeo e todos os agonistas duplos de GLP1R/GCGR testados (p <0,001), não foi significativamente diferente entre os agonistas duplos e o liraglutídeo testado nos mesmos estudos.

[00190] O tratamento com o composto de SEQ ID NO.: 2 (10 µg/kg bid) resultou em uma redução no escore de atividade NAFLD (NAS) em 2,3 pontos, enquanto houve um ligeiro aumento de 0,2 pontos no grupo tratado com veículo (fig. 1 b, c). Uma redução no escore foi observada para todos os três componentes de NAS, isto é, os escores de esteatose, inflamação e balão de hepatócito (fig. 1 d). Da mesma forma, houve uma melhora na fibrose em comparação com o grupo veículo: embora o estágio médio da fibrose não tenha mudado no grupo veículo, ele diminuiu de 1,2 para 0,6 no grupo tratado com o composto de SEQ ID NO.: 2 (figura 1 e).

[00191] O tratamento com o composto de SEQ ID NO.: 3 (30 µg/kg qd) ou liraglutídeo (200 µg/kg qd) durante oito semanas da mesma forma resultou em uma melhora significativa no NAS vs. linha de referência em comparação com animais tratados com veículo (fig. 2 b,

c): Enquanto o NAS aumentou 0,8 pontos no grupo veículo, diminuiu 1,6 pontos no grupo tratado com o composto de SEQ ID NO.: 3 e por 0,3 pontos no grupo liraglutídeo. De notar, o efeito do tratamento de SEQ ID NO.: 3 foi estatisticamente significativo em relação ao veículo (p <0,001) e ao liraglutídeo (p <0,05). O escore médio da fibrose aumentou no tratamento com veículo em 0,1 pontos, no tratamento com SEQ ID NO.: 4 em 0,2 pontos, enquanto permaneceu inalterado em animais tratados com o composto SEQ ID NO: 3. (fig. 2d). Os escores médios de fibrose da linha de referência foram de 1,5 para o grupo veículo e o grupo tratado com a SEQ ID NO.: 3 e 1,4 para o grupo liraglutídeo (SEQ ID NO: 4), respectivamente.

[00192] O composto de SEQ ID NO.: 1 a 10 ou 30 µg/kg b.i.d. ou liraglutídeo a 100 µg/kg b.i.d. levou a uma melhoria significativa em NAS versus linha de referência em comparação com o veículo: embora o NAS médio tenha aumentado 0,2 pontos nos animais tratados com veículo, diminuiu 2,0 pontos com 10 µg/kg, 1,9 pontos com 30 µg/kg SEQ ID NO.: 1 e em 1,1 pontos com o liraglutídeo (figura 3 b, c). A melhoria em NAS com o composto de SEQ ID NO.: 1 foi significativamente melhor do que com o liraglutídeo para a dose de 30 µg/kg (p <0,05). Uma tendência a uma melhoria em fibrose foi observada para ambas as doses do composto de SEQ ID NO.: 1 (fig. 3e), porém não para animais tratados com veículo ou liraglutídeo (SEQ ID NO: 4). Os níveis basais de fibrose foram similares entre os grupos (1,3-1,6).

[00193] Desse modo, foi demonstrado que exemplos representativos dos peptídeos agonísticos duplos de GLP1R/GCGR da presente invenção levam, em um grau similar de perda de peso em comparação com o liraglutídeo agonista de GLP1R, a melhora acentuada no escore de atividade de NAFLD. Exemplo 2: tratamento de 48 semanas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) comprovada por biópsia com uma formulação contendo SEQ ID NO.: 1

[00194] O indivíduo do exemplo é um estudo duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo de 48 semanas para avaliar o efeito de SEQ ID NO.: 1, um agonista de GLP-1/glucagon duplo, em doses subcutâneas diárias de 200 µg em pacientes com e sem diabetes melito tipo 2 com esteato-hepatite não alcoólica (NASH) comprovada por biópsia na progressão da doença.

[00195] A inscrição estimada de pacientes é de aproximadamente 60 a 120 pacientes aleatorizados.

[00196] O objetivo principal do estudo é comparar o efeito de 200 µg de SEQ ID NO.: 1 subcutâneo (SC) uma vez ao dia versus placebo na resolução histológica da esteato-hepatite não alcoólica (NASH) após 12 meses de tratamento versus linha de referência, definida como o componente do balão do escore de atividade de NAFLD de zero na ausência de agravamento da fibrose.

[00197] Os objetivos secundários do estudo são, entre outros, avaliar desde a linha de referência até 12 meses:

[00198] Alterações na fração de gordura da densidade de prótons com base em imagem por ressonância magnética (MRI-PDFF) calcularam o teor total de gordura hepática (após 6 meses de tratamento versus linha de referência e após 12 meses de tratamento versus linha de referência)

[00199] Alterações no escore da atividade de NAFLD geral aos 12 meses

[00200] Alterações nos componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose, balão de hepatócito, inflamação lobular) aos 12 meses

[00201] Alterações no estágio de fibrose de Kleiner aos 12 meses

[00202] Farmacocinética do composto de SEQ ID NO.: 1

[00203] O desenho do estudo é que um estudo aleatorizado, controlado por placebo, duplo-cego e em grupo paralelo para a SEQ ID NO.: 1 versus placebo.

[00204] SEQ ID NO.: 1 ou placebo é fornecida como uma solução injetável em cartuchos contendo 3 mL de solução injetável, em uma concentração de 500 µg/mL SEQ ID NO.: 1 ou placebo correspondente. O injetor Tactipen® será usado para administrar doses subcutâneas de SEQ ID NO.: 1 e placebo correspondente. 3 etapas de dose (após a dose inicial) são planejadas para SEQ ID NO.: 1 durante a titulação da dose para atingir uma dose alvejada final de 200 µg SC uma vez ao dia (QD): 60-120-160-200 µg/dia.

[00205] As doses devem ser administradas de manhã no mesmo horário e aproximadamente 1 hora após o café da manhã, tanto para a SEQ ID NO.: 1 quanto para o placebo, exceto nos dias de consulta clínica. Nos dias da consulta clínica, SEQ ID NO.: 1 e o placebo devem ser administrados após as análises de sangue/ECG pela manhã e coordenados com o tempo de amostragem de PK.

[00206] SEQ ID NO.: 1 e os regimes de tratamento com placebo correspondentes planejam incluir um período de aumento de dose de 3 semanas antes que a dose de manutenção seja atingida, como segue:

[00207] Fármaco ativo: 3 etapas de aumento da dose após 1 semana cada (se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade [por exemplo, náusea e vômito]):

[00208] 0 60 µg, ou seja, 12U/dia 1 ao dia 7)

[00209] 0 120 µg, ou seja, 24U (dia 8 ao dia 14)

[00210] 0 160 µg, ou seja, 32U (dia 15 ao dia 21)

[00211] 0 200 µg, ou seja, 40U (a partir do dia 22, esta dose deve ser administrada por 49 semanas)

[00212] Placebo: os pacientes serão alocados ao mesmo regime de aumento da dose.

[00213] Na aleatorização, todos os pacientes aleatorizados começarão com a dose diária de 60 µg. A dose será aumentada para 120 µg diariamente após uma semana de tratamento, se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade (por exemplo, náusea e vômito). A dose será aumentada para 160 µg diariamente após mais uma semana, se não houver problemas significativos de tolerabilidade (por exemplo, náusea e vômito) observados. A dose será finalmente aumentada para 200 µg por dia após mais uma semana, se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade (por exemplo, náusea e vômito).

[00214] O mesmo esquema de regime de aumento de dose será conduzido para pacientes designados para tratamento com placebo, porém com placebo em vez de SEQ ID NO.: 1. O nível de dose de manutenção diária será continuado pelo restante do período de tratamento (no total, 49 semanas após dose final).

[00215] O objetivo primário do estudo é a resolução de NASH, definido como escore de balão de hepatócito = 0 e ausência de inflamação lobular (escore = 0) ou presença de inflamação lobular leve (escore = 1), sem piorar o escore de fibrose de Kleiner aos 12 meses e em comparação com a linha de referência.

[00216] Os objetivos secundários do estudo são, entre outros, alterações na carga total de gordura hepática calculada por RM-PDFF; mudanças no escore da atividade de NAFLD geral; alterações nos componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose, balão de hepatócito, inflamação lobular); mudanças no estágio de fibrose de Kleiner; e parâmetros farmacocinéticos, incluindo depuração aparente (CL/F), volume de distribuição (V/F) e níveis de Ctrough.

[00217] Os pacientes serão designados para placebo ou SEQ ID NO.: 1. Haverá um número aproximadamente igual de pacientes para cada um dos dois grupos de tratamento (placebo, SEQ ID NO: 1).

[00218] O período de triagem durará até 6 semanas. A eficácia será avaliada 12 meses após a aleatorização por uma biópsia hepática, para que os pacientes possam ser hospitalizados por até 48 horas após a biópsia, de acordo com as diretrizes locais e um período de acompanhamento pós-tratamento de 28 dias.

[00219] Os critérios de inclusão para a população do estudo são:

[00220] Pacientes do sexo masculino e feminino, com idade ≥18 e ≤75 anos, com presença histologicamente confirmada de NASH (nos últimos 6 meses antes da aleatorização) e amostra de fígado FFPE disponível para re-análise. Biópsia hepática é permitida ser realizada durante a fase de triagem. A confirmação histopatológica de NASH será feita por um laboratório central de leitura. O escore de atividade de NAFLD deve ser ≥4. Os pacientes devem estar em dieta/exercício e, no caso de diabéticos, em tratamento com metformina (dose estável de ≥1500 mg/dia ou dose máxima tolerada) por pelo menos 3 meses antes da triagem. Consentimento informado assinado é requerido.

[00221] Os principais critérios de exclusão são:

[00222] Qualquer um dos componentes individuais do escore de NAFLD (esteatose, balão, inflamação periportal) sendo <1

[00223] Escore de fibrose de Kleiner de 4

[00224] Diabetes dependente de insulina

[00225] HbA1c na consulta de triagem> 10,0%

[00226] FPG> 270 mg/dL pelo laboratório central na triagem (Consulta 1)

[00227] e confirmado por um teste repetido antes da aleatorização

[00228] IMC <25 kg/m² ou >45,0 kg/m²

[00229] Diagnóstico de diabetes melito tipo 1

[00230] Tratamento com agentes de redução de glicose que não a metformina,

[00231] atualmente ou dentro dos 3 meses anteriores à triagem

[00232] Uso prévio de insulina, exceto episódios de curta duração

[00233] tratamento (≤15 dias consecutivos) para doença intercorrente ou uso de insulina nos últimos 6 meses

[00234] Contraindicação para o uso de análogos de GLP-1

[00235] Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica em repouso [SBP] >160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica [DBP] >95 mm Hg na triagem)

[00236] História de síndrome de QT longo e/ou QTc mais do que 450 ms na consulta de triagem

[00237] História de pancreatite ou pancreatectomia

[00238] História de cirurgia para perda de peso

[00239] História familiar pessoal ou imediata de câncer da tireoide medular (MTC) ou condições genéticas que predispõem à MTC

[00240] Qualquer exposição prévia a medicamentos pertencentes à classe de agonistas de receptor de GLP-1 ou análogos de GLP-1

[00241] Contraindicações ou reação de hipersensibilidade conhecida a glucagon

[00242] História médica pregressa de transplante de fígado, carcinoma hepatocelular (HCC), neoplasia endócrina múltipla (MEN)

[00243] síndrome, malignidade (nos últimos 3 anos, exceção da malignidade cutânea tratada)

[00244] Outras etiologias hepáticas (isto é, hepatite viral induzida por fármacos, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hemocromatose, deficiência de alfa 1 anti- tripsina, doença de Wilson)

[00245] Participação em qualquer ensaio clínico de uma terapia ou agente investigacional dentro de 3 meses antes da aleatorização

[00246] NAS <4

[00247] Cirrose B ou C da criança

[00248] Enzimas hepáticas >10 vezes o limite superior do normal

[00249] Consumo médio de álcool por semana >21 unidades (210 g) para homens, >14 unidades (140 g) para mulheres nos últimos 5 anos

[00250] Perda de peso >5% desde que a biópsia hepática diagnóstica foi obtida

[00251] Positividade conhecida para anticorpos para vírus da imunodeficiência humana (HIV)

[00252] As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a participação potencial de um paciente em um ensaio clínico. Exemplo 3: tratamento de 52 semanas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) comprovada por biópsia com uma formulação contendo SEQ ID NO.: 1

[00253] O indivíduo do exemplo é um estudo de 52 semanas, duplo-cego, aleatorizado, controlado por placebo, para avaliar o efeito de duas coortes de doses da SEQ ID NO.: 1, um agonista de GLP- 1/glucagon duplo, em doses subcutâneas diárias de até e 120 µg ou 200 µg em pacientes com e sem diabetes melito tipo 2 com esteato- hepatite não alcoólica (NASH) comprovada por biópsia na progressão da doença em comparação com o placebo.

[00254] A inscrição estimada de pacientes é de aproximadamente 90 a 150 pacientes aleatorizados.

[00255] O objetivo principal do estudo é avaliar a relação resposta de dose de doses subcutâneas diárias de duas coortes de até 120 µg e até 200 µg SEQ ID NO.: 1 em comparação ao placebo e vs linha de referência na resolução de esteato-hepatite não alcoólica (NASH) sem piora da fibrose em pacientes diabéticos e não diabéticos com NASH confirmado histopatologicamente.

[00256] Os objetivos secundários do estudo são, entre outros,

avaliar desde a linha de referência até 12 meses:

[00257] Alterações na fração de gordura da densidade de prótons com base em imagem por ressonância magnética (MRI-PDFF) calcularam o teor de gordura hepática total (após 6 meses de tratamento versus linha de referência e após 12 meses de tratamento versus linha de referência)

[00258] Alterações no escore da atividade de NAFLD geral aos 12 meses

[00259] Alterações nos componentes individuais do escore de atividade de NAFLD (esteatose, balão de hepatócito, inflamação lobular) aos 12 meses

[00260] Alterações no estágio de fibrose de Kleiner aos 12 meses

[00261] Farmacocinética do composto de SEQ ID NO.: 1

[00262] O desenho do estudo é o de um estudo aleatório, controlado por placebo, duplo-cego e em grupo paralelo para dois níveis de dose de SEQ ID NO.: 1 versus placebo.

[00263] SEQ ID NO.: 1 ou placebo é fornecida como uma solução injetável em cartuchos contendo 3 mL de solução injetável, em uma concentração de 500 µg/mL SEQ ID NO.: 1 ou placebo correspondente. O injetor Tactipen® será usado para administrar doses subcutâneas de SEQ ID NO.: 1 e placebo correspondente. Um número apropriado de etapas de dose (após a dose inicial) é planejado para SEQ ID NO.: 1 durante a titulação da dose para atingir uma dose final alvo de 120 µg SC ou 200 µg SC uma vez ao dia (QD). A fase de titulação visa otimizar a tolerabilidade da dose final, que deve ser atingida dentro de 14 semanas após a primeira dose.

[00264] As doses devem ser administradas de manhã no mesmo horário e aproximadamente 1 hora após o café da manhã, tanto para a SEQ ID NO.: 1 quanto para o placebo, exceto nos dias de consulta clínica. Nos dias da consulta clínica, SEQ ID NO.: 1 e o placebo devem ser administrados após as análises de sangue/ECG pela manhã e coordenados com o tempo de amostragem de PK.

[00265] Igualmente, coortes de doses de SEQ ID NO.: 1 e os regimes de tratamento com placebo planejam incluir um período de aumento da dose antes que a dose de manutenção seja atingida após no máximo 14 semanas, da seguinte forma:

[00266] Ambas as coortes de fármaco ativo: número apropriado de etapas semanais de aumento da dose (se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade [por exemplo, náusea e vômito]):

[00267] 0 20 µg, ou seja, 4U, semana 0, dia 1 ao dia 7

[00268] 0 40 µg, ou seja, 8U, atingiram mais cedo na semana 1, dia 8 ao dia 14

[00269] 0 60 µg, ou seja, 12U, atingiram mais cedo na semana 2, dia 15 ao dia 21

[00270] 0 Etc.

[00271] 0 120 µg, ou seja, 24U, atingiram mais cedo na semana 5, dia 36 ao dia 42

[00272] 0 140 µg, ou seja, 28U, atingiram mais cedo na semana 6, dia 43 ao dia 49

[00273] 0 Etc.

[00274] 0 200 µg, ou seja, 40U, atingiram mais cedo na semana 9, dia 64 ao dia 70

[00275] 0 A escalada de dose pode ser suspensa, doses podem ser reduzidas e as doses podem ser aumentadas novamente, dependendo da tolerabilidade da medicação em estudo.

[00276] Placebo: pacientes serão alocados ao mesmo regime de aumento da dose.

[00277] Após a semana 14, dia 99, nenhum outro ajuste de dose será feito.

[00278] Na aleatorização, todos os pacientes aleatorizados começarão com a etapa de dose diária de 20 µg (ou placebo correspondente). A dose será aumentada em etapas semanais de 20 µg, como mostrado acima, até que a dose alvejada de 120 µg de SC diariamente ou 200 µg de SC diariamente seja alcançada e se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade (por exemplo, náusea e vômito). O aumento da dose pode ser interrompido, mantido em um nível tolerável e pode ser aumentado novamente em etapas semanais de dose de 20 µg de SC, se não forem observados problemas significativos de tolerabilidade (por exemplo, náusea e vômito), até que os níveis de dose desejados sejam atingidos e tolerados. Após a semana 14, dia 99, nenhum outro ajuste de dose será permitido.

[00279] O mesmo esquema de regime de aumento de dose será conduzido para pacientes designados para tratamento com placebo, entretanto, com placebo em vez de SEQ ID NO.: 1. Após a semana 14, dia 99, o nível de manutenção da dose deve ser atingido e não será alterado pelo restante do período de tratamento.

[00280] O objetivo primário do estudo é a porcentagem de pacientes com resolução de NASH, definida como ausência de balão de hepatócito (componente de balão de NAS = 0) sem piora no escore de fibrose na semana 52.

[00281] Os objetivos secundários do estudo são, entre outros,

[00282] Mudança da linha de referência para a Semana 26 e a Semana 52 no teor total de gordura hepática, volume hepático e teor de gordura hepática derivado de RMN-PDFF. Porcentagem de pacientes que alcançam status de ausência de balão de hepatócito com escore de inflamação lobular de 0 ou 1 sem piorar escore de fibrose na semana 52

[00283] Porcentagem de pacientes que obtiveram melhora da fibrose em pelo menos 1 estágio sem piorar o componente de balão de hepatócito de NAS na semana 52

[00284] Mudar da linha de referência para a semana 52 no NAS geral

[00285] Mudar da linha de referência para a semana 52 nos componentes individuais de NAS (esteatose, balão de hepatócito e inflamação lobular) e no escore de fibrose

[00286] Mudar da linha de referência no peso corporal, na circunferência da cintura e quadril e na relação cintura/quadril e

[00287] Parâmetros farmacocinéticos, incluindo depuração aparente (CL/F), volume de distribuição (V/F) e níveis de Ctrough.

[00288] Os pacientes serão designados para placebo ou para uma das duas coortes de doses de SEQ ID NO.: 1. Haverá um número aproximadamente igual de pacientes para cada um desses três grupos de tratamento (placebo, coorte 1 SEQ ID NO.: 1, coorte 2 SEQ ID NO.: 1).

[00289] O período de triagem durará até 8 semanas. A eficácia será avaliada 12 meses após a aleatorização por uma biópsia hepática, para que os pacientes possam ser hospitalizados por até 48 horas após a biópsia, de acordo com as diretrizes locais. Haverá um período de acompanhamento de 28 dias após o tratamento.

[00290] Os critérios de inclusão para a população do estudo são:

[00291] Pacientes do sexo masculino e feminino, com idade ≥18 e ≤80 anos, com presença histologicamente confirmada de NASH (nos últimos 6 meses antes da aleatorização) e amostra de fígado FFPE disponível para re-análise. É permitida a biópsia hepática durante a fase de triagem. A confirmação histopatológica de NASH será feita por um laboratório central de leitura. O escore de atividade de NAFLD deve ser ≥4. Os pacientes devem estar em dieta/exercício e, no caso de diabéticos, em tratamento com uma dose estável de metformina e/ou sulfonilureias por pelo menos três meses antes da triagem. Consentimento informado assinado é requerido.

[00292] Os principais critérios de exclusão são:

[00293] Qualquer um dos componentes individuais do escore do NAFLD (esteatose, balão, inflamação periportal) sendo <1

[00294] Escore de fibrose de Kleiner de 4

[00295] Diabetes dependente de insulina

[00296] HbA1c na consulta de triagem ≥9,0%

[00297] FPG> 270 mg/dL pelo laboratório central na triagem (Consulta 1) e confirmado por um teste repetido antes da aleatorização

[00298] IMC <25 kg/m² ou> 45,0 kg/m²

[00299] Diagnóstico de diabetes melito tipo 1

[00300] Tratamento (atualmente ou nas 8 semanas anteriores à aleatorização ou 5 meia-vidas do fármaco administrado, o que for maior) com:

[00301] 0 Agente(s) redutor(es) de glicose que não sejam metformina ou sulfonilureias (por exemplo, agonistas de GLP-1, inibidores de SGLT-2, glitazonas ou inibidores de DPP4

[00302] 0 Medicamentos para perda de peso, incluindo orlistat

[00303] 0 Esteróides sistêmicos

[00304] 0 Metotrexato

[00305] 0 Amiodarona

[00306] 0 Vitamina E

[00307] Uso de insulina nos últimos 6 meses antes da aleatorização, exceto no(s) episódio(s) de tratamento de curta duração (<15 dias consecutivos) para doença intercorrente

[00308] Qualquer exposição prévia a medicamentos pertencentes à classe de agonistas de receptor de GLP-1 ou

[00309] Análogos de GLP-1 ou contraindicações ao uso de agonistas de GLP-1

[00310] Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica em repouso [SBP] >160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica [DBP] >95 mm Hg na triagem)

[00311] História de anormalidades na condução cardíaca, incluindo síndrome de QT longo

[00312] História de pancreatite ou pancreatectomia

[00313] História de cirurgia para perda de peso

[00314] História familiar pessoal ou imediata de câncer da tireoide medular (MTC) ou condições genéticas que predispõem à MTC

[00315] Qualquer exposição prévia a medicamentos pertencentes à classe de agonistas de receptor de GLP-1 ou análogos de GLP-1

[00316] Contraindicações ou reação de hipersensibilidade conhecida a glucagon

[00317] Histórico médico passado de transplante de fígado, carcinoma hepatocelular (HCC), síndrome de neoplasia endócrina múltipla (NEM), malignidade (nos últimos 3 anos, exceção para malignidade cutânea tratada)

[00318] Outras etiologias hepáticas (isto é, hepatite viral induzida por fármacos, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hemocromatose, deficiência de alfa 1 anti- tripsina, doença de Wilson)

[00319] Participação em qualquer ensaio clínico de uma terapia ou agente investigacional dentro de 3 meses antes da aleatorização

[00320] NAS <4

[00321] Enzimas hepáticas >5 vezes o normal do limite superior

[00322] Consumo médio de álcool por semana >21 unidades (210 g) para homens, >14 unidades (140 g) para mulheres nos últimos 5 anos

[00323] Alteração significativa (definida como ≥5% de alteração autorreferida) no peso corporal durante os 2 meses anteriores à triagem para pacientes com biópsia hepática coletada durante a triagem, ou alteração significativa (definida como ≥5% de mudança autorreferida no peso corporal) dentro de 6 meses antes da aleatorização, se uma amostra de biópsia hepática preexistente foi coletada antes do Período de rastreamento

[00324] Positividade conhecida para anticorpos para vírus da imunodeficiência humana (HIV)

[00325] As informações acima não se destinam a conter todas as considerações relevantes para a participação potencial de um paciente em um ensaio clínico.

[00326] A invenção é ainda caracterizada pelos seguintes itens.

[00327] Item 1. Um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A

[00328] His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly- Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

[00329] em que

[00330] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[00331] X15 é Asp ou Glu;

[00332] X16 é Ser ou Glu;

[00333] X17 é Lys, Arg ou Gln;

[00334] X18 é Ala, Arg ou Leu;

[00335] X20 é Gln ou Lys; e

[00336] X28 é Ala ou Asn;

[00337] para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática metabólica.

[00338] Item 2. O composto ou sal ou solvato do item 1 para uso de acordo com o item 1, caracterizado pelo fato de que

[00339] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[00340] X15 é Asp ou Glu;

[00341] X16 é Ser ou Glu;

[00342] X17 é Lys ou Gln;

[00343] X18 é Ala ou Leu;

[00344] X20 é Gln ou Lys; e

[00345] X28 é Ala.

[00346] Item 3. O composto ou sal ou solvato do item 1 para uso de acordo com o item 1, caracterizado pelo fato de que

[00347] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por (S)-4-carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm);

[00348] X15 é Asp ou Glu;

[00349] X16 é Ser;

[00350] X17 é Lys ou Arg;

[00351] X18 é Ala ou Arg;

[00352] X20 é Gln; e

[00353] X28 é Ala ou Asn.

[00354] Item 4. O composto ou sal ou solvato do item 1 para uso de acordo com o item 1, em que o composto é SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo.

[00355] Item 5. O composto ou sal ou solvato do item 1 para uso de acordo com o item 1, em que o composto é SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo.

[00356] Item 6. O composto ou sal ou solvato do item 1 para uso de acordo com o item 1, em que o composto é SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo.

[00357] Item 7. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-6, para uso de acordo com qualquer um dos itens 1-6, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem uma alta solubilidade em um pH ácido, particularmente entre 3,5 e 5,5, mais particularmente cerca de 4,5 e/ou um pH fisiológico, particularmente cerca de 7,4, e em que a referida solubilidade no referido pH ácido e/ou fisiológico é de pelo menos 0,5 mg/ml.

[00358] Item 8. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato de acordo com qualquer um dos itens 1-7 como um agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso de acordo com o item 1.

[00359] Item 9. A composição farmacêutica do item 8 para uso de acordo com o item 1, em que a composição farmacêutica é administrada por via parenteral, particularmente injetada.

[00360] Item 10. A composição farmacêutica do item 8 ou 9 para uso de acordo com o item 1, em que a composição farmacêutica é administrada em combinação com pelo menos um outro ingrediente terapeuticamente ativo.

[00361] Item 11. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

[00362] Item 12. O composto ou sal ou solvato de acordo com qualquer um dos itens 1-7 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10 para uso em um método de prevenção de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[00363] Item 13. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[00364] Item 14. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[00365] Item 15. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[00366] Item 16. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

[00367] Item 17. O composto ou sal ou solvato de acordo com qualquer um dos itens 1-7 ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10 para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de sequelas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente cirrose hepática relacionada com NAFLD e/ou carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD.

[00368] Item 18. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de sequelas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente cirrose hepática relacionada com NAFLD e/ou carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD.

[00369] Item 19. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de sequelas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente cirrose hepática relacionada com NAFLD e/ou carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD.

[00370] Item 20. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de sequelas de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente cirrose hepática relacionada com NAFLD e/ou carcinoma hepatocelular relacionado com NAFLD.

[00371] Item 21. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método prevenção e/ou tratamento simultâneo de NASH e condições patológicas ou fatores de risco adicionais.

[00372] Item 22. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e obesidade.

[00373] Item 23. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e obesidade.

[00374] Item 24. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e obesidade.

[00375] Item 25. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e obesidade.

[00376] Item 26. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2.

[00377] Item 27. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2.

[00378] Item 28. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2.

[00379] Item 29. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2.

[00380] Item 30. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade.

[00381] Item 31. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade.

[00382] Item 32. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade.

[00383] Item 33. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento simultâneo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade.

[00384] Item 34. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento de NASH, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como sofrendo de NASH, se houver presença de esteatose e balão de hepatócito e algum grau de inflamação, ou, alternativamente, esteatose e inflamação avançada (escore >1) na ausência de balão de hepatócito, com escore de fibrose de Kleiner <4.

[00385] Item 35. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como sofrendo de NASH, se houver uma presença de esteatose e balão de hepatócito e qualquer grau de inflamação, ou, alternativamente, esteatose e inflamação avançada ( >1) na ausência de balão de hepatócito, com escore de fibrose de Kleiner <4.

[00386] Item 36. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como sofrendo de NASH, se houver uma presença de esteatose e balão de hepatócito e qualquer grau de inflamação, ou, alternativamente, esteatose e inflamação avançada ( >1) na ausência de balão de hepatócito, com escore de fibrose de Kleiner <4.

[00387] Item 37. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH, em que um paciente, particularmente um paciente humano, é diagnosticado como sofrendo de NASH, se houver uma presença de esteatose e balão de hepatócito e qualquer grau de inflamação, ou, alternativamente, esteatose e inflamação avançada ( >1) na ausência de balão de hepatócito, com escore de fibrose de Kleiner <4.

[00388] Item 38. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento da NASH em um paciente humano, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, quando, no início do tratamento, (i) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0, ou, na ausência de balão de hepatócito, o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 e (ii) um um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 é determinado.

[00389] Item 39. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, quando, no início do tratamento, (i) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 ou, na ausência do balão de hepatócito, o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 e (ii) um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 é determinado.

[00390] Item 40. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, quando, no início do tratamento, (i) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 ou, na ausência do balão de hepatócito, o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 e (ii) um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 é determinado.

[00391] Item 41. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, quando, no início do tratamento, (i) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 ou, na ausência do balão de hepatócito, o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 e (ii) um escore de fibrose de Kleiner >0 e <4 é determinado.

[00392] Item 42. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento da NASH em um paciente humano que sofre de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, porém não sofrendo de diabetes mellito e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00393] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00394] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol ( <6,5%); e

[00395] iii. o IMC é <30.

[00396] Item 43. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano que sofre de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00397] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00398] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol ( <6,5%); e

[00399] iii. o IMC é <30.

[00400] Item 44. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano que sofre de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00401] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00402] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00403] iii. o IMC é <30.

[00404] Item 45. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH em um paciente humano que sofre de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH, porém não sofre de diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00405] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00406] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00407] iii. o IMC é <30.

[00408] Item 46. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento do NASH e diabetes tipo 2 em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, quando, no início do tratamento,

[00409] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00410] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00411] iii. o IMC é <30.

[00412] Item 47. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes tipo 2 em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não da obesidade, quando, no início do tratamento,

[00413] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00414] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00415] iii. o IMC é <30.

[00416] Item 48. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes tipo 2 em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, quando, no início do tratamento,

[00417] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00418] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00419] iii. o IMC é <30.

[00420] Item 49. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes tipo 2 em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2, porém não de obesidade, quando, no início do tratamento,

[00421] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00422] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00423] iii. o IMC é <30.

[00424] Item 50. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento do NASH e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, quando, no início do tratamento,

[00425] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00426] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00427] iii. o IMC é ≥30.

[00428] Item 51. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, quando, no início do tratamento,

[00429] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00430] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00431] iii. o IMC é ≥30.

[00432] Item 52. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, quando, no início do tratamento,

[00433] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00434] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00435] iii. o IMC é ≥30.

[00436] Item 53. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e obesidade, porém não de diabetes melito tipo 2, quando, no início do tratamento,

[00437] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00438] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é <7 mmol/le concentração de glicose no plasma é <11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose e o valor de HbA1c é <48 mmol/mol (<6,5%); e

[00439] iii. o IMC é ≥30.

[00440] Item 54. O composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer um dos itens 1-7, ou a composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos itens 8-10, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade e obesidade em um paciente humano que sofre NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00441] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00442] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00443] iii. o IMC é ≥30.

[00444] Item 55. Um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 1 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00445] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00446] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00447] iii. o IMC é ≥30.

[00448] Item 56. Um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 2 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00449] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de h balão de epatócitos, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00450] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00451] iii. o IMC é ≥30.

[00452] Item 57. Um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto de SEQ ID NO.: 3 ou um sal ou solvato do mesmo como agente ativo juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso em um método de tratamento de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade em um paciente humano que sofre de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, em que o paciente é considerado como sofrendo de NASH e diabetes melito tipo 2 e obesidade, quando, no início do tratamento,

[00453] i. (a) os escores de esteatose e balão de hepatócito são >0 e o escore de inflamação é de 0 a 3 ou (b) o escore de esteatose é >0 e o escore de inflamação é >1 na ausência de balão de hepatócito, em que de acordo com (a) e (b) o escore de fibrose de Kleiner é <4;

[00454] ii. a concentração de glicose no plasma em jejum é ≥7 mmol/l, ou a concentração de glicose no plasma é ≥11,1 mmol/l em um teste de tolerância à glicose duas horas após uma carga oral de 75 g de glicose, ou/e o valor de HbA1c é ≥48 mmol/mol (≥6,5%); e

[00455] iii. o IMC é ≥30.

[00456] Item 58. Método de prevenção ou tratamento de doença hepática metabólica em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou sal ou solvato do mesmo tendo a fórmula geral A

[00457] His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly- Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2

[00458] em que

[00459] X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea);

[00460] X15 é Asp ou Glu;

[00461] X16 é Ser ou Glu;

[00462] X17 é Lys, Arg ou Gln;

[00463] X18 é Ala, Arg ou Leu;

[00464] X20 é Gln ou Lys; e

[00465] X28 é Ala ou Asn.

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto ou sal ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral A His-(D-Ser)-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- X14-X15-X16-X17-X18-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly- Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 em que X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea); X15 é Asp ou Glu; X16 é Ser ou Glu; X17 é Lys, Arg ou Gln; X18 é Ala, Arg ou Leu; X20 é Gln ou Lys; e X28 é Ala ou Asn; para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) particularmente fígado gorduroso não alcoólico (NAFL), esteato-hepatite (NASH) e/ou fibrose hepática associada a NAFLD.

2. Composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de prevenção e/ou tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), particularmente NASH associado à fibrose.

3. Composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em um método de simultaneamente prevenir e/ou tratar NASH, e condições patológicas adicionais ou fatores de risco, particularmente obesidade e/ou diabetes melito tipo 2.

4. Composto ou sal ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por um dos grupos selecionados a partir de (S)-4- Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril-(γE-Palm) e (S)-4-Carbóxi-4- octadecanoilamino-butiril-(γE-Stea); X15 é Asp ou Glu; X16 é Ser ou Glu; X17 é Lys, ou Gln; X18 é Ala, ou Leu; X20 é Gln ou Lys; e X28 é Ala.

5. Composto ou sal ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X14 é Lys, em que o grupo de cadeia lateral -NH2 é funcionalizado por (S)-4-Carbóxi-4-hexadecanoilamino-butiril- (γE- Palm); X15 é Asp ou Glu; X16 é Ser; X17 é Lys ou Arg; X18 é Ala ou Arg; X20 é Gln; e X28 é Ala ou Asn.

6. Composto ou sal ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o composto é qualquer um de SEQ ID NO.: 1, SEQ ID NO.: 2, SEQ ID NO.: 3 ou sal ou solvato do mesmo.

7. Composto ou sal ou solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem uma alta solubilidade em um pH ácido, particularmente entre 3,5 e 5,5, mais particularmente cerca de 4.5 e/ou um pH fisiológico, particularmente cerca de 7,4, e em que a referida solubilidade no referido pH ácido e/ou fisiológico é de pelo menos 0,5 mg / ml.

8. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é como agente ativo, em conjunto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada parenteralmente, particularmente injetada.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caraterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada em combinação com pelo menos um outro ingrediente terapeuticamente ativo.