KR102231074B1 - 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 릭시세나티드 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 (b) 인슐린 글라진 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서, 화합물 (b)와 화합물 (a)는 고정된 비로 존재한다.
Description
본 발명의 요지는 (a) 릭시세나티드 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 (b) 인슐린 글라진 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이며, 여기서, 화합물 (b)와 화합물 (a)는 화합물 (a) 1 ㎍당 화합물 (b) 약 1.6 내지 약 2.4 U의 비로 존재한다.
건강한 사람에 있어서, 췌장에 의한 인슐린의 방출은 엄밀히 혈당 농도와 연결된다. 식후 나타나는 혈당 수준의 증가는 인슐린 분비의 각각의 증가에 의해 빠르게 상쇄된다. 공복 상태에서, 혈장 인슐린 수준은 기저치로 강하되는데, 상기 기저치는 인슐린 감수성 기관 및 조직으로의 포도당의 계속적인 공급을 보장하기에 충분하고 야간에 간에서의 포도당 생성을 낮은 수준으로 유지하기에 충분하다.
제1형 당뇨병과는 대조적으로, 제2형 당뇨병에서는 일반적으로 인슐린의 결핍이 없지만, 많은 사례에서, 특히 진행성인 사례에서, 인슐린을 이용한 치료는 경구 투여되는 항당뇨병약과의 병용이 요구될 경우, 가장 적합한 치료법으로 간주된다.
초기 증상 없이 몇 년에 걸쳐 혈당 수준이 증가하는 것은 유의한 건강 상의 위험을 나타낸다. 혈당 수준의 만성적인 증가가 당뇨병 합병증 발병의 주요 원인이라는 것이 미국에서의 대규모 DCCT 연구에 의해 명백하게 밝혀질 수 있었다(문헌[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986]). 당뇨병 합병증의 예로는 미세혈관 및 대혈관 손상(damage)이 있으며, 이는 아마도 망막병증, 신병증 또는 신경병증으로 나타나고, 실명, 신부전 및 사지 손실을 초래하며, 심혈관 질환 위험성 증가를 수반한다. 따라서, 당뇨병의 개선된 치료법은 주로 혈당을 생리학적 범위에 가능한 한 가깝게 유지하는 것을 목표로 해야 한다는 결론을 내릴 수 있다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 과체중 환자, 예를 들어 체질량 지수(body mass index, BMI)가 30 이상인 환자에 있어서 특별한 위험성이 존재한다. 이러한 환자에 있어서 당뇨병 위험성은 과체중 위험성과 중첩되며, 이는 예를 들어 정상 체중인 제2형 당뇨병 환자와 비교하여 심혈관 질환의 증가를 초래한다. 따라서, 이러한 환자에 있어서 과체중을 감량하면서 당뇨병을 치료하는 것이 특히 필요하다.
메트포르민(Metformin)은 규정식 변경에 응답하지 않는 인슐린-비의존성 진성당뇨병(제2형 진성당뇨병)의 치료에서 사용되는 비구아나이드계 혈당 강하제이다. 메트포르민은 인슐린 감수성을 개선시키고 포도당의 장내 흡수를 감소시킴으로써 혈당 관리(glycemic control)를 개선시킨다. 일반적으로 메트포르민은 경구 투여된다. 그러나 메트포르민에 의한 비만 환자에서의 제2형 진성당뇨병의 관리는 불충분할 수 있다. 따라서, 이러한 환자에 있어서 제2형 진성당뇨병의 관리를 위한 추가의 수단이 요구될 수 있다.
화합물 데스프로(desPro)36엑센딘(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010, 릭시세나티드)는 엑센딘-4의 유도체이다. 릭시세나티드는 국제 특허 공개 WO 01/04156호에서 서열 번호 93으로서 개시되어 있다:
서열 번호 1: 릭시세나티드 (44개 아미노산)
서열 번호 2: 엑센딘-4 (39개 아미노산)
엑센딘은 혈당 농도를 저하시킬 수 있는 펩티드 군이다. 엑센딘 유사체인 릭시세나티드는 천연 엑센딘-4 서열의 C-말단 절단을 특징으로 한다. 릭시세나티드는 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C-말단 라이신 잔기를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 릭시세나티드는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다. 당업자라면 릭시세나티드의 제약상 허용가능한 염을 알고 있다. 본 발명에서 이용되는 릭시세나티드의 바람직한 제약상 허용가능한 염은 아세테이트이다.
인슐린 글라진은 A21 위치의 아스파라긴이 글리신으로 추가로 치환된, 인간 인슐린의 유사체인 31B-32B-디(Di)-Arg 인간 인슐린이다. 인슐린 글라진은 또한 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-인간 인슐린으로 칭해진다. 본 발명에서, 인슐린 글라진은 이의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
인슐린 글라진은 미국 특허 제5 656 722호에 개시되어 있다.
란투스(Lantus)®는 단회 용량 피하 주사 후 24시간 기저 인슐린 공급량을 제공하는 인슐린 글라진 함유 인슐린 제품이다.
100 U의 인슐린 글라진의 용량은 1 mL의 란투스® U100의 주사를 요구하며, 각각의 1 mL의 란투스® U100은 100 U의 인슐린 글라진을 함유한다. 100 U의 인슐린 글라진은 3.6378 mg의 인슐린 글라진에 상응한다.
국제 특허 공개 WO 2011/147980호에는 고정 농도의 인슐린 글라진 및 가변 농도의 릭시세나티드를 포함하는 현장 혼합물(on-site mixture)이 개시되어 있다. 또한 이 문서에는 100 U/mL의 인슐린 글라진 및 66.67 ㎍/mL(또는 800/300*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드, 60.6 ㎍/mL(또는 800/330*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드, 55.56 ㎍/mL(또는 800/360*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드, 51.28 ㎍/mL의 릭시세나티드(또는 800/390*25 ㎍/mL의 릭시세나티드), 47.62 ㎍/mL(또는 800/420*25)의 릭시세나티드, 44.44 ㎍/mL(또는 800/450*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드, 41.67 ㎍/mL(또는 800/480*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드 또는 39.22 ㎍/mL(또는 800/510*25 ㎍/mL)의 릭시세나티드를 함유하는 예시적인 현장 혼합 제제가 개시되어 있다.
본 발명의 실시예 1에서, 제2형 당뇨병 환자에 있어서 100 U/ml의 인슐린 글라진을 포함하는 제형과 비교하여 100 U/mL의 인슐린 글라진 및 50 ㎍/ml의 릭시세나티드를 포함하는 제형의 효능을 검정하였다.
조합물 군(인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 제형으로 치료됨)에 있어서, 처리 기간의 마지막에서의 최종 일일 용량을 당해 제형을 받는 군과 비교하여 감소시켜 공복 자가-모니터링 혈장 포도당 농도가 ≥80 내지 ≤100 mg/dL에 도달하게 하였음이 입증되었다. 조합물 군에 있어서, 0%는 >60 U/30 ㎍의 용량을 받고, 42.2%는 >40 U/20 ㎍, 그리고 ≤60 U/30 ㎍의 용량을 받았다. 대조군에서, 환자의 28.4%는 >40 U/20 ㎍, 그리고 ≤60 U/30 ㎍의 용량을 받고, 환자의 16.7%는 >60 U/30 ㎍의 용량을 받았다. 조합물 군에서, 환자의 14.3%는 <20 U/10 ㎍의 용량을 받고, 반면에, 대조 환자의 9.9%만이 이 용량을 받았다 (표 6).
더욱이, 식후 2시간 PG 평가의 결과 및 2시간 혈당 변동폭(glucose excursion)의 결과로 나타낸 바와 같이, 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물을 이용한 치료는 인슐린 글라진과 비교하여 식후 혈당 관리를 유의하게 개선시켰다. 게다가, 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물로 치료된 환자는 인슐린 글라진으로 치료된 환자와 비교하여 평균 7포인트 자가-모니터링 혈장 포도당(SMPG) 프로파일의 통계학적으로 유의한 더 큰 감소를 가졌다.
기저선으로부터 제24주까지의 체중 변화의 통계학적으로 유의한 차이가 하기 2가지의 처리군 사이에서 발견되었다: 체중은 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물 군에서 감소하고 인슐린 글라진 군에서 증가하였다.
조합물 군에서의 더 큰 백분율의 환자가 인슐린 글라진 군과 비교하여 표적 HbA1c≤6.5% (71.9% 대 64.6%) 또는 <7% (84.4% 대 78.3 %)에 도달하였다 (표 8).
요약하자면, 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물은 인슐린 글라진 단독과 비교하여 감소된 용량의 인슐린 글라진에 의해 혈당 관리 및 체중을 개선시킨다. 이는 인슐린 글라진에 대한 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물의 우월성을 입증한다.
실시예 2는 제2형 진성당뇨병(T2DM)에 걸린 환자에 있어서 메트포르민 외에 인슐린 글라진 단독 및 릭시세나티드 단독에 대하여 본 발명의 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물의 효능 및 안전성을 비교하는, 무작위, 30주, 실약-대조(active-controlled), 공개(open-label), 3개 처리군(3-treatment arm), 평행군 다기관 연구가 기술되어 있다. 본 발명의 일 양태는
(a) 릭시세나티드(데스프로36엑센딘-4(1-39)-Lys6-NH2) 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및
(b) 인슐린 글라진 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이며,
여기서, 화합물 (b)와 화합물 (a)는 화합물 (a) 1 ㎍당 화합물 (b) 약 1.6 내지 약 2.4 U의 비로 존재한다.
또한 화합물 (b)와 화합물 (a)는 화합물 (a) 1 ㎍당 화합물 (b) 약 1.8 내지 약 2.2 U의 비로 존재할 수 있다. 또한 화합물 (b)와 화합물 (a)는 화합물 (a) 1 ㎍당 화합물 (b) 약 1.9 내지 약 2.1 U의 비로 존재할 수 있다. 또한 화합물 (b)와 화합물 (a)는 화합물 (a) 1 ㎍당 화합물 (b) 약 2 U의 비로 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 화합물 (a)에 대한 화합물 (b)의 농도비는 고정비이다.
본 발명에서, 화합물 (a) 및 화합물 (b)는 소정의 고정비로 단일 조성물 형태로 제공된다. 또한 본 발명의 범주 내에는 2가지의 별도의 조성물, 화합물 (a)를 포함하는 제1 조성물 및 화합물 (b)를 포함하는 제2 조성물이 있으며, 이는 본원에 정의된 바와 같이 고정비로, 본원에 정의된 바와 같이 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 40 내지 60 ㎍/ml의 범위일 수 있다. 화합물 (a)에 대한 화합물 (b)의 농도비는 1.6 내지 2.4 U/㎍, 1.8 내지 2.2 U/㎍, 1.9 내지 2.1 U/㎍의 범위 또는 약 2 U/㎍일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (b)의 농도는 64 내지 144 U/ml, 72 내지 132 U/ml, 76 내지 126 U/ml 또는 80 내지 120 U/ml의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 40 내지 60 ㎍/ml의 범위일 수 있으며, 화합물 (b)의 농도는 64 내지 144 U/ml, 72 내지 132 U/ml, 76 내지 126 U/ml 또는 80 내지 120 U/ml의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 45 내지 55 ㎍/ml의 범위일 수 있다. 화합물 (a)에 대한 화합물 (b)의 농도비는 1.6 내지 2.4 U/㎍, 1.8 내지 2.2 U/㎍, 1.9 내지 2.1 U/㎍의 범위 또는 약 2 U/㎍일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (b)의 농도는 72 내지 132 U/ml, 81 내지 121 U/ml, 85.5 내지 115.5 U/ml 또는 90 내지 110 U/ml의 범위일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 45 내지 55 ㎍/ml의 범위일 수 있으며, 화합물 (b)의 농도는 72 내지 132 U/ml, 81 내지 121 U/ml, 85.5 내지 115.5 U/ml, 또는 90 내지 110 U/ml의 범위일 수 있다.
제약 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 또한 약 50 ㎍/mL일 수 있다. 화합물 (a)에 대한 화합물 (b)의 농도비는 1.6 내지 2.4 U/㎍, 1.8 내지 2.2 U/㎍, 1.9 내지 2.1 U/㎍ 또는 약 2 U/㎍의 범위일 수 있다. 화합물 (b)의 농도는 80 내지 120 U/ml, 90 내지 110 U/ml, 95 내지 105 U/ml의 범위일 수 있거나, 약 100 U/ml일 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물에서, 화합물 (a)의 농도는 약 50 ㎍/ml이며, 화합물 (b)의 농도는 약 100 U/ml이다.
바람직하게는 본 제약 조성물은 현장 혼합 조성물 또는 제형이 아니다. 현장 혼합 조성물 또는 제형은 "현장에서", 예를 들어 투여 직전에 제조된다. 이와 관련하여, 현장 혼합 조성물 또는 제형은 릭시세나티드 및 인슐린 글라진 중 적어도 1가지를 각각이 포함하는 적어도 2가지의 별도의 조성물로부터 제조되는 조성물 또는 제형일 수 있다. 특히, 현장 혼합 제형 또는 조성물은 2가지의 별도의 조성물, 즉 릭시세나티드 및 인슐린 글라진을 포함하는 제1 조성물 및 인슐린 글라진을 포함하는 제2 조성물로부터 제조되는 조성물이다. 더욱 구체적으로는, 현장 혼합 조성물 또는 제형은 고정 체적의 제1 조성물 및 가변 체적의 제2 조성물을 포함할 수 있다.
제약 조성물이 화합물 (a)를 40 내지 60 ㎍/ml의 농도 범위로 포함할 경우, 화합물 (a)의 농도는 바람직하게는 55.56 ㎍/mL, 51.28 ㎍/mL, 47.62 ㎍/mL, 44.44 ㎍/mL, 및 41.67 ㎍/mL로부터 선택되는 농도가 아니다. 40 내지 60 ㎍/ml의 농도 범위에서, 화합물 (a)의 농도는 바람직하게는 800/360*25 ㎍/mL, 800/390*25 ㎍/mL, 800/420*25 ㎍/mL, 800/450*25 ㎍/mL, 및 800/480*25 ㎍/mL로부터 선택되는 농도가 아니다.
제약 조성물이 화합물 (a)를 45 내지 55 ㎍/ml의 농도 범위로 포함할 경우, 화합물 (a)의 농도는 바람직하게는 51.28 ㎍/mL 및 47.62 ㎍/mL로부터 선택되는 농도가 아니다. 45 내지 55 ㎍/ml의 농도 범위에서, 화합물 (a)의 농도는 바람직하게는 800/390*25 ㎍/mL 및 800/420*25 ㎍/mL로부터 선택되는 농도가 아니다.
본 발명의 조성물은 제1형 및/또는 제2형 진성당뇨병 환자의 치료에, 및/또는 제1형 및/또는 제2형 진성당뇨병의 당뇨병 유형과 연관된 병태의 치료에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 조성물은 제2형 진성당뇨병 환자의 치료에, 및/또는 제2형 진성당뇨병의 당뇨병 유형과 연관된 병태의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 병태는 예를 들어 제2형 당뇨병을 앓고 있지 않은 사람과 비교하여, 내당능의 감소, 식후 혈장 포도당 농도의 증가, 공복 혈장 포도당 농도의 증가 및/또는 HbA1c 값의 증가를 포함한다.
본 발명의 조성물은 제2형 당뇨병 환자에 있어서의 혈당 관리에서 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예 1에 의해 입증되는 바와 같이, 본원에 개시된 조성물은 혈당 관리의 개선에 사용될 수 있다. 본 발명에서, "혈당 관리의 개선" 또는 "혈당 관리"는 특히 내당능의 개선, 식후 혈장 포도당 농도의 개선, 공복 혈장 포도당 농도의 개선, 및/또는 HbA1c 값의 개선을 나타낸다.
특히, 내당능의 개선은 식후 혈장 포도당 농도의 개선, 식후 혈장 포도당 변동폭의 개선 및/또는 공복 혈장 포도당 농도의 개선을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 내당능의 개선은 식후 혈장 포도당 농도의 개선을 포함한다.
특히, 식후 혈장 포도당 농도의 개선은 식후 혈장 포도당 농도의 감소이다. 감소는 특히 혈장 포도당 농도가 정상 혈당치(normoglycemic value)에 도달하거나 적어도 이 값에 근접함을 의미한다.
특히, 식후 혈장 포도당 변동폭의 개선은 식후 혈장 포도당 변동폭의 감소이다. 감소는 특히 혈장 포도당 변동폭이 정상 혈당치에 도달하거나 적어도 이 값에 근접함을 의미한다.
특히, 공복 혈장 포도당 농도의 개선은 공복 혈장 포도당 농도의 감소이다. 감소는 특히 혈장 포도당 농도가 정상 혈당치에 도달하거나 적어도 이 값에 근접함을 의미한다.
특히, HbA1c 값의 개선은 HbA1c 값의 감소이다. HbA1c 값의 감소는 특히 HbA1c 값이 예를 들어 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 6개월 이상 또는 1년 이상 동안 치료한 후 6.5% 또는 7% 미만으로 감소함을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물은 메트포르민 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 이용한 치료에 대한 애드온(add-on)으로서 투여될 수 있다. 메트포르민은 1,1-디메틸비구아나이드(CAS 번호 657-24-9)의 국제 일반명이다. 본 발명에서, "메트포르민"이라는 용어는 이의 임의의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명에서, 메트포르민은 경구 투여될 수 있다. 당업자라면, 경구 투여에 의한 제2형 당뇨병의 치료에 적합한 메트포르민의 제형을 알고 있다. 메트포르민은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과를 유발하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 메트포르민은 일일 1.0 g 이상, 또는 일일 1.5 g 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 메트포르민은 고형 투여 형태, 예컨대 정제 또는 알약으로 제형화될 수 있다. 메트포르민은 적합한 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 및/또는 보조 물질을 이용하여 제형화될 수 있다.
본 발명에서, "애드온", "애드온 치료", "애드온 요법" 및 "~ 외에"라는 용어는 본원에 기술된 바와 같이 본 발명의 조성물 및 메트포르민을 이용하여 제2형 진성당뇨병을 치료하는 것에 관련된다. 본 발명의 조성물 및 메트포르민은 상이한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구 투여될 수 있으며, 본 발명의 조성물은 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 메트포르민 단독을 이용한 치료, 예를 들어 2개월 이상 또는 3개월 이상 동안 메트포르민을 이용한 치료, 예를 들어 일일 1.0 g 이상 또는 일일 1.5 g 이상의 용량의 메트포르민을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 특히, 상기 제2형 당뇨병은 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 메트포르민 단독을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 인슐린 글라진 단독을 이용한 치료, 예를 들어 2개월 이상 또는 3개월 이상 동안 인슐린 글라진을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 특히, 상기 제2형 당뇨병은 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 인슐린 글라진 단독을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 릭시세나티드 단독을 이용한 치료, 예를 들어 2개월 이상 또는 3개월 이상 동안 릭시세나티드를 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 특히, 상기 제2형 당뇨병은 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 릭시세나티드 단독을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 메트포르민 및 인슐린 글라진 단독, 또는 메트포르민 및 릭시세나티드 단독을 이용한 치료, 예를 들어 2개월 이상 또는 3개월 이상 동안의 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 특히, 상기 제2형 당뇨병은 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 메트포르민 및 인슐린 글라진 단독, 또는 메트포르민 및 릭시세나티드 단독을 이용한 치료에 의해서는 적당하게 관리되지 않는다.
본 발명에서, 본원에 기술된 바와 같이, 혈당 농도를 설명하는 1가지 이상의 생리학적 파라미터(즉, HbA1c 값, 식후 혈장 포도당 농도, 식후 혈장 포도당 변동폭, 및/또는 공복 혈장 포도당 농도)가 정상 혈당치를 초과할 경우, 환자의 제2형 당뇨병은 적당하게 관리되지 않는다. 특히, 적당하게 관리되지 않는 제2형 당뇨병 환자는 하기를 가질 수 있다:
(i) 7% 내지 10%의 범위 또는 이보다 훨씬 더 큰 HbA1c 값,
(ii) 2 mmol/L 이상의 식후 포도당 변동폭, 특히 식후 2시간 포도당 변동폭,
(iii) 10 mmol/L 이상의 식후 혈장 포도당 농도, 특히 식후 2시간 포도당 농도, 및/또는
(iv) 7.0 mmol/L 이상 또는 8.0 mmol/L 이상의 공복 혈장 포도당.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 비만 환자일 수 있다. 본 발명에서, 비만 환자는 30 kg/m2 이상, 31 kg/m2 이상, 32 kg/m2 이상 또는 33 kg/m2 이상의 체질량 지수를 가질 수 있다.
제2형 당뇨병을 앓고 있는 본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 정상 체중을 가질 수 있다. 본 발명에서, 정상 체중을 갖는 환자는 17 kg/m2 내지 25 kg/m2, 17 kg/m2 내지 <30 kg/m2의 범위 또는 <30 kg/m2의 범위의 체질량 지수를 가질 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 성인 환자일 수 있다. 환자는 18세 이상의 연령일 수 있거나, 18세 내지 80세, 18세 내지 50세, 또는 40세 내지 80세 또는 50세 내지 60세의 범위의 연령일 수 있다. 환자는 50세 이상일 수 있다. 환자는 50세보다 더 젊을 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 예를 들어 인슐린 및/또는 관련 화합물, 메트포르민 또는 GLP-1 작동제, 예컨대 릭시세나티드에 의한 항당뇨병 치료를 받지 않은 환자일 수 있다. 특히, 치료될 환자는 GLP-1 수용체 작동제 및/또는 인슐린을 받지 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 치료될 환자는 1년 이상 또는 2년 이상 동안 제2형 진성당뇨병을 앓고 있을 수 있다. 특히, 제2형 당뇨병 환자에 있어서, 제2형 진성당뇨병은 본 발명의 조성물에 의한 치료법을 시작하기 적어도 1년 전에 또는 적어도 2년 전에 진단되었다.
제2형 당뇨병 환자는 본 조성물을 이용한 치료의 시작시에 약 9% 이상, 8% 이상, 약 7.5% 이상 또는 7.0% 이상의 HbA1c 값을 가질 수 있다. 또한 환자는 본 조성물을 이용한 치료의 시작시에 약 7% 내지 약 10%의 HbA1c 값을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예 1은 제2형 당뇨병 환자에 있어서 릭시세나티드에 의한 치료가 HbA1c 값을 감소시킴을 입증한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 HbA1c 값을 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 내당능을 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 본 발명의 실시예 1은 개선된 2시간 포도당 변동폭을 입증한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 식후 혈장 포도당 농도를 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 본 발명의 실시예 1은 개선된 식후 2시간 포도당 농도를 입증한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 식후 혈장 포도당 변동폭, 특히 식후 2시간 포도당 변동폭을 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 공복 혈장 포도당 농도를 개선하는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 평균 7포인트 SMPG 프로파일을 개선시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 실시예 1은 본 발명의 조성물을 제2형 당뇨병 환자에게 투여함에 의한 개선된 평균 7포인트 SMPG 프로파일을 입증한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 자가 모니터링 혈장 포도당("SMPG")은 특히 "7포인트 자가 모니터링 혈장 포도당"이다. 특히 "7포인트 자가 모니터링 혈장 포도당"은 일일 7회의 혈장 포도당의 측정 및 이로부터의 평균 혈장 포도당 농도의 계산을 나타낸다. "7포인트 자가 모니터링 혈장 포도당" 값은 특히 공복 및 식후 상태를 포함하는 평균 혈장 포도당 농도이다. 특히, 혈장 포도당 농도의 측정은 아침식사 전, 아침식사 후(예를 들어, 아침식사 2시간 후), 점심식사 전, 점심식사 후(예를 들어, 점심식사 2시간 후), 저녁식사 전, 저녁식사 후(예를 들어, 저녁식사 2시간 후) 및 취침시에 수행된다(또한 도 3 참조). 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 조합물에 의한 치료는 자가 모니터링 혈장 포도당을 개선시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본원에 개시된 조성물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 체중을 개선시키는 데 사용될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 본 발명의 실시예 1은 본 발명의 조성물의 투여에 의한 체중의 개선을 입증한다.
본 발명에서, 정상 혈당치는 특히 60 내지 140 mg/dl(3,3 비스(bis) 7,8 mM/L에 상응함)의 혈당 농도이다. 이 범위는 특히 공복 상태 및/또는 식후 상태 하에서의 혈당 농도를 나타낸다.
제2형 당뇨병 환자는 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 10 mmol/L 이상, 12 mmol/L 이상, 13 mmol/L 이상, 14 mmol/L 이상, 15 mmol/L 이상, 16 mmol/L 이상 또는 17 mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 포도당 농도를 가질 수 있다. 이러한 혈장 포도당 농도는 정상 혈당 농도를 초과한다.
제2형 당뇨병 환자는 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 2 mmol/L 이상, 3 mmol/L 이상, 4 mmol/L 이상, 5 mmol/L 이상, 5.5 mmol/L 이상, 6 mmol/L 이상, 6.5 mmol/L 이상 또는 7 mmol/L 이상의 포도당 변동폭(특히 식후 2시간 포도당 변동폭)을 가질 수 있다. 본 발명에서, 포도당 변동폭은 특히 식후 2시간 혈장 포도당 농도와 식사 검사 30분 전의 혈장 포도당 농도의 차이이다.
"식후"는 당뇨병학 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 용어이다. "식후"라는 용어는 특히 식사 후의 시기 및/또는 실험 조건 하에서의 포도당에의 노출 후 시기를 설명한다. 건강한 사람에 있어서 이 시기는 혈당 농도의 증가 및 후속적인 감소를 특징으로 한다. "식후" 또는 "식후 시기"라는 용어는 전형적으로 식사 및/또는 포도당에의 노출 후 2시간까지 끝난다.
본원에 개시된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자는 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 7 mmol/L 이상, 8 mmol/L 이상, 9 mmol/L 이상, 10 mmol/L 이상 또는 11 mmol/L 이상의 공복 혈장 포도당 농도를 가질 수 있다. 이러한 혈장 포도당 농도는 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 정상 혈당 농도를 초과한다.
본원에 개시된 바와 같이 제2형 당뇨병 환자는 본 발명의 조성물을 이용한 치료의 시작시에 8 mmol/L 이상, 9 mmol/L 이상, 10 mmol/L 이상 또는 11 mmol/L 이상의 자가 모니터링 혈장 포도당 농도를 가질 수 있다.
본 발명에서, 본원에 개시된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 치료 효과를 유발하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 본원에 개시된 조성물은 적합한 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트 및/또는 보조 물질 중 적어도 1가지를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 예를 들어 주사에 의해(예컨대 근육내 주사에 의해 또는 피하 주사에 의해) 비경구 투여될 수 있다. 적합한 주사 기구, 예를 들어 활성 성분을 포함하는 카트리지(cartridge)와 주사 바늘을 포함하는 소위 "펜"이 공지되어 있다.
본 발명의 제약 조성물은 환자에 의해 사용될 용기, 예를 들어 앰풀, 바이알, 또는 "펜" 내에 제공될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, 액상 제형인 제약 조성물은 바이알 내에 제공될 수 있다. 환자는, 요구되는 용량을 그러한 바이알로부터 주사기(특히, 일회용 주사기) 내로 뽑아낼 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 적당량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 투여될 조성물의 활성 약제 중 1가지에 의해, 즉, 인슐린 글라진의 양에 의해 또는 릭시세나티드의 양에 의해 결정될 수 있다. 이 경우에, 조성물의 제2 활성 약제는 조성물의 고정 용량비에 의해 규정되는 양으로 투여된다.
본 발명의 조성물의 용량은 투여될 릭시세나티드의 양에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에서, 본원에 개시된 조성물은 투약당 10 내지 15 ㎍의 범위의 릭시세나티드 또는 투약당 15 내지 20 ㎍의 범위의 릭시세나티드의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 본원에 개시된 조성물은 10 내지 20 ㎍의 범위의 릭시세나티드, 10 내지 15 ㎍의 범위의 릭시세나티드, 또는 15 내지 20 ㎍의 범위의 릭시세나티드의 일일 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 개시된 조성물은 일일 1회 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 체중 1 kg당 0.05 내지 0.5 ㎍의 릭시세나티드의 용량으로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물의 용량은 요구되는 인슐린 글라진의 양에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 주사될 인슐린 글라진의 용량은 40 U 이하, 또는 10 내지 40 U의 범위의 인슐린 글라진 또는 20 U 내지 40 U의 범위의 인슐린 글라진일 수 있다. 또한 주사될 인슐린 글라진의 용량은 60 U 이하 또는 10 U 내지 60 U의 범위의 인슐린 글라진 또는 30 U 내지 60 U의 범위의 인슐린 글라진일 수 있다. 주사될 일일 인슐린 글라진 용량은 40 U 이하, 또는 10 내지 40 U의 범위의 인슐린 글라진 또는 20 U 내지 40 U의 범위의 인슐린 글라진일 수 있다. 또한 주사될 일일 인슐린 글라진 용량은 60 U 이하, 또는 10 내지 60 U의 범위의 인슐린 글라진 또는 30 U 내지 60 U의 범위의 인슐린 글라진일 수 있다.
본 발명의 조성물은 체중 1 kg당 0.25 내지 1.5 U의 인슐린 글라진의 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명에서, 본원에 개시된 조성물은 액상 조성물일 수 있다. 당업자라면 비경구 투여에 적합한 릭시세나티드의 액상 조성물을 알고 있다. 또한 당업자라면 비경구 투여에 적합한 인슐린 글라진의 액상 조성물을 알고 있다. 본 발명의 액상 조성물은 산성 pH 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 바람직하게는 산성 pH는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8, 또는 pH 3.5 내지 5의 범위이다. 바람직하게는 생리학적 pH는 pH 2.5 내지 8.5, pH 4.0 내지 8.5, 또는 pH 6.0 내지 8.5의 범위이다. pH는 제약상 허용가능한 연한 산(전형적으로 HCl) 또는 제약상 허용가능한 연한 염기(전형적으로 NaOH)에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 액상 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, m-크레솔, 벤질 알코올 및 p-히드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레솔이다.
본 발명의 액상 조성물은 등장화제(tonicity agent)를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 포도당, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 함유 화합물, 예컨대 CaCl2로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 포도당의 농도는 100 내지 250 mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150 mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.
본 발명의 액상 조성물은 0.5 ㎍/mL 내지 20 ㎍/mL, 바람직하게는 1 ㎍/ml 내지 5 ㎍/ml의 메티오닌을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 액상 조성물은 L-메티오닌을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 의학적 적응증, 질환 또는 병태의 치료 방법을 나타내며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 예를 들어, 본 방법은 본원에 기술된 바와 같이 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 제2형 당뇨병 환자의 치료 방법 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 병태의 치료 방법일 수 있으며, 이는 본원에 기술된 바와 같다. 환자는 본원에 정의된 환자일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 제2형 당뇨병 환자에 있어서의 혈당 관리의 개선 방법이며, 상기 방법은 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법에서, 환자는 본원에 정의된 환자일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기술된 바와 같이 의학적 적응증, 질환 또는 병태의 치료를 위한 조성물의 제조에 있어서의 본원에 개시된 조성물의 용도를 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 제2형 당뇨병 환자의 치료를 위한 및/또는 제2형 당뇨병과 연관된 병태의 치료를 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 혈당 관리의 개선, 내당능의 개선, 식후 혈장 포도당 농도의 개선, 식후 혈장 포도당 변동폭의 개선, 공복 혈장 포도당 농도의 개선, 및/또는 HbA1c 값의 개선을 위한 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 환자는 본원에 정의된 환자일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 예시된다.
도면 설명
도 1 - 임의의 이유로 인한 치료 중단까지의 시간에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 누적 발생률 곡선 - 무작위 집단. INS/LIXI = 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
도 2 - 방문에 의한 평균 HbA1c(%)의 그래프 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법(last observation carried forward). 주: 그래프는 구조 약물(rescue medication)의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품(investigational medicinal product)의 마지막 주사 후 14일까지 수득된 측정치를 포함하였다. INS/LIXI = 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
도 3 - 기저선 및 제24주(LOCF)에서의 평균 7포인트 자가 모니터링 혈장 포도당(SMPG) 프로파일(mmol/L)의 그래프 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법. 이 분석법은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사일까지 수득된 측정치를 포함하였다. INS/LIXI = 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
도 4 - 방문에 의한 기저선으로부터의 평균 체중 변화(kg)의 그래프 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법. 이 분석법은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사 후 3일까지 수득된 측정치를 포함하였다. INS/LIXI = 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
도 5 - 방문에 의한 평균적인 평균 일일 인슐린 글라진 용량(U)의 그래프 - mITT 집단. LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법. 이 분석법은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사일까지 수득된 측정치를 포함하였다. INS/LIXI = 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
실시예 1
제2형 당뇨병 환자에 있어서 메트포르민 외에 인슐린 글라진에 대하여 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물의 효능 및 안전성을 비교하는, 무작위, 24주, 공개, 2개 군, 평행군, 다기관 연구
1. 약어
AE: 유해 사례(Adverse event)
ANCOVA: 공분산 분석(Analysis of covariance)
BMI: 체질량 지수
CI: 신뢰 구간(Confidence interval)
CMH: 코크란-맨텔-핸첼(Cochran-Mantel-Haenszel)
ECG: 심전도
FPG: 공복 혈장 포도당
GFR: 사구체 여과율(Glomerular filtration rate)
GLP-1: 글루카곤-유사 펩티드-1(Glucagon-like peptide-1)
HLGT: 고위 그룹 용어(High level group term)
HLT: 고위 용어(High level term)
IMP: 임상 시험용 의약품
LOCF: 마지막 관측 값 선행 대체법
LS: 최소 자승법(Least squared)
MDRD: 신질환에서의 규정식의 변경(Modification of diet in renal disease)
mITT: 변형된 치료 의향(Modified Intent-To-Treat)
PG: 혈장 포도당
PPG: 식후 혈장 포도당
PT: 우선어(Preferred term)
SAE: 중대한 유해 사례(Serious adverse event)
SMPG: 자가 모니터링 혈장 포도당
SOC: 기관별 대분류(System organ class)
TEAE: 치료 후 발생한 유해 사례(Treatment-emergent adverse event)
2. 개요
3 결과
3.1 연구 환자
3.1.1 환자에 대한 책임
스크리닝되는 520명의 환자 중 323명(62.1%)의 환자를 13개국(칠레, 체코 공화국, 독일, 덴마크, 프랑스, 헝가리, 리투아니아, 멕시코, 폴란드, 루마니아, 슬로바키아, 스웨덴 및 미국)에 분포된 67개의 기관에서 2개의 처리군 중 하나에 무작위화하였다(조합물 군에 161명, 인슐린 글라진 군에 162명). 스크리닝 실패의 주요 원인은 스크리닝 방문시에 HbA1c 값이 프로토콜 규정된 범위 밖이라는 것이었다(520명의 스크리닝된 환자 중 133명[25.6%]). 323명의 무작위 환자는 모두 효능 분석을 위하여 mITT 집단에 포함되었고 공개 치료에 노출되었다(표 1).
3.1.2 연구용 배치
표 2는 각각의 처리군에 있어서의 환자 배치의 요약을 제공한다.
24주 연구 치료 기간 동안, 11명(6.8%)의 조합물-치료 환자는 3명(1.9%)의 인슐린 글라진-치료 환자와 비교하여 IMP를 조기에 중단하였다. 조합물-치료 환자에 있어서, 치료 중단의 가장 일반적인 이유는 "유해 사례"(인슐린 글라진 군에서의 0명의 환자에 대하여 6명의 환자[3.7%])였고, 이어서 "기타 이유" (인슐린 글라진 군에서의 2명의 환자[1.2%]에 대하여 4명의 환자[2.5%])였다.
임의의 이유로 인한 치료 중단까지의 시간이 도 1에 도시되어 있다.
[도 1]
임의의 이유로 인한 치료 중단까지의 시간에 대한 카플란-마이어 누적 발생률 곡선 - 무작위 집단
INS LIXI=인슐린 글라진 릭시세나티드 고정비 조합물, INS=인슐린 글라진.
3.1.3 인구통계적 특성 및 기저선 특성
표 3은 스크리닝 또는 기저선에서의 인구통계적 특성 및 환자 특성의 요약을 제공한다. 인구통계적 특성 및 환자 특성은 일반적으로 무작위 집단에 있어서 두 처리군 사이에서 유사하였다. 중위 연령은 58세였다. 연구 집단은 주로 백인종(98.5%)이었다.
일반적으로 당뇨병 병력 및 질환 특성은 표 4에 나타낸 바와 같이 처리군 사이에서 비견되었다. 메트포르민의 평균 일일 용량 및 사용 지속 기간은 두 처리군 사이에서 유사하였으며; 기저선에서, 평균 용량은 무작위 집단에 있어서 2084.75 mg이었다. 기저선에서의 효능 변수는 두 처리군 전체에 걸쳐 유사하였으며, 이는 섹션 3.2 효능에 예시되어 있다.
3.1.4 투여량 및 지속 기간
치료제 노출 및 최종 인슐린 용량이 표 5 및 표 6에 요약되어 있다. 치료제 노출의 중위 지속 기간은 각각의 처리군에서 169.0일이었다.
조합물 군에서, 치료 기간 마지막에서의 최종 일일 용량은 70명(43.5%)의 환자의 경우 >20 U/10 ㎍ 및 ≤40 U/20 ㎍이고 68명(42.2%)의 환자의 경우 >40 U/20 ㎍ 및 ≤60 U/30 ㎍이었다. 인슐린 글라진 군 내의 환자(16명 [9.9%])보다 더 많은, 조합물 군 내의 환자(23명 [14.3%])는 ≤20 U의 카테고리 내의 최종 일일 용량을 가졌다. 조합물 군(프로토콜에 의해 요구될 경우 0명의 환자)과 비교하여 더 많은, 인슐린 글라진 군 내의 환자(27명 [16.7%])는 >60 U의 최종 일일 용량을 가졌다.
3.2 효능
3.2.1 일차 효능 종점
주요 분석법
표 7에는 마지막 관측 값 선행 대체법(LOCF)의 접근법을 이용하여 빠진 데이터를 입력하는 것을 이용한 ANCOVA 분석법을 이용한 HbA1c에 있어서의 기저선으로부터 제24주까지의 변화, 일차 효능 종점의 결과가 요약되어 있다. HbA1c에 있어서의 기저선으로부터 제24주까지의 최소 자승(LS) 평균 변화율은 조합물 군의 경우 -1.82%이고 인슐린 글라진 군의 경우 -1.64%였다(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -0.17%; 95% CI = -0.312% 내지 -0.037%). 사전 명시된 일차 분석을 기반으로 하면, 인슐린 글라진 군과 비교하여 조합물 군의 비열등성이 입증되었으며, 그 이유는 LS 평균 차이의 양측 95% CI의 상계가 0.4%의 소정 비열등성 한계보다 더 작기 때문이었다. 인슐린 글라진에 비하여 조합물의 통계학적 우월성이 또한 입증되었다(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -0.17%; p-값 = 0.0130).
도 2는 24주의 치료 기간 동안 시간이 지남에 따른 HbA1c의 평균(±SE)를 도시한다. 처리군 둘 모두에 있어서, HbA1c 평균의 최대 감소는 제24주에 관찰되었다.
[도 2]
방문에 의한 평균 HbA1c(%)의 그래프 - mITT 집단
LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법.
주: 상기 그래프는 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사 후 14일까지 수득된 측정치를 포함함.
INS/LIXI=인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
표 8은 각각 제24주에서의 ≤6.5% 또는 <7%의 HbA1c를 갖는 반응자의 비율을 제공한다. 군간 차이는 95% CI의 비율 차이에 의해 예시되는 바와 같이 통계학적으로 유의하지 않지만, 인슐린 글라진 군과 비교하여 더 큰 백분율의 조합물 군 내의 환자가 표적 HbA1c≤6.5%(71.9% 대 64.6%) 또는 <7%(84.4% 대 78.3%)에 도달하였다.
3.2.2 기타 핵심 효능 종점
표 9 내지 표 14에는 각각 식후 2시간 PG, PG 변동폭, 평균 7포인트 SMPG 프로파일, 체중, 평균 인슐린 일일 용량 및 FPG의 ANCOVA 분석이 요약되어 있다. 도 3 내지 도 5는 치료 기간 동안 시간이 지남에 따른 평균 7포인트 SMPG 프로파일, 체중, 및 평균 인슐린 일일 용량이 도시되어 있다.
조합물을 이용한 치료는 식후 2시간 PG 및 PG 변동폭 결과에 의해 예시되는 바와 같이 인슐린 글라진과 비교하여 식후 혈당 관리를 유의하게 개선시켰다. 식후 2시간 PG(표 9)에 있어서, 기저선으로부터 제24주까지의 LS 평균 변화는 조합물 군의 경우 -7.49 mmol/L이고 인슐린 글라진 군의 경우 -4.33 mmol/L였다(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -3.17 mmol/L; p-값<.0001). 식후 2시간 PG 변동폭(표 10)에 있어서, 기저선으로부터 제24주까지의 LS 평균 변화는 조합물 군의 경우 -3.91mmol/L이고 인슐린 글라진 군의 경우 -0.67 mmol/L였다(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -3.24 mmol/L; p-값<.0001).
평균 7포인트 SMPG(표 11)에 있어서, 조합물-치료 환자는 인슐린 글라진-치료 환자와 비교하여 통계학적으로 유의하게 더 크게 감소하였다(-0.30 mmol/L의 LS 평균 차이; p-값 = 0.0154). 도 3은 기저선 및 제24주(LOCF)에서의 각각의 시점에 있어서의 7포인트 SMPG를 도시한다.
[도 3]
기저선 및 제24주(LOCF)에서의 평균 7포인트 자가 모니터링 혈장 포도당(SMPG) 프로파일(mmol/L)의 그래프 - mITT 집단
LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법.
주: 상기 분석은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사일까지 수득된 측정치를 포함함.
INS/LIXI=인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
LS 평균 체중은 조합물-치료 환자의 경우 기저선으로부터 제24주까지 0.97 kg만큼 감소하고, 인슐린 글라진-치료 환자의 경우 0.48 kg만큼 증가하였으며(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -1.44 kg), 이때 처리군 사이에서 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되었다(p-값<.0001)(표 12).
[도 4]
방문에 의한 기저선으로부터의 체중(kg)의 평균 변화의 그래프 - mITT 집단
LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법.
주: 상기 분석은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사 후 3일까지 수득된 측정치를 포함함.
INS/LIXI=인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
제24주에서의 평균 인슐린 글라진 일일 용량에 있어서의 LS 평균은 조합물 군의 경우 36.08 U이고 인슐린 글라진 군의 경우 39.32 U이며, 처리군 사이의 차이는 뚜렷한 경계선이었다(인슐린 글라진에 대한 LS 평균 차이 = -3.24 U; p-값 = 0.0583)(표 13).
[도 5]
방문에 의한 평균적인 평균 일일 인슐린 글라진 용량(U)의 그래프 - mITT 집단
LOCF = 마지막 관측 값 선행 대체법.
주: 상기 분석은 구조 약물의 도입 전에, 그리고 임상 시험용 의약품의 마지막 주사일까지 수득된 측정치를 포함함.
INS/LIXI=인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물, INS = 인슐린 글라진.
기저선으로부터 제24주까지의 FPG의 평균 변화에 있어서의 유사한 감소(LS 평균: 조합물 군에서 -3.35 mmol/L; 인슐린 글라진 군에서 -3.51 mmol/L)가 관찰되었다.
24주간의 치료 기간 동안 인슐린 글라진 군 내의 단지 1명의 환자가 구조 요법을 요구하였다.
3.3 안전성
증후성 저혈당 사례를 특정 저혈당 사례 형태로, 그리고 AE CRF 페이지가 아닌 것으로 문서화하였으며, 따라서 이를 TEAE 요약에 포함시키지 않았다. 이는 TEAE와는 별도로 요약되어 있다 (섹션 3.3.5 참조).
3.3.1 치료 후 발생한 유해 사례
표 15는 24주간의 공개 치료 기간 동안 유해 사례가 있었던 환자에 대한 전체 요약을 제시한다. 인슐린 글라진 군 내의 환자(82명 [50.6%])보다 약간 더 많은 조합물 군 내의 환자(86명 [53.4%])가 TEAE를 보고하였는데, 이는 주로 위장관 장애 SOC 사례(조합물 군에서 25명[15.5%] 대 인슐린 글라진 군에서 15명[9.3%])의 차이에 기인한다. 표 16에 나타낸 바와 같이, 조합물 군에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 오심이고(인슐린 글라진 군에서의 0명에 대하여 12명[7.5%]) 인슐린 글라진 군에서는 두통이었다(조합물 군에서의 8명[5.0%]에 대하여 12명[7.4%]).
3.3.2 치료 후 발생한 중대한 유해 사례인 사망
이 연구에서 사망은 보고되지 않았다. 치료 후 발생한 SAE를 갖는 환자의 수는 조합물 군에서 9명(5.6%)이고 인슐린 글라진 군에서 6명(3.7%)이었으며, 이는 임의의 특정 SOC에서의 주목할 만한 증가 없이 다양한 SOC에 걸쳐 분포하였다(표 17).
3.3.3 철회를 초래하는 유해 사례
조합물 군 내의 6명의 환자(3.7%)는 인슐린 글라진 군 내에서는 아무도 없다는 것과 비교하여 TEAE로 인하여 치료를 중단하였다(표 18). 이러한 환자 중 2명의 경우, 치료 중단을 초래하는 TEAE는 위장관 장애 SOC(오심 및/또는 구토)로부터의 것이었다. 오심 및 구토가 있는 1명의 환자와, 오심 및 두통이 있는 1명의 환자는 제66일 및 제53일에 IMP를 중단하였으며, 이들의 마지막 인슐린 일일 용량은 각각 52 U(릭시세나티드 26 ㎍) 및 18 U(릭시세나티드 9 ㎍)이었다.
과민증을 갖는 환자는 제1 투약일에 IMP를 중단하였다. 이러한 사례는 ARAC에 의한 알러지 반응으로서 양성으로 판정되는 것이 아니었다. 각각의 환자에 있어서의 착란 상태 및 현기증은 증후성 저혈당과 관련되지 않은 것으로 확인되었다.
3.3.4 기타 유의한 유해 사례
총 6명의 환자(조합물 군 내의 5명의 환자 및 인슐린 글라진 군 내의 1명의 환자)가 주사 부위 반응을 경험하였다(표 19). 이러한 반응 중 어떠한 것도 중대한 것으로 또는 중증인 것으로 간주되지 않거나 치료 중단을 초래하지 않았다.
총 2명의 환자(각각의 군에서 1명[1.6%])가 알러지성 비염으로 동일하게 진단되는, ARAC에 의해 알러지 반응으로서 양성으로 판정된 6가지의 사례를 보고하였다. 어떠한 것도 아마도 IMP와 관련된 것으로 판정되지 않았다(표 20).
프로토콜에 따라, 반복 측정에 의해 확인된, ≥20 pg/mL의 칼시토닌의 임의의 증가 또는 정상 범위의 상한치(ULN)의 2배보다 많은 아밀라아제 및/또는 리파아제의 임의의 증가를 모니터링하고 특정 AE 형태로 문서화하였다. 치료 기간 동안, 3명의 환자(조합물 군에서 2명[1.2%] 및 인슐린 글라진 군에서 1명[0.6%])는 리파아제 증가(>2 ULN)의 TEAE를 갖고, 1명의 환자(인슐린 글라진 군 내)는 아밀라아제 증가(>2 ULN)의 TEAE를 가졌으며, 이는 특정 AE 형태로 보고되었다. 어떠한 환자도 칼시토닌 증가(≥20 pg/mL)의 TEAE를 보고하지 않았다.
치료 기간 동안 1 이상의 값의 리파아제 또는 아밀라아제≥3 ULN, 또는 1 이상의 값의 칼시토닌≥20 pg/ml을 갖는 환자의 수를 또한 요약하였다. 인슐린 글라진 군 내의 1명의 환자는 1 이상의 값의 아밀라아제≥3 ULN을 갖고, 5명의 환자(조합물 군에서 4명 및 인슐린 글라진 군에서 1명)는 1 이상의 값의 리파아제≥3 ULN을 가졌다. 인슐린 글라진 군 내의 1명의 환자는 1의 값의 칼시토닌≥20 pg/ml(그러나 <50 pg/ml)을 가졌으며, 이때 재검사한 값은 정상 범위 이내였다.
조합물 군 내의 1명의 환자 및 인슐린 글라진 군 내의 1명의 환자는 각각, 심혈관 사례 판결 위원회(cardiovascular events adjudication committee; CAC)에 의해 주요 심혈관 사례로서 판결된 2가지의 사례(불안정 협심증 및 경피 관상동맥 중재술[PCI]로 인한 입원) 및 1가지의 사례(PCI)를 가졌다.
3.3.5 기타 안전성 관찰 - 증후성 저혈당
증후성 저혈당 사례(문서로 기록된, 예상, 및 중증 증후성 저혈당을 포함함)가 40명(24.7%)의 인슐린 글라진 치료 환자와 비교하여 조합물로 치료된 40명(24.8%)의 환자에서 보고되었다. 환자-연수당 증후성 저혈당 사례의 수는 상기 처리군 둘 모두에서 1.11이었다. 어떠한 군에서도 중증 증후성 저혈당은 보고되지 않았다(표 21).
혈장 포도당이 ≤70 mg/dL(3.9 mmol/L)인 문서로 기록된 증후성 저혈당의 비율은 상기 처리군 둘 모두에서 유사하였다(각각 조합물 군 및 인슐린 글라진 군에서 35명[21.7%] 대 37명[22.8%]). 혈장 포도당이 <60 mg/dL(3.3 mmol L)인 문서로 기록된 증후성 저혈당에 있어서 상기 비율은 인슐린 글라진 군에 대하여 조합물 군에서 더 높았다 [20명(12.4%) 대 9명(5.6%)].
실시예 2
T2DM에 걸린 환자에 있어서 메트포르민 외에 인슐린 글라진 단독 및 릭시세나티드 단독에 대하여 인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물의 효능 및 안전성을 비교하는, 무작위, 30주, 실약-대조, 공개, 3개 처리군, 평행군 다기관 연구.
연구의 제목 및 명칭
의학적 상태
연구 목적
연구 설계
인슐린 글라진/릭시세나티드 고정비 조합물은 100 U/mL의 인슐린 글라진 및 50 ㎍/mL의 릭시세나티드를 포함한다. 인슐린 글라진 제형(란투스)은 100 U/ml의 인슐린 글라진을 포함한다. 릭시세나티드 제형(릭수미아(Lyxumia))은 50 ㎍/ml의 릭시세나티드(10 ㎍의 용량의 릭시세나티드를 투여할 경우) 또는 100 ㎍/ml의 릭시세나티드(20 ㎍의 용량의 릭시세나티드를 투여할 경우)를 포함한다. 메트포르민을 일일 1.0 g 이상 또는 일일 1.5 g 이상의 용량으로 투여한다.
연구 집단
Claims (27)
- (a) 릭시세나티드 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및
(b) 인슐린 글라진 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하며,
화합물 (b)는 100 U/ml의 농도로 존재하고, 화합물 (a)는 50 ㎍/ml의 농도로 존재하는, 제2형 진성당뇨병의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물로서,
메트포르민 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 이용한 치료에 대한 애드온(add-on)으로서 투여되는 것인 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 체중 1 kg당 0.25 내지 1.5 U의 용량의 인슐린 글라진의 투여에 의해 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 체중 1 kg당 0.05 내지 0.5 ㎍의 용량의 릭시세나티드의 투여에 의해 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체가 비만인 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 제2형 진성당뇨병은 메트포르민 단독에 의해서는 적당하게 관리되지 않는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체는 상기 조성물을 이용한 치료의 시작시에 7% 이상, 8% 이상 또는 9% 이상의 범위의 HbA1c 값을 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체는 상기 조성물을 이용한 치료의 시작시에 7 mmol/L 이상, 8 mmol/L 이상, 9 mmol/L 이상, 10 mmol/L 이상 또는 11 mmol/L 이상의 공복 혈장 포도당 농도를 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 환자는 상기 조성물을 이용한 치료의 시작시에 8 mmol/L 이상, 9 mmol/L 이상, 10 mmol/L 이상 또는 11 mmol/L 이상의 자가-모니터링 혈장 포도당 농도를 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체는 상기 조성물을 이용한 치료의 시작시에 12 mmol/L 이상, 13 mmol/L 이상, 14 mmol/L 이상, 15 mmol/L 이상, 16 mmol/L 이상 또는 17 mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 포도당을 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 환자는 상기 조성물을 이용한 치료의 시작시에 5 mmol/L 이상, 5.5 mmol/L 이상, 6 mmol/L 이상, 6.5 mmol/L 이상 또는 7 mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 포도당 변동폭을 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 환자는 GLP-1 수용체 작동제 및/또는 인슐린을 받지 않는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 비경구 투여되는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체는 50세 이상인 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료될 대상체는 30 kg/m2 이상, 31 kg/m2 이상, 32 kg/m2 이상 또는 33 kg/m2 이상의 체질량 지수를 갖는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 일일 1.5 g 이상의 메트포르민을 이용한 치료는 제2형 진성당뇨병을 적당하게 관리하지 못하는 상기 용도의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 현장(on-site) 혼합 조성물이 아니라는 단서하의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 용기 내에 제공된 제약 조성물.
- (i) (a) 릭시세나티드 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및
(b) 인슐린 글라진 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하며,
화합물 (b)는 100 U/ml의 농도로 존재하고, 화합물 (a)는 50 ㎍/ml의 농도로 존재하는 제약 조성물; 및
(ii) 메트포르민 및/또는 이의 제약상 허용가능한 염
을 포함하는 제약 조합물. - 삭제
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