JP2002506792A - Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 作用の遅延プロフィールを有するヒトグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）のＮ末端修飾誘導体及びそのアナログ、並びに肥満症、インスリン依存性又はインスリン非依存性糖尿病の治療のための医薬組成物におけるこれら誘導体の使用に関する。ＧＬＰ−１誘導体は、少なくとも１のアミノ酸残基に結合した脂溶性置換基を有し、任意に置換された５−又は６−員環システム、例えばイミダゾールを含む置換基でＮ末端が置換されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、作用の遅延性プロフィールを有する、ヒトグルカゴン様ペプチド−
１（ＧＬＰ−１）の新規誘導体並びにそのフラグメント及びアナログに、並びに
医薬組成物におけるこのような誘導体の使用に関する。

【０００２】 発明の背景 ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）は、グルコース代謝並びに胃腸分泌
及び代謝において調節機能を有する重要な腸ホルモンである。ヒトＧＬＰ−１は
、膵臓及び脳において、遠位回腸中のＬ細胞において合成されるプレプログルカ
ゴン起源の３７アミノ酸残基ペプチドである。プレプログルカゴンの、ＧＬＰ−
１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）及びＧＬＰ−２への進行は主に
Ｌ細胞内でおこる。

【０００３】 ＷＯ８７／０６９４１（The General Hospital Corporation）は、ＧＬＰ−１
（７−３７）及びその機能的誘導体を含むペプチドフラグメント、並びにそのイ
ンスリン向性剤としての使用を開示する。 ＷＯ９０／１１２９６（The General Hospital Corporation）は、ＧＬＰ−１
（７−３６）及びその機能的誘導体を含み、ＧＬＰ−１（１−３６）又はＧＬＰ
−１（１−３７）のインスリン向性活性を超えるインスリン向性活性を有するペ
プチドフラグメント及びそれらのインスリン向性剤としての使用を開示する。

【０００４】 ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸配列は
次の通りである。

【０００５】

【化５】

【０００６】 （式中、Ｘは、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドについてＮＨ₂ であり、ＸはＧ
ＬＰ−１（７−３７）についてＧｌｙ−ＯＨである）。 ＷＯ９１／１１４５７（Buckley ら) は、活性ＧＬＰ−１ペプチド７−３４、
７−３５、７−３６、及び７−３７のアナログを開示する。 ＷＯ９８／０８８７１は、脂溶性置換基が少なくとも１のアミノ酸残基に結合
しているＧＬＰ−１誘導体を開示する。その脂溶性置換基は、特に、例えば１２
〜２４炭素原子を含む長鎖の基である。

【０００７】 ＥＰ０７０８１７９−Ａ２（Eli Lilly & Co) は、Ｎ末端イミダゾール基、及
び任意に、位置３４のリシン残基に結合した非分枝Ｃ₆ −Ｃ₁₀アシル基を含むＧ
ＬＰ−１アナログ及び誘導体を開示する。 本発明の目的は、修飾ＧＬＰ−１誘導体を供することである。 発明の概要 最も広い態様において、本発明は、ＧＬＰ−１（７−１３）の誘導体及びその
アナログに関する。本発明による誘導体は、作用の遅延性プロフィールを含む、
興味ある薬理特性を有する。その誘導体は、より代謝的に及び物理的に安定であ
り、より可溶性である。

【０００８】 本発明のＧＬＰ−１誘導体及びアナログは、少なくとも１のアミノ酸残基及び
Ｎ末端アミノ酸（即ち位置７のヒスチジン残基が改変されている）に結合した（
（任意にスペーサーを介する）脂溶性置換基を含む。その脂溶性置換基は、特に
、ＷＯ９８／０８８７１（Novo Nordisk A/S) に記載される型の長鎖の基であり
、Ｎ末端置換基は、任意に置換された５又は６員環システム、例えばイミダゾー
ルを含む。

【０００９】 従って、本発明は、式II： Ａ−ＨＮ−ＧＬＰ−１（８−Ｂ）−Ｘ （II） 〔式中、Ａは、

【００１０】

【化６】

【００１１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は、独立して、Ｈ、任意にフェニルで置換された
１〜６の炭素原子を有する低級アルキル、ＮＨ₂ ，ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル
）、−ＯＨ、１〜６の炭素原子を有する低級アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（
低級アルキル）又はＣＦ₃ であり、ここでフェニルは、ＮＨ₂ ，−ＯＨ、１〜６
の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ₂ −
（低級アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）又はＣＦ₃ から選択される少
なくとも１の基で任意に置換されるか、又はＲ¹ 及びＲ² は、一緒に結合を形成
し；そしてＹは、

【００１２】

【化７】

【００１３】 からなる群から選択される５又は６員環システムであり、ここでＺはＮ，Ｏ又は
Ｓであり、該環システムは、ＮＨ₂ ，ＮＯ₂ ，ＯＨ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 及びアリールからなる群から選択される１又は複数の官
能基で任意に置換される）であり； Ｂは、３５〜４５の範囲の整数であり；そして Ｘは、−ＯＨ，−ＮＨ₂ 、又はＣ_1-6 アルキルアミドもしくはＣ_1-6 ジアルキ
ルアミド基である〕 の親ペプチドを含むＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログであって、 前記ＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログがその少なくとも１のアミノ酸残基に結
合した脂溶性置換基を含むものに関する。

【００１４】 特に、本発明は、式II： Ａ−ＨＮ−ＧＬＰ−１（８−Ｂ）−Ｘ （II） 〔式中、Ａは、

【００１５】

【化８】

【００１６】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は、独立して、Ｈ、任意にフェニルで置換された
低級アルキル、ＮＨ₂ ，ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＯＨ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級アルキル）又はＣＦ₃ であり、ここでフェニルは
、ＮＨ₂ ，−ＯＨ、１〜６の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコ
キシ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）又
はＣＦ₃ から選択される少なくとも１の基で任意に置換されるか、又はＲ¹ 及び
Ｒ² は、一緒に結合を形成し；そしてＹは、

【００１７】

【化９】

【００１８】 からなる群から選択される５又は６員環システムであり、ここでＺはＮ，Ｏ又は
Ｓであり、該環システムは、ＮＨ₂ ，ＮＯ₂ ，ＯＨ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 及びアリール（即ち上述の通りフェニルで任意に置換さ
れる）からなる群から選択される１又は複数の官能基で任意に置換される）であ
り、但しＡはヒスチジンでなく； Ｂは、３５〜４５の範囲の整数であり；そして Ｘは、−ＯＨ，−ＮＨ₂ 、又はＣ_1-6 アルキルアミドもしくはＣ_1-6 ジアルキ
ルアミド基である〕 のＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログであって、 （スペーサーを任意に介する）脂溶性置換基が少なくとも１のアミノ酸残基に結
合し、但し該脂溶性置換基がアシル基でありスペーサーが存在しない場合、該ア
シル基は少なくとも１２の炭素原子を含むＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログに
関する。 発明の詳細な記載 本発明のＧＬＰ−１誘導体を記述するために簡単なシステムを用いる。例えば
、Ｇｌｙ⁸ −ＧＬＰ−１（７−３７）は、位置１〜６のアミノ酸残基の削除及び
位置８の天然のアミノ酸残基（Ａｌａ）のＧｌｙでの置換によりＧＬＰ−１（１
−３７）に関係するペプチドを指す。同様に、Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−テトラデカノイ
ル）−ＧＬＰ−１（７−３７）は、位置３４のＬｙｓ残基のε−アミノ基がテト
ラデカノイル化されているＧＬＰ−１（７−３７）を指す。Ｃ末端に伸長したＧ
ＬＰ−１アナログを引用する場合、特に示さなければ位置３８のアミノ酸残基は
Ａｒｇであり、特に示さなければ位置３９のアミン酸残基はＡｒｇであり、そし
て特に示さなければ位置４０のアミノ酸残基はＡｓｐである。また、Ｃ末端に伸
長したアナログが位置４１，４２，４３，４４又は４５まで伸長するなら、この
伸長部のアミノ酸配列は、特に示さなければヒトプレプログルカゴン内の対応す
る配列と同じである。

【００１９】 本発明は、ネイティブＧＬＰ−１の誘導体及びＧＬＰ−１アナログの誘導体に
関する。好ましい実施形態において、その誘導体はＧＬＰ−１（７−４５）の誘
導体又はそのフラグメントである。より好ましい実施形態において、誘導体はネ
イティブＧＬＰ−１（７−３６）の誘導体である。別のより好ましい実施形態に
おいて、誘導体はネイティブＧＬＰ−１（７−３７）の誘導体である。別のより
好ましい実施形態において、誘導体はネイティブＧＬＰ−１（７−３８）の誘導
体である。

【００２０】 ＧＬＰ−１アナログ 本発明は、ＧＬＰ−１のアナログの誘導体にも関する。用語“アナログ”は、
親ペプチドの１又は複数のアミノ酸残基の、他のアミノ酸残基での置換により親
ペプチドに関係するペプチドとして本明細書で定義される。 式IIのＧＬＰ−１誘導体において、Ｂは好ましくは３６，３７又は３８である
。

【００２１】 式IIのＧＬＰ−１誘導体において、１５まで、好ましくは１０までのアミノ酸
残基を、いずれかのα−アミノ酸残基で、特に遺伝子コードによりコードされ得
るいずれかのα−アミノ酸残基で交換することができる。好ましいアナログは、
６までのアミノ酸残基が、遺伝コードによりコードされ得るいずれかのα−アミ
ノ酸残基で交換されているものである。

【００２２】 好ましいＧＬＰ−１誘導体又はアナログは、 Ｂが３６であり、そして親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴及びＬｙｓ³⁶からな
る群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含み； Ｂが３７であり、そして親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬｙ
ｓ³⁷からなる群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含み；又は Ｂが３８であり、そして親ペプチドがＡｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬｙ
ｓ³⁸からなる群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含む ものである。

【００２３】 更なる好ましい実施形態において、本発明の誘導体のための親ペプチドは、

【００２４】

【化１０】

【００２５】 である。 更に好ましい実施形態において、本発明の誘導体のための親ペプチドは、

【００２６】

【化１１】

【００２７】 である。 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶−ＧＬＰ
−１（７−３７），Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７），Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１
（７−３７），Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），Ａｒｇ²⁶Ｌｙ
ｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），
Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ²⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（
７−３７），Ｇｌｙ⁸ Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ^{26,3 4} Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１
（７−３７）及びＧｌｙ⁸ Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ³⁶−ＧＬＰ−１（７−３７）を含む群
から選択されるＧＬＰ−１誘導体に関する。

【００２８】 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁸ −ＧＬＰ−１（７−３８），Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ³⁸−ＧＬＰ−１（７−３８），
Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ^36,38 −ＧＬＰ−１（７−３８），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ ³⁸ −ＧＬＰ−１（７−３８）及びＧｌｙ⁸ Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ^36,38 −ＧＬＰ−
１（７−３８）を含む群から選択されるＧＬＰ−１誘導体に関する。

【００２９】 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁹ −ＧＬＰ−１（７−３９），Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ^36,39 −ＧＬＰ−１（７−３９
），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ²⁶Ｌｙｓ³⁹−ＧＬＰ−１（７−３９）及びＧｌｙ⁸ Ａｒｇ^{26 ,34} Ｌｙｓ^36,39 −ＧＬＰ−１（７−３９）を含む群から選択されるＧＬＰ−１
誘導体に関する。

【００３０】 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ⁴⁰ −ＧＬＰ−１（７−４０），Ａｒｇ^26,34 Ｌｙｓ^36,40 −ＧＬＰ−１（７−４０
），Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ³⁴Ｌｙｓ⁴⁰−ＧＬＰ−１（７−４０）及びＧｌｙ⁸ Ａｒｇ^{26 ,34} Ｌｙｓ^36,40 −ＧＬＰ−１（７−４０）を含む群から選択されるＧＬＰ−１
誘導体に関する。

【００３１】 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、

【００３２】

【化１２】

【００３３】

【化１３】

【００３４】

【化１４】

【００３５】

【化１５】

【００３６】 であるＧＬＰ−１誘導体に関する。 更に好ましい実施形態において、本発明は、親ペプチドが、

【００３７】

【化１６】

【００３８】

【化１７】

【００３９】 であるＧＬＰ−１誘導体に関する。 最も好ましい実施形態において、本発明は、式III ：

【００４０】

【化１８】

【００４１】 （式中、 Ｘａａ（位置７）は（本明細書で定義される）基Ａのいずれかであり、 Ｘａａ（位置８）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ
，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置９）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１１）はＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１４）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１６）はＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１７）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１８）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１９）はＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
あり、 Ｘａａ（位置２０）はＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
ｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２１）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２２）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２３）はＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
あり、 Ｘａａ（位置２４）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２５）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２６）はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで
あり、 Ｘａａ（位置２７）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３０）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３１）はＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
あり、 Ｘａａ（位置３２）はＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３３）はＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅ
ｕ，Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３４）はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり、 Ｘａａ（位置３５）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３６）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり、 Ｘａａ（位置３７）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり又は削除され、 Ｘａａ（位置３８）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり又は
削除され、 Ｘａａ（位置３９）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり又は
削除され、 Ｘａａ（位置４０）はＡｓｐ，Ｇｌｕ、又はＬｙｓであり又は削除され、 Ｘａａ（位置４１）はＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
あり又は削除され、 Ｘａａ（位置４２）はＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐであり又は削除され
、 Ｘａａ（位置４３）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり又は削除され、 Ｘａａ（位置４４）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり又は削除され、 Ｘａａ（位置４５）はＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり又は削除され
る） のＧＬＰ−１アナログの誘導体、又は （ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキルア
ミド、もしくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）その医薬として
許容される塩であって、 （ｉ）位置３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４のアミノ酸が
削除されている場合、該アミノ酸の下流の各々のアミノ酸も削除され、 （ii）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
ちの１又は複数に結合し、そして （iii)ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるものに関する。

【００４２】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との間の異
なるアミノ酸の総数は６を超えない。好ましくは、異なるアミノ酸の数は５であ
る。より好ましくは、異なるアミノ酸の数は４である。更により好ましくは、異
なるアミノ酸の数は３である。更により好ましくは、異なるアミノ酸の数は２で
ある。最も好ましくは異なるアミノ酸の数は１である。異なるアミノ酸の数を決
定するために、本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体のアミノ酸配列を、対応す
るネイティブＧＬＰ−１と比較するべきである。例えば、誘導体Ｇｌｙ⁸ Ａｒｇ ²⁶ Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−（７−デオキシコロイル））−ＧＬＰ−１（７−４０）と対
応するネイティブＧＬＰ−１（即ちＧＬＰ−１（７−４０））との間には２つの
異なるアミノ酸（位置８及び２６）がある。同様に、誘導体Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（
７−デオキシコロイル））Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−４０）と対応するネイテ
ィブＧＬＰ−１との間には唯一の異なるアミノ酸（位置３４）がある。

【００４３】 本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体は、好ましくは、１又は２のみＬｙｓを
有する。その一方又は両方のＬｙｓのε−アミノ基は脂溶性置換基で置換されて
いる。好ましくは、本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体は唯一のＬｙｓを有す
る。より好ましい実施形態において、ＧＬＰ−１アナログの誘導体のカルボキシ
末端に位置した唯一のＬｙｓが存在する。更により好ましい実施形態において、
本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体は唯一のＬｙｓを有し、Ｇｌｕ又はＡｓｐ
がＬｙｓに隣接する。

【００４４】 好ましい実施形態において、位置３７〜４５のアミノ酸は欠如している。 別の好ましい実施形態において、位置３８〜４５のアミノ酸は欠如している。 別の好ましい実施形態において、位置３９〜４５のアミノ酸は欠如している。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置８）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ
，Ｔｈｒ、又はＶａｌである。

【００４５】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置９）はＧｌｕである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１１）はＴｈｒである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１４）はＳｅｒである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１６）はＶａｌである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１７）はＳｅｒである。

【００４６】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１８）はＳｅｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌ
ｕ、又はＡｓｐである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置１９）はＴｙｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌ
ｕ、又はＡｓｐである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２０）はＬｅｕ，Ｌｙｓ，Ｇｌ
ｕ、又はＡｓｐである。

【００４７】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２１）はＧｌｕ，Ｌｙｓ、又は
Ａｓｐである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２２）はＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２３）はＧｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。

【００４８】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２４）はＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２５）はＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２６）はＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＡｒｇである。

【００４９】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置２７）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又は
Ｌｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３０）はＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３１）はＴｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。

【００５０】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３２）はＬｅｕ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３３）はＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３４）はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌ
ｕ、又はＡｓｐである。

【００５１】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３５）はＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３６）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌ
ｕ、又はＡｓｐである。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３７）はＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓ
ｐ、又はＬｙｓである。

【００５２】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３８）はＡｒｇ、又はＬｙｓで
あるか又は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置３９）は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４０）は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４１）は削除される。

【００５３】 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４２）は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４３）は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４４）は削除される。 別の好ましい実施形態において、Ｘａａ（位置４５）は削除される。 別の好ましい実施形態において、位置２６のＸａａはＡｒｇであり、位置３７
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３６）のアミノ酸である。

【００５４】 別の好ましい実施形態において、位置２６のＸａａはＡｒｇであり、位置３８
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３７）のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置２６のＸａａはＡｒｇであり、位置３９
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３８）のアミノ酸である。

【００５５】 別の好ましい実施形態において、位置３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３７
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３６）のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３８
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３７）のアミノ酸である。

【００５６】 別の好ましい実施形態において、位置３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３９
〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ
−１（７−３８）のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、
位置３６のＸａａはＬｙｓであり、位置３７〜４５のＸａａの各々は削除され、
そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸である
。

【００５７】 別の好ましい実施形態において、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、
位置３６のＸａａはＬｙｓであり、位置３８〜４５のＸａａの各々は削除され、
そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸である
。 別の好ましい実施形態において、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、
位置３６のＸａａはＬｙｓであり、位置３９〜４５のＸａａの各々は削除され、
そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸である
。

【００５８】 別の好ましい実施形態において、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、
位置３８のＸａａはＬｙｓであり、位置３９〜４５のＸａａの各々は削除され、
そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸である
。 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置３７のＸａａはＧｌｕであり、位置３６のＸａａはＬｙｓ
であり、位置３８〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々は
ネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸である。

【００５９】 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置３７のＸａａはＧｌｕであり、位置３６のＸａａはＬｙｓ
であり、位置３９〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々は
ネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置３７のＸａａはＧｌｕであり、位置３８のＸａａはＬｙｓ
であり、位置３９〜４５のＸａａの各々は削除され、そして他のＸａａの各々は
ネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸である。

【００６０】 別の好ましい実施形態において、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓで
あり、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａａの各
々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３６）の
アミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓで
あり、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａａの各
々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３７）の
アミノ酸である。

【００６１】 別の好ましい実施形態において、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓで
あり、位置２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａａの各
々は削除され、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３８）の
アミノ酸である。 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓであり、そして位置
２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａａの各々は削除さ
れ、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３６）のアミノ酸で
ある。

【００６２】 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓであり、そして位置
２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａａの各々は削除さ
れ、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸で
ある。

【００６３】 別の好ましい実施形態において、位置８のＸａａはＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又
はＶａｌであり、位置１８，２３又は２７のＸａａはＬｙｓであり、そして位置
２６及び３４のＸａａはＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａａの各々は削除さ
れ、そして他のＸａａの各々はネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸で
ある。 誘導体 用語“誘導体”は、酵素を伴い又は伴わない化学的手段により、例えばアルキ
ル化、アシル化、エステル形成又はアミド形成による、ペプチドの１又は複数の
アミノ酸残基の修飾として定義される。

【００６４】 修飾ヒスチジン 本発明のＧＬＰ−１誘導体において、位置７のヒスチジン残基は修飾される。
特に、位置７のヒスチジン残基は、 基Ａ： 〔式中、Ａは、

【００６５】

【化１９】

【００６６】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は、独立して、Ｈ、任意にフェニルで置換された
低級アルキル、ＮＨ₂ ，ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＯＨ、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級アルキル）又はＣＦ₃ であり、ここでフェニルは
、ＮＨ₂ ，−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級
アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）又はＣＦ₃ から選択される少なくと
も１の基で任意に置換されるか、又はＲ¹ 及びＲ² は、一緒に結合を形成し；そ
してＹは、

【００６７】

【化２０】

【００６８】 からなる群から選択される５又は６員環システムであり、ここでＺはＮ，Ｏ又は
Ｓであり、該環システムは、ＮＨ₂ ，ＮＯ₂ ，ＯＨ、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 及びアリール（即ち上述の通り任意にフェニルで置換さ
れる）からなる群から選択される１又は複数の官能基で任意に置換される）であ
り、但しＡはヒスチジンでない〕 でおきかえられる。

【００６９】 用語“低級アルキル”及び“低級アルコキシ”は、各々１〜６の炭素原子を有
するアルキル又はアルコキシ基をいう、 好ましい実施形態において、Ａは

【００７０】

【化２１】

【００７１】 である。 別の好ましい実施態様において、Ａは

【００７２】

【化２２】

【００７３】 である。 別の好ましい実施形態において、Ａは

【００７４】

【化２３】

【００７５】 である。 別の好ましい実施形態において、Ａは、

【００７６】

【化２４】

【００７７】 である。 別の好ましい実施形態において、Ａは

【００７８】

【化２５】

【００７９】 である。 別の好ましい実施形態において、Ａは４−イミダゾプロピオニルである。 別の好ましい実施形態において、Ａは４−イミダゾアセチルである。 別の好ましい実施形態において、Ａは４−イミダゾ−α、α−ジメチル−アセ
チルである。

【００８０】 別の好ましい実施形態において、式IIのＧＬＰ−１誘導体は、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα
−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα
−オクタノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα
−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル
（Ｎγ−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（β−アラニル（Ｎγ−
ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）、 Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イソプロプ−２−エノイル
）、Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル（Ｎγ−ヘキサデカノイル）））
ＧＬＰ−１（８−３７）、 Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イルアセチル）、Ｌｙｓ²⁶ （Ｎε−（γ−アミノブチロイル（Ｎγ−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（
８−３７）、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル
（Ｎγ−テトラデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）、 デスアミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル
（Ｎγ−オクタデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７） から選択される。 脂溶性置換基 ＧＬＰ−１誘導体の作用の満足いく遅延プロフィールを得るために、親ＧＬＰ
−１ペプチドに結合した脂溶性置換基は、４〜４０の炭素原子、より好ましくは
８〜２５の炭素原子、特に１２〜２４の炭素原子、最も好ましくは１２〜１８の
炭素原子を含む。脂溶性置換基は、それに結合したアミノ基残基のアミノ基とア
ミド結合を形成する脂溶性置換基のカルボキシル基により、親ＧＬＰ−１ペプチ
ドのアミノ基に結合することができる。

【００８１】 好ましい実施形態において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は３つの脂溶性置換基
を有する。 より好ましい実施形態において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は、２つの脂溶性
置換基を有する。 更により好ましい実施形態において、本発明のＧＬＰ−１誘導体は１つの脂溶
性置換基を有する。

【００８２】 各々の脂溶性置換基は、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の遊離アミノ基、（ｂ）Ｃ末端
アミノ酸の遊離カルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ基及び／又はＡｓｐ
もしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシル基に結合することができる。 好ましい実施形態において、脂溶性置換基はＡｓｐ又はＧｌｕのＲ基の部分で
あるカルボキシ基のみに結合する。

【００８３】 好ましい実施形態において、脂溶性置換基はＣ末端アミノ酸の遊離カルボキシ
基のみに結合する。 別の好ましい実施形態において、脂溶性置換基はＬｙｓのε−アミノ基のみに
結合する。 本発明の１つの好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、スペーサーのカ
ルボキシル基が親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ基とアミド結合を形成するように
、スペーサーにより親ペプチドに結合する。好ましい実施形態において、スペー
サーはα、ω−アミノ酸である。適切なスペーサーの例は、コハク酸、Ｌｙｓ，
Ｇｌｕ又はＡｓｐ、又はＧｌｙ−Ｌｙｓのようなジペプチドである。スペーサー
がコハク酸である場合、その１つのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基
とアミド結合を形成し得、そして他のカルボキシル基は脂溶性置換基のアミノ基
とアミド結合を形成し得る。スペーサーがＬｙｓ，Ｇｌｕ又はＡｓｐである場合
、そのカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し得、そ
してそのアミノ基は脂溶性置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成し得る。
Ｌｙｓをスペーサーとして用いる場合、特定の例において、更なるスペーサーを
Ｌｙｓのε−アミノ基と脂溶性置換基との間に挿入することができる。１つの好
ましい実施形態において、このような更なるスペーサーは、Ｌｙｓのε−アミノ
基と、及び脂溶性置換基中に存在するアミノ基と、アミド結合を形成するコハク
酸である。別の好ましい実施形態において、このような更なるスペーサーは、Ｌ
ｙｓのε−アミノ基とアミド結合を、及び脂溶性置換基中に存在するカルボキシ
ル基と別のアミド結合を形成するＧｌｕ又はＡｓｐである。他の好ましいスペー
サーは、γ−Ｌ−グルタミル、β−Ｌ−アスパラジル、グリシル、β−Ｌ−アラ
ニル、及び α−（γ−アミノブタノイル）である。

【００８４】 本発明の別の好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、負に荷電し得る基
を有する。負に荷電し得る１つの好ましい基はカルボン酸基である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、６〜４０の炭素原子、より
好ましくは１２〜２５の炭素原子、最も好ましくは１２〜１８の炭素原子を含む
。

【００８５】 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、１〜７のメチレン基、好ま
しくは２のメチレン基を有する非分枝アルカンα、ω−ジカルボン酸基であるス
ペーサーにより親ペプチドに結合し、ここでスペーサーは、親ペプチドのアミノ
基と脂溶性置換基のアミノ基との間の架橋を形成する。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、Ｌｙｓ又はＭｅｔを除くア
ミノ酸残基、又はＧｌｙ−Ｌｙｓのようなジペプチドであるスペーサーにより親
ペプチドに結合する。本明細書において、“Ｇｌｙ−Ｌｙｓのようなジペプチド
”との句は、Ｃ末端アミノ酸残基がＬｙｓ，Ｈｉｓ又はＴｒｐ、好ましくはＬｙ
ｓであり、Ｎ末端アミノ酸残基がＡｌａ，Ａｒｇ，Ａｓｐ，Ａｓｎ，Ｇｌｙ，Ｇ
ｌｕ，Ｇｌｎ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｖａｌ，Ｐｈｅ及びＰｒｏを含む群から選択さ
れるジペプチドを意味する。

【００８６】 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、Ｌｙｓ又はＭｅｔを除くア
ミノ酸残基であるか、又はＧｌｙ−Ｌｙｓのようなジペプチドであるスペーサー
により親ペプチドに結合し、ここで親ペプチドのアミノ基は、アミノ酸残基又は
ジペプチドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、そしてアミノ酸
残基又はジペプチドスペーサーのアミノ基は脂溶性置換基のカルボキシル基とア
ミド結合を形成する。

【００８７】 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、部分的に又は完全に水素化
されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含む。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、直鎖又は分枝鎖アルキル基
である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、直鎖又は分枝鎖脂肪酸のア
シル基である。

【００８８】 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_n ＣＯ−
（式中、ｎは４〜３８の整数、好ましくは４〜２４の整数である）を含む群から
選択され、より好ましくはＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₆ ＣＯ−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₈ ＣＯ
−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₀ＣＯ−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₂ＣＯ−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ） ₁₄ ＣＯ−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₆ＣＯ−，ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₈ＣＯ−，ＣＨ₃ （Ｃ
Ｈ₂ ）₂₀ＣＯ−及びＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₂₂ＣＯ−を含む群から選択されるアシル基
である。最も好ましい、実施形態において、脂溶性置換基はテトラデカノイルで
ある。別の最も好ましい実施形態において、脂溶性置換基はヘキサデカノイルで
ある。

【００８９】 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、直鎖又は分枝鎖アルカンα
、ω−ジカルボン酸のアシル基である。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）_m ＣＯ
−（式中、ｍは４〜３８の整数、好ましくは４〜２４の整数である）を含む群か
ら選択され、より好ましくはＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₁₄ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ） ₁₆ ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₁₈ＣＯ−，ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₂₀ＣＯ−及びＨＯ
ＯＣ（ＣＨ₂ ）₂₂ＣＯ−を含む群から選択されるアシル基である。

【００９０】 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_p ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯ−（式中、ｐは８〜３３、好ま
しくは１２〜２８の整数である）の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_r ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯ−（式中、ｒ
は１０〜２４の整数である）の基である。

【００９１】 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_s ＣＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯＯＨ）ＣＯ−（式中、ｓ
は８〜２４の整数である）の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： ＣＯＯＨ（ＣＨ₂ ）_t ＣＯ−（式中、ｔは８〜２４の整数である）の基である。

【００９２】 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： −ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_u ＣＨ₃ （式中、ｕ
は８〜１８の整数である）の基である。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_v ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_z −ＣＯ（式中、ｎは８〜２４の整
数であり、ｚは１〜６の整数である）の基である。

【００９３】 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： −ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯＣＨ（（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯＯＨ）
ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_w ＣＨ₃ （式中、ｗは１０〜１６の整数である）の基であ
る。 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： −ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ（ＣＯＯＨ）
ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_x ＣＨ₃ （式中、ｘは１０〜１６の整数である）の基であ
る。

【００９４】 更に好ましい実施形態において、スペーサーが結合した脂溶性置換基は、式： −ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ（ＣＯＯＨ）
ＮＨＣＯ（ＣＨ₂ ）_y ＣＨ₃ （式中、ｙは０又は１〜２２の整数である）の基で
ある。 更に好ましい実施形態において、脂溶性置換基は負に荷電することができる。
このような脂溶性置換基は、例えば、カルボキシル基を有する置換基であってよ
い。 他の誘導体 本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体は、（ａ）Ｃ−１−６−エステル、（ｂ
）アミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、又はＣ−１−６−ジアルキルアミド、
及び（ｃ）医薬的塩のうちの１又は複数の形態であり得る。好ましい実施形態に
おいて、ＧＬＰ−１アナログの誘導体は、酸付加塩又はカルボン酸塩の形態、最
も好ましくは酸付加塩の形態である。

【００９５】 医薬組成物 本発明は、本発明のＧＬＰ−１アナログの誘導体、及び医薬として許容される
ビヒクル又は担体を含む医薬組成物にも関する。 好ましくは、医薬組成物は、等張剤、防腐剤及び緩衝液を含む。等張剤の例は
、塩化ナトリウム、マンニトール及びグリセロールである。防腐剤の例はフェノ
ール、ｍ−クレゾール、メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート及びベンジルアルコ
ールである。適切な緩衝液には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリシ
ルグリシン、ヒスチジン、２−フェニルエタノール及びリン酸ナトリウムがある
。

【００９６】 本医薬組成物は、好ましくはＧＬＰ−１誘導体の溶解性及び／又は安定性を改
善するために界面活性剤を更に含む。好ましくは、界面活性剤は、ｐｏｌｏｘｙ
ｍｅｒ １８８，ｔｗｅｅｎ ２０又はｔｗｅｅｎ ８０である。 医薬組成物は、好ましくは、亜鉛も含む。 医薬組成物は、好ましくは、プロタミンも含む。

【００９７】 医薬組成物は、好ましくは、別の抗糖尿病剤を更に含む。用語“抗糖尿病剤”
は、インスリン抵抗性及びインスリン抵抗性が病態生理学的メカニズムである病
気の治療及び／又は予防のための化合物を含む。 本発明の一実施形態において、抗糖尿病剤は、インスリン、より好ましくはヒ
トインスリンである。

【００９８】 別の実施形態において、抗糖尿病剤は、血糖降下剤、好ましくは経口的血糖降
下剤である。経口的血糖降下剤は、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアニド
、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニス
ト、ＧＬＰ−１アゴニスト、カリウムチャンネルオープナー、インスリンセンシ
タイザー、肝臓酵素インヒビター、グルコース摂取モジュレーター、脂質代謝を
改変する化合物、食物摂取を低下させる化合物、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カ
リウムチャンネルに作用する剤からなる群から選択される。好ましいスルホニル
ウレアはトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド及びグリクラジドである
。好ましいビグアニドはメトホルミンである。好ましいチアゾリジンジオンはト
ログリタゾン及びシグリタゾンである。好ましいグルコシダーゼインヒビターは
、アカルボーセである。好ましいβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに
作用する剤は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、及びレパグリニ
ドである。

【００９９】 本発明の好ましい実施形態において、ＧＬＰ−１誘導体は、注入による投与の
ために適した組成物の形態で供される。このような組成物は、直ちに用いること
ができる注入用液であっても注入し得る前に溶媒に溶かさなければならない特定
量の固体組成物、例えば凍結乾燥製品であってもよい。注入用液は、好ましくは
、約２mg／ml以上、好ましくは約５mg／ml以上、より好ましくは約１０mg／ml以
上のＧＬＰ−１誘導体、そして好ましくは約１００mg／ml以下のＧＬＰ−１誘導
体を含む。

【０１００】 本発明の医薬組成物は、好ましくは、別の抗肥満剤も含む。 本発明の一実施形態において、抗肥満剤はレプチンである。 別の実施形態において、抗肥満剤はアンフェタミンである。 別の実施形態において、抗肥満剤はデキシフェンフルラミンである。 別の実施形態において、抗肥満剤はシブトラミンである。

【０１０１】 別の実施形態において、抗肥満剤はオルリスタトである。 別の実施形態において、抗肥満剤は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアンタゴニ
スト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３−アンタゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、
ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β
３アゴニスト、ＭＳＨアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂取インヒ
ビター、セロトニン及びノルアドレナリン作用性化合物の混合物、５ＨＴアゴニ
スト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホ
ルモン放出化合物、グルカゴン、ＴＲＨアゴニスト、カップリングプロテイン２
又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（Ｂｒｏｍｏｃｒ
ｉｐｔｉｎ，Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡ
Ｒモジュレーター、ＰＸＲモジュレーター又はＴＲβアゴニストからなる群から
選択される。

【０１０２】 本発明のいくつかのＧＬＰ−１誘導体は、水又は水溶液に加えた時に、部分的
に組織化したミセル様凝集化形態で存在する。この構造は、ネイティブＧＬＰ−
１と比べて、それらをより可溶性かつ安定にする。その増加した溶解性及び安定
性は、医薬製剤中で、例えば０．１Ｍ ＮａＣｌを加えた５mMリン酸緩衝液、pH
６．９中で、誘導体及び通常のＧＬＰ−１（７−３７）について９日間、放置し
た後の溶解度を比較することにより見ることができる。

【０１０３】 円偏光二色性（ＣＤ）は、ＧＬＰ−１誘導体は特定の部分的に組織化したコン
ホメーションを有することを示すために用いることができる。ネイティブＧＬＰ
−１（７−３７）と対照的に、本発明のいくつかのＧＬＰ−１誘導体のヘリック
ス含有量は濃度の増加に伴い、ペプチド自己会合と平行して、１０〜１５％から
３０〜３５％（５００μＭの濃度）に増加する。水溶液中で部分的に組織化した
ミセル様凝集物を形成するＧＬＰ−１について、ヘリックス含有量は１０μＭの
濃度で３０％を超えて一定であり続けた。

【０１０４】 部分的にヘリックスのミセル様凝集物は、サイズ排除クロマトグラフィーによ
り評価することができる。同様に、ペプチドの見掛け（臨界ミセル濃度）ＣＭＣ
’ｓは、適切な染料の存在下で濃度依存性蛍光から評価することができる（例え
ばBrito, R. & Vaz, W. (1986) Anal. Biochem. 152, 250〜255 ）。 これにより、本発明は、水と、約１０μＭのペプチド濃度で２５％を超える。
好ましくは２５％〜５０％の範囲の、２２±２℃でＨ₂ Ｏ中で２２２mmでの円偏
光二色性により測定したヘリックス含有量を有する本発明のＧＬＰ−１誘導体と
、を含む医薬組成物にも関する。

【０１０５】 使用 本発明は、ＧＬＰ−１（７−３７）に関する作用の遅延プロフィールを有する
医薬の調製のための本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用にも関する。 本発明は、インスリン非依存性糖尿病の治療のための遅延効果を有する薬剤の
調製のための本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用にも関する。

【０１０６】 本発明は、インスリン依存性糖尿病の治療のための遅延効果を有する薬剤の調
製のための本発明のＧＬＰ−１誘導体の使用にも関する。 本発明は、インスリン抵抗性を治療するための本発明のＧＬＰ−１誘導体の使
用にも関する。 本発明は、肥満症の治療のための遅延効果を有する薬剤の調製のための本発明
のＧＬＰ−１誘導体の使用にも関する。

【０１０７】 本発明は治療の必要な患者においてインスリン依存性又はインスリン非依存性
糖尿病を治療する方法であって、医薬として許容される担体と一緒に、治療に有
効な量の本発明のＧＬＰ−１誘導体を患者に投与することを含む方法に関する。 本発明は、治療の必要な患者において肥満症を治療する方法であって、医薬と
して許容される担体と一緒に、治療に有効な量の本発明のＧＬＰ−１誘導体を患
者に投与することを含む方法に関する。

【０１０８】 用いるべき特定のＧＬＰ−１誘導体及びいずれかの患者のための至適投与レベ
ルは、治療すべき病気に、並びに種々の因子、例えば用いる特定のペプチド誘導
体の効能、年齢、体重、物理活性、及び患者の食事に、他の薬剤との可能な組合
せに、並びにそのケースの激しさに依存するであろう。 本発明の医薬組成物は、治療の必要な患者に非経口的に投与することができる
。非経口的投与は、シリンジ、任意にペン様（ｐｅｎ−ｌｉｋｅ）シリンジによ
り、皮下、筋肉又は静脈内注入により行うことができる。あるいは、非経口投与
は、注入ポンプにより行うことができる。更なるオプションは、鼻用又は肺用ス
プレーの形態でＧＬＰ−１誘導体の投与のための粉末又は液体であり得る組成物
である。なお更なるオプションとして、本発明のＧＬＰ−１誘導体は、例えばパ
ッチ、任意にイオン泳動パッチから皮下に、又は例えば頬から粘膜を介して投与
することもできる。

【０１０９】 生産の方法 親ペプチドは本ポリペプチドをコードし、そのペプチドの発現を許容する条件
下で適切な栄養培地中でポリペプチドを発現することができるＤＮＡ配列を含む
宿主細胞を培養し、その後その培養物から得られたペプチドを回収することを含
む方法によって生産することができる。

【０１１０】 細胞を培養するために用いる培地は、宿主細胞を増殖させるために適したいず
れかの慣用的な培地、例えば適切な補足物を含む最小又は複合培地であり得る。
適切な培地は、商業的供給元から利用でき、又は公開されている処方（例えばAm
erican Type Culture Collectionのカタログ）に従って調製することができる。
細胞により生産されるペプチドは、次に、遠心又はろ過により培地から宿主細胞
を分離し、塩、例えば硫酸アンモニウムにより上清又はろ液のタンパク質成分を
沈澱させ、問題のペプチドの型に依存した種々のクロマトグラフィー法、例えば
イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過クロマトグラフィー、アフィニティー
クロマトグラフィー等により精製することを含む慣用的な方法により培養培地か
ら回収することができる。

【０１１１】 親ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、適切には、例えばゲノム又はｃＤＮＡ
ライブラリーを調製し、標準的技術に従って合成オリゴヌクレオチドプローブを
用いるハイブリダイゼーションによりペプチドの全部又は一部をコードするＤＮ
Ａ配列についてスクリーニングすることにより得られるゲノム又はｃＤＮＡ源の
ものであり得る（例えばSambrook, J, Fritsch, EF及びManiatis, T, Molecular
Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New
York, 1989 ）。ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、確立された標準的方法、
例えばBeaucage及び Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981),1859〜1869に
より記載されるホスホアミジト法、又はMatthes ら、EMBO Journal 3 (1984), 8
01〜805 により記載される方法により合成的に調製することもできる。ＤＮＡ配
列は、例えばＵＳ４，６８３，２０２又はSaiki ら、Science 239 (1988), 487
〜491 に記載される特定のプライマーを用いてポリメラーゼ鎖反応によっても調
製することができる。

【０１１２】 そのＤＮＡ配列は、便利には組換えＤＮＡ法にかけることができるいずれかの
ベクターに挿入することができ、ベクターの選択は、しばしば、挿入される宿主
細胞に依存するであろう。これにより、ベクターは、自律的に複製するベクター
、即ち染色体外存在物として存在するベクターであって、その複製が染色体複製
と独立しているもの、例えばプラスミドであり得る。あるいは、ベクターは、宿
主細胞に導入した時に宿主細胞ゲノムに組み込まれ、それが組み込まれている染
色体と一緒に複製されるものであり得る。

【０１１３】 ベクターは、好ましくは、ペプチドをコードするＤＮＡ配列がＤＮＡの転写の
ために要求される更なるセグメント、例えばプロモーターに作用可能に連結して
いる発現ベクターである。プロモーターは、選択された宿主細胞中で転写活性を
示すいずれのＤＮＡ配列であってもよく、宿主細胞に対して同種又は異種のタン
パク質をコードする遺伝子から得ることができる。種々の宿主細胞において本発
明のペプチドをコードするＤＮＡの転写を駆動するための適切なプロモーターの
例は、当該技術分野において公知であり、例えばSambrookら、前掲に記載される
。

【０１１４】 本ペプチドをコードするＤＮＡ配列は、必要に応じて、適切なターミネーター
、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、及び翻訳エンハンサー配列
に作用可能に連結させてもよい。本発明の組換えベクターは、問題の宿主細胞内
でベクターを複製させることができるＤＮＡ配列を更に含んでよい。 ベクターは、選択マーカー、例えばその産物が宿主細胞内の欠損を補う遺伝子
又は薬剤、例えばアンピシリン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロランフ
ェニコール、ネオマイシン、ヒグロマイシン又はメトトレキセートに対する耐性
を与えるものも含み得る。

【０１１５】 本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路に向かわせるために、（リーダー配
列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られる）分泌シグナル配列を、組換え
ベクターに供してもよい。分泌シグナル配列は、正確な読み枠において本ペプチ
ドをコードするＤＮＡ配列に連結される。分泌シグナル配列は、一般に、本ペプ
チドをコードするＤＮＡ配列に対して５’に位置する。分泌シグナル配列は、本
ペプチドに通常、関連するものであっても、別の分泌されるタンパク質をコード
する遺伝子からのものであってもよい。

【０１１６】 本ペプチドをコードするＤＮＡ配列、プロモーター並びに任意にターミネータ
ー及び／又は分泌シグナル配列各々を連結するため、及びそれらを、複製のため
に必要な情報を含む適切なベクターに挿入するために用いる手順は当該技術分野
で公知である（例えば、Sambrookら、前掲）を参照のこと。 ＤＮＡ配列又は組換えベクターを導入する宿主細胞は、本ペプチドを生産する
ことができるいずれの細胞であってもよく、細菌、イースト、真菌、及び高等真
核細胞を含む。公知であり、当該技術分野で用いられる適切な宿主細胞の例は、
これらに限らないが、大腸菌、サッカロマイセス・セレビシアエ、又は哺乳動物
ＢＨＫ又はＣＨＯ細胞系がある。

【０１１７】 本発明のＧＬＰ−１誘導体及びアナログは、当該技術分野でそれ自体、知られ
ている方法によって調製することができる。例えば、ポリペプチド部分は、固相
タンパク質合成技術を用いて、又は組換えＤＮＡ技術を用いて、化学合成により
調製することができ、結合した脂溶性置換基を有するＧＬＰ−１ペプチドは、例
えばＷＯ９８／０８８７１に記載されるように調製することができる。５−又は
６−員環系を含む基Ａの、ペプチドのＮ末端へのカップリングは、天然のアミノ
酸のペプチドのＮ末端への付加と同様の固相タンパク質合成技術を用いて、又は
活性化エステルにより同様に行うことができる。不飽和の、部分的に飽和した又
は飽和したヘテロ環含有基、例えばヘテロアリール基、例えばイミダゾール基の
、ＧＬＰ−１ペプチドのＮ末端への付加のために適した方法は更にＥＰ０７０８
１７９−Ａ２に記載される。

【０１１８】 本発明の医薬組成物は、例えばRemington's Pharmacentical Science, 1985又
はRemington : The Science and Practice of Pharmacy, 19^th edition, 1995に
記載されるように、慣用的な技術により調製することができる。 例えば、本発明のＧＬＰ−１誘導体の注入用組成物は、要求される最終製品を
供するために、適切なら、成分を溶解し及び混合することに関する医薬産業の慣
用的技術を用いて調製することができる。

【０１１９】 １つの手順によれば、ＧＬＰ−１誘導体は、調製すべき組成物の最終容量より
いくらか少ない量の水に溶かされる。必要に応じて等張剤、防腐剤及び緩衝液が
添加され、その溶液のpH値は、必要に応じて、酸、例えば塩酸、又は塩基、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液を用いて調節される。最後に、その溶液の容量は水で
調和されて要求される成分の濃度を供する。

【０１２０】 特定のペプチドの鼻への投与のための組成物は、例えば、欧州特許第２７２０
９７（Novo Nordisk A/S) 又はＷＯ９３／１８７８５に記載されるように調製す
ることができる。 本発明は、対応するＧＬＰ−１アナログをアルキル化、アシル化及び／又はア
ミド化することを含む。本発明のＧＬＰ−１誘導体を生産するための方法にも関
する。

【０１２１】 本発明は、以下の例により更に詳細に示されるが、これらは、保護の範囲を限
定するものとして解釈すべきでない。先の記載及び以下の例に開示される特徴は
、両方とも別個に、及びそれらのいずれかの組合せにおいて、本発明をその多様
な形態まで認識するための材料となり得る。 実施例 以下の例は、本発明による修飾ＧＬＰ−１誘導体の調製を記載する。各々の場
合において、修飾すべき基本的ペプチドは、例えばＧＬＰ−１（８−３６）、Ｇ
ＬＰ−１（８−３７）又はＧＬＰ−１（８−３８）のアミノ酸残基を含み得る。
そのペプチドは、もちろん、上述のような他の改変も含み得る。

【０１２２】 市販の化学物質のために以下の頭文字を用いる： ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン ＥＤＰＡ：Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン Ｐａｌ−ＯＮＳｕ：ヘキサデカン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
エステル Ｎα−ａｌｋａｎｏｙｌ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t ：Ｎα−アルカノイ
ル−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキソピロリジン−
１−イル ジエステル Ｎα−Ｐａｌ−γ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t ：Ｎα−ヘキサデカノイル
−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル ジエステル Ｎα−Ｓｔｅ−γ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t ：Ｎα−オクタデカノイル
−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔ−ブチル−γ−２，５−ジオキソピロリジン−１
−イル ジエステル 略語： ＰＤＭＳ：プラズマ脱離質量分析 ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー ａｍｕ：原子質量単位 実施例１ 一般的方法Ａ： アルカン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル エステルの合成： 無水アセトニトリル（１０ml）中のアルカン酸（３４．７mmol）及びＮ−ヒド
ロキシスクシニイミド（４ｇ，３４．７mmol）の溶液に、無水ジクロロメタン（
１５ml）中ＤＣＣ（７．１５ｇ，３４．７mmol）の溶液を加え、生じた反応混合
物を室温で１６時間、撹拌した。その沈澱した固体をろ過して除き、ｎ−ヘプタ
ン及び２−プロパノールの混合物から再結晶化した。その沈澱を真空下で１６時
間、乾燥させて標題の化合物を供した。

【０１２３】 Ｌｙｓ（Ｎε−アルカノイル）−ペプチドの合成： ペプチド（５．９μmol ）、ＥＤＰＡ（２１mg，１６４μmol ）、ＮＭＰ（５
．８ml）及び水（２．９ml）の混合物に、上述の通り調製したＮＭＰ（０．５ml
）中のアルカン酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イル エステル（３７μmo
l ）の溶液を加えた。その反応混合物を室温で５分、静かに振とうし、次に室温
で更に２時間、放置した。その反応を、水（９７μｌ）中のグリシン（９．７mg
，１２９μmol ）の溶液を加えることにより停止させた。その溶媒を真空下で除
去し、その残留物をシアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）
及び標準的なアセトニトリル／ＴＦＡシステムを用いてカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、アセトニトリル勾配は、６０
分、０〜１００％であった。

【０１２４】 ５−又は６−員環システムＹを含む基Ａの、ペプチドのＮ末端へのカップリン
グは、先に説明した固相タンパク質合成を用いて行うことができる。 実施例２ 一般的方法Ｂ： Ｎα−アルカノイル−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチル−γ−（２
，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ジエステルの合成： 一般的方法Ａに記載されるように調製したアルカン酸２，５−ジオキソピロリ
ジン−１−イル エステル（１６．２mmol）、（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル（３．２８ｇ，１６．２mmol）、ＤＭＦ（２６８ml）及びＥ
ＤＰＡ（２．１ｇ，１６．２mmol）の懸濁液を室温で６４時間、撹拌した。その
反応混合物を真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５０ml）に溶かした。
得られた溶液を５％クエン酸水溶液で洗った（２×２５ml）。その溶媒を真空下
で濃縮除去し、その残留物をＤＭＦ（３６ml）に溶かした。得られた溶液をクエ
ン酸の１０％水溶液（３５７ml）に注意深く加え、酢酸エチル（２００ml）で抽
出して乾燥させた（ＭｇＳＯ₄ ）。その溶媒を真空下で濃縮除去し、粗グルタミ
ン酸ジエステル中間体を供した。粗ジエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（
１．８５ｇ，１６．１mmol）及び無水ＤＭＦ（２５ml）の混合液に、無水ジクロ
ロメタン（１５ml）中のＤＣＣ（３．３２ｇ，１６．１mmol）の溶液を加えた。
得られた混合物を２０時間、環境温度で撹拌した。その反応混合物をろ過し、そ
の溶媒を真空下で濃縮除去した。その残留物をシリカゲルカラム（４０〜６３μ
ｍ）で精製しジクロロメタン及びアセトニトリル（１：１）の混合物で溶出して
標題化合物を供した。

【０１２５】 Ｌｙｓ（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−アルカノイル）））ペプチドの合成 ペプチド（４．２μmol ）、ＥＤＰＡ（１５．３mg，１１９μmol ）、ＮＭＰ
（２ml）及び水（１ml）の混合物に、ＮＭＰ（１３５ml）中に上述の通り調製し
たＮα−アルカノイル−（Ｌ）−グルタミン酸α−ｔｅｒｔ−ブチル−γ−（２
，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ジエステル（１２．７μmol ）の溶液を
加えた。その反応混合物を室温で５分、静かに振とうし、次に室温で更に２時間
、放置した。その反応を、水（６９８μｌ）中のグリシン（７mg，９３μmol ）
の溶液を加えることにより停止させた。酢酸アンモニウム（４２ml）の０．５％
水溶液を加え、得られた混合物をＶａｒｉａｎ ５ｇ Ｃ８Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ
Ｅｌｕｔ（登録商標）カートリッジに溶出し、その固定化された化合物を５％
アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗い、最後にＴＦＡ（２５ml）での溶出によ
りそのカートリッジから遊離させた。その溶出液を真空下で濃縮し、その残留物
をシアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセト
ニトリル／ＴＦＡシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
そのカラムを６５℃に加熱した。そのアセトニトリル勾配は６０分で、０〜１０
０％である。

【０１２６】 ５−又は６−員環システムＹを含む要求される基Ａの、ペプチドのＮ末端への
カップリングは、先に説明したように、固相タンパク質合成技術を用いて行うこ
とができる。 実施例３ Ｎ末端修飾ペプチドの合成 ペプチドを、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂（Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ）
で開始する製造元により供されたＦａｓｔＭｏｃ ＵＶプロトコルを用いて、０
．２５mmolスケールで、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３１Ａペプ
チドシンセサイザーでＦｍｏｃストラテジーに従って合成した。用いた保護化ア
ミノ酸誘導体は、市販されるＦｍｏｃアミノ酸、及びＡｄｏｃ−イミダゾリルプ
ロピオン酸であった。側鎖保護が必要とされる用いた誘導体は、Ｆｍｏｃ−Ａｒ
ｇ（Ｐｍｃ），Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ），Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ），
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ），Ｆｍｏｃ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ），Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ
（Ｂｕｔ），Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ），Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｕｔ），Ｆｍ
ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）ａｎｄ Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）、及びＡｄｏｃ
−イミダゾリルプロピオン酸であった。

【０１２７】 そのペプチドを樹脂から開裂し、側鎖を、１８０分、ＴＦＡ／フェノール／チ
オアニソール／水／エタンジチオール（８３，２５：６．２５：４．２５：４．
２５：２．００）中で脱保護した。その開裂混合物をろ過し、そのろ液を窒素の
流れにより濃縮した。その相ペプチドをジエチルエーテルでこの油から沈澱させ
、ジエチルエーテルで２日、洗った。乾燥した後、その粗ペプチドを５０％酢酸
水溶液に溶かし、水で１０％酢酸に希釈し、７μｍ Ｃ−１８シリカを充填した
２５mm×２５０mmカラムでの半調製用ＨＰＬＣにより精製した。そのカラムを、
４０℃で、１０ml／分で、０．０５Ｍ（ＮＨ₄ ）₂ ＳＯ₄ ，pH２．５に対してア
セトニトリルの勾配で溶出した。そのペプチド含有画分を収集し、３容量の水で
希釈し、０．１％ＴＦＡで平衡化したＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッジ
（ｗａｔｅｒｓ ｐａｒｔ．５１９１０）に適用した。そのペプチドを、７０％
アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ、水でＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）カートリッ
ジから溶出し、水で希釈した後、凍結乾燥によりその溶出液から単離した。得ら
れた最終産物を、アミノ酸分析、分析用ＲＲ ＨＰＬＣ及びＰＤＭＳによりキャ
ラクタライズした。アミノ酸分析及び質量分析は、その方法の実験誤差内で、予
想される構造と一致した（質量分析＋１−２amu 、アミノ酸分析＋／−１０％，
ＲＰ−ＨＰＬＣは、９５％超のペプチド純度を示した）。

【０１２８】 ＲＰ−ＨＰＬＣ分析は、２１４nmのＵＶ検出及び４２℃で１ml／分で溶出する
Ｖｙｄａｃ２１８ ＴＰ５４ ４．６mm×２５０mm，５μｍ Ｃ−１８シリカカ
ラムを用いて行った。２つの異なる溶出条件を用いた：５〜６０％アセトニトリ
ル／０．１Ｍ硫酸アンモニウム、水pH２．５の勾配；及び５〜６０％アセトニト
リル、０．１％ＴＦＡ１０．１％ＴＦＡ、水の勾配。

【０１２９】 実施例４： デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−
ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨの合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（１
４．３mg，４．２μmol ），ＥＤＰＡ（１５．３mg，１１９μmol ），ＮＭＰ（
２ml）及び水（１ml）の混合物に、ＮＭＰ（１７１μｌ）中のＰａｌ−Ｇｌｕ（
ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ⁺ （６．８４ml，１２．７μmol ）を加えた。その反応混合
物を室温で５分、静かに撹拌し、室温で更に５０分、放置した。その反応を、水
（７００μｌ）中グリシン（７mg，９９μmol ）の溶液を加えることにより停止
させた。酢酸アニモニウムの０．５％水溶液（４２ml）を加え、得られた混合物
をＶａｒｉａｎ ５ｇ Ｃ８Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）に溶出
させ、固定された化合物を５％アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗い、最後に
、ＴＦＡ（２５ml）での溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出物を
真空下で濃縮し、その残留物を、シアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００
ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシステムを用いて、カラムクロ
マトグラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、アセトニトリル
勾配は６０分で０〜１００％であった。標題化合物（５．６mg，３５％）を単離
し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分子イオンについてのｍ／
ｚ値は３７３８＋−３であることが見い出された。これにより、得られた分子量
は３７３７＋−３amu （理論値３７３７amu ）である。

【０１３０】 実施例５ Ｃａｐ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t の合成 無水アセトニトリル（１０ml）中のオクタン酸（５ｇ，３４．７mmol）及びＮ
−ヒドロキシスクシニミド（４ｇ，３４．７mmol）の溶液に、無水ジクロロメタ
ン（１５ml）中のＤＣＣ（７．１５ｇ，３４．７mmol）の溶液を加え、得られた
混合物を室温で１６時間、撹拌した。沈澱した固体をろ過して除き、ヘプタン（
４０ml）及び２−プロパノール（２ml）の混合物から再結晶化した。その沈澱を
１６時間、真空乾燥オーブン内で乾燥させて中間体Ｃａｐ−ＯＮＳｕを供した。
粗エステル中間体（３．９ｇ，１６．２mmol），（Ｌ）−Ｈ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−
ＯＢｕ^t （３．２８ｇ，１６．２mmol），ＤＭＦ（２６８ml）及びＤＰＡ（２．
１ｇ，１６．２mmol）の懸濁液を室温で６４時間、撹拌した。その反応混合物を
真空下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル（５０ml）に溶かした。得られた溶液
を５％クエン酸水溶液で洗った（２×２５ml）。その溶媒を真空下で濃縮し、そ
の残留物をＤＭＦ（３６ml）に溶かした。得られた溶液を、クエン酸の１０％水
溶液（３５７ml）に滴下して加え、酢酸エチル（２００ml）で抽出し、乾燥させ
た（ＭｇＳＯ₄ ）。その溶媒を真空下で濃縮して粗グルタミン酸中間体を供した
。その粗グルタミン酸中間体、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド（１．８５ｇ，１６
．１mmol）及びＤＭＦ（２５ml）の混合物に、ジクロロメタン（１５ml）中のＤ
ＣＣ（３．３２ｇ，１６．１mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を２０時間
、環境温度で撹拌した。その反応混合物をろ過して溶媒を真空下で濃縮した。そ
の残留物をジクロロメタン及びアセトニトリル（１：１）の混合物で溶出するシ
リカゲルカラム（４０〜６３μ）で精製し、標題化合物（０．６３ｇ、全体で６
％）を供した。

【０１３１】 実施例６ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−
オクタノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨの合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ²⁶，Ｌｙｓ³⁴ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（１
４．３mg，４．２μmol ），ＥＤＰＡ（１５．３mg，１１９μmol ），ＮＭＰ（
２ml）及び水（１ml）の混合物に、ＮＭＰ（１３５ml）中に実施例５に記載され
る通り調製したＣａｐ−Ｇｌｕ（ＯＮＳｕ）−ＯＢｕ^t の溶液（６．８mg，１２
．７μmol ）を加えた。その反応混合物を室温で５分、静かに振とうし、次に室
温で更に２時間放置した。その反応を、水（６９８μｌ）中グリシン（７mg，９
３μmol ）の溶液を加えることにより停止させた。酢酸アンモニウムの０．５％
水溶液（４２ml）を加え、得られた混合物をＶａｒｉａｎ ５ｇ Ｃ８Ｍｅｇａ
Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）上に溶出し、その固定化された化合物を５％
アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗い、最後にＴＦＡ（２５ml）での溶出によ
りそのカートリッジから遊離させた。その溶出物を真空下で濃縮し、その残留物
を、シアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセ
トニトリル／ＴＦＡシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した
。そのカラムを６５℃に加熱し、アセトニトリル勾配は６０分、０〜１００％で
あった。標題化合物（４．１mg，２７％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより
分析した。プロトン化分子イオンについてのｍ／ｚ値は３６２６＋−３であるこ
とが見い出された。得られた分子量は、これにより、３６２５＋−３amu （理論
値３６２５amu ）である。

【０１３２】 実施例７ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−グルタミル（Ｎα−
ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）の合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（２０mg，５
．９μmol ），ＥＤＰＡ（２１．５mg，１６６μmol ），ＮＭＰ（２．８ml）及
び水（１．４ml）の混合物に、ＮＭＰ（２４０μｌ）中のＰａｌ−Ｇｌｕ（ＯＮ
Ｓｕ）−ＯＢｕ^t の溶液（９．６mg，１７．８μmol ）を加えた。その反応混合
物を５分、静かに振とうし、次に室温で更に７５分放置した。その反応を、水（
９７９μｌ）中グリシン（９．８mg，１３０μmol ）の溶液を加えることにより
停止させた。酢酸アンモニウムの０．５％水溶液（５８ml）を加え、得られた混
合物をＶａｒｉａｎ ５ｇ Ｃ８Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（登録商標）上
に溶出し、その固定化された化合物を５％アセトニトリル水溶液（２５ml）で洗
い、最後にＴＦＡ（２５ml）での溶出によりそのカートリッジから遊離させた。
その溶出物を真空下で濃縮し、その残留物を、シアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂ
ａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシステムを用いて
カラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、アセ
トニトリル勾配は６０分、０〜１００％であった。標題化合物（９．１mg，４１
％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分子イオンにつ
いてのｍ／ｚ値は３７３９＋−３であることが見い出された。得られた分子量は
、これにより、３７３８＋−３amu （理論値３７３６amu ）である。

【０１３３】 実施例８ Ｍｙｒ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの合成 ＤＭＦ（３５０ml）中のＭｙｒ−ＯＮＳｕ（４ｇ，１２．３mmol）の溶液に、
ＥＤＰＡ（１．５８ｇ，１２．３mmol）及びγ−アミノ酪酸（１．２６ｇ，１２
．３mmol）を加えた。得られた混合物を１８時間、環境温度で撹拌した。水（５
０ml）を加え、その溶液を室温で１時間、撹拌した。その溶媒を真空下で除去し
て固体を供した。その固体残留物をＤＭＦ（７５ml）に溶かし、その溶液をクエ
ン酸の５％水溶液（２５０ml）に一滴づつ加えた。その沈澱を収集し、水（１０
０ml）で洗い、真空下で乾燥させて遊離酸中間体（３．６５ｇ，９５％）を供し
た。ＤＭＦ（３３０ml）中の遊離酸中間体（３ｇ，９．６mmol），Ｎ−ヒドロキ
シスクシニミド（１．６５ｇ，１４．４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（３．６７ｇ，１９．
１mmol）を室温で１８時間、撹拌し、その溶媒を真空下で除去して固体を供した
。その固体残留物をジクロロメタン（１００ml）に溶かし、ブライン（１００ml
）で洗った。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、真空下で濃縮して固体を供
した。その固体残留物をｎ−ヘプタン（７５ml）から再結晶化して標題化合物（
２．８ｇ，７１％）を供した。

【０１３４】 実施例９ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル（
Ｎγ−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）の合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（２０mg，８
．９μmol ），ＥＤＰＡ（２１．５mg，１６６μmol ），ＮＭＰ（２．８ml）及
び水（１．４ml）の混合物に、ＮＭＰ（１８１μｌ）中のＰａｌ−ＧＡＢＡ−Ｏ
ＮＳｕの溶液（７．８mg，１７．８μmol ）を加えた。その反応混合物を５分、
静かに振とうし、次に室温で更に９０分放置した。その反応を、水（９３μｌ）
中グリシン（９．３mg，１２５μmol ）の溶液を加えることにより停止させた。
その反応混合物を、シアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）
及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシステムを用いてカラムクロマトグラフィー
により精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、アセトニトリル勾配は６０分、
０〜１００％であった。標題化合物（１１．６mg，５５％）を単離し、その産物
をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分子イオンについてのｍ／ｚ値は３６９
２＋−３であることが見い出された。得られた分子量は、これにより、３６９１
＋−３amu （理論値３６９３amu ）である。

【０１３５】 実施例１０ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（β−アラニル（Ｎγ−ヘ
キサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）の合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（２５mg，７
．４μmol ），ＥＤＰＡ（２６．８mg，２０８μmol ），ＮＭＰ（３．５ml）及
び水（１．７５ml）の混合物に、ＮＭＰ（２３６μｌ）中のＰａｌ−β−Ａｌａ
−ＯＮＳｕの溶液（９．４mg，２２．２μmol ）を加えた。その反応混合物を５
分、静かに振とうし、次に室温で更に１３０分放置した。その反応を、水（１２
２μｌ）中グリシン（１２．２mg，１６３μmol ）の溶液を加えることにより停
止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００Ｓ
Ｂ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシステムを用いてカラムクロマト
グラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、アセトニトリル勾配
は６０分、０〜１００％であった。標題化合物（１３．４mg，４９％）を単離し
、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分子イオンについてのｍ／ｚ
値は３６８１＋−３であることが見い出された。得られた分子量は、これにより
、３６８０＋−３amu （理論値３６７８amu ）である。

【０１３６】 実施例１１ Ｓｔｅ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの合成 ＤＭＦ（２７０ml）中のＳｔｅ−ＯＮＳｕ（３ｇ，７．９mmol）の溶液に、Ｅ
ＤＰＡ（１ｇ，７．９mmol）及び水（４０ml）中のγ−アミノ酪酸（０．８１ｇ
，７．９mmol）を加えた。得られた懸濁液を１８時間、環境温度で撹拌し、次に
真空下で５０mlの最終濃度に濃縮した。得られた懸濁液をクエン酸の５％水溶液
（５００ml）に加え、それにより沈澱を形成した。その沈澱を収集し、水（５０
ml）で洗い、真空下で４時間、乾燥させて遊離酸中間体（２．８ｇ，９７％）を
供した。ＮＭＰ（３００μｌ）中の遊離酸中間体（２．６ｇ，７mmol），Ｎ−ヒ
ドロキシスクシニミド（１．２１ｇ，１０．５mmol）及びＮ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（２．６９ｇ，
１４mmol）を７０時間、撹拌し、その溶媒を真空下で除去して固体を供した。そ
の固体残留物をジクロロメタン（１００ml）に溶かし、ブラインで洗った（２×
１００ml）。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、真空下で濃縮して固体を供
した。その固体残留物をｎ−ヘプタン（７５ml）から再結晶化して標題化合物（
２．２ｇ，６７％）を供した。

【０１３７】 実施例1 2 Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イルプロプ−２−エノイル
）、Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル（Ｎγ−ヘキサデカノイル）））
ＧＬＰ−１（８−３７）の合成 Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イルプロプ−２−エノイル
）−ＧＬＰ−１（８−３７）−ＯＨ（５．６mg，１．７μmol ），ＥＤＰＡ（６
mg，４６．２μmol ），ＮＭＰ（０．７８ml）及び水（０．３９ml）の混合物に
、ＮＭＰ（５４μｌ）中のＰａｌ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの溶液（２．２mg，５μ
mol ）を加えた。その反応混合物を５分、静かに振とうし、次に室温で更に８０
分放置した。その反応を、水（２７μｌ）中グリシン（２．７mg，３６μmol ）
の溶液を加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラ
ム（Ｚｏｒｂａｙ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシス
テムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃に
加熱し、アセトニトリル勾配は６０分、０〜１００％であった。標題化合物（１
．９mg，３１％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分
子イオンについてのｍ／ｚ値は３６９０＋−３であることが見い出された。得ら
れた分子量は、これにより、３６８９＋−３amu （理論値３６９０amu ）である
。

【０１３８】 実施例1 ３ Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イルアセチル），Ｌｙｓ²⁶ （Ｎε−（γ−アミノブチロイル（Ｎγ−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（
８−３７）の合成 Ａｒｇ³⁴，Ａｌａ⁸ （Ｎα−（イミダゾール−４−イルアセチル）−ＧＬＰ−
１（８−３７）−ＯＨ（５．３mg，１．６μmol ），ＥＤＰＡ（５．７mg，４３
．９μmol ），ＮＭＰ（０．７４ml）及び水（０．３７ml）の混合物に、ＮＭＰ
（５２μｌ）中のＰａｌ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの溶液（２mg，４．７μmol ）を
加えた。その反応混合物を５分、静かに振とうし、次に室温で更に８０分放置し
た。その反応を、水（２６μｌ）中グリシン（２．６mg，３４μmol ）の溶液を
加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカラム（Ｚｏ
ｒｂａｙ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシステムを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃に加熱し、
アセトニトリル勾配は６０分、０〜１００％であった。標題化合物（２．２mg，
３８％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化分子イオン
についてのｍ／ｚ値は３６７６＋−３であることが見い出された。得られた分子
量は、これにより、３６７５＋−３amu （理論値３６７８amu ）である。

【０１３９】 実施例１４ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル（
Ｎγ−テトラデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）の合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（２５mg，７
．４μmol ），ＥＤＰＡ（２６．９mg，２０８μmol ），ＮＭＰ（３．５ml）及
び水（１．７５ml）の混合物に、ＮＭＰ（２２８μｌ）中に実施例８に記載され
る通り調製したＭｙｒ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの溶液（９．１mg，２２．２μmol
）を加えた。その反応混合物を５分、静かに振とうし、次に室温で更に９０分放
置した。その反応を、水（１２２μｌ）中グリシン（１２．２mg，１６３μmol
）の溶液を加えることにより停止させた。その反応混合物を、シアノプロピルカ
ラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦＡシ
ステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを６５℃
に加熱し、アセトニトリル勾配は６０分、０〜１００％であった。標題化合物（
１０．５mg，３９％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン
化分子イオンについてのｍ／ｚ値は３６６７＋−３であることが見い出された。
得られた分子量は、これにより、３６６４＋−３amu （理論値３６６２amu ）で
ある。

【０１４０】 実施例１５ デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ²⁶（Ｎε−（γ−アミノブチロイル（
Ｎγ−オクタデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）の合成 デサミノ−Ｈｉｓ⁷ ，Ａｒｇ³⁴−ＧＬＰ−１（７−３７）−ＯＨ（２５mg，７
．４μmol ），ＥＤＰＡ（２６．８mg，２０７μmol ），ＮＭＰ（３．５ml）及
び水（１．７５ml）の混合物に、ＮＭＰ（２５９μｌ）中に実施例１１に記載さ
れる通り調製したＳｔｅ−ＧＡＢＡ−ＯＮＳｕの溶液（１０．４mg，２２．２μ
mol ）を加えた。その反応混合物を５分、静かに振とうし、次に室温で更に１７
０分放置した。その反応を、水（１２２μｌ）中グリシン（１２．２mg，１６３
μmol ）の溶液を加えることにより停止させ、その反応混合物を、シアノプロピ
ルカラム（Ｚｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−ＣＮ）及び標準的アセトニトリル／ＴＦ
Ａシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを６
５℃に加熱し、アセトニトリル勾配は６０分、０〜１００％であった。標題化合
物（７mg，２５％）を単離し、その産物をＰＤＭＳにより分析した。プロトン化
分子イオンについてのｍ／ｚ値は３７１９＋−３であることが見い出された。得
られた分子量は、これにより、３７１８＋−３amu （理論値３７２０amu ）であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ (31)優先権主張番号 ０５０８／９８ (32)優先日 平成10年４月８日(1998．4．8) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フースフェルト，ペル オラフ デンマーク国，デーコー−1411 コペンハ ーゲン コー，５．エムエフ．，アプレビ ース プラッズ 27 (72)発明者 ニールセン，ペル フランクリン デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー ゼ，ダルセー パルク 59 (72)発明者 マドセン，キエルド デンマーク国，デーコー−3500 ベルレー ゼ，ニーベステルガルドスバイ ３ Ｆターム(参考） 4B024 AA01 BA01 CA04 DA02 DA06 DA12 EA04 GA11 HA01 4C084 AA02 AA07 BA01 BA20 BA32 CA28 CA32 DB35 MA01 NA14 ZA701 ZC351 4H045 AA10 BA19 BA51 DA30 EA27 FA33 FA57 FA61 GA25 HA03

Claims (115)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式II： Ａ−ＨＮ−ＧＬＰ−１（８−Ｂ）−Ｘ （II） 〔式中、Ａは、 【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は、独立して、Ｈ、任意にフェニルで置換された
   低級アルキル、ＮＨ₂ ，ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）、−ＯＨ、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級アルキル）又はＣＦ₃ であり、ここでフェニルは
   、ＮＨ₂ ，−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＳＯ₂ −（低級
   アルキル）、ＮＨ−ＣＯ−（低級アルキル）又はＣＦ₃ から選択される少なくと
   も１の基で任意に置換されるか、又はＲ¹ 及びＲ² は、一緒に結合を形成し；そ
   してＹは、 【化２】 からなる群から選択される５又は６員環システムであり、ここでＺはＮ，Ｏ又は
   Ｓであり、該環システムは、ＮＨ₂ ，ＮＯ₂ ，ＯＨ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、ＣＦ₃ 及びアリールからなる群から選択される１又は複数の官
   能基で任意に置換される）であり、但しＡはヒスチジンでなく； Ｂは、３５〜４５の範囲の整数であり；そして Ｘは、−ＯＨ，−ＮＨ₂ 、又はＣ_1-6 アルキルアミドもしくはＣ_1-6 ジアルキ
   ルアミド基である〕 のＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログであって、 スペーサーを任意に介する脂溶性置換基が少なくとも１のアミノ酸残基に結合し
   、但し該脂溶性置換基がアシル基でありスペーサーが存在しない場合、該アシル
   基は少なくとも１２の炭素原子を含むＧＬＰ−１誘導体又はそのアナログ。
2. 【請求項２】 Ｂが３６，３７又は３８であることを特徴とする請求項１に
   記載のＧＬＰ−１誘導体。
3. 【請求項３】 ＧＬＰ−１のネイティブ型であることを特徴とする請求項１
   又は２に記載のＧＬＰ−１誘導体。
4. 【請求項４】 １５まで、好ましくは１０までのアミノ酸残基がいずれかの
   α−アミノ酸残基と交換されていることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに
   記載のＧＬＰ−１誘導体。
5. 【請求項５】 １５まで、好ましくは１０までのアミノ酸残基が、遺伝コー
   ドによりコードされ得るいずれかのα−アミノ酸残基と交換されていることを特
   徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
6. 【請求項６】 ６までのアミノ酸残基が、遺伝コードによりコードされ得る
   いずれかのα−アミノ酸と交換されていることを特徴とする請求項１〜５のいず
   れかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
7. 【請求項７】 Ｂが３６であり、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴及びＬ
   ｙｓ³⁶からなる群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含むか； Ｂが３７であり、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬｙｓ³⁷ からなる群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含むか；又は Ｂが３８であり、親ペプチドが、Ａｒｇ²⁶，Ａｒｇ³⁴，Ｌｙｓ³⁶及びＬｙｓ³⁸ からなる群から選択される１又は複数のアミノ酸置換を含むことを特徴とする請
   求項１〜６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
8. 【請求項８】 式III ： 【化３】 （式中、 Ｘａａ（位置７）はＡであり、 Ｘａａ（位置８）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ
   ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置９）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１１）はＴｈｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１４）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１６）はＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
   ｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１７）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１８）はＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置１９）はＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   あり、 Ｘａａ（位置２０）はＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
   ｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２１）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２２）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２３）はＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   あり、 Ｘａａ（位置２４）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２５）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置２６）はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで
   あり、 Ｘａａ（位置２７）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３０）はＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３１）はＴｒｐ，Ｐｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   あり、 Ｘａａ（位置３２）はＬｅｕ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３３）はＶａｌ，Ｇｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅ
   ｕ，Ｉｌｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３４）はＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり、 Ｘａａ（位置３５）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであり、 Ｘａａ（位置３６）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであり、 Ｘａａ（位置３７）はＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであるか、又は削除され、 Ｘａａ（位置３８）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであるか、
   又は削除され、 Ｘａａ（位置３９）はＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓであるか、
   又は削除され、 Ｘａａ（位置４０）はＡｓｐ，Ｇｌｕ、又はＬｙｓであるか、又は削除され、 Ｘａａ（位置４１）はＰｈｅ，Ｔｒｐ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   あるか、又は削除され、 Ｘａａ（位置４２）はＰｒｏ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐであるか、又は削除
   され、 Ｘａａ（位置４３）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであるか、又は削除され、 Ｘａａ（位置４４）はＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであるか、又は削除され、そ
   して、 Ｘａａ（位置４５）はＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであるか、又は削除
   される）、又は （ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキルア
   ミド、もしくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）その医薬として
   許容される塩である請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体であって、 （ｉ）位置３７，３８，３９，４０，４１，４２，４３又は４４のアミノ酸が
   削除されている場合、該アミノ酸の下流の各々のアミノ酸も削除され、 （ii）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
   アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
   基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
   ちの１又は複数に結合し、そして （iii)ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
   間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるＧＬＰ−１誘導体
   。
9. 【請求項９】 以下の置換： Ａｌａ (位置８）がＧｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ
   ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｇｌｕ (位置９）がＡｓｐ又はＬｙｓで置換され、 Ｔｈｒ (位置１１）がＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
   ｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｓｅｒ (位置１４）がＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｖａｌ (位置１６）がＶａｌ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
   ｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｓｅｒ (位置１７）がＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｓｅｒ (位置１８）がＳｅｒ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｔｙｒ (位置１９）がＴｙｒ，Ｐｈｅ，Ｔｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   置換され、 Ｌｅｕ (位置２０）がＬｅｕ，Ａｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
   ｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｇｌｕ (位置２１）がＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｇｌｙ (位置２２）がＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｇｌｎ (位置２３）がＧｌｎ，Ａｓｎ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで
   置換され、 Ａｌａ (位置２４）がＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ａｌａ（位置２５）がＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａ
   ｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｌｙｓ (位置２６）がＡｒｇ，Ｇｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで置換され
   、 Ｇｌｕ (位置２７）がＡｓｐ又はＬｙｓで置換され、 Ａｌａ (位置３０）がＧｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
   ｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｔｒｐ (位置３１）がＰｈｅ，Ｔｙｒ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され
   、 Ｌｅｕ (位置３２）がＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
   ｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｖａｌ (位置３３）がＧｌｙ，Ａｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ｌｅｕ，Ｉｌ
   ｅ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ｌｙｓ (位置３４）がＡｒｇ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで置換され、 Ｇｌｙ (位置３５）がＡｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
   ｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ａｒｇ (位置３６）がＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで置換され、 Ｇｌｙ (位置３７）がＡｌａ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌ
   ｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓで置換され、 Ａｒｇ (位置３８）がＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで置換され、及び Ａｒｇ (位置３９）がＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＨｉｓで置換されること のうちの１又は複数を含むＧＬＰ−１（７−３６），ＧＬＰ−１（７−３７），
   ＧＬＰ−１（７−３８）、又はＧＬＰ−１（７−３９）のアナログの誘導体、又
   は（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、Ｃ−１−６−アルキル
   アミド、もしくはＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（ｃ）その医薬とし
   て許容される塩である請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体であって、 （ｉ）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
   アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
   基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
   ちの１又は複数に結合し、そして （ii）ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
   間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるＧＬＰ−１誘導体
   。
10. 【請求項１０】 位置８のＡｌａの、Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｌｅｕ，Ｉ
    ｌｅ，Ｖａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ又はＬｙｓでの置換を含む、ＧＬＰ−１（７−３
    ６），ＧＬＰ−１（７−３７），ＧＬＰ−１（７−３８）、又はＧＬＰ−１（７
    −３９）のアナログの誘導体である請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体であって
    、該誘導体は、任意に、（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）そのアミド、
    Ｃ−１−６−アルキルアミド、又はＣ−１−６−ジアルキルアミド及び／又は（
    ｃ）その医薬として許容される塩の形態であり、 （ｉ）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
    アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
    基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
    ちの１又は複数に結合し、そして （ii）ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
    間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるＧＬＰ−１誘導体
    。
11. 【請求項１１】 位置２６のＬｙｓのＡｒｇでの置換を更に含む請求項１０
    に記載のＧＬＰ−１誘導体。
12. 【請求項１２】 位置３４のＬｙｓのＡｒｇでの置換を更に含む請求項１０
    又は１１に記載のＧＬＰ−１誘導体。
13. 【請求項１３】 位置２６のＬｙｓの、Ａｒｇでの置換を含む、ＧＬＰ−１
    （７−３６），ＧＬＰ−１（７−３７），ＧＬＰ−１（７−３８）、又はＧＬＰ
    −１（７−３９）のアナログの誘導体である請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体
    であって、該誘導体は、任意に、（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）その
    アミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、又はＣ−１−６−ジアルキルアミド及び
    ／又は（ｃ）その医薬として許容される塩の形態であり、 （ｉ）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
    アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
    基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
    ちの１又は複数に結合し、そして （ii）ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
    間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるＧＬＰ−１誘導体
    。
14. 【請求項１４】 位置３４のＬｙｓの、Ａｒｇでの置換を含む、ＧＬＰ−１
    （７−３６），ＧＬＰ−１（７−３７），ＧＬＰ−１（７−３８）、又はＧＬＰ
    −１（７−３９）のアナログの誘導体である請求項１に記載のＧＬＰ−１誘導体
    であって、該誘導体は、任意に、（ａ）そのＣ−１−６−エステル、（ｂ）その
    アミド、Ｃ−１−６−アルキルアミド、又はＣ−１−６−ジアルキルアミド及び
    ／又は（ｃ）その医薬として許容される塩の形態であり、 （ｉ）脂溶性置換基が、任意にスペーサーを介して、（ａ）Ｎ末端アミノ酸の
    アミノ基、（ｂ）Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基、（ｃ）Ｌｙｓのε−アミノ
    基及び／又は（ｄ）ＡｓｐもしくはＧｌｕのＲ基の部分であるカルボキシ基のう
    ちの１又は複数に結合し、そして （ii）ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイティブ型との
    間の異なるアミノ酸の総数が１，２，３，４，５又は６であるＧＬＰ−１誘導体
    。
15. 【請求項１５】 位置２６のＬｙｓのＡｒｇでの置換を更に含む請求項１４
    に記載のＧＬＰ−１誘導体。
16. 【請求項１６】 １又は２のみのＬｙｓが存在することを特徴とする請求項
    １〜１５のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
17. 【請求項１７】 唯一のＬｙｓが存在することを特徴とする請求項１６に記
    載のＧＬＰ−１誘導体。
18. 【請求項１８】 Ｌｙｓがカルボキシ末端にあることを特徴とする請求項１
    〜１７のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
19. 【請求項１９】 Ｇｌｕ又はＡｓｐがＬｙｓに隣接していることを特徴とす
    る請求項１〜１８のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
20. 【請求項２０】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイ
    ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が５であることを特徴とする請求項１〜
    １９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
21. 【請求項２１】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイ
    ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が４であることを特徴とする請求項１〜
    １９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
22. 【請求項２２】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイ
    ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が３であることを特徴とする請求項１〜
    １９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
23. 【請求項２３】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイ
    ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が２であることを特徴とする請求項１〜
    １９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
24. 【請求項２４】 ＧＬＰ−１アナログの誘導体とＧＬＰ−１の対応するネイ
    ティブ型との間の異なるアミノ酸の総数が１であることを特徴とする請求項１〜
    １９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
25. 【請求項２５】 位置３７〜４５のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
    る請求項８〜２４のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
26. 【請求項２６】 位置３８〜４５のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
    る請求項８〜２４のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
27. 【請求項２７】 位置３９〜４５のアミノ酸が欠如していることを特徴とす
    る請求項８〜２４のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
28. 【請求項２８】 位置８のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｙ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ、又は
    Ｖａｌであることを特徴とする請求項８及び１６〜２７のいずれかに記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
29. 【請求項２９】 位置９のＸａａがＧｌｕであることを特徴とする請求項８
    及び１６〜２８のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
30. 【請求項３０】 位置１１のＸａａがＴｈｒであることを特徴とする請求項
    ８及び１６〜２９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
31. 【請求項３１】 位置１４のＸａａがＳｅｒであることを特徴とする請求項
    ８及び１６〜３０のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
32. 【請求項３２】 位置１６のＸａａがＶａｌであることを特徴とする請求項
    ８及び１６〜３１のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
33. 【請求項３３】 位置１７のＸａａがＳｅｒであることを特徴とする請求項
    ８及び１６〜３２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
34. 【請求項３４】 位置１８のＸａａがＳｅｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３３のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
35. 【請求項３５】 位置１９のＸａａがＴｙｒ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３４のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
36. 【請求項３６】 位置２０のＸａａがＬｅｕ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３５のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
37. 【請求項３７】 位置２１のＸａａがＧｌｕ，Ｌｙｓ、又はＡｓｐであるこ
    とを特徴とする請求項８及び１６〜３６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
38. 【請求項３８】 位置２２のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３７のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
39. 【請求項３９】 位置２３のＸａａがＧｌｎ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３８のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
40. 【請求項４０】 位置２４のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜３９のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
41. 【請求項４１】 位置２５のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４０のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
42. 【請求項４２】 位置２６のＸａａがＬｙｓ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＡｒｇ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４１のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
43. 【請求項４３】 位置２７のＸａａがＧｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓであるこ
    とを特徴とする請求項８及び１６〜４２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
44. 【請求項４４】 位置３０のＸａａがＡｌａ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４３のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
45. 【請求項４５】 位置３１のＸａａがＴｒｐ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４４のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
46. 【請求項４６】 位置３２のＸａａがＬｅｕ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４５のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
47. 【請求項４７】 位置３３のＸａａがＶａｌ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４６のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
48. 【請求項４８】 位置３４のＸａａがＬｙｓ，Ａｒｇ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４７のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
49. 【請求項４９】 位置３５のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４８のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
50. 【請求項５０】 位置３６のＸａａがＡｒｇ，Ｌｙｓ，Ｇｌｕ、又はＡｓｐ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜４９のいずれかに記載のＧＬＰ−１
    誘導体。
51. 【請求項５１】 位置３７のＸａａがＧｌｙ，Ｇｌｕ，Ａｓｐ、又はＬｙｓ
    であることを特徴とする請求項８及び１６〜５０のいずれか１項に記載のＧＬＰ
    −１誘導体。
52. 【請求項５２】 位置３８のＸａａがＡｒｇ又はＬｙｓであることを特徴と
    する請求項８及び１６〜５１のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
53. 【請求項５３】 位置２６のＸａａがＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ６）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
54. 【請求項５４】 位置２６のＸａａがＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ７）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
55. 【請求項５５】 位置２６のＸａａがＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ８）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
56. 【請求項５６】 位置３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ６）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
57. 【請求項５７】 位置３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ７）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
58. 【請求項５８】 位置３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａ
    ａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３
    ８）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
59. 【請求項５９】 位置２６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３６のＸ
    ａａがＬｙｓであり、位置３７〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３６）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
60. 【請求項６０】 位置２６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３６のＸ
    ａａがＬｙｓであり、位置３８〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
61. 【請求項６１】 位置２６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３６のＸ
    ａａがＬｙｓであり、位置３９〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
62. 【請求項６２】 位置２６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３８のＸ
    ａａがＬｙｓであり、位置３９〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
63. 【請求項６３】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであ
    り、位置３７のＸａａがＧｌｕであり、位置３６のＸａａがＬｙｓであり、位置
    ３８〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧ
    ＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
64. 【請求項６４】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであ
    り、位置３７のＸａａがＧｌｕであり、位置３６のＸａａがＬｙｓであり、位置
    ３９〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧ
    ＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
65. 【請求項６５】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ又はＶａｌであ
    り、位置３７のＸａａがＧｌｕであり、位置３８のＸａａがＬｙｓであり、位置
    ３９〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸａａの各々がネイティブＧ
    ＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であることを特徴とする請求項８に記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
66. 【請求項６６】 位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２
    ６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａａの各々が削除され
    、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３６）のアミノ酸であ
    ることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
67. 【請求項６７】 位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２
    ６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａａの各々が削除され
    、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸であ
    ることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
68. 【請求項６８】 位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２
    ６及び３４のＸａａがＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａａの各々が削除され
    、そして他のＸａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であ
    ることを特徴とする請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
69. 【請求項６９】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌで
    あり、位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２６及び３４のＸ
    ａａがＡｒｇであり、位置３７〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３６）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
70. 【請求項７０】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌで
    あり、位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２６及び３４のＸ
    ａａがＡｒｇであり、位置３８〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
71. 【請求項７１】 位置８のＸａａがＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｇｌｙ、又はＶａｌで
    あり、位置１８，２３又は２７のＸａａがＬｙｓであり、位置２６及び３４のＸ
    ａａがＡｒｇであり、位置３９〜４５のＸａａの各々が削除され、そして他のＸ
    ａａの各々がネイティブＧＬＰ−１（７−３８）のアミノ酸であることを特徴と
    する請求項８に記載のＧＬＰ−１誘導体。
72. 【請求項７２】 Ａが、 【化４】 からなる群から選択されることを特徴とする先の請求項のいずれかに記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
73. 【請求項７３】 ３つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項１
    〜７２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
74. 【請求項７４】 ２つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項１
    〜７２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
75. 【請求項７５】 １つの脂溶性置換基が存在することを特徴とする請求項１
    〜７２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
76. 【請求項７６】 脂溶性置換基が親ＧＬＰ−１ペプチドのＮ末端のアミノ酸
    残基のアミノ基に結合していることを特徴とする請求項１〜７５のいずれかに記
    載のＧＬＰ−１誘導体。
77. 【請求項７７】 脂溶性置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＣ末端のアミノ
    酸のカルボキシ基に結合していることを特徴とする請求項１〜７６のいずれかに
    記載のＧＬＰ−１誘導体。
78. 【請求項７８】 脂溶性置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＡｓｐ又はＧｌ
    ｕのＲ基の部分であるカルボキシ基に結合していることを特徴とする請求項１〜
    ７７のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
79. 【請求項７９】 脂溶性置換基が、親ＧＬＰ−１ペプチドのＬｙｓのε−ア
    ミノ基に結合していることを特徴とする請求項１〜７８のいずれかに記載のＧＬ
    Ｐ−１誘導体。
80. 【請求項８０】 前記脂溶性置換基が、４〜４０の炭素原子、より好ましく
    は８〜２５の炭素原子、最も好ましくは１２〜２４の炭素原子を含むことを特徴
    とする請求項１〜７９のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
81. 【請求項８１】 脂溶性置換基が、該脂溶性置換基のカルボキシル基が親Ｇ
    ＬＰ−１ペプチドのＬｙｓのε−アミノ基とアミド結合を形成するように、アミ
    ノ酸残基に結合していることを特徴とする請求項１〜８０のいずれかに記載のＧ
    ＬＰ−１誘導体。
82. 【請求項８２】 前記脂溶性置換基がスペーサーにより親ペプチドに結合し
    ていることを特徴とする請求項１〜８１のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
83. 【請求項８３】 前記スペーサーが、親ＧＬＰ−１ペプチドのアミノ基との
    アミド結合及び脂溶性置換基のアミノ基とのアミド結合を形成する、１〜７のメ
    チレン基、好ましくは２のメチレン基を有する非分枝アルカンα、ω−ジカルボ
    ン酸基であることを特徴とする請求項８２に記載のＧＬＰ−１誘導体。
84. 【請求項８４】 前記スペーサーが、Ｌｙｓ又はＭｅｔを除く１つのアミノ
    酸残基であるか、又はＧｌｙ−Ｌｙｓのようなジペプチドであることを特徴とす
    る請求項８２に記載のＧＬＰ−１誘導体。
85. 【請求項８５】 前記Ｌｙｓのε−アミノ基が前記アミノ酸残基又はジペプ
    チドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成し、前記アミノ酸残基又は
    ジペプチドスペーサーのアミノ基が前記脂溶性置換基のカルボキシル基とアミド
    結合を形成することを特徴とする請求項８４に記載のＧＬＰ−１誘導体。
86. 【請求項８６】 前記スペーサーがγ−Ｌ−グルタミル、β−Ｌ−アスパラ
    ジル、β−アラニル、グリシル、又はγ−（γ−アミノブタノイル）であること
    を特徴とする請求項８２〜８５のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
87. 【請求項８７】 前記脂溶性置換基が、部分的に又は完全に水素化されたシ
    クロペンタノフェナトレン骨格を含むことを特徴とする請求項１〜８６のいずれ
    かに記載のＧＬＰ−１誘導体。
88. 【請求項８８】 前記脂溶性置換基が、直鎖又は分枝鎖アルキル基であるこ
    とを特徴とする請求項１〜８６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
89. 【請求項８９】 前記脂溶性置換基が、直鎖又は分枝鎖脂肪酸のアシル基、
    好ましくは直鎖脂肪酸のアシル基であることを特徴とする請求項１〜８６のいず
    れかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
90. 【請求項９０】 前記アシル基が、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）_n ＣＯ− (式中、ｎは
    １０〜３８である）、好ましくはＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₀ＣＯ−、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ） ₁₂ ＣＯ−、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₄ＣＯ−、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₁₆ＣＯ−、ＣＨ₃ （Ｃ
    Ｈ₂ ）₁₈ＣＯ−、ＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₂₀ＣＯ−及びＣＨ₃ （ＣＨ₂ ）₂₂ＣＯ−を含
    む群から選択されることを特徴とする請求項８９に記載のＧＬＰ−１誘導体。
91. 【請求項９１】 前記アシル基がテトラデカノイルであることを特徴とする
    請求項９０に記載のＧＬＰ−１誘導体。
92. 【請求項９２】 前記アシル基がヘキサデカノイルであることを特徴とする
    請求項９０に記載のＧＬＰ−１誘導体。
93. 【請求項９３】 前記脂溶性置換基が直鎖又は分枝鎖アルカンα、ω−ジカ
    ルボン酸のアシル基であることを特徴とする請求項１〜８６のいずれかに記載の
    ＧＬＰ−１誘導体。
94. 【請求項９４】 前記アシル基が、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）_m ＣＯ−（式中、ｍ
    は４〜３８、好ましくは４〜２４である）を含む群から、より好ましくはＨＯＯ
    Ｃ（ＣＨ₂ ）₁₄ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₁₆ＣＯ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₁₈Ｃ
    Ｏ−、ＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₂₀ＣＯ−及びＨＯＯＣ（ＣＨ₂ ）₂₂ＣＯ−を含む群か
    ら選択されることを特徴とする請求項９３に記載のＧＬＰ−１誘導体。
95. 【請求項９５】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：ＣＨ₃ （
    ＣＨ₂ ）_p ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯ−（式中、ｐは８〜３３、好ましくは１
    ２〜２８の整数である）の基であることを特徴とする請求項１〜７６のいずれか
    に記載のＧＬＰ−１誘導体。
96. 【請求項９６】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：ＣＨ₃ （
    ＣＨ₂ ）_r ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯ−（式中、ｒは１０〜
    ２４の整数である）の基であることを特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記
    載のＧＬＰ−１誘導体。
97. 【請求項９７】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：ＣＨ₃ （
    ＣＨ₂ ）_s ＣＯ−ＮＨＣＨ（（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯＯＨ）ＣＯ−（式中、ｓは８〜２
    ４の整数である）の基であることを特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記載
    のＧＬＰ−１誘導体。
98. 【請求項９８】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：−ＮＨＣ
    Ｈ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_u ＣＨ₃ （式中、ｕは８〜１
    ８の整数である）の基であることを特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記載
    のＧＬＰ−１誘導体。
99. 【請求項９９】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：−ＮＨＣ
    Ｈ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯＣＨ（（ＣＨ₂ ）₂ ＣＯＯＨ）ＮＨ−Ｃ
    Ｏ（ＣＨ₂ ）_w ＣＨ₃ （式中、ｗは１０〜１６の整数である）の基であることを
    特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
100. 【請求項１００】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：−ＮＨ
     ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−
     ＣＯ（ＣＨ₂ ）_x ＣＨ₃ （式中、ｘは１０〜１６の整数である）の基であること
     を特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
101. 【請求項１０１】 前記スペーサーが結合した脂溶性置換基が、式：−ＮＨ
     ＣＨ（ＣＯＯＨ）（ＣＨ₂ ）₄ ＮＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）₂ ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨ−
     ＣＯ（ＣＨ₂ ）_y ＣＨ₃ （式中、ｙは０又は１〜２２の整数である）の基である
     ことを特徴とする請求項１〜７６のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
102. 【請求項１０２】 インスリン向性活性、グルカゴンを減少させる能力、胃
     運動性を抑制する能力、β−細胞へのグルコースコンピテンシーを回復する能力
     、及び／又は食欲を抑制／体重を減少させる能力を有する請求項１〜１０１のい
     ずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体。
103. 【請求項１０３】 請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体
     と、医薬として許容されるビヒクル又は担体と、を含む医薬組成物。
104. 【請求項１０４】 別の抗糖尿病剤を更に含む請求項１０３に記載の医薬組
     成物。
105. 【請求項１０５】 前記抗糖尿病剤が、インスリン、より好ましくはヒトイ
     ンスリンであることを特徴とする請求項１０４に記載の医薬組成物。
106. 【請求項１０６】 前記抗糖尿病剤が、血糖降下剤であることを特徴とする
     請求項１０４に記載の医薬組成物。
107. 【請求項１０７】 別の抗肥満剤を更に含む請求項１０３に記載の医薬組成
     物。
108. 【請求項１０８】 前記抗肥満剤が、レプチン、アンフェタミン、デキシフ
     ェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタト、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹア
     ンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３−アンタゴニスト、ＴＮＦアゴ
     ニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニ
     スト、β３アゴニスト、ＭＳＨアゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再摂
     取インヒビター、セロトニン及びノルアドレナリン作用性化合物の混合物、５Ｈ
     Ｔアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン
     、成長ホルモン放出化合物、グルカゴン、ＴＲＨアゴニスト、アンカップリング
     プロテイン２又は３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（Ｂ
     ｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎ，Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼインヒビ
     ター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＰＸＲモジュレーター及びＴＲβアゴニストか
     らなる群から選択されることを特徴とする請求項１０７に記載の医薬組成物。
109. 【請求項１０９】 ＧＬＰ−１（７−３７）に関係する作用の遅延性プロフ
     ィールを有する薬剤の調製のための請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧＬＰ
     −１誘導体の使用。
110. 【請求項１１０】 インスリン非依存性糖尿病の治療のための作用の遅延性
     プロフィールを有する薬剤の調製のための請求項１〜１０２のいずれかに記載の
     ＧＬＰ−１誘導体の使用。
111. 【請求項１１１】 インスリン依存性糖尿病の治療のための作用の遅延性プ
     ロフィールを有する薬剤の調製のための請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧ
     ＬＰ−１誘導体の使用。
112. 【請求項１１２】 インスリン抵抗性を治療するための請求項１〜１０２の
     いずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体の使用。
113. 【請求項１１３】 肥満症の治療のための作用の遅延性プロフィールを有す
     る薬剤の調製のための請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体の
     使用。
114. 【請求項１１４】 治療の必要な患者においてインスリン依存性又はインス
     リン非依存性糖尿病を治療する方法であって、医薬として許容される担体と一緒
     に、治療に有効な量の請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体を
     前記患者に投与することを含む方法。
115. 【請求項１１５】 治療の必要な患者において肥満症を治療する方法であっ
     て、治療に有効な量の請求項１〜１０２のいずれかに記載のＧＬＰ−１誘導体を
     前記患者に投与することを含む方法。