JP2010515686A - 生理学的pHの緩衝液中で向上した溶解度を示すグルカゴン類縁体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3
Description
本発明を記載して特許を請求するにあたり、以下に説明する定義に従って、下記の用語を使用する。
I.小さく、脂肪族で、非極性またはわずかに極性の残基:
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II.極性であって、負に帯電した残基、およびそのアミド:
Asp、Asn、Glu、Gln、システイン酸およびホモシステイン酸
III.極性であって、正に帯電した残基:
His、Arg、Lys、オルニチン(Orn)
IV.大きく、脂肪族で、非極性の残基:
Met、Leu、He、VaI、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大きく、芳香族の残基:
Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン
出願人らは、天然グルカゴンに対して、カルボキシ末端に電荷を導入して修飾することにより、そのアゴニスト特性を保持しながら溶解度を向上させることができることを見出していた。溶解度の向上により、グルカゴン溶液を中性pH付近において調製して保存することが可能となる。グルカゴン溶液を比較的中性のpH(例えば約pH6.0からpH8.0)で処方することによってグルカゴンペプチドの長期安定性が向上する。従って、本発明の一実施態様は、His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asn−Thr(配列番号1)の野生型ペプチドに対して、天然ペプチドの生物学的活性を保持しながら、水溶液中での、特にpHが約5.5から約8.0の範囲におけるペプチドの溶解度を向上させるように修飾された、グルカゴンアゴニストに関する。一実施態様において、天然の非荷電アミノ酸をリジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸から成るグループから選ばれる荷電アミノ酸で置換することによって、または、ペプチドのアミノまたはカルボキシ末端に荷電アミノ酸を付加することによって、ペプチドに電荷を付加する。驚くべきことに、出願人らは、28位および/または29位の通常のアミノ酸を荷電アミノ酸で置換すること、および/または、グルカゴンペプチドのカルボキシ末端に1つまたは2つの荷電アミノ酸を付加することによって、生理学的なpH(すなわち約6.5から約7.5のpH)の水溶液中におけるグルカゴンペプチドの溶解度および安定性が、少なくとも5倍から30倍に至るまで向上することを見出していた。
保存的置換、例えば、2位、5位、7位、10位、11位、12位、13位、14位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、24位、27位、28位または29位のうちの1つ以上における保存的置換;
15位のアスパラギン酸の修飾、例えば、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸またはホモシステイン酸による置換、これらは分解を低減してもよい;
本明細書に記載の通りの、水溶性ポリマーであるポリエチレングリコールのような親水性成分の、例えば16位、17位、20位、21位、24位または29位への付加、これらは溶解度および/または半減期を増加させてもよい;
27位のアミノ酸の修飾、例えばメチオニン、ロイシンまたはノルロイシンによる置換;
本明細書に記載の通りの、1位または2位における修飾;
本明細書に記載の通りの、C末端延長;
本明細書に記載の通りの、ホモ二量体化またはヘテロ二量体化;および
上記の組み合わせ。
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Xaa−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Xaa−Xaa−R(配列番号34)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asp−Thr−R(配列番号11)、および
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Xaa−Tyr−Leu−Glu−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Asp−Thr−R(配列番号13)、
ここで、15位のXaaはAsp、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸またはホモシステイン酸であり、28位のXaaはAsnまたは酸性アミノ酸であり、29位のXaaはThrまたは酸性アミノ酸であり、Rは酸性アミノ酸、COOHまたはCONH2であるが、但し、28位、29位または30位のいずれか1つに酸性の酸残基が存在することを条件とする。一実施態様においてはRはCOOHであり、別の一実施態様においてはRはCONH2である。
全般的な合成プロトコール:
グルカゴン類縁体の合成は、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社の改変430Aペプチド合成機上で、0.2mmoleのBoc Thr(OBzl)Pam樹脂を出発材料とするHBTU活性化「FastBoc」単一カップリングを用いて行った。Bocアミノ酸とHBTUはMidwest Biotech社(フィッシャーズ(Fishers)、インディアナ州)から入手した。用いた側鎖の保護基は次の通りである:
Arg(Tos)、Asn(Xan)、Asp(OcHex)、Cys(pMeBzl)、His(Bom)、Lys(2Cl−Z)、Ser(OBzl)、Thr(OBzl)、Tyr(2Br−Z)、およびTrp(CHO)。N末端His上の側鎖の保護基はBocであった。
通常、グルカゴンCys類縁体はリン酸緩衝液(5-10mg/ml)に溶解し、0.01Mのエチレンジアミン四酢酸を添加(全量の10〜15%)する。過剰量(2倍)のマレイミドメトキシPEG試薬(Nektar社)を添加し、HPLCで反応の進行をモニターしながら室温で反応物を撹拌する。8〜24時間後に、反応混合物を酸性化して、0.1%TFA/アセトニトリル勾配を用いた精製を行うため分取用逆相カラムに加える。適当な分画をまとめて凍結乾燥し、所望のペグ化された類縁体を得た。
グルカゴンCys17(1−29)および類似のモノCys類縁体の合成
60ml反応容器に入れた0.2mmoleのBoc Thr(OBzl)Pam樹脂(SynChem Inc社)と以下の配列とをアプライドバイオシステムズ社の改変430Aペプチド合成機に入れて、FastBocHBTU−活性化単一カップリングを用いて合成を行った。
HSQGTFTSDYSKYLDSCRAQDFVQWLMNT(配列番号27)
使用した側鎖保護基は以下の通りである:Arg(Tos)、Asp(OcHex)、Asn(Xan)、Cys(pMeBzl)、Glu(OcHex)、His(Boc)、Lys(2Cl−Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)、およびTyr(Br−Z)。完成したペプチジル樹脂を20%ピペリジン/ジメチルホルムアミドで処理してTrpフォルミル保護を除去し、次にHF反応容器に移して真空中で乾燥させた。1.0mlのp−クレゾールと0.5mlの硫化ジメチルを添加して磁気撹拌バーを入れた。容器をHF装置(Pennisula Labs社)に装着し、ドライアイス/メタノール浴中で冷却し、排気し、約10mlの液体フッ化水素を填塞した。反応物は氷浴中で1時間撹拌し、続いてHFを真空中で除去した。残留物をエチルエーテル中で懸濁し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄して、ペプチドを50mlの酢酸水溶液中へ抽出した。分解抽出物の少量の試料を用いて分析HPLCを実施した[0.46×5cm Zorbax C8、1ml/分、45℃、214nm、A緩衝液は0.1%TFA、B緩衝液は0.1%TFA/90%ACN、勾配=10分間にわたる10%B〜80%B]。残りの抽出物を2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシア(Pharmacia)FPLCシステムを使用してアセトニトリル勾配を流した。214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%アセトニトリル。勾配=450分間にわたる30%B〜100%B。
グルカゴン−Cexおよびその他のC末端延長類縁体の合成
285mg(0.2mmole)のメトキシベンズヒドリルアミン樹脂(Midwest Biotech社)を60ml反応容器中に入れ、アプライドバイオシステムズ社の改変430Aペプチド合成機に以下の配列を入れて、FastBocHBTU−活性化単一カップリングを用いて合成を行った。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(配列番号28)
使用した側鎖保護基は以下の通りである:Arg(Tos)、Asp(OcHex)、Asn(Xan)、Cys(pMeBzl)、Glu(OcHex)、His(Boc)、Lys(2Cl−Z)、Ser(Bzl)、Thr(Bzl)、Trp(CHO)、およびTyr(Br−Z)。完成したペプチジル樹脂を20%ピペリジン/ジメチルホルムアミドで処理してTrpフォルミル保護を除去し、次にHF反応容器に移して真空中で乾燥させた。1.0mlのp−クレゾールと0.5mlの硫化ジメチルを添加して磁気撹拌バーを入れた。容器をHF装置(Pennisula Labs社)に装着し、ドライアイス/メタノール浴中で冷却し、排気し、約10mlの液体フッ化水素を填塞した。反応物は氷浴中で1時間撹拌し、続いてHFを真空中で除去した。残留物をエチルエーテル中で懸濁し、固形物を濾過し、エーテルで洗浄して、ペプチドを50mlの酢酸水溶液中へ抽出した。分解抽出物の分割量について分析HPLCを実施した[0.46×5cm Zorbax C8、1ml/分、45℃、214nm、A緩衝液は0.1%TFA、B緩衝液は0.1%TFA/90%ACN、勾配=10分間にわたる10%B〜80%B]。抽出物を2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシアFPLCシステムを使用してアセトニトリル勾配により溶出した。214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%アセトニトリル。勾配=450分間にわたる30%B〜100%B。分画58−65をまとめて凍結し、凍結乾燥により198.1mgを得た。
グルカゴンCys17Mal−PEG−5K
15.1mgのグルカゴンCys17(1−29)と、27.3mgの平均分子量5000のメトキシポリ(エチレングリコール)マレイミド(mPEG−Mal−5000、Nektar Therapeutics社)を3.5mlのリン酸緩衝液(PBS)に溶解し、0.5mlの0.01Mエチレンジアミン四酢酸を添加した。反応物を室温で撹拌し、HPLC分析で反応の進行をモニターした[0.46×5cm Zorbax C8、lml/分、45℃、214nm(0.5A)、A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/90%ACN、勾配=10分間にわたる10%B〜80%B]。
5時間後に反応混合物を2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加えた。ファルマシアFPLC上で、214nmでUV波長をモニターしながらアセトニトリル勾配を流して5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%アセトニトリル、勾配は450分間にわたる30%B〜100%B。産物に対応する分画をまとめて凍結し、凍結乾燥により25.9mgを得た。
グルカゴンCys21Mal−PEG−5K
21.6mgのグルカゴンCys21(1−29)と24mgのmPEG−MAL−5000(Nektar Therapeutics社)を3.5mlのリン酸緩衝液(PBS)に溶解し、0.5mlの0.01Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を添加した。反応物を室温で撹拌した。2時間後に12.7mgのmPEG−MAL−5000をさらに添加した。8時間後に反応混合物を2.2×25cm Vydac C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシアFPLC上で4ml/分にてアセトニトリル勾配を流し、5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%ACN。勾配=450分間にわたる20%〜80%B。
グルカゴンCys24Mal−PEG−5K
20.1mgのグルカゴンC24(1−29)と39.5mgのmPEG−Mal−5000(Nektar Therapeutics社)を3.5mlのPBSに撹拌しながら溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを添加した。反応物を室温で7時間撹拌し、続いて40mgのmPEG−Mal−5000をさらに添加した。約15時間後に反応混合物を2.2×25cm Vydac C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシアFPLC上でアセトニトリル勾配を流した。214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。A緩衝液=0.1%TFA、B緩衝液=0.1%TFA/50%ACN、勾配=450分間にわたる30%B〜100%B。産物に対応する分画をまとめて凍結し、凍結乾燥により45.8mgを得た。MALDI質量分析により典型的なPEGの幅広のシグナルが示されたが、その極大はグルカゴンC24(3457.8)よりも約5,000原子質量単位だけ大きい9175.2にある。
グルカゴンCys24Mal−PEG−20K
25.7mgのグルカゴンCys24(1−29)と40.7mgのmPEG−Mal−20K(Nektar Therapeutics社)を3.5mlのPBSに室温で撹拌しながら溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを添加した。6時間後に出発材料と産物の比率が約60:40であったことをHPLCにより明らかにした。25.1mgのmPEG−Mal−20Kをさらに添加し、反応物をさらに16時間撹拌した。産物比率は顕著には向上していなかったので、反応混合物を2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシアFPLC上で、450分間にわたる30%B〜100%Bの勾配を用いて精製した。A緩衝液=0.1%TFA、B緩衝液=0.1%TFA/50%ACN、流速=4ml/分とし、214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。均質な産物を含む分画をまとめて凍結し、凍結乾燥により25.7mgを得た。分析HPLCで求めた純度は約90%であった。MALDI質量分析により、23,000〜27,000の範囲の幅広いピークが示されたが、この値は元のグルカゴンC24(3457.8)よりも約20,000原子質量単位だけ大きい。
グルカゴンCys29Mal−PEG−5K
20.0mgのグルカゴンCys29(1−29)と24.7mgのmPEG−Mal−5000(Nektar Therapeutics社)を3.5mlのPBSに室温で撹拌しながら溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを添加した。4時間後に15.6mgのmPEG−Mal−5000をさらに添加して反応を完了に向かわせた。8時間後に反応混合物を2.2×25cm Vydac C18分取用逆相カラムに加え、ファルマシアFPLCシステム上でアセトニトリル勾配を流した。214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%ACN。分画75−97をまとめて凍結し、凍結乾燥により、HPLCで回収された出発材料(分画58−63)とは異なる産物40.0mgを得た。分析HPLCによる産物の分析[0.46×5cm Zorbax C8、1ml/分、45℃、214nm(0.5A)、A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/90%ACN、勾配=l0分間にわたる10%B〜80%B]により、95%を超える純度が示された。MALDI質量分析により、8,000〜10,000の範囲の質量(9025.3に極大)を有するPEG成分の存在が示されたが、この値は出発材料(3484.8)よりも5,540原子質量単位だけ大きい。
グルカゴンCys24(2−ブチロラクトン)
24.7mgのグルカゴンCys24(1−29)に、4mlの0.05M重炭酸アンモニウム/50%アセトニトリルと5.5μlの2−ブロモ−4−ヒドロキシ酪酸−γ−ラクトンの溶液(900μlアセトニトリル中に100μl)を添加した。室温で3時間撹拌後、反応混合物に105μlのラクトン溶液をさらに添加し、さらに15時間撹拌した。反応混合物を10%酢酸水溶液で10mlにまで希釈し、2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加えた。ファルマシアFPLC上でアセトニトリル勾配(450分間にわたる20%B〜80%B)を流して、214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。流速=4ml/分、A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%ACN。分画74−77をまとめて凍結し、凍結乾燥により7.5mgを得た。HPLC分析により95%の純度が示され、MALDI質量分析により出発材料より84質量単位だけ大きい質量3540.7が示された。この結果は単一のブチロラクトン成分の付加と一致する。
グルカゴンCys24(S−カルボキシメチル)
18.1mgのグルカゴンCys24(1−29)を9.4mlの0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH=9.2)に溶解し、0.6mlのブロモ酢酸溶液(アセトニトリル中で1.3mg/ml)を添加した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行を分析HPLCで追跡した。l時間後に0.1mlのブロモ酢酸溶液をさらに添加した。反応物をさらに60分間撹拌し、次に酢酸水溶液で酸性化して、精製のために2.2×25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに加えた。ファルマシアFPLC上でアセトニトリル勾配を流して(流速=4ml/分)、214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%ACN。分画26−29をまとめて凍結し、凍結乾燥により数mgの産物を得た。分析HPLCにより90%の純度が示され、MALDI質量分析により所望の産物の質量3515が確認された。
グルカゴンCys24マレイミド、PEG−3.4K−二量体
16mgのグルカゴンCys24と1.02mgのMal−PEG−Mal−3400(平均分子量3400のポリ(エチレングリコール)−ビス−マレイミド(Nektar Therpeutics社))を3.5mlのリン酸緩衝液に溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを添加し、反応物を室温で撹拌した。16時間後に16mgのグルカゴンCysをさらに添加して、撹拌を継続した。約40時間後に反応混合物をファルマシアPepRPC 16/10カラムに加え、ファルマシアFPLC上でアセトニトリル勾配を流して、214nmでUVをモニター(2.0A)しながら5分毎の分画を採取した。流速=2ml/分、A=0.1%TFA、B=0.1%TFA/50%ACN。分画69−74をまとめて凍結し、凍結乾燥により10.4mgを得た。分析HPLCにより90%の純度が示され、MALDI質量分析により9500〜11,000の範囲の成分が示されたが、この値は所望の二量体と一致する。
グルカゴン溶解度試験:
グルカゴン(または類縁体)の溶液(1mg/mlまたは3mg/ml)を0.01N HCl中で調製する。100μlのストック溶液を0.01NのHClで1mlに希釈し、UV吸光度(276nm)を求める。残りのストック溶液のpHを200〜250μlの0.1M Na2HPO4(pH9.2)を用いてpH7に調節する。溶液を4℃で一晩静置してから遠心する。次に100μlの上清を0.01N HClで1mlに希釈し、UV吸光度を求める(二度行う)。
最終の吸光度/最初の吸光度×100=パーセント溶解
結果は表1に示されており、ここで、グルカゴン−Cexは野生型グルカゴン(配列番号1)に配列番号20のカルボキシ末端付加を加えたものを表し、グルカゴン−CexR12は、配列番号1の12位のLysがArgで置換され、配列番号20のペプチドがカルボキシ末端に付加されたものを表す。
グルカゴン受容体結合試験
グルカゴン受容体に対するペプチドの親和性を、シンチレーション近接アッセイ技術を利用した競合結合試験で測定した。シンチレーション近接アッセイ緩衝液(0.05 M Tris−HCl、pH7.5、0.15 M NaCl、0.1%w/vウシ血清アルブミン)で調製したペプチドの連続3倍希釈液を、白色/透明底板96穴プレート(コーニング(Corning)社、アクトン(Acton)、マサチューセッツ州)中で、0.05 nM(3-[125I]−ヨードチロシル)Tyr10グルカゴン(アマシャムバイオサイエンス(Amersham Biosciences)社、ピスカタウェイ(Piscataway)、ニュージャージー州)と、1ウェル当たり1〜6マイクログラムのヒトグルカゴン受容体を過剰発現する細胞から調製した原形質膜断片と、1ウェル当たり1mgのポリエチレンイミン処理したコムギ胚芽凝集素タイプAシンチレーション近接アッセイ樹脂(アマシャムバイオサイエンス社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州)と混合した。プレートをロータリーシェーカー上で800rpmで5分間振盪した後、室温で12時間インキュベートしてから、MicroBeta1450液体シンチレーションカウンター(パーキン−エルマー(Perkin-Elmer)社、ウェルズリー(Wellesley)、マサチューセッツ州)で読み取った。試験試料のうちの最高濃度よりも4倍高い濃度の「コールド」の天然リガンドのウェル中で非特異的結合(NSB)放射能を測定し、競合剤を含まないウェル中で総結合放射能を検出した。パーセント特異的結合の値を以下のように計算した:%特異的結合=((結合−NSB)/(総結合−NSB))×100。IC50値は、オリジン(Origin)ソフトウェア(OriginLab社、ノーサンプトン(Northampton)、マサチューセッツ州)を用いて求めた。
機能的試験−cAMP合成
グルカゴン類縁体のcAMP誘導の能力を、ホタルルシフェラーゼ系レポーター試験で測定した。グルカゴン受容体またはGLP−1受容体と、cAMP応答配列に結合したルシフェラーゼ遺伝子とでコトランスフェクトしたHEK293細胞を、0.25%のウシ成長血清(Bovine Growth Serum)(HyClone社、ローガン(Logan)、ユタ州)を添加したDMEM(インビトロゲン(Invitrogen)社、カールズバッド(Carlsbad)、カリフォルニア州)中で16時間培養して血清を枯渇させ、次に、ポリ−D−リジンで被覆された96穴「バイオコート(Biocoat)」プレート(BD Biosciences社、サンノゼ(San Jose)、カリフォルニア州)中で、グルカゴン、GLP−1または新規グルカゴン類縁体のいずれかの連続希釈液を加えて37℃、5%CO2にて5時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに100マイクロリットルのLucLiteルミネセンス基質試薬(パーキン−エルマー社、ウェルズリー、マサチューセッツ州)を各ウェルに添加した。プレートを軽く振盪し、暗中で10分間インキュベートし、光の出力をMicroBeta-1450液体シンチレーションカウンター(パーキン−エルマー社、ウェルズリー、マサチューセッツ州)で測定した。有効50%濃度をオリジンソフトウェア(OriginLab社、ノーサンプトン、マサチューセッツ州)で計算した。結果を表2および3に示す。
グルカゴンCys−マレイミドPEG類縁体の安定性試験
各グルカゴン類縁体を水またはPBSに溶解し、最初のHPLC分析を行った。試料のpHを調節(4、5、6、7)した後、37℃で所定の期間にわたってインキュベートし、HPLCで再度分析して、ペプチドの完全性を求めた。対象とする特定のペプチドの濃度を求めて、未分解パーセントの値を最初の分析と比較して計算した。グルカゴンCys21−マレイミドPEG5Kについてのデータを図1および2に示す。
ビーグル犬におけるグルカゴン類縁体投与後の血清グルコース濃度の変化
イヌ/8〜16月齢で健康な8〜12kgのビーグル犬を使用して、グルカゴン作用の薬物動態学および薬物動力学を求めた。各々の動物を一晩絶食させて、各投与後の以下の時点で採血した:0時間(投与前)、投与後の5分、10分、20分、30分、45分、60分、90分、120分、240分。6頭の動物を各投与群として用いて、各時点で約1〜2mlの全血を採取した。全血1mlあたり少なくとも500 KIUとするのに十分な量のトラジロール(Trasylol、アプロチニン)を含むK2EDTAチューブに、約1.0mlの全血を加えた。試料を冷却遠心機で約1,500〜3,000×gにて10〜15分間遠心した後に、約500μLの血漿を採取した。試料をプラスチックバイアルに移して-70℃以下で凍結保存した。残りの1.0mLの全血については、血液試料を空のチューブに入れ、外気温で15〜20分間静置し、続いて冷却遠心機で1,500〜3,000×gにて10〜15分間遠心することにより血清にした。試料をプラスチックバイアルに移して-70℃以下で凍結保存した。グルカゴンと類縁体は、0.01N HCl中で0.1667mg/mlの濃度になるよう溶解し、0.03ml/kgの用量で動物に投与した。
Claims (37)
- 配列番号33または配列番号33の類縁体の配列を含むグルカゴンペプチドであって、前記類縁体は配列番号33とは1ないし3個のアミノ酸置換によって相違し、前記アミノ酸置換は、前記類縁体の1位、2位、5位、7位、10位、11位、12位、13位、14位、16位、17位、18位、19位、20位、21位および24位から選ばれる1つ以上の位置に配置され、但し、前記グルカゴンペプチドは、28位または29位に配列番号1において対応する位置に見出されるアミノ酸とは異なるアミノ酸を含むか、または、カルボキシ末端に追加の酸性アミノ酸が1つ付加されていることを特徴とする、グルカゴンペプチド。
- 配列番号34の配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号10の配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号34の類縁体を含み、前記配列番号34のペプチドの2位のアミノ酸はセリン以外であることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ペプチドの2位が、d−セリン、アラニン、グリシン、n−メチルセリンおよびアミノイソ酪酸から成るグループから選ばれるアミノ酸であることを特徴とする、請求項4に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号34の類縁体を含み、前記配列番号34のペプチドの1位のアミノ酸は、d−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジンおよびホモ−ヒスチジンから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 16位、17位、21位または24位に共有結合した親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項7に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が約1,000〜約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有することを特徴とする、請求項8に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有することを特徴とする、請求項8に記載のグルカゴンペプチド。
- カルボキシ末端に、配列番号20、配列番号21および配列番号22から成るグループから選ばれる配列がさらに結合していることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号7を含む精製グルカゴンペプチド、またはそのグルカゴンアゴニスト類縁体。
- 配列番号8、配列番号10、配列番号11および配列番号38から成るグループから選ばれる配列を含むことを特徴とする、請求項12に記載のグルカゴンペプチド。
- カルボキシ末端に、AspおよびGluから成るグループから選ばれるアミノ酸がさらに付加されていることを特徴とする、請求項13に記載のグルカゴンペプチド。
- 16位、17位、21位および24位から成るグループから選ばれる位置のアミノ酸残基に共有結合した親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項12に記載のグルカゴンペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
- 前記親水性成分がポリエチレングリコールであることを特徴とする、請求項15に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が、約1,000〜約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有することを特徴とする、請求項16に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有することを特徴とする、請求項16に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号11または配列番号38の配列を含むことを特徴とする、請求項12に記載のグルカゴンペプチド。
- アミノ酸29に、延長ペプチドがさらに結合し、そのアミノ酸配列は、配列番号20、配列番号21および配列番号22から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項19に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号33の配列を含む精製グルカゴンペプチドであって、但し、28位のアミノ酸がアスパラギンであり且つ29位のアミノ酸がスレオニンである場合は、C末端に、Lys、Arg、His、Asp、Gluから成るグループから独立して選ばれる1ないし2個のアミノ酸がさらに付加されていることを条件とする、精製グルカゴンペプチド。
- 配列番号9、配列番号12、配列番号13および配列番号32から成るグループから選ばれる配列を含むことを特徴とする、請求項21に記載のグルカゴンペプチド。
- C末端に、Lys、Arg、His、Asp、Gluから成るグループから独立して選ばれる1ないし2個のアミノ酸がさらに付加されていることを特徴とする、請求項22に記載のグルカゴンペプチド。
- アミノ酸29に、延長ペプチドがさらに結合し、そのアミノ酸配列は、配列番号20、配列番号21および配列番号22から成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項21に記載のグルカゴンペプチド。
- 16位、17位、21位および24位から成るグループから選ばれる位置のアミノ酸残基に共有結合したポリエチレングリコール鎖をさらに含むことを特徴とする、請求項21に記載のグルカゴンペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
- リンカーを介して互いに結合した2つのグルカゴンペプチドを含むホモ二量体であって、前記グルカゴンペプチドの各々は配列番号11の配列を含むことを特徴とする、ホモ二量体。
- 前記リンカーが、二官能性チオールクロスリンカーおよび二官能性アミンクロスリンカーから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項26に記載のホモ二量体。
- リンカーを介して第2のグルカゴンペプチドに結合した第1のグルカゴンペプチドを含む二量体、または前記第1および第2のグルカゴンペプチドの薬学的に受容可能な塩を含む二量体であって、前記第1のグルカゴンペプチドは、配列番号1、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10および配列番号11から成るグループから選ばれるペプチドを含み、前記第2のグルカゴンペプチドは配列番号33を含み、但し、前記第2のグルカゴンペプチドに関して、28位のアミノ酸がアスパラギンであり且つ29位のアミノ酸がスレオニンである場合は、前記第2のグルカゴンペプチドはさらに、カルボキシ末端に、Lys、Arg、His、Asp、Gluから成るグループから独立して選ばれる1ないし2個のアミノ酸が付加されていることを条件とする、二量体。
- 請求項12に記載のグルカゴンアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- 配列番号11もしくは配列番号38の配列を含むグルカゴンアゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩と、薬学的に受容可能な担体とを含む、医薬組成物。
- グルカゴンアゴニストを必要とする患者に、グルカゴンアゴニストを投与するためのキットであって、
請求項29に記載の医薬組成物と、
前記組成物を患者に投与するための装置
を含む、キット。 - 前記装置がエアゾール・ディスペンサーであって、前記組成物が前記エアゾール・ディスペンサー内に入っていることを特徴とする、請求項31に記載のキット。
- 前記装置が注射器と針を含み、前記組成物が前記注射器内に入っていることを特徴とする、請求項31に記載のキット。
- 予め処方された水溶性組成物を用いて低血糖症を治療する方法であって、請求項29に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
- 腸管の一時的な麻痺を引き起こす方法であって、請求項29に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む方法。
- 体重増加を低減する、または体重減少を誘導する方法であって、配列番号8から成るグループから選ばれるグルカゴンペプチドを含むグルカゴンアゴニストを含む組成物の有効量を投与する工程を含み、前記グルカゴンペプチドのアミノ酸29はペプチド結合を介して第2のペプチドと結合し、前記第2のペプチドは、配列番号20(GPSSGAPPPS)、配列番号21(KRNRNNIA)および配列番号22(KRNR)から成るグループから選ばれる配列を含むことを特徴とする、方法。
- 体重増加を低減する、または体重減少を誘導する方法であって、配列番号8から成るグループから選ばれるグルカゴンペプチドを含むグルカゴンアゴニストを含む組成物の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
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