JP2014519509A - ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでない、ポリペプチドに関するものであり、
場合により、ポリペプチドは、(本明細書で開示するものなどの)ヒトアミリン受容体効力検定におけるEC50が約1800pM以下であり、
場合により、ポリペプチドは、本明細書で開示するものなどのヒトカルシトニン受容体効力検定におけるEC50が約1800pM以下であり、
場合により、ポリペプチドは、本明細書で開示するものなどの溶解度検定において、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、本明細書で開示するものなどの溶解度検定において、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、本明細書で開示するものなどの(原線維形成検定とも呼ばれる)原線維発生検定において、物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する、ポリペプチドに関する。
用語「ヒトアミリン」は、本明細書で使用するとき、配列番号1で示すとおりの配列を有するポリペプチドのヒトアミリンに関する。この用語は、限定はしないが、実際は膵臓のβ細胞からインスリンと同時に分泌される、アミリンと呼ばれる37アミノ酸のヒトポリペプチドホルモンを包含する。ヒトアミリンは、以下の一次アミノ酸配列を有する。
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(配列番号1)
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(配列番号2)
[Glu14]-プラムリンチドは、プラムリンチドからの変更が、14位のAsnのGluでの置換である、配列番号2(プラムリンチド)の類似体を示す。
(a)CH3(CH2)rCO-[式中、rは、4〜24の整数である]、
(b)HOOC(CH2)sCO-[式中、sは、14〜20の整数、たとえば、16または18である]
から選択されるアシル基であることが好ましい。
一態様では、本発明は、配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記類似体は、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
(d)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(c)前記類似体は、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(c)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(c)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(d)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(c)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(d)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
(e)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、37位のプロリン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、37位のプロリン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
(a)
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記類似体は、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
(a)
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記類似体は、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
(a)
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記類似体は、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記類似体は、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドに関するものであり、
(a)
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよく、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記類似体は、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記類似体は、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
(d)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
(d)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
(d)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
(d)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(e)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
(d)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において、物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
(b)前記類似体は、17位のヒスチジンまたはアルギニン残基を含み、
(c)前記類似体は、35位のヒスチジン残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
(d)前記ポリペプチドは、pH4で溶解度が約100μM以上であり、
(e)前記ポリペプチドは、pH7で溶解度が約100μM以上であり、
(f)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において、物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、ポリペプチドは、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有する。
本発明のポリペプチドは、物理的安定性の向上を示し得る。
ヒトアミリン受容体結合および効力、溶解度、ならびに物理的安定性の測定に適する検定は、本明細書において示している(たとえば、それぞれ、検定(II)、(IV)および(III)を参照されたい)。
Xaa1が、欠失しているか、またはHis、Arg、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、Gly、His、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、SerおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである
式(I)のポリペプチドである。
Xaa1が、欠失しているか、またはGly、His、Arg、SerおよびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、HisおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35がHisであり、
Xaa37がTyrである
式(I)のポリペプチドである。
Xaa1が、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、ThrおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37がProである
式(I)のポリペプチドである。
Xaa1が欠失しており、
Xaa3が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、HisおよびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである
式(I)のポリペプチドである。
Xaa1がLysであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Lys、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Ala、Lys、Gln、およびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31が、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Glu、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである
式(I)のポリペプチドである。
Xaa1がLysであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17がHisまたはArgであり、
Xaa18がHisであり、
Xaa21がAsnであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35がHisまたはAsnであり、
Xaa37がProである
式(I)のポリペプチドである。
(II)C(O)NR1R2
[式中、R1およびR2は、Hおよびアルキルから個別に選択される]で誘導体化されている。R1およびR2は、両方ともHであることが好ましい。
(III)Ln-Y
[式中、
Lは、リンカーであり、
n=0または1であり、
Yは、アルブミン結合部分などの化学部分である]である。
-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-
[式中、l、m、n、およびpは、個別に、1〜7であり、qは、0〜5である。]
-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-;および
-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-;および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-
から選択されるアミンを含む場合がある。
γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-;または
Arg-Arg-γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-
である。
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu8,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Gln21,Gln22,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu25,Ser28,Arg29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu22,Ala25,Arg26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Asp31,Asp35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Arg1,Glu14,His17,Arg18,Lys21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Glu31,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Arg3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala19,Thr20,Gln21,Glu22,Leu23]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Gly3,Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Glu31,Arg35]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18,Ala21,Ser35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-[Gly1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリル}-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu10,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ser21,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Lys35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His36]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His34]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His32]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,His35)-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Orn1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Asp21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,Gln21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,His21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Lys11,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Thr21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Arg29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Glu14,Arg17,His35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Arg18,Lys21,Ser28,Arg29,Arg35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Glu21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ala21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Ser21,Ser22,Pro23,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp31,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp22,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp3,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ala21,His35,Pro37]-プラムリンチド
からなる群から選択される。
アミリンやその類似体などのポリペプチドの製造は、当業界でよく知られている。したがって、本発明のポリペプチドは、古典的なポリペプチド合成、たとえば、t-BocもしくはFmoc化学または他の十分に確立された技術を使用しての固相ポリペプチド合成によって製造することができる。たとえば、GreeneおよびWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999を参照されたい。ポリペプチドは、ポリペプチドをコードし、ポリペプチドを発現し得るDNA配列を含んでいる宿主細胞を、適切な栄養培地中にて、ポリペプチドの発現を可能にする条件下で培養することを含む方法によって製造することもできる。非天然アミノ酸残基を含むポリペプチドについては、たとえば、tRNA突然変異体の使用によって、組換細胞を改変して、非天然アミノ酸がポリペプチドに組み込まれるようにすべきである。
一態様では、本発明は、本発明によるポリペプチドと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物に関する。組成物は、非経口投与に適している。
一態様では、本発明によるポリペプチドは、医薬として使用することができる。
3アゴニスト、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)アゴニスト、MCH(メラニン細胞濃縮ホルモン)アンタゴニスト、CCK(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チロトロピン放出ホルモン)アゴニスト、UCP2または3(脱共役タンパク質2または3)モジュレーター、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβアゴニスト;ヒスタミンH3アンタゴニスト、ガストリンおよびガストリン類似体である。
1.以下のものから選択されるポリペプチド:
(i)配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。
(ii)配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。
(iii)配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。
(iv)配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記ポリペプチドは、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。
(v)配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、
(a)前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
(b)前記ポリペプチドは、pH4での溶解度が約100μM以上であり、
(c)前記ポリペプチドは、pH7での溶解度が約100μM以上であり、
(d)前記ポリペプチドは、原線維発生検定において、物理的安定性が約25時間以上であり、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。
2.前記類似体が、ヒスチジン、アルギニン、リシン、およびバリン、好ましくはヒスチジンおよびアルギニンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアルギニンである17位の残基を含む、段落1に記載のポリペプチド。
3.前記類似体が、プロリンおよびチロシンのいずれか一方から個別に選択され、好ましくはプロリンである37位の残基を含む、段落1または2のいずれか1つに記載のポリペプチド。
4.前記類似体が、ヒスチジン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン、好ましくは、ヒスチジン、アスパラギン、およびグルタミン酸、より好ましくは、ヒスチジンおよびアスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアスパラギンである35位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
5.前記類似体が、欠失しているか、またはアラニン、システイン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、セリン、およびリシン、好ましくは、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、およびリシンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはリシンである1位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
6.前記類似体が、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、セリン、およびアスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、好ましくはアスパラギンである3位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
7.前記類似体が、アルギニン、リシン、およびヒスチジンのいずれか1つから個別に選択され、好ましくはヒスチジンである18位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
8.前記類似体が、アラニン、リシン、グルタミン、セリン、スレオニン、およびアスパラギン、好ましくは、グルタミン アスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアスパラギンである21位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
9.前記類似体が、グルタミン酸、グルタミン、セリン、スレオニン、およびアスパラギン、好ましくはセリンおよびアスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアスパラギンである22位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
10.前記類似体が、プロリン、アルギニン、およびイソロイシンのいずれか1つから個別に選択され、好ましくはアスパラギンである26位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
11.前記類似体が、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、およびアスパラギン、好ましくはアスパラギン酸およびアスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアスパラギンである31位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
12.類似体が、グルタミン酸である14位のアミノ酸残基、アルギニンである17位の残基、およびプロリンである37位の残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
13.類似体が、グルタミン酸である14位のアミノ酸残基、ヒスチジンである17位の残基、およびプロリンである37位の残基を含む、段落1〜11に記載のポリペプチド。
14.類似体が、グルタミン酸である14位のアミノ酸残基、アルギニンである17位の残基、およびヒスチジンである35位の残基を含む、段落1〜11に記載のポリペプチド。
15.類似体が、グルタミン酸である14位のアミノ酸残基、ヒスチジンである17位の残基、およびヒスチジンである35位の残基を含む、段落1〜11に記載のポリペプチド。
16.残りの残基が配列番号2と同じものである、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
17.類似体が、配列番号2の2、4〜16、19、20、23〜25、27〜30、32〜34、および36位の残基と同じ、2、4〜16、19、20、23〜25、27〜30、32〜34、および36位のアミノ酸残基を含む、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
18.式(I):
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含み、
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよい、段落1に記載のポリペプチド。
19.Xaa17がArgまたはHisである、段落18に記載のポリペプチド。
20.Xaa37がProである、段落18または19のいずれか一方に記載のポリペプチド。
21.Xaa35がHisである、段落18〜20のいずれか1つに記載のポリペプチド。
22.Xaa1がLysであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17がHisまたはArgであり、
Xaa18がHisであり、
Xaa21がAsnであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35がHisまたはAsnであり、
Xaa37がProである、
段落18〜20のいずれか1つに記載のポリペプチド。
23.Xaa1が、欠失しているか、またはHis、Arg、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、Gly、His、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、SerおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、
段落18に記載のポリペプチド。
24.Xaa1が、欠失しているか、またはGly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、HisおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35がHisであり、
Xaa37がTyrである、
段落18のいずれかに記載のポリペプチド。
25.Xaa1が、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、ThrおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37がProである、
段落18に記載のポリペプチド。
26.
Xaa1が欠失しており、
Xaa3が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、HisおよびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、
段落18のいずれかに記載のポリペプチド。
27.Xaa1がLysであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Lys、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Ala、Lys、Gln、およびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31が、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Glu、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、
段落18に記載のポリペプチド。
28.C末端アミドを含む、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
29.C末端アミドが式(II):
(II)C(O)NR1R2
[式中、R1およびR2は、Hおよびアルキルから個別に選択される]である、段落28に記載のポリペプチド。R1およびR2は、両方ともHであることが好ましい。
30.R1およびR2が両方ともHである、段落29に記載のポリペプチド。
31.少なくとも1つの置換基がアミノ酸残基の1つに結合している、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
32.置換基が、ヒドロカルビル基、ヒドロキシル基、およびハロゲン原子から選択されたものである、段落31に記載のポリペプチド。
33.置換基が式(II):
(II)Ln-Y
[式中、
Lは、リンカーであり、
n=0または1であり、
Yは、アルブミン結合部分である]である、段落31または32のいずれか1つに記載のポリペプチド。
34.アルブミン結合部分が、
(a)CH3(CH2)rCO-[式中、rは、12〜20の整数である]、
(b)HOOC(CH2)sCO-[式中、sは、12〜22の整数であり、またはsは、12〜18の整数であり、またはsは、16〜18であり、または好ましくは、sは18である]
から選択されるアシル基である、段落33に記載のポリペプチド。
35.リンカーが、γGlu、γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu-γGlu、Glu、Glu-Glu、Glu-γGlu、Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、His、His-His、His-γGlu、His-His-γGlu、Gly、Gly-γGlu、Ser、Ser-γGlu、D-Arg-D-Arg、Arg、Arg-Arg、Arg-Arg-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-GlyおよびSer-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-γGlu、γGlu-OEG、γGlu-OEG-OEGおよびOEGからなる群から選択され、好ましくは、リンカーは、γGlu、γGlu-γGlu、γGlu-OEG、γGlu-OEG-OEG、およびOEGから選択され、より好ましくは、リンカーはγGluである、段落33または34のいずれか1つに記載のポリペプチド。
36.置換基が、(先に示した)Table 1(表1)に示した基から選択されたものである、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
37.置換基が、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基、またはLys残基に結合している、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
38.置換基が、1位のアミノ酸残基だけに結合している、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
39.(先に示した)Table 2(表2)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 3(表3)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 4(表4)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 5(表5)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 6(表6)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 7(表7)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 8(表8)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(先に示した)Table 9(表9)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 10(表10)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 11(表11)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 12(表12)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 13(表13)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 14(表14)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から、または(後に示す)Table 15(表15)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から選択される、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
40.(先に示した)Table 8(表8)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から選択される、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
41.(先に示した)Table 9(表9)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から選択される、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
42.N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド[例53]である、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
43.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
44.非経口投与に適している、段落43に記載の医薬組成物。
45.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドを、薬学的に許容される少なくとも1種の添加剤と混合するステップを含む、段落43または段落44に記載の医薬組成物の調製方法。
46.医薬として使用するための、前述のいずれかの段落に記載のポリペプチド。
47.高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、シンドロームX、異脂肪症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の心血管障害、卒中、炎症性腸症候群、消化不良症、および胃潰瘍の治療または予防において使用するための、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
48.2型糖尿病において疾患の進行を遅らせ、または予防する際に使用するための、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
49.肥満の予防または治療において使用するための、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
50.食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/またはβ細胞のグルコース感受性を回復させる際に使用するための、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
51.高カルシウム血症、骨粗鬆症、または変形性骨炎の治療または予防において使用するための、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
52.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドを動物に投与することによる、高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、シンドロームX、異脂肪症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の心血管障害、卒中、炎症性腸症候群、消化不良症、および胃潰瘍の治療または予防方法。
53.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドを動物に投与することによる、2型糖尿病において疾患の進行を遅延させ、または予防する方法。
54.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドを動物に投与することによる、食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/またはβ細胞のグルコース感受性を回復させる方法。
55.前述のいずれかの段落に記載のポリペプチドを動物に投与することによる、高カルシウム血症、骨粗鬆症、または変形性骨炎の治療または予防方法。
56.前記ポリペプチドが、ヒトアミリン受容体において約1800pM以下のEC50を有する、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
57.前記ポリペプチドが、ヒトカルシトニン受容体において約1800pM以下のEC50を有する、前述の段落のいずれか1つに記載のポリペプチド。
1.配列番号2と対照して10アミノ酸残基までの改変を有し、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはアミリン類似体中のLys残基に結合している置換基を有するアミリン類似体であり、前記置換基は、アルブミン結合部分を含み、
a.アミリン類似体の14位にあるアミノ酸残基がGluである、または
b.アミリン類似体の35位にあるアミノ酸残基がHis、Arg、Lys、AspもしくはGluである、または
c.アミリン類似体の37位にあるアミノ酸残基がProである、
アミリンの誘導体。
2.14位にあるアミノ酸残基がGluである、段落1に記載の誘導体。
3.
a.14位にあるアミノ酸残基がGluであり、35位にあるアミノ酸がHis、Arg、Lys、AspもしくはGluである、または
b.14位にあるアミノ酸残基がGluであり、37位にあるアミノ酸がProである、
段落1〜2に記載の誘導体。
4.
a.14位にあるアミノ酸残基がGluであり、35位にあるアミノ酸がHisである、
段落1〜3に記載の誘導体。
5.17位にあるアミノ酸残基がHisである、段落1〜4に記載の誘導体。
6.アミリン類似体が、1、2、3、4、5または6つの置換を含む、段落1〜5に記載の誘導体。
7.アミリン類似体の1位にあるアミノ酸が置換され、または欠失している、段落1〜6に記載の誘導体。
8.1位にあるアミノ酸が、Lys、Glu、Arg、Ala、Ser、Cys、Gly、およびHisからなる群から選択されたものである、段落1〜7に記載の誘導体。
9.置換基がリンカーを含む、段落1〜8に記載の誘導体。
10.リンカーが、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはアミリン類似体中のLys残基に結合している1〜10個のアミノ酸を含む、段落1〜9に記載の誘導体。
11.アミノ酸が、γGlu、γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu-γGlu、Glu、Glu-Glu、Glu-γGlu、Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、His、His-His、His-γGlu、His-His-γGlu、Gly、Gly-γGlu、Ser、Ser-γGlu、D-Arg-D-Arg、Arg、Arg-Arg、Arg-Arg-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-GlyおよびSer-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-γGluからなる群から選択される、段落10に記載の誘導体。
12.リンカーが、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-[式中、l、m、n、およびpは、個別に1〜7であり、qは0〜5である]である、段落1〜11に記載の誘導体。
13.リンカーが、-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-または-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-からなる群から選択されたものである、段落1〜12に記載の誘導体。
14.リンカーが、γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-およびArg-Arg-γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-からなる群から選択されたものである、段落1〜13に記載の誘導体。
15.アルブミン結合残基が、HOOC(CH2)sCO-[式中、sは、14〜20の整数、たとえば、16または18である]からなる基から選択されるアシル基である、段落1〜14のいずれかに記載の誘導体。
16.アミリン類似体のN末端に結合しているγGluリンカー、およびアルブミン結合残基としてのHOOC(CH2)18COまたはHOOC(CH2)16CO-を含み、アミリン類似体の配列が、
a.14位のGlu
b.17位のHisまたはArg
c.35位のHisまたは37位のPro
を含む、段落1〜15に記載の誘導体。
17.アミリン類似体が、式1のアミノ酸配列:
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37 式(1)(配列番号3)
[式中、
Xaa1が、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Ala、Lys、Gln、SerおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26が、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31が、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである]
を含み、C末端は、場合により、アミドとして誘導体化されていてもよい、段落1に記載の誘導体。
18.Xaa1が、欠失しているか、またはHis、Arg、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、Gly、His、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、SerおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、段落1または17に記載の誘導体。
19. Xaa1が、欠失しているか、またはGly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、HisおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Gln、SerおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22がAsnであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35がHisであり、
Xaa37がTyrである、段落1または17に記載の誘導体。
20. Xaa1が、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、ThrおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31がAsnであり、
Xaa35が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37がProである、段落1または17に記載の誘導体。
21. Xaa1が、欠失しており、
Xaa3が、GlyおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、GlnおよびAsnから個別に選択されたものでありであり、
Xaa26がIleであり、
Xaa31が、GluおよびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、HisおよびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、段落1または17に記載の誘導体。
22. Xaa1がLysであり、
Xaa3がAsnであり、
Xaa17が、His、Lys、Arg、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、ArgおよびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Ala、Lys、Gln、およびSerから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26が、ProおよびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31が、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Glu、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである、段落1または17に記載の誘導体。
23.アルブミン結合残基が、共有結合せずにアルブミンに結合する、段落1または段落17〜22に記載の誘導体。
24.アルブミン結合残基が、ヒト血清アルブミンに対して、約10μM未満または約1μM未満の結合親和性を有する、段落1または段落17〜23のいずれかに記載の誘導体。
25.アルブミン結合残基が、pH7.4でマイナスに帯電し得る基を含む、段落1または段落17〜24のいずれかに記載の誘導体。
26.アルブミン結合残基がカルボン酸基を含む、段落1または段落17〜25のいずれかに記載の誘導体。
27.アルブミン結合残基が、HOOC(CH2)sCO-[式中、sは、12〜22の整数、たとえば、17、18、19、20、21または22である]からなる基から選択されるアシル基である、段落1または段落17〜26のいずれかに記載の誘導体。
28.sが16または18である、段落1または27に記載の誘導体。
29.置換基がリンカーを含む、段落1または段落17〜28に記載の誘導体。
30.リンカーが、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはアミリン類似体のLys残基に結合している1〜10個のアミノ酸を含む、段落1または段落17〜29に記載の誘導体。
31.アミノ酸が、段落10に記載の誘導体からなる群から選択され、アミノ酸が、γGlu、γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu、γGlu-γGlu-γGlu-γGlu、Glu、Glu-Glu、Glu-γGlu、Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、His、His-His、His-γGlu、His-His-γGlu、Gly、Gly-γGlu、Ser、Ser-γGlu、D-Arg-D-Arg、Arg、Arg-Arg、Arg-Arg-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-γGlu、Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-GlyおよびSer-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-γGluからなる群から選択されたものである、段落1または段落17〜30に記載の誘導体。
32.リンカーがγGluを含む、段落1または段落17〜31に記載の誘導体。
33.リンカーが、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-[式中、l、m、n、およびpは、個別に、1〜7であり、qは0〜5である]である、段落1または段落17〜32に記載の誘導体。
34.リンカーが、-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-または-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-からなる群から選択されたものである、段落1または段落17〜33に記載の誘導体。
35.リンカーが、γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-およびArg-Arg-γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-からなる群から選択されたものである、段落1または段落17〜34に記載の誘導体。
36.リンカーが、γGlu-γGlu-γGlu-γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-である、段落1または段落17〜28に記載の誘導体。
37.N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu8,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Gln21,Gln22,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu25,Ser28,Arg29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu22,Ala25,Arg26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Asp31,Asp35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Arg1,Glu14,His17,Arg18,Lys21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Glu31,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Arg3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala19,Thr20,Gln21,Glu22,Leu23]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Gly3,Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Glu31,Arg35]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18,Ala21,Ser35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-[Gly1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリル}-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu10,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ser21,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Lys35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His36]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His34]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His32]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,His35)-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Orn1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Asp21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,Gln21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,His21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Lys11,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Thr21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Arg29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Glu14,Arg17,His35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Arg18,Lys21,Ser28,Arg29,Arg35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Glu21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ala21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Ser21,Ser22,Pro23,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp31,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp22,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp3,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ala21,His35,Pro37]-プラムリンチド
からなる群から選択されたものである、段落1に記載の誘導体。
38.段落1〜37のいずれかに記載の誘導体と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
39.非経口投与に適している、段落38に記載の医薬組成物。
40.医薬として使用するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体。
41.高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、シンドロームX、異脂肪症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の心血管障害、卒中、炎症性腸症候群、消化不良症、および胃潰瘍を治療または予防するための医薬として使用するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体。
42.2型糖尿病において疾患の進行を遅らせ、または予防する医薬として使用するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体。
43.食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/またはβ細胞のグルコース感受性を回復させる医薬として使用するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体。
44.医薬を調製するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体の使用。
45.高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、シンドロームX、異脂肪症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の心血管障害、卒中、炎症性腸症候群、消化不良症、および胃潰瘍を治療または予防する医薬を調製するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体の使用。
46.2型糖尿病において疾患の進行を遅らせ、または予防する医薬を調製するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体の使用。
47.肥満を治療する、食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/またはβ細胞のグルコース感受性を回復させる医薬を調製するための、段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体の使用。
48.段落1〜37のいずれか1つに記載の誘導体を、薬学的に許容される少なくとも1種の添加剤と混合するステップを含む、段落38または39に記載の医薬組成物の調製方法。
49.実施例に記載のアミリンの誘導体。
1.配列番号2と対照して10アミノ酸残基までの改変を有し、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはアミリン類似体中のLys残基に結合している置換基を有するアミリン類似体であり、前記置換基は、アルブミン結合部分を含み、
a.アミリン類似体の14位にあるアミノ酸残基がGluである、または
b.アミリン類似体の35位にあるアミノ酸残基がHis、Arg、Lys、AspもしくはGluである、または
c.アミリン類似体の37位にあるアミノ酸残基がProである、
アミリンの誘導体。
2. 14位にあるアミノ酸残基がGluである、段落1に記載の誘導体。
3.
c. 14位にあるアミノ酸残基がGluであり、35位にあるアミノ酸がHis、Arg、Lys、AspもしくはGluである、または
d.14位にあるアミノ酸残基がGluであり、37位にあるアミノ酸がProである、
段落1〜2に記載の誘導体。
4. 17位にあるアミノ酸残基がHisである、段落1〜4に記載の誘導体。
5.アミリン類似体が、式1のアミノ酸配列:
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37 式(1)(配列番号3)
[式中、
Xaa1が、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3が、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17が、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18が、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21が、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22が、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26が、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31が、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35が、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37が、ProおよびTyrから個別に選択されたものである]
を含み、C末端は、場合により、アミドとして誘導体化されていてもよい、段落1に記載の誘導体。
6.置換基が、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはアミリン類似体中のLys残基に結合している1〜10個のアミノ酸を有するリンカーを含む、段落1〜5に記載の誘導体。
7.リンカーがγGluを含む、段落1〜6に記載の誘導体。
8.リンカーが、γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-およびArg-Arg-γGlu-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-からなる群から選択されたものである、段落1〜7に記載の誘導体。
9.アミリン類似体のN末端に結合しているγGluリンカー、およびアルブミン結合残基としてのHOOC(CH2)18COまたはHOOC(CH2)16CO-を含み、アミリン類似体の配列が、
a.14位のGlu
b.17位のHisまたはArg
c.35位のHisまたは37位のPro
を含む、段落1〜8に記載の誘導体。
10.N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu8,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Gln21,Gln22,Glu31,Gly35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu25,Ser28,Arg29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Glu22,Ala25,Arg26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Asp31,Asp35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Arg1,Glu14,His17,Arg18,Lys21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Gly3,Glu14,His17,Arg18,Ser21,Ser22,Glu31,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Arg3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,Ala19,Thr20,Gln21,Glu22,Leu23]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Gly3,Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Glu31,Arg35]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His3,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,His29]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Glu14,His17,Arg18,Ala21,Ser35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-[Gly1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-Ser-Gly-Ser-Ser-Gly-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-{(S)-4-カルボキシ-4-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリル}-[des1,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu10,Glu14,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,Glu14,His17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[Glu14,Arg17,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ser21,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε17-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys17,Ser21,Glu35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Ser-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[His1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser1,Glu14,His17,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[des1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg17,Ser21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Arg35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Lys35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His36]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His34]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,His32]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,His35)-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,Glu14,His17,Ser21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-D-Arg-D-Arg-[Orn1,Glu14,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys25]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Asp21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu14,His17,Gln21,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ser21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,His21,Lys25,Ser28,Ser29.His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly1,Glu14,His17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-ε25-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys25,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Glu14,Arg18,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,His35]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Lys11,Glu14,His17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Thr21,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Lys21,Ser28,Arg29,His35]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Ser28,Ser29,His35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Glu14,Arg17,His35,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε21-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Arg18,Lys21,Ser28,Arg29,Arg35]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Gly-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Arg1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,Arg17,Gln21,Gln22,Gln31,Gln35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Glu-[Glu1,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Glu21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Lys21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,His17,Ala21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg18,Ser21,Ser22,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Ser21,Ser22,Pro23,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29,Asp31,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp21,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp35,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp31,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Asp22,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp3,Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-ε1-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[Glu14,Ala21,His35,Pro37]-プラムリンチド
からなる群から選択される、段落1に記載の誘導体。
11.段落1〜10のいずれかに記載の誘導体と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
12.医薬として使用するための、段落1〜10のいずれか1つに記載の誘導体。
13.肥満を治療する、食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/またはβ細胞のグルコース感受性を回復させる医薬として使用するための、段落1〜10のいずれか1つに記載の誘導体。
14.医薬を調製するための、段落1〜10のいずれか1つに記載の誘導体の使用。
15.段落1〜10のいずれか1つに記載の誘導体を、薬学的に許容される少なくとも1種の添加剤と混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
調製したポリペプチドをTable 10(表10)に示す。
実施例において使用する略語の一部は、以下のとおりである。
Acm:アセトアミドメチル
HATU:(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Fmoc:9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Boc:tertブチルオキシカルボニル
Mtt:4-メチルトリチル
DCM:ジクロロメタン
TIPS:トリイソプロピルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
NMP:1-メチル-ピロリジン-2-オン
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Trt:トリフェニルメチル
以下の例において、次の検定に言及する。
検定(I)-不断給餌されたラットモデルを使用する、食欲に対する有効性試験の実験プロトコール
検定(II)a-機能検定-ヒトカルシトニンおよびアミリン受容体検定
検定(II)b-機能検定-ラットカルシトニンおよびラットアミリン受容体検定
検定(III)-タンパク質製剤の物理的安定性を評価するためのThT原線維形成検定
検定(IV)-溶解度の測定
検定(V)-ヒトアミリン受容体への結合の測定
検定(VI)-ラットアミリン受容体への結合の測定
検定(VII)-ヒトカルシトニン受容体への結合の測定
検定(VIII)-ラットカルシトニン受容体への結合の測定
検定(IX)-pK-ミニブタにおけるT1/2の測定
検定(X)-pK-ラットにおけるT1/2の測定
デンマーク国Taconic EuropeのSprague Dawley(SD)ラットを実験に使用する。ラットは、実験開始時の体重が200〜250gである。ラットは、実験環境に順化させるために、実験開始の少なくとも10〜14日前に到着する。この期間中に、動物を少なくとも2回手で取り扱う。到着後、ラットは、1週間は逆の明/暗状態(日中は照明を消し、夜間はつけることを意味する)で、2週間個別に収容する。ラットは通常、夜間に活動性であり、その1日食物摂取の大半を食するので、朝照明を消す直前にラットに投薬する。この設定の結果、データのばらつきは最低に、試験の感受性は最高になる。実験は、ラットのホームケージで行い、ラットは、順化期間および実験期間の間終始、食物と水に自由に接近することができる。誘導体の各用量を、5〜8匹のラットからなる群において試験する。6〜8匹のラットからなる媒体群を試験の各組に含める。ラットに、体重に応じて、腹腔内(ip)、経口(po)、または皮下(sc)投与される0.01〜3mg/kgの溶液を一度投薬する。各群について投薬の時間を記録する。投薬後、ラットをホームケージに戻し、そこでラットは、食物と水に接近することができる。食物消費は、オンライン登録または手作業で、7時間にわたり毎時、次いで24時間後、時には48時間後に、個別に継続して記録する。実験期間終了時に、動物を安楽死させる。
検定(II)a-ヒトカルシトニンおよびアミリン受容体検定
1.ルシフェラーゼ検定概要
カルシトニンおよびアミリン受容体の活性化(カルシトニン受容体と受容体活性調節タンパク質(RAMP)の同時発現)により、cAMPの細胞内濃度は増加することになる。その結果として、cAMP応答エレメント(CRE)の多数の複製物を含んだプロモーターによって転写が活性化される。したがって、カルシトニンまたはアミリン受容体も発現させるBHK細胞に導入されたCREルシフェラーゼレポーター遺伝子の使用によって、アミリン活性を測定することが可能である。
BHK570細胞系に、ヒトカルシトニン受容体およびCRE反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定して形質移入した。標準的方法を使用して、細胞系に、RAMP-3をさらに形質移入した。これにより、カルシトニン受容体がアミリン3(a)受容体に変換される。メトトレキセート、ネオマイシン、およびハイグロマイシンが、それぞれ、ルシフェラーゼ、カルシトニン受容体、およびRAMP-3の選択マーカーである。
活性検定を行うために、BHKカルシトニン(a)受容体またはアミリン3(a)受容体/CRE-luc細胞を、96ウェル白色培養プレートに、約20,000細胞/ウェルの密度で播いた。細胞は、100μlの成長培地(10%のFBS、1%のPen/Strep、1mMのピルビン酸Na、250nMのメトトレキセート、500μg/mlのネオマイシン、および400μg/mlのハイグロマイシンを含有するDMEM)中に入った。37℃、5%CO2で終夜インキュベートした後、成長培地を、50μl/ウェルの検定培地(DMEM(フェノールレッドなし)、Glutamax(商標)、10%のFBS、および10mMのHepes、pH7.4)と交換した。さらに、標準物質またはサンプルを含有する検定緩衝液50μl/ウェルを加えた。37℃、5%CO2で3時間インキュベートした後、標準物質またはサンプルが加えられた検定培地を除去し、100μl/ウェルのPBSと交換した。さらに、100μl/ウェルのLucLite(商標)を加えた。プレートをシールし、室温で30分間インキュベートした。最後に、発光を、TopCounter (Packard)においてSPC(単光子計数)モードで測定した。
cAMP検定概要
カルシトニンおよびアミリン受容体の活性化(カルシトニン受容体と受容体活性調節タンパク質(RAMP)の同時発現)により、cAMPの細胞内濃度は増加することになる。一過性に形質移入された細胞中のcAMPレベルを定量化するために、Perkin ElmerのAdenylyl Cyclase Activation FlashPlate(登録商標)検定を使用した。FlashPlate(登録商標)検定の基本原理は、細胞によって生成される放射性cAMPと非放射性cAMPの、決まった数の結合部位を巡っての競合である。
FuGENE(登録商標)6(Roche)を製造者の勧告に従って使用して、BHK tk'ts 13細胞に、ラットカルシトニン(a)受容体またはアミリン3(a)受容体(ラットカルシトニン(a)受容体+ラットRAMP3)のいずれかを一過性に形質移入した。
一過性に形質移入してから24時間後、細胞(ラットカルシトニン(a)またはラットアミリン3(a)受容体細胞)を、サンプルまたは標準物質を含有するIBMX添加FlashPlate刺激緩衝液と共に、96ウェルFlashPlates(登録商標)に加え(100,000細胞/ウェル)、30分間インキュベートした。製造者のプロトコールに従って検出ミックスを作製し、3時間インキュベートした後、TopCounter(商標)(Packard)でシンチレーション測定した。
ポリペプチドの物理的安定性が低いと、サンプル中で秩序立った糸様の巨大分子構造として観察されるアミロイド原線維が形成される結果、最終的にゲルが形成されることがある。これは、伝統的に、サンプルの目視検査によって測定されている。しかし、この種の測定は、非常に主観的であり、観察者に左右される。したがって、小分子指示プローブの適用がはるかに有利である。チオフラビンT(ThT)は、そうしたプローブであり、原線維に結合すると、明瞭な蛍光サインを有する[Naikiら(1989) Anal. Biochem. 177、244〜249;LeVine (1999) Methods. Enzymol. 09、274〜284]。
サンプルは、各検定前に新たに調製した。各サンプル組成は、各例において記載する。サンプルのpHは、適量の濃NaOHおよびHClO4またはHClを使用して所望の値に調整した。保存H2O溶液からのサンプルにチオフラビンTを加えて、最終濃度を1μMとした。
所与の温度でのインキュベート、振盪、およびThT蛍光発光の測定を、Fluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダーまたはVarioskanプレートリーダー(Thermo Labsystems)で行った。温度は37℃に調整した。示したすべてのデータにおいて、軌道振盪は、1mmの振幅で960rpmに調整した。蛍光測定は、444nmフィルターを介しての励起および485nmフィルターを介しての発光測定を使用して行った。
さらなる処理のために測定ポイントをMicrosoft Excelフォーマットで保存し、GraphPad Prismを使用して曲線の描画および適合を行った。原線維不在でのThTからのバックグラウンド発光は、無視してよい。データポイントは通常、4または8サンプルの平均であり、標準偏差誤差バーと共に示す。同じ実験(すなわち、同じプレート上のサンプル)で得られたデータだけを同じグラフに示して、実験間での相対的な原線維形成測定を確実にした。
試験した製剤それぞれのポリペプチド濃度を、ThT原線維形成検定における適用前(「初期」)およびThT原線維形成の完了後(「ThT検定後」)の両方において測定した。濃度は、プラムリンチド標準物質を参考として使用する逆HPLC法によって求めた。完了後の測定の前に、レプリカのそれぞれから150μlを集め、エッペンドルフ管に移した。これらを30000Gで40分間遠心分離した。上清を0.22μmのフィルターで濾過した後、HPLC系にかけた。
ポリペプチドを約500nmol/mlで水に溶解させ、一連の緩衝液(100mMグリシルグリシンpH3.0、100mMグリシルグリシンpH4.0、100mMグリシルグリシンpH5.0、100mMビストリスプロパンpH6.0、100mMビストリスプロパンpH6.5、100mMビストリスプロパンpH7.0、100mMビストリスプロパンpH7.5、100mMビストリスプロパンpH8.0)と1:1で混合した。室温で18時間経過後、サンプルを遠心分離し、ポリペプチド濃度をUPLCによって求めた。
結合検定は、PerkinElmerのシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(RPNQ0001)を使用して実施し、アミリン3(a)/CRE-luc細胞(検定(II)に記載したとおり)からの細胞膜を使用した。膜は、次のようにして調製した。細胞をPBSですすぎ、Verseneと共に約5分間インキュベートした後に収穫した。細胞をPBSでフラッシュし、細胞懸濁液を1000rpmで5分間遠心分離した。細胞を、20mMのNa-HEPESおよび10mMのEDTA(pH7.4)を含有する緩衝液中でホモジナイズし(ultrathurrax)、20,000rpmで15分間遠心分離した。得られるペレットを、20mMのNa-HEPESおよび0.1mMのEDTAを含有する緩衝液(pH7.4、緩衝液2)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した(20,000rpm、15分)。得られるペレットを緩衝液2に再懸濁し、タンパク質濃度を測定した(BCA protein Assay、Pierce)。ホモジネートは、全手順の間冷たくしておいた。膜は、使用するまで-80℃に保った。検定は、384ウェルOptiPlate(PerkinElmer)において、総体積40ulで実施した。膜をSPAビーズと混合した。膜の最終濃度は35ng/μLとし、SPAビーズは0.05mg/ウェルとした。試験化合物をDMSOに溶解させ、検定緩衝液(50mMのHepes、pH7.4、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.1%のOA、および0.02%のTween20)にさらに希釈した。放射リガンド125I-ラットアミリン(NEX448 PerkinElmer)を検定緩衝液に溶解させ、OptiPlateに最終濃度50pM/ウェルで加えた(約20,000cpm/10ul)。最終混合物を、25℃で120分間、400rpmで振盪しながらインキュベートしてから、遠心分離した(1500rpm、10分)。サンプルをTopCounter(商標)(Packard)で分析した。GraphPad Prism5を使用して、受容体親和性の尺度としてIC50を算出した(一部位結合競合分析)。
この検定は、ラットカルシトニン受容体ラットRAMP3を等モル比(1:2)で一過性に形質移入したBHK tk'ts 13細胞から調製した膜を使用したことを除き、上述(検定(V)-ヒトアミリン受容体への結合の測定)のとおりに実施した。FuGENE(登録商標)6(Roche)を製造者の勧告に従って使用して、BHK tk'ts 13細胞に、ラットカルシトニン受容体を一過性に形質移入した。細胞を、10%のFBSおよび1%のPen/Strepを加えたDMEM中で成長させた。形質移入から約48時間後、細胞を収穫し、膜を調製した。
結合検定は、PerkinElmerのシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(RPNQ0001)、ならびにヒトカルシトニン受容体およびCRE反応性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を一過性に形質移入したBHK tk'ts 13細胞系を使用して実施した。膜は、次のようにして調製した。細胞をPBSですすぎ、Verseneと共に約5分間インキュベートした後に収穫した。細胞をPBSでフラッシュし、細胞懸濁液を1000rpmで5分間遠心分離した。細胞を、20mMのNa-HEPESおよび10mMのEDTA(pH7.4)を含有する緩衝液中でホモジナイズし(Ultrathurrax)、20,000rpmで15分間遠心分離した。得られるペレットを、20mMのNa-HEPESおよび0.1mMのEDTAを含有する緩衝液(pH7.4、緩衝液2)に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した(20,000rpm、15分)。得られるペレットを緩衝液2に再懸濁し、タンパク質濃度を測定した(BCA protein Assay、Pierce)。ホモジネートは、全手順の間冷たくしておいた。膜は、使用するまで-80℃に保った。検定は、384ウェルOptiPlate(PerkinElmer)において、総体積40ulで実施した。膜をSPAビーズと混合した。膜の最終濃度は35ng/μLとし、SPAビーズの最終濃度は0.05mg/ウェルとした。試験化合物をDMSOに溶解させ、検定緩衝液(50mMのHepes、pH7.4、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.1%のOA、および0.02%のTween20)にさらに希釈した。放射リガンド125I-カルシトニン(NEX422 PerkinElmer)を検定緩衝液に溶解させ、Optiplateに最終濃度75pM/ウェルで加えた(約30,000cpm/10ul)。最終混合物を、25℃で120分間、400rpmで振盪しながらインキュベートしてから、遠心分離した(1500rpm、10分)。サンプルをTopCounter(商標)(Packard)で分析した。GraphPad Prism5を使用して、受容体親和性の尺度としてIC50を算出した(一部位結合競合分析)。
この検定は、ラットカルシトニン受容体を一過性に形質移入したBHK tk'ts 13細胞から調製した膜を使用したことを除き、上述(検定(VII)-ヒトカルシトニン受容体への結合の測定)のとおりに実施した。FuGENE(登録商標)6(Roche)を製造者の勧告に従って使用して、BHK tk'ts 13細胞に、ラットカルシトニン受容体を一過性に形質移入した。細胞を、10%のFBSおよび1%のPen/Strepを加えたDMEM中で成長させた。形質移入から約48時間後、細胞を収穫し、膜を調製した。
T1/2は、血漿中の化合物の終末相半減期=ln2/λzである。λzは、血漿濃度-時間曲線の終末(対数線形)部分と関連する一次速度定数であり、時間対対数濃度の線形回帰によって予測される。
投薬前(0)、注射後0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、168、および240時間。
ヒトアミリンELISAは、ヒト血漿中のアミリンレベルを求めるための、モノクローナル抗体を主体とするサンドイッチ免疫検定である。捕捉抗体は、ヒトアミリン、アミリンの1-20断片であるアミリン酸(脱アミド型アミリン)を認識するが、還元型アミリンは認識しない。検出抗体は、還元型または非還元型ヒトアミリンに結合するが、アミリン酸には結合せず、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと複合体形成する。基質である4-メチルウンベリフェリルリン酸は、完成したサンドイッチに適用し、355nm/460nmでモニターされる蛍光シグナルが、サンプル中に存在するアミリンの量に比例する。
40μlの血漿を120μlの66.67%EtOH+1%HCOOHで希釈し、混合する。4℃で20分間、13000rpmで遠心分離する。上清をSciex API 3000においてLC-MS法で分析し、血漿中に作製した標準物質を用いて定量化する。
T1/2は、血漿中の化合物の終末相半減期=ln2/λzである。λzは、血漿濃度-時間曲線の終末(対数線形)部分と関連する一次速度定数であり、時間対対数濃度の線形回帰によって予測される。
投与前(0)、注射後0.5、1、1.5、2、4、6、12、24、48、および72時間。
ポリペプチド配列は、以下で述べるポリペプチド合成に従って調製し、表(たとえば、Table 10(表10))に示した化合物は、以下で述べる合成に従って調製した。
A1:濃H2SO4でpH2.5に調節した0.1Mの(NH4)2SO4からなる緩衝液を用いたカラムの平衡化、および同じ緩衝液中0%〜60%のCH3CNの勾配による50分間の溶離。
B1:0.1%のTFA/H2Oを用いたカラムの平衡化、および0%のCH3CN/0.1%のTFA/H2O〜60%のCH3CN/0.1%のTFA/H2Oの勾配による50分間の溶離。
B6:0.1%のTFA/H2Oを用いたカラムの平衡化、および0%のCH3CN/0.1%のTFA/H2O〜90%のCH3CN/0.1%のTFA/H2Oの勾配による50分間の溶離。
B4:0.05%のTFA/H2Oを用いたカラムの平衡化、および5%のCH3CN/0.05%のTFA/H2O〜95%のCH3CN/0.05%のTFA/H2Oの勾配による15分間の溶離。
刊行物、特許出願、および特許を含めて、本明細書で引用したすべての参照文献は、(法によって許容される最大の程度まで)その全体が、各参照文献について参照により援用することを個別にかつ詳細に示し、本明細書にその全体が記述されたかの如く、参照により本明細書に援用される。
Claims (15)
- 配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含み、
前記類似体は、14位のグルタミン酸残基を含み、
類似体のアミノ酸配列の番号付けは、配列番号2のアミノ酸番号付け順序に対応しており、
但し、ポリペプチドは、N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチドでなく、
場合により、そのアミノ酸残基の少なくとも1つに結合している少なくとも1つの置換基を有するポリペプチド。 - 前記類似体が、ヒスチジン、アルギニン、リシン、およびバリン、好ましくはヒスチジンおよびアルギニンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアルギニンである17位の残基を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記類似体が、プロリンおよびチロシンのいずれか一方から個別に選択され、好ましくはプロリンである37位の残基を含む、請求項1または2のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記類似体が、ヒスチジン、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、およびグルタミン、好ましくは、ヒスチジン、アスパラギン、およびグルタミン酸、より好ましくはヒスチジンおよびアスパラギンのいずれか1つから個別に選択され、より好ましくはアスパラギンである35位の残基を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 類似体が、グルタミン酸である14位のアミノ酸残基、アルギニンである17位の残基、およびプロリンである37位の残基を含む、請求項1から4のいずれかに記載のポリペプチド。
- 式(I):
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Glu-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Xaa22-Phe-Gly-Pro-Xaa26-Leu-Pro-Pro-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Xaa35-Thr-Xaa37、
式(I)(配列番号3)
の配列番号2の類似体であるアミノ酸配列を含み、
Xaa1は、欠失しているか、またはAla、Cys、Glu、Gly、His、Arg、Ser、およびLysから個別に選択されたものであり、
Xaa3は、Gly、His、Arg、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa17は、His、Arg、Lys、およびValから個別に選択されたものであり、
Xaa18は、Arg、Lys、およびHisから個別に選択されたものであり、
Xaa21は、Ala、Lys、Gln、Ser、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa22は、Glu、Gln、Ser、Thr、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa26は、Pro、Arg、およびIleから個別に選択されたものであり、
Xaa31は、Ser、Glu、Asp、およびAsnから個別に選択されたものであり、
Xaa35は、His、Arg、Lys、Asp、およびGluから個別に選択されたものであり、
Xaa37は、ProおよびTyrから個別に選択されたものであり、
C末端は、場合により誘導体化されていてもよい、請求項1に記載のポリペプチド。 - 少なくとも1つの置換基が、前記ポリペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基に結合している、請求項1から6のいずれか記載のポリペプチド。
- 置換基が、(先に示した)Table 1(表1)に示した置換基のいずれかから選択されたものである、請求項1から7のいずれかに記載のポリペプチド。
- 置換基が、N末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはLys残基に結合している、請求項1から8のいずれかに記載のポリペプチド。
- Table 9(表9)に示したポリペプチドのいずれかからなる群から選択される、請求項1から9のいずれかに記載のポリペプチド。
- N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu14,Arg17,Pro37]-プラムリンチド[例53]である、請求項1から10のいずれかに記載のポリペプチド。
- 医薬として使用するための、請求項1から11のいずれかに記載のポリペプチド。
- 高血糖、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満、高血圧、シンドロームX、異脂肪症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患および他の心血管障害、卒中、炎症性腸症候群、消化不良症、胃潰瘍、高カルシウム血症、骨粗鬆症、および変形性骨炎の治療または予防において使用するため、ならびに/または食物摂取を減らす、β細胞アポプトーシスを減少させる、β細胞機能およびβ細胞質量を増大させる、および/もしくはβ細胞のグルコース感受性を回復させる際に使用するための、請求項1から12のいずれかに記載のポリペプチド。
- 請求項1から13のいずれかに記載のポリペプチドと、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれかに記載のポリペプチドを、薬学的に許容される少なくとも1種の添加剤と混合するステップを含む、請求項14に記載の医薬組成物の調製方法。
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