JP5703226B2 - アミリン誘導体 - Google Patents
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Description
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式(1)(配列番号2)
(式中、
Xaa1は、欠失しており、または独立してLys、Arg、His、およびGluから選択され;
Xaa3は、独立してAsnおよびLysから選択され;
Xaa14は、独立してGlu、Asn、Gln、およびAspから選択され;
Xaa17は、独立してHis、Ser、Gly、Arg、およびProから選択され;
Xaa18は、独立してHisまたはArgから選択され;
Xaa21は、独立してAsp、Asn、およびGlnから選択され;
Xaa24は、独立してGluおよびGlyから選択され;
Xaa25は、独立してAlaおよびProから選択され;
Xaa26は、独立してProおよびIleから選択され;
Xaa28は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa29は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa31は、独立してGluおよびAsnから選択され;
C-末端は、任意選択でアミドとして誘導体化されていてもよい);
を含み;
置換基が、アミノ酸残基Xaa1にまたは2位のCysに結合されており、この置換基は、アルブミン結合部分を含んでいるアミリン誘導体に関する。
本明細書で使用される「ヒトアニリン」という用語は、配列番号1に示される配列を有するペプチドヒトアミリンを指す。この用語は、本来膵臓のβ-細胞からのインスリンと共分泌される、アミリンと呼ばれる37アミノ酸のヒトペプチドホルモンを含むが、これに限定するものではない。ヒトアミリンは、下記のアミノ酸配列を有し:Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(配列番号:1)、この配列は、2個のCys残基の間のジスルフィド架橋とC-末端アミド基と共に以下に示される。
驚くべきことに、アミリン誘導体は、17位のアミノ酸がHis、Ser、Gly、Arg、およびProからなる群から選択されるアミノ酸で置換されている場合、改善された安定性を有することがわかった。アミリン誘導体は、フィブリル化する傾向が低く、酸性pHで製剤化されたときに改善された安定性を示す。本発明のアミリン誘導体は同時に、長期にわたる薬物動態プロファイルおよび良好な薬力学的性質を有する。したがって、本発明によるアミリン誘導体は、公知のアミリン誘導体ほど頻繁に注射する必要がない。
一態様では、本発明は、ヒトアミリン類似体におけるN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基にまたはLys残基に結合された置換基を有するヒトアミリン類似体であるアミリンの誘導体に関し、この置換基はアルブミン結合部分を含んでおり、ヒトアミリン類似体の17位のアミノ酸残基はVal、Lys、またはAla以外の任意の天然アミノ酸であり、ヒトアミリン類似体のアミノ酸のナンバリングは、配列番号1でのアミノ酸のナンバリングと一致している。
一態様では、17位のアミノ酸残基がHis、Ser、Gly、Pro、またはArgである。
一態様では、アルブミン結合残基はリシン残基のε-アミノ基に結合している。一態様では、アルブミン結合残基は、リシン残基のα-アミノ基を介して結合されている。
一態様では、17位のアミノ酸がHisまたはArgである。17位にHisまたはArgを有するアミリン誘導体は、フィブリル化する傾向が低く、pH2.5から4では可溶性のままであり、それと共に、公知のアミリン誘導体よりもさらに良好な長期にわたる薬物動態プロファイルおよびより良好な薬力学的性質を示すことがわかった。
一態様では、25、28、および29位のアミノ酸がProである。一態様では、ヒトアミリン類似体は、1〜10個のアミノ酸置換基、例えば1、2、3、4、5、または6個の置換基を含む。
一態様では、ヒトアミリン類似体の1位にあるアミノ酸は、アミノ酸Glu、Arg、およびHisなどのアミノ酸で置換され、または1位にあるアミノ酸は、欠失する。
一態様では、置換基はリンカーを含む。
一態様では、リンカーは、ヒトアミリン類似体のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基にまたはLys残基に結合された、1〜10個のアミノ酸を含む。
一態様では、アミノ酸は、γGlu、Arg、γGlu-Arg、γGlu-His、Trx-γGlu、γGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、γGlu-His-His、γGlu-Arg-His、γGlu-His-Arg、γGlu-Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、Glu-Lys-Arg、γGlu-Glu-His-His、γGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu、およびGlu-Glu-Glu-Gluからなる群から選択される。
リンカーは、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-をさらに含むことができ、式中、l、m、n、およびpは独立して1〜7であり、qは0〜5である。例えばリンカーは、-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-、または-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-、および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-を含むことができる。一態様では、リンカーは、γGluまたはGABAをさらに含むことができる。
一態様では、アルブミン結合残基は、HOOC(CH2)sCO-を含む群から選択されるアシル基であり、式中、sは17から21の整数であり、例えば18、19、または20である。
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式(1)(配列番号2)
式中、
Xaa1は、欠失しており、または独立してLys、Arg、His、およびGluから選択され;
Xaa3は、独立してAsnおよびLysから選択され;
Xaa14は、独立してGlu、Asn、Gln、およびAspから選択され;
Xaa17は、独立してHis、Ser、Gly、Arg、およびProから選択され;
Xaa18は、独立してHisまたはArgから選択され;
Xaa21は、独立してAsp、Asn、およびGlnから選択され;
Xaa24は、独立してGluおよびGlyから選択され;
Xaa25は、独立してAlaおよびProから選択され;
Xaa26は、独立してProおよびIleから選択され;
Xaa28は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa29は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa31は、独立してGluおよびAsnから選択され;
C-末端は、任意選択で、アミドとして誘導体化されていてもよく;
置換基が、アミノ酸残基Xaa1にまたは2位のCysに結合されており、この置換基は、アルブミン結合部分を含んでいる。
一態様では、アルブミン結合残基は、アルブミンと非共有結合によって結合する。
一態様では、アルブミン結合残基は、6から40個の炭素原子、8から26個の炭素原子、または14から22個の炭素原子、例えば17、18、19、20、および21個の炭素原子を有する。
一態様では、アルブミン結合残基は、pH7.4で負に帯電することができる基を含む。
一態様では、アルブミン結合残基は、HOOC(CH2)sCO-などのカルボン酸基を含み、式中、sは12から22の整数であり、例えば17、18、19、20、21、または22である。
一態様では、Xaa1はHisであり、Xaa17はHisであり、Xaa25はProであり、Xaa28はProであり、Xaa29はProであり、アルブミン結合残基はHOOC(CH2)18COであり、リンカーはγGlu-His-Hisを含み、但しアルブミン結合残基は、リンカーのγGluを介してリンカーに結合されている。
一態様では、Xaa1はHisであり、Xaa17はHisであり、Xaa25はProであり、Xaa28はProであり、Xaa29はProであり、アルブミン結合残基はHOOC(CH2)16COであり、リンカーはγGlu-Hisを含み、但しアルブミン結合残基は、リンカーのγGluを介してリンカーに結合されている。
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-2-[(S)-4-カルボキシ-2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ala17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Pro17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Gly17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ser17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Pro17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-カルボキシ-4-({4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]trans-シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp14,His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Glu24]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニルアミノ] [Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Asp31]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(5-カルボキシペンタノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-GluHis-His-[Arg1,His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-His[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチドからなる群から選択される。
再取込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT(セロトニン)作動薬、ボムベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(チロトロピン放出ホルモン)作動薬、UCP2または3(非結合タンパク質2または3)モジュレーター、レプチン作動薬、DA作動薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)モジュレーター、TRβ作動薬;ヒスタミンH3拮抗薬、ガストリン、およびガストリン類似体である。
一態様では、本発明による誘導体を含む医薬組成物の調製方法は、本発明による誘導体と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップを含む。
本発明の1つの目的は、本発明によるペプチドを含む医薬製剤を提供することである。一態様では、ペプチドは、約0.1mg/mlから約25mg/mlの濃度で製剤中に存在する。別の態様では、ペプチドは、約1mg/mlから約10mg/mlの濃度で製剤中に存在する。
1.ヒトアミリン類似体のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基にまたはLys残基に結合された置換基を有するヒトアミリン類似体である、アミリンの誘導体であって、この置換基はアルブミン結合部分を含み、ヒトアミリン類似体の17位のアミノ酸残基は、Val、Lys、またはAla以外の任意の天然アミノ酸であり、ヒトアミリン類似体のアミノ酸のナンバリングは、配列番号1でのアミノ酸のナンバリングに一致している誘導体
2. 17位のアミノ酸残基がHis、Ser、Gly、Pro、またはArgである、パラグラフ1による誘導体。
3. 25、28、および29位のアミノ酸がProである、パラグラフ1〜2による誘導体。
4.ヒトアミリン類似体が、1〜10個のアミノ酸置換基、例えば1、2、3、4、5、または6個の置換基を含む、パラグラフ1〜3による誘導体。
5.ヒトアミリン類似体の1位のアミノ酸が、置換されまたは欠失している、パラグラフ1〜4による誘導体。
6. 1位のアミノ酸が、Lys、Glu、Arg、およびHisからなる群から選択される、パラグラフ1〜5による誘導体。
7.置換基がリンカーを含む、パラグラフ1〜6による誘導体。
8.リンカーが、ヒトアミリン類似体のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基にまたはLys残基に結合された1〜10個のアミノ酸を含む、パラグラフ1〜7による誘導体。
9.アミノ酸が、γGlu、Arg、γGlu-Arg、γGlu-His、Trx-γGlu、γGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、γGlu-His-His、γGlu-Arg-His、γGlu-His-Arg、γGlu-Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、Glu-Lys-Arg、γGlu-Glu-His-His、γGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu、およびGlu-Glu-Glu-Gluからなる群から選択される、パラグラフ8による誘導体。
10.リンカーが、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-を含み、式中、l、m、n、およびpは独立して1〜7であり、qは0〜5である、パラグラフ1〜9による誘導体。
11.リンカーが、-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-、または-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-]1-NH-、および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-からなる群から選択される、パラグラフ1〜10による誘導体。
12.リンカーが、γGlu、γGlu-His、またはγGlu-His-Hisを含む、パラグラフ1〜11による誘導体。
13.リンカーがGABAを含む、パラグラフ1〜12による誘導体。
14.アルブミン結合残基が、HOOC(CH2)sCO-を含む群から選択されるアシル基であり、sは17から21の整数であり、例えば18、19、または20である、パラグラフ1〜13のいずれかによる誘導体。
15.ヒトアミリン類似体の1および17位のアミノ酸がHisであり、25、28、および29位のアミノ酸がProであり、γGlu-His-HisまたはγGlu-Hisを含むリンカーが、ヒトアミリン類似体の1位のHisのα-アミノ基に結合されており、アルブミン結合残基がリンカーのγGluに結合されており、アルブミン結合残基はHOOC(CH2)18COまたはHOOC(CH2)16CO-である、パラグラフ1〜14による誘導体。
16.式1のアミノ酸配列を含む、パラグラフ1による誘導体であって:
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式(1)(配列番号2)
式中、
Xaa1は、欠失しており、または独立してLys、Arg、His、およびGluから選択され;
Xaa3は、独立してAsnおよびLysから選択され;
Xaa14は、独立してGlu、Asn、Gln、およびAspから選択され;
Xaa17は、独立してHis、Ser、Gly、Arg、およびProから選択され;
Xaa18は、独立してHisまたはArgから選択され;
Xaa21は、独立してAsp、Asn、およびGlnから選択され;
Xaa24は、独立してGluおよびGlyから選択され;
Xaa25は、独立してAlaおよびProから選択され;
Xaa26は、独立してProおよびIleから選択され;
Xaa28は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa29は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa31は、独立してGluおよびAsnから選択され;
C-末端は、任意選択でアミドとして誘導体化されていてもよく;
置換基が、アミノ酸残基Xaa1にまたは2位のCysに結合されており、この置換基は、アルブミン結合部分を含んでいる誘導体。
17.アルブミン結合残基が非共有結合によりアルブミンに結合する、パラグラフ1および16のいずれかによる誘導体。
18.アルブミン結合残基が、約10μMよりも低くまたは約1μMよりも低いヒト血清アルブミンに対して結合親和性を有する、パラグラフ1および16〜17のいずれかによる誘導体。
19.アルブミン結合残基が親油性部分である、パラグラフ1および16〜18のいずれかによる誘導体。
20.アルブミン結合残基が、6から40個の炭素原子、8から26個の炭素原子、または14から22個の炭素原子、例えば17、18、19、20、および21個の炭素原子を有する、パラグラフ1および16〜19のいずれかによる誘導体。
21.アルブミン結合残基が、pH7.4で負に帯電することができる基を含む、パラグラフ1および16〜20のいずれかによる誘導体。
22.アルブミン結合残基がカルボン酸基を含む、パラグラフ1および16〜21のいずれかによる誘導体。
23.アルブミン結合残基が、HOOC(CH2)sCO-を含む群から選択されるアシル基であり、式中、sは12から22の整数、例えば17、18、19、20、21、または22である、パラグラフ1、16〜22のいずれかによる誘導体。
24.置換基がリンカーを含む、パラグラフ1および16〜23による誘導体
25.リンカーが1〜10個のアミノ酸を含む、パラグラフ1および16〜24による誘導体。
26.アミノ酸が、γGlu、Arg、γGlu-Arg、γGlu-His、Trx-γGlu、γGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、γGlu-His-His、γGlu-Arg-His、γGlu-His-Arg、γGlu-Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、Glu-Lys-Arg、γGlu-Glu-His-His、γGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu、およびGlu-Glu-Glu-Gluからなる群から選択される、パラグラフ1および16〜25による誘導体。
27.リンカーが、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-を含み、式中、l、m、n、およびpは独立して1〜7であり、qは0〜5である、パラグラフ1および16〜26による誘導体。
28.リンカーが、-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-NH-、または-C(O)-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-[NHC(O)-CH2-O-CH2-CH2-O]1-CH2-CH2-]1-NH-、および-C(O)-(CH2)2-O-[CH2CH2-O]7-(CH2)2-NH-からなる群から選択される、パラグラフ1および16〜27による誘導体。
29.リンカーが、γGlu-His-HisまたはγGlu-Hisを含む、パラグラフ1および16〜28による誘導体。
30. Xaa1がHisであり、Xaa17がHisであり、Xaa25がProであり、Xaa28がProであり、Xaa29がProである、パラグラフ1、16〜26、および29による誘導体。
31. γGlu-His-Hisが、リンカーのγGluを介してアルブミン結合残基に結合しており、アルブミン結合残基がHOOC(CH2)18COである、パラグラフ1、16〜26、および29〜30による誘導体。
32. γGlu-Hisが、リンカーのγGluを介してアルブミン結合残基に結合しており、アルブミン結合残基がHOOC(CH2)16COである、パラグラフ1、16〜26、および29〜30による誘導体。
33.リンカーがGABAを含む、パラグラフ1および16〜30による誘導体。
34.誘導体が:
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-2-[(S)-4-カルボキシ-2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ala17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Pro17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Gly17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ser17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Pro17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-カルボキシ-4-({4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]trans-シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp14,His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Glu24]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニルアミノ][Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Asp31]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(5-カルボキシペンタノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-GluHis-His-[Arg1,His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-His[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチドからなる群から選択される、パラグラフ1による誘導体。
35.パラグラフ1〜34のいずれかによる誘導体と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
36.非経口投与に適した、パラグラフ35による医薬組成物。
37.医薬として使用される、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体。
38.高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満症、高血圧症、X症候群、異脂肪血症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患およびその他の心血管障害、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、および胃潰瘍の治療または予防のための医薬として使用される、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体。
39. 2型糖尿病の疾患進行を遅延させまたは予防するための医薬として使用される、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体。
40.食物摂取量を減少させ、β-細胞アポトーシスを減少させ、β-細胞の機能およびβ-細胞の質量を増大させ、ならびに/またはβ-細胞に対するグルコースの感受性を回復するための医薬として使用される、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体。
41.医薬を調製するための、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体の使用。
42.高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満症、高血圧症、X症候群、異脂肪血症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患およびその他の心血管障害、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、および胃潰瘍の治療または予防のための医薬を調製するための、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体の使用。
43. 2型糖尿病の疾患進行を遅延させまたは予防する医薬を調製するための、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体の使用。
44.食物摂取量を減少させ、β-細胞アポトーシスを減少させ、β-細胞の機能およびβ-細胞の質量を増大させ、ならびに/またはβ-細胞に対するグルコースの感受性を回復する医薬を調製するための、パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体の使用。
45.パラグラフ1〜34のいずれか1つによる誘導体と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップを含む、パラグラフ35〜36による医薬組成物の調製方法。
46.実施例によるアミリンの誘導体
47.誘導体がN-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチドである、パラグラフ34による誘導体
A1: 0.1M (NH4)2SO4からなる緩衝液でカラムを平衡にし、濃H2SO4でpH2.5に調節し、同じ緩衝液中で50分間、0%から60%のCH3CNの勾配で溶出した。
B1: 0.1%TFA/H2Oでカラムを平衡にし、0%CH3CN/0.1%TFA/H2Oから60%CH3CN/0.1%TFA/H2Oの勾配で、50分間溶出。
B6: 0.1%TFA/H2Oでカラムを平衡にし、0%CH3CN/0.1%TFA/H2Oから90%CH3CN/0.1%TFA/H2Oの勾配で、50分間溶出。
あるいは、214nmでのUV検出と、Symmetry300、3.6mm×150nm、3.5μ C-18シリカカラム(Waters)とを使用して、RP-HPLC分析を行い、1ml/分で、42℃で溶出した。
B4: 0.05%TFA/H2Oでカラムを平衡にし、5%CH3CN/0.05%TFA/H2Oから95%CH3CN/0.05%TFA/H2Oの勾配で、15分間溶出。
ペプチドの識別情報(identity)は、Bruker MicroflexでのMALDI-MSにより確認した。
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-)-1,1,3,3テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Fmoc: 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
Boc: tertブチルオキシカルボニル
Mtt: 4-メチルトリチル
DCM:ジクロロメタン
TIPS:トリイソプロピルシラン
TFA:トリフルオロ酢酸
NMP: 1-メチル-ピロリジン-2-オン
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
Trt:トリフェニルメチル
「化合物X」という用語は、実施例Xによる化合物を指す。したがって化合物3は、化合物N-ε3-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-2-[(S)-4-カルボキシ-2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチドを意味する。
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチド
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド
N-ε3-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-2-[(S)-4-カルボキシ-2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-Arg-[His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ala17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Pro17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Gly17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ser17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Pro17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[4-カルボキシ-4-({4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]trans-シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp14,His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Glu24]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17,Arg18]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,His17]-プラムリンチド
N-α-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニルアミノ][Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Asp31]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1His17,Gln21]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(5-カルボキシペンタノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-GluHis-His-[Arg1,His17,Gln21]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-His[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド
薬理学的アッセイ(I)-適宜食物を与えたラットモデルを使用した、アミリン誘導体による食欲に対する効能試験の実験プロトコル。
Taconic Europe、Denmarkから得たSprague Dawley(SD)ラットを実験に使用する。ラットは、実験開始時に200〜250gの体重を有する。ラットは、実験設定に馴化させるため、実験開始の少なくとも10〜14日前に到着する。この期間中、これら動物に少なくとも2回手で触れる。到着後、ラットを2週間にわたり、明暗逆転相(日中は灯を消し、夜間は灯を点けることを意味する)に1週間個別に収容する。ラットは、通常活動的であり、その毎日の食物摂取の大部分を暗期中に食べるので、ラットには、朝、灯を消す直前に服用させる。この設定の結果、データのばらつきが最小限になり、試験に対する感受性が最高になる。実験は、ラットのホームケージで実施し、ラットは、馴化期間および実験期間を通して食物および水を自由に摂取することができるようにする。誘導体の各用量を、1グループ5〜8匹のラットで試験をする。1グループ6〜8匹のラットのビヒクルグループを、各試験設定に含める。ラットには、腹腔内(ip)、経口(po)、または皮下(sc)から投与される0.01〜3mg/kgの溶液を、体重に応じて1回投与する。投与時間を、各グループごとに記録する。投与後、ラットをそれぞれのホームケージに戻し、次いで食物および水を摂取させる。食物消費を、7時間にわたり1時間ごとに、次いで24時間後、および場合によっては48時間後に、オンライン登録によってまたは手作業によって個々に連続して記録する。実験セッションの終わりに、動物を安楽死させる。
M&B Breeding and Research Centre A/S、Denmarkから得たTAC:SPRD@モルラットまたはウィスターラットを、実験に使用する。ラットは、実験開始時に体重200〜250gを有する。ラットは、180〜200gの体重で、実験開始の少なくとも10〜14日前に到着する。誘導体の各用量を、1グループ6〜8匹のラットで試験をする。1グループ6〜8匹のラットのビヒクルグループを、各試験設定に含める。
1.アミリンアッセイの概要
アミリンによるアミリン受容体の活性化(カルシトニン受容体の共発現、およびペプチドRAMPを修飾する受容体活性)が、cAMPの細胞内濃度の上昇をもたらすことが、既に公表されている(Poyner DRら2002、Pharmacological Reviews 54(2) 233〜246頁)。その結果、転写は、cAMP応答要素(CRE)の多数のコピーを含有するプロモーターで活性化される。したがって、アミリン受容体を同様に発現するBHK細胞に導入されたCREルシフェラーゼレポーター遺伝子を使用することにより、アミリン活性を測定することが可能である。
BHK570細胞系に、ヒトカルシトニン受容体(CTa)およびCRE-応答性ルシフェラーゼレポーター遺伝子を、安定にトランスフェクトした。この細胞系に、標準的な方法を使用して、さらにRAMP-3をトランスフェクトした。この処理は、カルシトニン受容体をアミリン3(a)受容体に変換する。メトトレキセート、ネオマイシン、およびヒグロマイシンは、それぞれ、ルシフェラーゼ、カルシトニン受容体、およびRAMP-3の選択マーカーである。
活性アッセイを行うために、BHKアミリン3(a)//CRE-luc細胞を、約20,000細胞/ウェルの密度で、白色96ウェル培養プレートに播いた。細胞を、100μlの成長培地(10%FBS、1%Pen/Strep、1mM Na-ピルベート、250nMメトトレキセート、500μg/mlネオマイシン、および400μg/mlヒグロマイシンを有するDMEM)に入れた。37℃および5%CO2で一晩インキュベートした後、成長培地を、50μl/ウェルのアッセイ培地(DMEM(フェノールレッドなし)、Glumamax(商標)、10%FBS、および10mM Hepes、pH7.4)に置き換えた。さらに、50μl/ウェルの標準物質またはサンプルをアッセイ緩衝液に加えたものを、添加した。37℃および5%CO2で4時間インキュベートした後、標準物質またはサンプルを含むアッセイ培地を除去し、100μl/ウェルのPBSと置き換えた。さらに、100μl/ウェルのLucLite(商標)を添加した。プレートを密封し、室温で30分間インキュベートした。最後に、SPC(単光子計数)モードのTopCounter(Packard)でルミネセンスを測定した。
ペプチドの低い物理的安定性は、アミロイドフィブリル形成をもたらす可能性があり、これはサンプル中で十分に秩序付けられたスレッド状巨大分子構造として観察され、最終的にはゲル形成をもたらす。これは伝統的に、サンプルの目視検査により測定されてきた。しかし、その種の測定は、非常に主観的であり、観察者に左右される。したがって、小分子インジケータプローブの利用が、さらにより有利である。チオフラビンT(ThT)は、そのようなプローブであり、フィブリルに結合すると明瞭な蛍光シグナルを出す[Naikiら、(1989) Anal. Biochem. 177、244〜249頁; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309、274〜284頁]。
サンプルは、各アッセイの前に新たに調製した。各サンプルの組成を、各実施例に示す。サンプルのpHは、適切な量の濃NaOHおよびHClO4またはHClを使用して、所望の値に調節した。チオフラビンTを、原液をH2Oに溶かしたものから得たサンプルに添加して、最終濃度1μMにした。
所与の温度でのインキュベーション、振盪、およびThT蛍光放出の測定を、Fluoroskan Ascent FL蛍光プレートリーダまたはVarioskanプレートリーダ(Thermo Labsystems)で行った。温度を37℃に調節した。軌道に沿った振盪は、全ての示されるデータにおいて、1mmの振幅で、960rpmに調節した。蛍光測定は、444nmフィルタを通した励起および485nmフィルタを通した放出測定を使用して行った。
測定点を、さらなる処理および曲線作図のためにMicrosoft Excelフォーマットに保存し、フィッティングを、GraphPad Prismを使用して行った。フィブリルが存在しない状態でのThTからのバックグラウンド放出は、無視した。データポイントは、典型的には4個または8個のサンプルの平均であり、標準偏差誤差棒で示される。同じ実験で得られたデータのみ(即ち、同じプレート上のサンプル)を同じグラフに示し、実験間のフィブリル化の相対尺度を確実にする。
T1/2は、血漿中の化合物の終末半減期=ln2/λzである。λzは、血漿濃度-時間曲線の末端(対数線形)部分に関連した一次反応速度定数であり、時間対log濃度の直線回帰によって推定される。
皮下投与後:
投与前(predose)(0)、注射後0.5、1、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、168、および240時間。場合によっては、注射後288時間までの追加の血液サンプルも採取した。
各サンプリング時間で、血液0.5から2mlを各動物から引き出した。血液サンプルは、中心静脈カテーテルを介して採取した。
ヒトアミリンELISAは、ヒト血漿中のアミリンレベルを決定するための、モノクローナル抗体をベースにしたサンドイッチイムノアッセイである。捕獲抗体は、ヒトアミリン、アミリン酸(脱アミド化アミリン)、アミリンの1〜20断片を認識するが、還元アミリンは認識しない。検出抗体は、還元または非還元ヒトアミリンに結合するが、アミリン酸には結合せず、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと錯体形成する。基質、4-メチルウムベリフェリルホスフェートは、完全サンドイッチに適用され、355nm/460nmでモニタされた蛍光シグナルは、サンプル中に存在するアミリンの量に比例する。
T1/2は、血漿中の化合物の終末半減期=ln2/λzである。λzは、血漿濃度-時間曲線の末端(対数線形)部分に関連した一次反応速度定数であり、時間対log濃度の直線回帰によって推定される。
皮下投与後:
投与前(0)、注射後0.5、1、1.5、2、4、6、12、24、48、および72時間。各サンプリング時間で、血液0.08から0.10mlを各動物から引き出した。血液サンプルは、カテーテルを介して採取した。
ヒトアミリンELISAは、ヒト血漿中のアミリンレベルを決定するための、モノクローナル抗体をベースにしたサンドイッチイムノアッセイである。捕獲抗体は、ヒトアミリン、アミリン酸(脱アミド化アミリン)、アミリンの1〜20断片を認識するが、還元アミリンは認識しない。検出抗体は、還元または非還元ヒトアミリンに結合するが、アミリン酸には結合せず、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼと錯体形成する。基質、4-メチルウムベリフェリルホスフェートは、完全サンドイッチに適用され、355nm/460nmでモニタされた蛍光シグナルは、サンプル中に存在するアミリンの量に比例する。
溶解度対pH曲線を、下記の方法で測定した。製剤を調製し、一定分量を、HClO4またはHClおよびNaOHを添加することによって所望範囲のpH値に調節した。これらのサンプルを、室温で2〜3日間そのままで平衡にした。次いでサンプルを遠心分離した。各サンプルの少量を、逆相HPLC分析のために引き出して、溶液中のタンパク質の濃度を決定した。各サンプルのpHを、遠心分離後に測定し、各タンパク質の濃度を、測定したpHに対して表示した。
Claims (11)
- ヒトアミリン類似体のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基にまたはLys残基に結合した置換基を有するヒトアミリン類似体である、アミリンの誘導体であって、前記置換基はアルブミン結合部分を含んでおり、前記ヒトアミリン類似体の17位のアミノ酸残基は、His、Ser、Gly、Pro、Arg、またはAlaであり、前記ヒトアミリン類似体のアミノ酸のナンバリングは、配列番号1でのアミノ酸のナンバリングに一致している誘導体であって、
前記アルブミン結合部分が、HOOC(CH 2 ) s CO-(式中、sは17から21の整数である)を含む群から選択されるアシル基であり、
前記ヒトアミリン類似体が、式1のアミノ酸配列:
Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式(1)(配列番号2)
(式中、
Xaa1は、欠失しており、または独立してLys、Arg、His、およびGluから選択され;
Xaa3は、独立してAsnおよびLysから選択され;
Xaa14は、独立してGlu、Asn、Gln、およびAspから選択され;
Xaa17は、独立してHis、Ser、Gly、Arg、ProまたはAlaから選択され;
Xaa18は、独立してHisまたはArgから選択され;
Xaa21は、独立してAsp、Asn、およびGlnから選択され;
Xaa24は、独立してGluおよびGlyから選択され;
Xaa25は、独立してAlaおよびProから選択され;
Xaa26は、独立してProおよびIleから選択され;
Xaa28は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa29は、独立してSerおよびProから選択され;
Xaa31は、独立してGluおよびAsnから選択され;
C-末端は、アミドとして誘導体化されている、または誘導体化されていない)
を含む、ヒトアミリン誘導体。 - 25、28、および29位のアミノ酸がProである、請求項1に記載の誘導体。
- 前記置換基がリンカーを含む、請求項1または2に記載の誘導体。
- 前記リンカーが、γGlu、Arg、γGlu-Arg、γGlu-His、Trx-γGlu、γGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、γGlu-His-His、γGlu-Arg-His、γGlu-His-Arg、γGlu-Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、Glu-Lys-Arg、γGlu-Glu-His-His、γGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu、およびGlu-Glu-Glu-Gluからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項3に記載の誘導体。
- 前記リンカーは、-C(O)-(CH2)l-O-[CH2CH2-O]m-(CH2)p-[NHC(O)-(CH2)l-O-[(CH2)n-O]m-(CH2)p]q-NH-(式中、l、m、n、およびpは独立して1〜7であり、qは0〜5である)を含む、請求項3に記載の誘導体。
- 前記誘導体が、
N-α-(19-カルボキシノナデカノイル)-Glu-Glu-Arg-[Glu1,Glu14,His17,Glu31]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-{2-[2-(2-{(S)-4-カルボキシ-2-[(S)-4-カルボキシ-2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]ブチリルアミノ}エトキシ)エトキシ]アセチル}-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-ε3-(19-カルボキシノナデカノイル-Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3,His17,Asp21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[19-カルボキシノナデカノイル]-Glu-Lys-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ser17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Ala17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Gly17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Arg17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Pro17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Gly17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Ser17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Pro17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-Arg-[Ala17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-[Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[4-カルボキシ-4-({4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]trans-シクロヘキサンカルボニル}アミノ)ブチリル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Asp14,His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Glu24]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Arg17,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-[His1,His17,Arg18]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-[Glu1,Asp14,His17,Gln21,Ala25,Pro26,Ser28,Ser29]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[Glu1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニルアミノ][Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-[His17,Asp31]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(5-カルボキシペンタノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[His1,His17]-プラムリンチド
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル][His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-GluHis-His-[Arg1,His17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-[His17]-プラムリンチド(2-37)、
N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリルアミノ]エトキシ}エトキシ)アセチル]-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-His-His-[Arg1,Arg17,Gln21]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Glu-Arg-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-Arg-His[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-His-[Arg1,His17]-プラムリンチド、
N-α-[(S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブチリル]-His-Arg-[His1,His17]-プラムリンチド
からなる群から選択される、請求項1に記載の誘導体。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体を含む医薬。
- 医薬を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
- 高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、肥満症、高血圧症、X症候群、異脂肪血症、認知障害、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠動脈心疾患およびその他の心血管障害、脳卒中、炎症性腸症候群、消化不良、および胃潰瘍を治療しまたは予防する医薬を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体の使用。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の誘導体と、少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤とを混合するステップを含む、請求項7に記載の医薬組成物を調製するための方法。
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