TW201018479A - Amylin derivatives - Google Patents

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TW201018479A
TW201018479A TW098135520A TW98135520A TW201018479A TW 201018479 A TW201018479 A TW 201018479A TW 098135520 A TW098135520 A TW 098135520A TW 98135520 A TW98135520 A TW 98135520A TW 201018479 A TW201018479 A TW 201018479A
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Lauge Schaeffer
Thomas Kruse
Jesper Lau
Henning Thoegersen
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Description

201018479 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於結合白蛋白及/或澱粉素受體之人類殿粉 素Umylin)之衍生物或其類似物、包含此等衍生物之醫藥 、、且成物、及用作為醫藥品之澱粉素衍生物。 ’' 【先前技術】 諸多及愈來愈多之人類罹患糖尿病及肥胖症。糖尿病
為一種利用葡萄糖之能力部分或完全喪失之代謝失調。 多種治療方案目標為過量血糖，而其他治療方案主要 集中於重量減輕。用於降低血糖之最有效抗糖尿病劑為胰 島素及其類似物。長期以來，已知當使用傳統胰島素治療 糖尿病時，其與體重增加有關。冑島素必須每日進行皮下 注射多達數次。 2型糖尿病通常在早期用飲食及運動治療。隨著病狀發 展，添加各種口服抗糖尿病劑。在此階段亦可使用注射藥 劑（諸如GLP-1類似物）。_般而言，此等藥劑在具有能夠 釋放胰島素及澱粉素之功能性心細胞之患者中最有效。 人類澱粉素為長為37個胺基酸的肽，其所具有的物理 -化學特性使其用作藥物很麻煩。詳言之，#易於在試管内 及/或活體外原纖化且因沈澱而變得無效。另外，澱粉素難 以調配，因為其在生理pH值下會沈澱。因此，其在酸性溶 液中調配。 目前可購得以商標Symlin®銷售之藥品。該產品含有人 類澱粉素之類似物（稱作普蘭林肽（pramlintide))。與人類 201018479 殿粉素相比，普蘭林肽中位置25、28及29之胺基酸用膽 胺酸取代。此修飾降低了該蛋白質之原纖化趨勢。普蘭林 肽難以保持在中性pH值之溶液中，且因此在酸性溶液（亦 即Symlin®)中提供。另一缺點在於Symnn必須每日在獨 立注射位點注射3次。 國際專利申請案第EP2008/062036號揭示具有白蛋白 結合殘基之澱粉素衍生物。儘管與普蘭林肽相比該等澱粉 素衍生物展示改良之藥物動力學（ρκ)或藥效學（pD)特 性，但其仍易於原纖化且難以保持在pH 4之溶液中。 【發明内容】 已意外地發現，位置17之胺基酸已用除化卜Lys或
Ala以外的任何天然胺基酸替換的澱粉素衍生物較不易於 原纖化且在酸性pH值下調配時展示增強之穩定性。本發明 之澱粉素衍生物同時具有延長之藥物動力學特徵及優良之 藥效學特性。因此，本發明之澱粉素衍生物不必如已知澱 粉素衍生物般頻繁注射。 在一態樣中，本發明係關於澱粉素衍生物，其為人類 澱粉素類似物，該人類澱粉素類似物具有與該人類澱粉素 類似物中N末端胺基酸殘基之α胺基或Lys殘基連接的取 代基，其中該取代基包含白蛋白結合部分，且該人類澱粉 素類似物位置17之胺基酸殘基為除VabLys或AU以外的 任何天然胺基酸，且其中該人類澱粉素類似物之胺基酸編 號與SEQ ID NO: 1之胺基酸編號一致。 在一態樣中，本發明係關於—種澱粉素衍生物，其包 201018479 I , t 含式1之胺基酸序列：
Xaai-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-XaaM-Phe_Leu_Xaa17-Xaai8-Ser-Ser_Xaa2i_Asn-Phe-Xaa 24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式（1 ) ( SEQ ID No:2 ) 其中
Xaa!係缺失的或獨立地選自Lys、Arg、His及Glu ; Xaa3獨立地選自Asn及Lys; β Xaai4 獨立地選自 Glu、Asn、Gin 及 Asp ;
Xaa丨7 獨立地選自 His、Ser、Gly、Arg 及 Pro ;
Xaa18獨立地選自His或Arg ;
Xaa2i獨立地選自Asp、Asn及Gin ;
Xaa24獨立地選自Glu及Gly ;
Xaa〗5獨立地選自Ala及Pro ;
Xaa26獨立地選自pro及ne ;
Xaa28獨立地選自ser及Pro ;
Xaa29獨立地選自Ser及Pro ;
Xaa3i獨立地選自Glu及Asn ; C末端可視情況衍生為醯胺； 其中取代基與胺基酸殘基Xaai或位置2之Cys連接， 該取代基包含白蛋白結合部分。 在一態樣中，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含 本發明之澱粉素衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑。 在一態樣中，本發明係關於本發明之衍生物，其用作 5 201018479 為醫藥品。 定義 如本文所用之術語「人類澱粉素」係指具有如SEQ ID No 1中所述序列之肽人類澱粉素。該術語包括（但不限於） 具有37個胺基酸之人類肽激素（稱作澱粉素），其天然地 與胰島素一起自胰腺之（3細胞中共分泌。人類澱粉素具有 以 下胺基 酸序列 ：
Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-As n-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-S er-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr ( SEQ ID NO. 1 )， 如下所示，其具有介於兩個Cys殘基之間的二硫橋及c末 端醯胺基，
在本發明之正文中，術語「人類澱粉素之類似物」或 「人類澱粉素類似物」用於指以下肽，其中人類澱粉素之 一或多個胺基酸殘基已藉由用其他胺基酸殘基取代及/或藉 由缺失一或多個胺基酸殘基及/或藉由添加一或多個胺基酸 殘基獨立地修飾。胺基酸插入、添加、缺失或取代之數目 可為至少1個，但可存在多達2、3、4、5、6、7、8、9或 個胺基酸插入、添加、缺失或取代。可使用任何天然或 非天然胺基酸、合成胺基酸、肽模擬物或其他化合物進行 取代或添加。可在肽之N末端及/或肽之C末端進行胺基酸 殘基之添加或缺失》 201018479 當在本文中使用時，術語「天然胺基酸」為選自由以 下者所組成之群組的胺基酸（括號中為常用3個字母代碼 及1個字母代碼）：甘胺酸（G1y及G)、脯胺酸（pr〇及p)、 丙胺酸（Ala及A)、纈胺酸（Val及V)、白胺酸（Leu及l)、 異白胺酸（lie及I)、甲硫胺酸（Met及M)、半胱胺酸（Cys 及C)、苯丙胺酸（phe及F)、酪胺酸（Tyi^Y)、色胺酸 (Trp及W)、組胺酸（His及η)、離胺酸（1^及κ)、精
胺酸（Arg及R)、麵胺醯胺（Gln及⑴、天冬醯胺（Asn 及N)、麵胺酸（Glu及E)、天冬胺酸（入邛及D)、絲胺酸 (Ser及S)及蘇胺酸（Thr及τ)。若由於打字錯誤而與常 用代碼存在偏差，則以常用代碼為準。本發明之澱粉素衍 生物中所存在的胺基酸較佳為可由核酸編碼之胺基酸。 如本文所用之術語「連接子」意謂分隔白蛋白結合部 分與人類澱粉素類似物之化學部分，該分隔係藉由在其間 具有連接子達成。舉例而言，連接子可包含—或兩個一端 結合白蛋白結合部分且另一端結合人類殿粉素類似物之位 置1胺基酸的胺基酸，或當位置i胺基酸係缺失時該連 接子結合人類澱粉素類似物之位置2的Cys。連接子之化與 部分可促進/增強取代基之白蛋白結合作用，例如包含二^ 之連接子增強澱粉素衍生物之白蛋白結合作用。 術語「效能」用於描述檢定中給定化合物之作用，該 檢定中化合物之濃度對數與作用之間已建A s形關係。‘ 外’該反應應可自0變化至1〇〇%。Ec (有效濃度）可 用於描述在檢定中產生5G%之反應的給定化合物漠度。 7 201018479 a在一4樣中，術語「活性」指減少食愁及/或增加飽感 之月t>力活隹可如例如標題「檢定」中之藥理學檢定I及 11中所述由減少食慾之能力量測。 如本文所用之術語本發明澱粉素衍生物或本發明蛋白 質調配物《「物理穩定性」指蛋白f不因暴露於熱機械應 力及/或與不穩定之界面及表面（諸如疏水性表面及界面） 相互作用而形成生物學無活性及/或不溶性凝集物的趨勢。 水性蛋白質調配物之物理穩定性可藉助於本文中別處所述 之目測、ThT原纖化檢定及/或濁度量測加以評估。在具有 黑暗背景之銳聚焦光中目測調配物。調配物 濁度例如以…之等級分級的目測評分(展示 調配物對應於目測評分G，且在日光中展示可見濁度之調配 物對應於目測評分3)來特性化。當調配物在日光中展示可 見濁度時，就蛋白質凝集而言其分類為物理不穩定。或者， 調配物之濁度可藉由熟習此項技術者熟知之簡單濁度量測 加以評估。 術語本發明澱粉素衍生物或蛋白質調配物或醫藥調配 物之「化學穩定性」指蛋白質結構無化學共價變化，從而 不會形成化學降解產物，與天然蛋白質結構相比該等化學 降解產物具有潛在較低生物學效能及/或潛在增強之免疫原 性特性。視天然蛋白質之類型及性質及該蛋白質所暴露之 環境而定’可形成各種化學降解產物。如熟習此項技術者 所熟知，排除化學降解很可能不能完全避免，且在蛋白質 調配物儲存及使用期間經常發現增加量之化學降解產物。 201018479 大多數蛋白質易於去醯胺化，即麩醢胺醯基或天冬酿胺酿 基殘基中之侧鏈醯胺基水解形成自由羧酸的過程。其他 解路徑包括形成高分子量轉化產物，其中兩個或兩彳固^^ 蛋白質分子彼此經由轉醯胺作用及/或二硫鍵相互作用共價 結合，使得形成共價結合二聚物、寡聚物及聚合物降解產 物 Q Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern T J ^
Afcmwi/ig M.C., _P/e«um /Vess, /992)。氧化(例如 甲硫胺酸殘基之氧化）可作為化學降解之另—變化形式提 參及。蛋白質調配物之化學穩定性可藉由量測暴露於不同環 境條件之後不同時間點之化學降解產物之量（降解產物之 形成通常可藉由例如提高溫度而加速）加以評估。各個別 降解產物之量通常藉由視分子尺寸及/或電荷而定使用各種 層析技術（例如SEC-HPLC及/或RP-HPLC)分離降解產物 來測定。 術語「穩定調配物」指與肽之水溶液相比具有增強之
物理穩定性、增強之化學穩定性或增強之物理及化學穩定 性的調配物。 「白蛋白結合親和力」可藉由此項技術中已知之數種 、、〗疋在方法中，將欲量測衍生物用例如1251或 放射性払5己，且與經固定白蛋白一起培育（Kurtzhals等人，
BioehemJ’’ 312, 725-731 (1995))。相對於標準物計算衍生 物之結合。在g + 另一方法中’將相關化合物放射性標記且 W、二於例如SPA珠粒上之白蛋白之結合經連續稀釋之 欲置測何生物競爭。競爭之EC5。值為衍生物親和力之量 9 201018479 度。在第三個方法中，在不同濃度之白蛋白下量測衍生物 之受體親和力或效能，且衍生物之相對親和力或效能隨白 蛋白濃度之偏移反映其對白蛋白之親和力。 術語「Trx」或「反-4-(胺基甲基）環己烷甲酸」意謂具 有以下結構之胺基酸。
氮及羧基形成連至兩 個相鄰殘基的鼷胺鍵 反-4-(胺基甲基)環己坑曱酸 術語「TTGlu」意謂具有以下結構之胺基酸。 ΟγΟΗ
OH α-氮及γ-羧基形成與兩個相鄰殘基鍵結之醯胺 術語「GABΑ」意謂γ胺基丁酸。 【實施方式】 已意外地發現位置17之胺基酸已用選自由His、Ser、
Gly、Arg及Pro所組成之群組的胺基酸替換的澱粉素衍生 物具有改良之穩定性。該等澱粉素衍生物較不易於原纖化 且當於酸性pH值下調配時展示改良之穩定性。本發明之澱 粉素衍生物同時具有延長之藥物動力學特徵及優良之藥效 學特性。因此’本發明之澱粉素衍生物不必如已知澱粉素 衍生物般頻繁注射。 在一態樣中，本發明係關於澱粉素衍生物，其為人類 201018479 澱粉素類似物，該人類澱粉素類似物具有與該人類澱粉素 類似物中N末端胺基酸殘基之α胺基或Lys殘基連接的取 代基，其中該取代基包含白蛋白結合部分，且該人類澱粉 素類似物位置17之胺基酸殘基為除Val、Lys或AU以外的 任何天然胺基&，且其中該人類殿粉素類似物之胺基酸編 號與SEQIDN0:1之胺基酸編號一致。 在一態樣中’位置17之胺基酸殘基為His、Ser、Gly、 Pro 或 Arg。 ’Vi樣中白蛋白結合殘基與離胺酸殘基之e_胺基 連接。在一態樣中，白蛋白結合殘基經由離胺酸殘基之 胺基連接。 人類澱粉素類似物之位置17具有除vabLys或Ala以 外之天然胺基酸（例如位置17具有His、Ser、Gly、^§或
Pro )的澱粉素衍生物展示較佳生物物理學特性（例如較不 易於原纖化）且當於PH 2.5至4下（例如於pH 3至3 5下) 調配時展示增強之溶解性。 2態樣中，提供展示物理穩定性之人類澱粉素類似 了生*在另―態樣中，提供相對於人類澱粉素具有 θ之物理穩定性的人類澱粉素類似物之衍生物。 位置trg樣中’位置17之胺基酸為His或Arg。已發現 且在具有如或Arg之澱粉素衍生物較不易於原纖化， 比展PH 25至4下保持可溶，同時與已知殿粉素衍生物相 現甚至更佳之延長藥物動力學特徵及更佳藥效學特 201018479 在一態樣中’位置25、28及29之胺基酸為pro。在一 態樣中，人類澱粉素類似物包含1-10個胺基酸取代，例如 1、2、3、4、5或6個取代。 在一態樣中’人類澱粉素類似物位置1之胺基酸用諸 如胺基酸Glu、Arg及His之胺基酸取代，或位置1之胺基 酸係缺失的。 在一態樣中，取代基包含連接子。 在一態樣中，連接子包含與人類澱粉素類似物中N末 端胺基酸殘基之α-胺基或Lys殘基連接的1-10個胺基酸。 在一態樣中，該等胺基酸選自由以下者所組成之群 組：yGlu、Arg、*yGlu-Arg、vGlu-His、Trx-^yGlu、yGlu-His、 Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、yGlu-His-His、yGlu-Arg-His、 yGlu-His-Arg、7Glu-Glu-Arg、Glu-Glu-Arg、Glu-Lys-Arg、 7Glu-Glu-His-His、yGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu 及 Glu-Glu-Glu-Glu o 連接 子可另 外包含 -C(0)-(CH2)rO-[CH2CH2-0]m-(CH2)p-[NHC(0)-(CH2)1-〇.[( Q CH2)n-0]m-(CH2)p]q-NH-，其中 l、m、n 及 p獨立地為 i_7， 且 q 為 0-5。 舉例而言，連接子可包含 -c(o)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-nh- 或 c(〇)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-[nhc(o)-ch2-o-ch2-c H2-0-CH2-CH2-]i-NH- 及 -c(o)-(ch2)2-o-[ch2ch2-o]7-(ch2)2-nh-。在一態樣中，連 接子另外包含yGlu或GABA。 12 201018479 . * 〆 * - 在一態樣中，白蛋白結合殘基為選自包含 HOOC(CH2)sCO-之群的醢基，其中s為17至21之整數，例 如 18 、 19 或 20 。
在一態樣中’連接子包含《yGlu、YGlu-His或 7Glu-His-His。在一態樣中，人類殿粉素類似物之衍生物在 位置1及1 7具有His，位置25、28及29之胺基酸為Pro， 連接子包含與人類澱粉素類似物位置1之His的α-胺基連 接的TGlu-His-His或YGlu-His ’且白蛋白結合殘基與連接 © 子之7Glu連接’其中白蛋白結合殘基為h〇OC(CH2)18CO 或 hooc(ch2)16co-。 在一態樣中，本發明係關於一種澱粉素衍生物，其包 含式1之胺基酸序列：
Xaai-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa]4-Phe-Leu-Xaai7-Xaai8-Ser-Ser-Xaa2i-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29 -Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式（l)(SEQIDNo:2) 其中 © Xaai係缺失的或獨立地選自Lys、Arg、His及Glu ;
Xaa3獨立地選自Asn及Lys ;
Xaa!4 獨立地選自 Glu、Asn、Gin 及 Asp ;
Xaa!7 獨立地選自 jjis、Ser、Gly、Arg 及 Pro ;
Xaa18獨立地選自His或Arg ;
Xaa21獨立地選自Asp、Asn及Gin ;
Xaa24獨立地選自Glu及Gly ;
Xaa25獨立地選自Ala及Pro ; 13 201018479
Xaa26獨立地選自Pro及lie ;
Xaa28獨立地選自Ser及Pro ;
Xaa29獨立地選自Ser及Pro ;
Xaa31獨立地選自Giu及Asn ; C末端可視情況衍生為醯胺； 其中取代基與胺基酸殘基Xaai或位置2之Cys連接， 該取代基包含白蛋白結合部分。 在本發明之一態樣中，澱粉素衍生物之c末端可以酸 或醯胺封端。在-態樣中’澱粉素衍生物1C末端為醯胺。 在一態樣中，白蛋白結合殘基與白蛋白非共價結合。 在一態樣中，白蛋白結合殘基對人類血清白蛋白之結 合親和力低於'約10_5戈低於約！ μΜβ本發明衍生物能夠 結合澱粉素受體或其他受體或與澱粉素受體或其他受體直 接或間接相互作用，其中澱粉素本身可與該澱粉素受體或 該（或該等）其他受體相互作用以引發生物反應，例如降 低食物攝入。 在一態樣中，白蛋白結合殘基具有6至4〇個碳原子， 8至26個碳原子或14至22個碳原子，例如17 ' 18、19、 20及21個碳原子。 在一態樣中’白蛋白結合殘基為選自包含 CH3(CH2)rCO-之群的醢基，其中1為4至38之整數，較佳 4至24之整數’更佳選自包含cH3(CH2)6C〇、、 CH3(CH2)8CO- > CH3(CH2)10CO- . CH3(CH2)12CO-. CH3(CH2)14CO- . CH3(CH2)16CO- . CH3(CH2)I8CO-. 201018479 CH3(CH2)2〇CO-及 CH3(CH2)22CO-之群。 在一態樣中，白蛋白結合殘基包含可在pH 7.4下帶負 電之基團。 在一態樣中，白蛋白結合殘基包含羧酸基，諸如 HOOC(CH2)sCO-，其中S為12至22之整數，例如17、18、 19 、 20 、 21 或 22 。 在本發明之一態樣中，白蛋白結合殘基為式 CH3(CH2)vCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-之基團，其中 V 為 10 〇 至24之整數。在本發明之一態樣中，白蛋白結合殘基為式 CH3(CH2)wCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-之基團，其中 w 為 8 至24之整數。 在一態樣中，連接子包含1-10個胺基酸。該等胺基酸 可選自由以下者所紐·成之群組：yGlu、Arg、yGlu-Arg、 ^Glu-His、Trx-yGlu ' YGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、 7Glu-His-His、yGlu-Arg-His、YGlu-His-Arg、YGlu-Glu-Arg、 Glu-Glu-Arg 、 Glu-Lys-Arg 、 7Glu-Glu-His-His 、 YGlu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu 及 Glu-Glu-Glu-Glu。 在一態樣中，連接子可另外包含 -C(0)-(CH2)1-0-[CH2CH2-0]m-(CH2)p-[NHC(0)-(CH2)i-0-[( CH2)n-0]m-(CH2)p]q-NH-，其中 l、m、n 及 p獨立地為 1-7， 且q為0-5。舉例而言，連接子可選自由以下者所組成之群 組：-c(o)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-nh-或-c(o)-ch2-o -ch2-ch2-o-ch2-ch2-[nhc(o)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch 2-；h-NH-及-C(0)-(CH2)2-0-[CH2CH2-0]7-(CH2)2-NH-。在一 15 201018479 態樣中，連接子另々卜&人 卞另外包含7Glu。在一態樣中，連接子包含 GABA。 在‘癌樣中 ’ Xaai 為 His，Xaai7 為 His，Xaa25 為 Pro， Xaa28為Pro ’ Xaa29為pr〇，白蛋白結合殘基為 hooc(ch2)18co ’且連接子包含His其中白蛋白 結合殘基經由連接子之γ(}1ιι與連接子連接。 在一態樣中 ’ Xaai 為 His，Xaai7 為 His，Xaa25 為 Pr〇， Xaa28為pro，Xaa29為pr〇，白蛋白結合殘基為 HOOCCCHdwCO，且連接子包含γ(31ιι_Ηί8，其中白蛋白結 合殘基經由連接子之yGlu與連接子連接。 在一態樣中’衍生物選自由以下者所組成之群組： Ν-α-(19· 羧基 十九醯 基）-0111-0111-入7-[01111，0匕14，1^17,011131]-普蘭林肽、 N-e3-(19- 羧基十 九醯基 -Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽、 ?^-€3-{2-[2-(2-{(8)-4-羧基-2-[(3)-4-羧基-2-(19-羧基十 九醯基胺基）丁醯基胺基]丁醯基胺基丨乙氧基）乙氧基]乙醯 基}-[1^83，出8 17，八8?21]-普蘭林肽、 N-e3-(19- 羧基十 九醯基 -Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁酿 基]-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 201018479 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽、 N-o:-[19-羧基十九醯基]-0111-1^8-[八^1，出817]-普蘭林 肽、 Ν-α:-[19-羧基十九醯基]-Glu-Lys-Arg-[Hisl7]-普蘭林 肽、 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-[HiS17]-普蘭林肽（2-37)、 © N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Serl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Alal7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4·(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glyl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Argl7]-普蘭林肽（2-37)、 ® N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Prol7]-普蘭林肽（2-37)、 ^[-«-[2-(2-{2-[4-(3)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-[Hisl7]·普蘭林肽 (2-37)' N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Hisl7]·普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-缓基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 17 201018479 基]-Arg-[Gly17]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-Arg-[Ser17]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁醯 基]-Arg-[Prol7]-普蘭林肽、 N-〇i-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Arg 1 7]-普蘭林肽、 N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽、 Ν-α-[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]_Arg-[Argl 7]-普蘭林肽、 N-〇K(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-o;-[(S)-4-叛基-4-(19-緩基十九醢基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-竣基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl7]-普蘭林肽、 N-〇f-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁醢 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-[His 17]-普蘭 201018479 林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醢 基]-His-[HiSl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-〇f-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 Ν-α-[4-羧基-4-( {4-[(19-羧基十九醢基胺基）甲基]反-環 己烷羰基}胺基）丁醯基]-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 ]^-〇£-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基_4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 ® 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基]-His-[His l，Arg 17]-普蘭 林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[HiSl，Argl7]-普蘭林肽、 N-q：-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl，Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-[His l，His 17]-普蘭林肽、 W N-a-[2-(2_{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林 肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-His-CHisUHisn]-普蘭林肽、 N-〇£-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 19 201018479 基]-Glu-Arg-[Glu 1，His 17，Gln2 l，Ala25,Pro26，Ser28，Ser29]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Ala25，Pro26，Ser2 8，Ser29]-普蘭林狀、 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Aspl4，Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-[Hisl7，Glu24]-普蘭林肽（2-37)、 〜〜[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醢基][Argl,His 17]-普蘭林肽、 N-(X-[(S )-4-叛基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg-[Glul,Argl7，Ala25，Pro26，Ser28，Ser29]-普蘭林 肽、 N-a-[(S )-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl，Hisl7，Argl8]-普蘭林肽' N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Gln21，Ala25，Pro26，Ser28，S er29]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul，Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醢基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul,Hisl7]-普蘭林肽、 201018479 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glul，Hisl7]-普蘭林肽、 Ν-α-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-( 17-羧基 十七醯基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙氧基]乙氧基} 乙氧基）乙氧基]乙氧基}乙氧基）丙酿基胺基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁醯 基]-[Hisl7,Asp31]-普蘭林肽（2-37)、 ® N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-Arg-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-o;-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-犯8-出8-[八^1，出317]-普 蘭林肽、 N-o:-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4·(19-羧基十九醯基胺基）丁 酿基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基]-His-His-[Arg 1，Argl 7]_ 普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Argl，Argl7]-普蘭林肽、 1^-»-[2-(2-{2-[4-(3)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基 } 乙氧基）乙醯 基]-His-His-[ArglHisl7，Gln21]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 21 201018479 、 基]_His-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 · N-o:-[(S )-4-叛基-4-(5-叛基戊醯基胺基）丁酿 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽 Ν-α-[2-(2 -{2-[2_(2-{2-[(S)-4-叛基- 4-(1 7-叛基十七酿基 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基][Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁醯 基]-GluHis-His-[Argl，Hisl7，Gln21]-普蘭林肽、 N-α-[2-(2-{ 2-[2-(2 -{2-[(S)-4-叛基-4-(19-羧基十七醯基 ❿ 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 醢基胺基]乙氧基 }乙氧基）乙醯 基]-His-His-[Argl,Argl7,Gln21]-普蘭林肽、 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酼 基]-Glu-His-Arg-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-( 19-叛基十九醢基胺基）丁酿 © 基]-Glu-His-HiS-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-普蘭林肽、 N-a:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg-HiS-[Argl，HiS17]·普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-Arg-His[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 22 201018479 N-〇i-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-HiS-His-[Argl，HiS17]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-HiS-Arg-[Hisl,HiS17]-普蘭林肽。 在一態樣中’本發明係關於一種醫藥組成物，其包含 本發明衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑。該組成物適合 於非經腸投予。 在一態樣中，本發明衍生物可用作醫藥品。 在一態樣中，該衍生物可用作治療或預防以下者的醫 藥品：高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖 尿病、肥胖症、高血壓、X症候群、異常血脂症、認知病症、 動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病及其他心血管病症、中 風、發炎性腸病、消化不良及胃潰瘍。 在一態樣中’醫藥品用於延緩或預防2型糖尿病之病 情惡化。 在一態樣中’醫藥品可用於減少食物攝入，治療肥胖 症’減少細胞✓周亡’增強尽細胞功能及增加3細胞質量 及/或用於恢復/3細胞對葡萄糖之敏感性。 在一態樣中，本發明衍生物可用於製備醫藥品。 在一態樣中，該衍生物可用於製備供治療或預防以下 者的醫藥品：高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、 1型糖尿病、肥胖症、高血壓、X症候群、異常血脂症、蜆 知病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病及其他心灰管 病症、中風、發炎性腸病、消化不良及胃潰瘍。 23 201018479 在態樣中，衍生物可用於製備供延緩或預防2型糖 尿病之病情惡化的醫藥品。 、在態樣中，該衍生物可用於製備供減少食物攝入， 咸夕卩、田胞凋亡’增強卩細胞功能及增加卩細胞質量及/或 恢復細胞對葡萄糖之敏感性的醫藥品。
亦了用本發明衍生物與例如選自以下之第二或更多藥 理子活【生物質組合治療：抗糖尿病劑、減肥劑、食慾調節 劑抗间血壓劑 '用於治療及/或預防由糖尿病產生或與糖 尿病相關之併發症的藥劑，及用於治療及/或預防由肥胖症 產生或與肥胖症相關之併發症及病症的藥劑。此等藥理學 活f生物質之實例為.胰島素、騰島素衍生物、胰島素類似 物、GLP-1、GLP-1衍生物、GLP-1類似物、調酸催素衍生 物績醯基腺、雙胍、美格列奈（meglitinide )、葡糖普酶 抑制劑、升糖素拮抗劑、DpP_IV (二肽基肽酶_IV )抑制劑、 參與刺激葡糖新生及/或肝糖分解之肝臟酶（hepatie enzyme )的抑制劑、葡萄糖吸收調節劑、改變脂質代謝之 化合物（諸如作為HMG CoA抑制劑之抗高血脂劑（他江 (statin )))、降低食物攝入之化合物、rXr促效劑及作用於 /3細胞之ATP依賴性鉀通道的藥劑；消膽胺 (Cholestyramine )、考來替潑（colestipol )、氣貝丁 (clofibrate )、吉非羅齊（gemfibrozil )、洛伐他、、丁 lovastatin
^/XU>V CIOLO-VIXI simvastatin )、普羅布可 （probucol )、右旋甲狀腺 dextrothyroxine)、那格列奈（neteglinide)、瑞格列奈. 24 201018479 阻斷劑，諸如阿普洛爾（alprenolol )、阿替洛爾（atenolol )、 嗟嗎洛爾（timolol )、品多洛爾（pindolol )、普萘洛爾 (propranolol )及美托洛爾（met〇prolol ); ACE (血管緊張 素轉化酶）抑制劑，諸如貝那普利（benazepril )、卡托普利 (captopril )、依那普利（enalapril )、福辛普利（fosinopril )、 賴諾普利（lisinopril )、阿拉普利（alatriopril )、喹那普利 (quinapril )及雷米普利（ramipril );鈣通道阻斷劑，諸如 硝苯地平（nifedipine)、非洛地平（felodipine)、尼卡地平 ® ( nicardipine )、伊拉地平（isradipine )、尼莫地平 (nimodipine )、地爾硫卓 （diltiazem ) 及維拉帕米 (verapamil);及α-阻斷劑，諸如多沙唑畊（d〇xazosin)、烏 拉地爾（urapidil )、哌唑〇井（prazosin )及特拉唑口井 (terazosin ); CART (可卡因（cocaine )安非他命 (amphetamine )調節轉錄物）促效劑、NPY (神經肽γ )枯 抗劑、MC4 (黑皮素4 )促效劑、阿來新拮抗劑、tnf (腫 瘤壞死因子）促效劑、CRF (促腎上腺皮質素釋放因子）促 ❿ 效劑、CRF BP (促腎上腺皮質素釋放因子結合蛋白）括抗 劑、尾加壓素促效劑、03促效劑、MSH (促黑色素細胞激 素）促效劑、MCH (黑色素細胞濃集激素）拮抗劑、CCK (縮膽激肽）促效劑、血清素再吸收抑制劑、血清素及正腎 上腺素再吸收抑制劑、混合血清素及正腎上腺素激導化人 物、5HT (血清素）促效劑、鈴蟾素促效劑、甘丙胺素拮抗 劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH (促甲狀腺素釋 放激素）促效劑、UCP2或3(解偶合蛋白2或3)調節劑、 25 201018479 瘦素促效劑、DA促效劑（漠麥角環肽（br〇m〇criptin)、多· 普瑞辛（doprexin ))、脂肪酶/殺粉酶抑制劑、rxr (類視黃 素X受體）調節劑、TR 0促效劑；組胺H3拮抗劑、胃泌 素及胃泌素類似物。 應瞭解’認為本發明衍生物與一或多種上述化合物及 視情況-或多種其他藥理學活性物質之任何合適組合屬於 本發明之範鳴内。 在—態樣中’製備包含本發明衍生物之醫藥組成物的 方法包含將本發明衍生物與至少一種醫藥學上可接受之賦〇 形劑混合。 仕不發明 ” π叫π刀.榭疋」所述之檢 ^ (V)所量測，澱粉素衍生物與普蘭林肽相比具有延長之 藥物動力學特徵。在本發明一 ^ ^ f Θ之態樣中，澱粉素衍生物之 血漿τ%為至少30小時。在 +赞月之另一態樣中，血漿Τ% 為至：40小時。在本發明之另— ,^ 另態樣中，澱粉素衍生物之 血漿τ】/2為至少50小時。在 ^ 个赞明之另一態樣中，澱粉素 ❿ 订生物之血漿T1/2為至少6 ^^^.^ j吁在本發明之另一態樣中， 奴粉素何生物之血漿T1/2為 . 勹乂 70小時。在本發明之另一 I樣中，澱粉素衍生物之A衆 明之另m 浆τ/2為至少75小時。在本發 在粉素衍生物之血漿μ為至少⑽小時。 小時。在本發明之另一 f 2為至-85 至少％丨眭各 焱秦素竹生物之血漿丁〗/2為 主V 90小時。在本發一 ΤΥΑ Φ , ‘#'樣_ ’搬粉素衍生物之血漿 Γ/2為至少95小時。在 々永 —態樣中，澱粉素衍生物之 26 201018479 止聚T %為至少i 〇 〇小時。 肽（諸如人類殺粉素或其類似物）之製備為此項技術 中所熟知。因此本發明肽可藉由經典肽合成（例如固相狀 口成）使用t-Boe或FmQe化學法或其他明確技術（參見例 如 Greene 及 wuts, 「protective G_ps in
Synthesis」，John Wiley & S0ns，1999 )製備。肽亦可藉由 乂下方法製備.其包含在使得可表現該肽之條件下在合適 營養培養基中培養含有編碼該多肽之DNA序列且能夠表現 © 該多肽的宿主細胞。對於包含非天然胺基酸殘基之肽，重 組細胞應例如藉由使用tRNA突變體而修飾以使非天然胺 基酸可併入肽中。 醫藥組成物 本發明之一目的在於提供一種包含本發明肽之醫藥調 配物。在一態樣中，肽以約0 J mg/ml至約25 mg/ml之濃 度存在於調配物中。在另一態樣中，肽以約1 mg/ml至約 ® mg/ml之濃度存在於調配物中。 在一態樣中，調配物之pH值為2.0至10.0。在一態樣 中，調配物之pH值為2.0至7.0。在一態樣中，調配物之 pH值為2_5-4.5。在一態樣中，調配物之pH值為2.5-4.0。 含本發明衍生物之醫藥組成物可藉由例如如
Remington’s Sciences, 1985 4Remingt〇n: /Science 〇/ 第 19 版，1995 所述 之習知技術製備》 27 201018479 調配物可另外包含緩衝系統、防腐劑、等張劑'螯合· 劑、穩定劑及/或界面活性劑。該等賦形劑在醫藥組成物中 之使用為熟習此項技術者所熟知。為方便起見，參考 RemingtoLSc^㈣ ，第 19 版， 1995 。 ’ 在本發明之一態樣中，醫藥調配物為水性調配物，亦 即包含水之調配物。該調配物典型地為溶液或懸浮液。在 本發明之另一態樣中，醫藥調配物為水溶液。術語「水性 調配物」定義為包含至少50% w/w水之調配物。同樣，術 @ 語「水溶液」定義為包含至少5〇% w/w水之溶液，且術語 「水性懸浮液」定義為包含至少5〇% w/w水之懸浮液。 在另一態樣中’醫藥調配物為經冷來乾燥調配物，醫 師或患者可在使用之前向經冷束乾燥調配物中添加溶劑及/ 或稀釋劑。在另一態樣中’醫藥調配物為不經任何先前溶 解即可使用之經乾燥調配物（例如冷凍乾燥或喷霧乾燥調 配物）。 「乾燥形式」意謂液體醫藥組成物或調配物藉由冷凍 G 乾燥（亦即；東乾；參見例如Williams及Polli (1984) J.
Parenteral Sci. Technol· 38:48-59)、喷霧乾燥（參見 Masters (1991)，Spray-Drying Handbook (第 5 版； Longman Scientific and Technical, Essez，U.K.)，第 491-676 頁；
Broadhead 專人，（1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18.1169-1206 ;及 Mumenthaler 等人，（1994) Pharm. Res. 11.12-20)或風乾（carpenter 及 Crowe (1988) Cryobiology 28 201018479 25:459-470 ;及 Roser (1991) Biopharm· 4:47-53 )而乾燥。 多肽在液體醫藥組成物儲存期間形成凝集物可能會不利地 影響多肽之生物活性，從而使醫藥組成物喪失治療功效。 此外，形成凝集物可能會造成其他問題，諸如當使用輸注 系統投予含多肽醫藥組成物時，堵塞管、膜或果。 在本發明之另一態樣中，緩衝液選自由以下者所組成 之群組：乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、甘胺醯甘胺酸、組 胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二 ® 鈉、磷酸鈉及參（羥曱基）_胺基甲烷、N，N，-二（2-羥乙基）甘 胺酸（bicine)、三（經甲基）甲基甘胺酸（tricine)、蘋果酸、 乳酸、丁二酸鹽、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、天 冬胺酸或其混合物◎各個此等特定緩衝液構成本發明之另 一態樣。 在本發明之另一態樣中，調配物另外包含醫藥學上可 接受之防腐劑。在本發明之另一態樣中，調配物另外包含 等張劑，例如丙二醇、甘露糖醇或甘油。在本發明之另一 態樣中’調配物另外包含螯合劑。 在本發明之另一態樣中，調配物另外包含穩定劑。穩 定劑在醫藥組成物中之使用為熟習此項技術者所熟知。: 方便起見’參考Remingt〇n: %㈣nc…仏灿ce 〇f Pharmacy,第 19 版，1995。 更特疋言之，本發明組成物為穩定液體醫藥組成物， 其治療活性組份包括可能會在液體醫藥調配物储存期間形 成凝集物之多肽。「凝集物形成」意謂多肽分子之間的物理 29 201018479 相互作用’其致使形成可保持可溶性
其中任何給定胺基酸以其自由鹼形 ❹ 式或其鹽形式存纟。若使用絲酸之組合，貝u戶斤有胺基酸 可以其自由鹼形式存在，所有胺基酸可以其鹽形式存在， 存在，而其他胺基酸以其 用於製備本發明組成物之 或一些胺基酸可以其自由鹼形式存在 鹽形式形式存在。在一態樣中，用於 胺基酸為帶有帶電側鏈之胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、 天冬胺酸及麵胺酸。特定胺基酸（例如甲硫胺酸、組胺酸、 咪唑、精胺酸、離胺酸、異白胺酸、天冬胺酸、色胺酸、 蘇胺酸及其混合物）之任何立體異構體（亦即L、D或其混 ❿ 合物）或此等立體異構體之組合可存在於本發明醫藥組成 物中’、要特疋胺基酸以其自由驗形式或其鹽形式存在即 可。在一態樣中，使用L-立體異構體。本發明組成物亦可 用此等胺基酸之類似物及其衍生物調配。合適精胺酸類似 物包括例如胺基胍、鳥胺酸及N_單乙基L_精胺酸，合適甲 硫胺酸類似物包括乙硫胺酸及丁硫胺酸，且合適半脱胺酸 類似物包括S-甲基-L-半胱胺酸。如使用其他胺基酸，則將 30 201018479 胺基酸類似物以其自由鹼形式或其鹽形式併入組成物中。 在本發明之另一態樣中’使用足以防止或延缓蛋白質凝集 之濃度的胺基酸或胺基酸類似物及其衍生物。 在本發明之另一態樣中，調配物另外包含界面活性 劑。在本發明之另一態樣中，調配物另外包含蛋白酶抑制 劑。使用蛋白酶抑制劑尤其適用於包含蛋白酶之酶原的醫 樂組成物以抑制自催化。 其他成份有可能存在於本發明之肽醫藥調配物中。該 等其他成份可包括濕潤劑、乳化劑、抗氧化劑、增積劑、 張力調節劑、螯合劑、金屬離子、油性媒劑、蛋白質（例 如人類血清白蛋白、明膠或蛋白質）及兩性離子（例如胺 基酸’諸如甜菜驗、牛磺酸、精胺酸、甘胺酸、離胺酸及 組胺酸）。該等其他成份當然不應不利地影響本發明醫藥調 配物之總體穩定性。 含本發明之人類澱粉素之衍生物或其類似物的醫藥組 ❹成物可在數個位點（例如局部位點，例如皮膚及黏膜位點； 繞過（bypass)吸收之位點，例如在動脈、靜脈、心臟投予； 及參與吸收之位點，例如在皮膚、皮膚下、肌肉内或腹部 内投予）向需要該治療之患者投予。 向需要該治療之患者投予本發明醫藥組成物可經由數 個投藥途徑達成’該等途徑例如經舌、舌下、頰内、口腔 内反口、胃及腸内、經鼻、經肺（例如經細支氣管及肺 泡或其組合）、經表皮、經皮、透皮、經陰道' 經直腸、經 眼C例如經結膜）、經輸尿管及非經腸。 31 201018479 本發明組成物可以數種劑型投予，該等劑型例如溶 液、懸序液、乳液、微乳液、複合型乳液、發泡體、油膏、 糊狀物、硬膏劑、軟膏劑、鍵劑、經包覆鍵劑、洗劑 '膠 囊（例如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊）、栓劑、經直腸膠囊、 滴劑凝膠劑、喷霧劑、散劑、氣霧劑、吸入劑、滴眼劑、 眼用軟膏、眼用洗劑、陰道子宮托、陰道環、陰道軟膏劑、 注射溶液、原位轉化溶液（例如原位膠凝、原位凝固、原 位沈澱、原位結晶溶液）、輸注溶液及植入物》
本發明組成物可另外混配於藥物載劑、藥物傳遞系統 及高級藥物傳遞系統中或例如經由共價、疏水及靜電相互 作用與藥物載體、藥物傳遞系統及高級藥物傳遞系統結合 以進一步提高人類搬粉素之衍生物或其類似物之穩定性， 提高生物可用@、提高溶解性、降低副作用、達成熟習此 項技術者所熟知之時間療法（ehr>_the叫y)及提高患者順 應性或其組合。 本發明組成物適用於固體、半固體、粉末及溶液之
配物以供使用例如定量吸入器、乾粉吸入器及霧化器（ 為熟習此項技術者所熟知之裝置）經肺投予人類殿粉素 衍生物或其類似物。 本發月.、且成物適用於控制釋放、持續釋放、延長釋放 延緩釋放及緩慢釋放藥物傳遞純之調配物。 非經腸投藥可藉由皮下、肌肉内、腹膜内或靜脈内 射藉助於注射器、視情況筆狀注射器執行。或者，非經 投藥可藉助於輸注泵執行。另一選擇為可為用於以經鼻 32 201018479 經肺噴霧劑之形式投^人類澱粉素之衍生物或其類似物的 溶液或懸浮液的組絲。作為另一選#，含本發明之人類 澱粉素之衍生物或其類似物的醫藥組成物亦可適合於透皮 投予，例如藉由無針注射或由貼片、視情況離子導入貼片， 或經黏膜（例如頻内）投予。 —人類澱粉素之衍生物或其類似物可使用適用於經肺傳 遞藥物之任何已知類型裝置經由肺途徑在媒劑中以溶液、
懸浮液或乾粉形式投予。其實例包含（但不限於）為產生 氣霧劑以供經肺傳遞藥物之三種一般類型，且可包括喷射 或超音波噴霧器、定量吸入器或乾粉吸入器（參看Yu L Chien YW. Pulmonary drug delivery： Physiologic and mechanistic aspects. Crit Rev Ther Drug Carr Sys 14(4) (1997) 395-453 )0 在本發明之一態樣中，包含人類澱粉素之衍生物或其 類似物的醫藥調配物使用超過6週及儲存超過3年為穩定 的。 ❹ 在本發明之另一態樣中，包含人類澱粉素之衍生物或 其類似物的醫藥調配物使用超過4週及儲存超過3年為穩 定的。 ^ 在本發明之另一態樣中，包含人類澱粉素之衍生物或 其類似物的醫藥調配物使用超過4週及儲存超過2年為穩 定的。 “ 在本發明之另一態樣中，包含人類澱粉素之衍生物或 類似物的醫藥調配物使用超過2週及儲存超過2年為穩 33 201018479 定的。 以下各段概括本發明： 1' 種澱粉素衍生物，其為人類澱粉素類似物，該 人類澱粉素類似物具有與該人類澱粉素類似物中N末端胺 基酸殘基之α胺基或Lys殘基連接的取代基，其中該取代基 包含白蛋白結合部分，且該人類澱粉素類似物位置丨7之胺 基酸殘基為除Va卜Lys或Ala以外的任何天然胺基酸，且 其中該人類澱粉素類似物之胺基酸編號與SEQ ID N〇:1之 胺基酸編號 '致。 2.如第1段之衍生物，其中該位置17之胺基酸殘基 為 His、Ser、Gly、Pro 或 Arg。 3·如第1段至第2段之衍生物，其中位置25、28及 29之胺基酸為Pr〇。 4. 如第1段至第3段之衍生物，其中該人類澱粉素 類似物包含1-10個胺基酸取代，例如1、2、3、4、5或6 個取代。 5. 如第1段至第4段之衍生物，其中該人類澱粉素 類似物之位置1的胺基酸經取代或係缺失的。 6. 如第1段至第5段之衍生物，其中該位置1之胺 基酸選自由Lys、Glu、Arg及His所組成之群組。 7·如第1段至第6段之衍生物，其中該取代基包含 連接子。 8· 如第1段至第7段之衍生物，其中該連接子包含 與該人類殿粉素類似物中之N末端胺基酸殘基的α_胺基或 201018479
Lys殘基連接之1-10個胺基酸。 9. 如第8段之衍生物，其中該等胺基酸可選自由以 下者所組成之群組：yGlu、Arg、yGlu-Arg、yGlu-His、 Trx-yGlu、yGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、 7Glu-His-His ' yGlu-Arg-His ' yGlu-His-Arg ' 7Glu-Glu-Arg ' Glu-Glu-Arg 、 Glu-Lys-Arg 、 7Glu-Glu-His-His 、 ^Glu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu 及 Glu-Glu-Glu-Glu。 10. 如第1段至第9段之衍生物，其中該連接子包含 ❹-C(0)-(CH2)i-0-[CH2CH2-0]m-(CH2)p-[NHC(0)-(CH2)i-0-[( CH2)n-0]m-(CH2)p]q-NH-，其中 l、m、n及 p獨立地為 1-7, 且q為0-5。 11 如第1段至第10段之衍生物，其中該連接子選自 由 以下者 所組成 之群組 ： -c(o)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-nh- 或
-C(0)-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-[NHC(0)-CH2-0-CH2-C H2-〇-CH2-CH2-]i-NH- 及 . -c(o)-(ch2)2-o-[ch2ch2-o]7-(ch2)2-nh-。 12. 如第1段至第11段之衍生物，其中該連接子包含 7GI11、yGlu-His 或 YGlu-His-His。 13. 如第1段至第12段之衍生物，其中該連接子包含 GABA。 14. 如第1段至第13段中任一段之衍生物，其中該白 蛋白結合殘基為選自包含HOOC(CH2)sCO-之群的醯基，其 中s為17至21之整數，例如18、19或20。 35 201018479 1 5 .如第1段至第14段之衍生物，其中該人類澱粉素 類似物之位置1及17之胺基酸為His ’位置25、28及29 之該胺基酸為Pro’包含^yGlu-His-His或YGlu-His之連接子 與該人類澱粉素類似物位置1 His之α胺基連接，且白蛋白 結合殘基與該連接子之連接，其中該白蛋白結合殘基 為 HOOC(CH2)18CO 或 HOOC(CH2)16CO-。 16.如第1段之衍生物，其包含式1之胺基酸序列： Xaai-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaai4-Phe-Leu-Xaai7-Xaai8-Ser-Ser-Xaa2i -Asn-Phe-Xaa 24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa2 8-Xaa29-Thr-Xaa31 - Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式（1 ) ( SEQ ID No:2 ) 其中
Xaai係缺失的或獨立地選自Lys、Arg、His及Glu ; Xaa3獨立地選自Asn及Lys ;
Xaa14 獨立地選自 Glu、Asn、Gin 及 Asp ;
Xaa17 獨立地選自 His、Ser、Gly、Arg 及 Pro ;
Xaais獨立地選自His或Arg ;
Xaa2i獨立地選自Asp、Asn及Gin ;
Xaa24獨立地選自Glu及Gly ;
Xaa25獨立地選自Ala及Pro ;
Xaa26獨立地選自Pr〇及;
Xaa28獨立地選自ser及Pro ;
Xaa29獨立地選自ser及Pro ;
Xaa31獨立地選自Glu及Asn ; 201018479 c末端可視情況衍生為醯胺； 其中取代基與胺基酸殘基Xaai或位置2之Cys連接， 該取代基包含白蛋白結合部分。 17·如第1段及第16段中任一段之衍生物，其中該白 蛋白結合殘基非共價結合白蛋白。 18. 如第1段及第16段至第17段中任一段之衍生物， 其中該白蛋白結合殘基對人類血清白蛋白之結合親和力低 於約10 μΜ或低於約1 。 Ο 19. 如第1段及第16段至第18段中任一段之衍生物， 其中該白蛋白結合殘基為親脂性部分。 20. 如第1段及第16段至第19段中任一段之衍生物， 其中該白蛋白結合殘基具有ό至40個碳原子，8至26個碳 原子或14至22個碳原子，例如17、18、19、20及21個 碳原子。 21·如第1段及第16段至第20段中任一段之衍生物， φ 其中該白蛋白結合殘基包含可在PH 7.4下帶負電之基團。 22·如第1段及第16段至第21段中任一段之衍生物， 其中該白蛋白結合殘基包含羧酸基。 23_如第1段、第16段至第22段中任一段之衍生物， 其中該白蛋白結合殘基為選自包含HOOC(CH2)sCO-之群的 酿基其中s為12.至22之整數，例如17、18、19、20、 21 或 22 。
24·如第1段及第16段至第23段之衍生物，其中誃 取代基包含連接子。 X 37 201018479 25. 如第1段及第16段至第24段之衍生物，其中該 · 連接子包含1-1〇個胺基酸。 26. 如第1段及第16段至第25段之衍生物，其中該 胺基酸選自由以下者所組成之群組：YGlu、Arg、yGlu-Arg、 7Glu-His、Trx-yGlu、^yGlu-His、Glu-Lys、Glu-Glu、Glu-Arg、 7Glu-His-His、yGlu-Arg-His、^Glu-His-Arg、yGlu-Glu-Arg、 Glu-Glu-Arg 、 Glu-Lys-Arg 、 7Glu-Glu-His-His 、 7Glu-Glu-His-Arg、Glu-Glu-Arg-Glu 及 Glu-Glu-Glu-Glu。 27. 如第1段及第16段至第26段之衍生物，其中該 ❹ 連接 子包含 -C(0)-(CH2)r〇-[CH2CH2-0]m-(CH2)p-[NHC(0)-(CH2)i-0-[( CH2)n-0]m-(CH2)P]q-NH- ’ 其中 l、m、n 及 p獨立地為 1-7， 且q為0-5。 28. 如第1段及第16段至第27段之衍生物，其中該 連接子選自由以下者所組成之群組： -c(o)-ch2-o-ch2-ch2-o-ch2-ch2-nh- 或 -C(0)-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-[NHC(0)-CH2-0-CH2-C © H2-0]1-CH2-CH2-],-NH- 及 -c(o)-(ch2)2-o-[ch2ch2-o]7-(ch2)2-nh-。 29·如第1段及第16段至第28段之衍生物，其中該 連接子包含 7Glu-His-His 或 ^yGlu-His。。 30.如第1段、第16段至第26段及第29段之衍生物， 其中 Xaai 為 His ’ Xaai7 為 His，Xaa25 為 Pro，Xaa28 為 Pro，
Xaa29 為 Pro 〇 38 201018479 31·如第1段、第16段至第26段及第29段至第30 段之衍生物，其中7Glu-His-His經由該連接子之7Glu與白 蛋白結合殘基連接，且其中該白蛋白結合殘基為 HOOC(CH2)18CO 〇 32.如第1段、第16段至第26段及第29段至第3〇 段之衍生物，其中7Glu-His經由該連接子之7Glu與白蛋白 結合殘基連接，且其中該白蛋白結合殘基為 HOOC(CH2)16CO。 ® 33·如第1段及第16段至第30段之衍生物，其中該 連接子包含GABA。 34.如第1段之衍生物，其中該衍生物選自由以下者 所組成之群組： Ν_α·(19- 叛基 十九醯 基）-01\1-0111-八^-[01111，011114，出817,011131]-普蘭林肽、 N-e3-(l 9- 缓基十 九醯基 -Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]·普蘭林肽、 1^-€3-{2-[2-(2-{(8)-4-羧基-2-[(8)-4-羧基-2-(19-羧基十 九醯基胺基）丁醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基）乙氧基]乙醯 基}-[1〇^3，出817，入8?21]-普蘭林肽、 N-e3-(l 9- 緩基十 九醯基 -Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3，Hisl7,Asp21]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 39 201018479 基]-[Argl,Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽、 >1-〇!-[19-羧基十九醯基]-〇111-1^8-[八1§1，出817]-普蘭林 肽、 Ν-α-[19 -叛基十九酿基]-Glu-Lys-Arg-[Hisl7] -普蘭林 肽、 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醢基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Serl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Alal7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glyl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-o;-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Argl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Prol7]-普蘭林肽（2-37)、 ]^-〇:-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-[Hisl7]-普蘭林肽 (2-37) > N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽、 201018479 N-〇i-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-Arg-[Glyl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Serl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-Arg-[Prol7]-普蘭林肽、 ® N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽、 义〇:-[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-入^-[人巧17]-普蘭林肽、 ® N-o:-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N-o:-[(S )-4-缓基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl7]-普蘭林肽、 N-o:-[(S )-4-缓基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁醯 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 41 201018479 义《-[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]_[11丨817]-普蘭 林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-His-[HiSl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl,HiS17]-普蘭林肽、 Ν-α-[4-羧基-4-({4-[(19·羧基十九醯基胺基）甲基]反-環 己烧叛基}胺基）丁酿基]-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 1^-〇;-[2-(2-{2-[4-(8)-緩基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-[His l,Arg 17]-普蘭 林狀、 N-a-[(S)-4·羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[HiSl,Argl7]·普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[HiSl，Argl7]-普蘭林肽、 1^-«-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 酿基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-[His 1,His 17]-普蘭林肽、 N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-叛基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-[His l，His 17]-普蘭林 狀' N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醢基胺基）丁醯 基]-His-HiS-[HiSl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽、 201018479 N-〇f-[(S )-4-缓基-4-(19-缓基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg-[Glul，Hisl7，Gln21，Ala25，PΓo26，Ser28，Ser29]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-GluArg-[Glul，Aspl4,Hisl7，Ala25，Pro26，Ser28，Ser29]-普蘭林肽、 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁醜 基]-[Aspl4，Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-〇!-[(S)-4-缓基-4-(19-緩基十九酿基胺基）丁酿 基]-[Hisl7，Glu24]-普蘭林肽（2-37)、 N-α-[2-(2 -{2-[2-(2-{2_[(S)-4-叛基-4-(17-缓基十七醯基 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁酿 基]-0111-入^-[01111，入^17，八1&25，？1'〇26,86128,86^9]-普蘭林 肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl，Hisl7，Argl8]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯
基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Gln21，Ala25，Pro26，Ser28,S er29]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-竣基十九酿基胺基）丁醢 基]-GlU-[Glul，Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 43 201018479 基]-Glu-[Glnl,Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glul,Hisl7]-普蘭林肽、 1^-〇?-[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(17-羧基 十七醯基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙氧基]乙氧基} 乙氧基）乙氧基]乙氧基}乙氧基）丙醯基胺基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7，Asp31]-普蘭林肽（2-37)、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]_Glu-His-Arg-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-o:-[2-(2-{2-[4-(S) -羧基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-His-[Argl,Hisl7]-普 蘭林肽、 Ν-α-[2-(2-{2-[4-(S)-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-出8-11丨8-[入^1，人^17]-普蘭林肽、 N-q:-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醢 基]-Glu-His-His-[Argl,Argl7]-普蘭林肽、 N-a-[2-(2-{2-[4-(S)-綾基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 酿基胺基]乙氧基}•乙氧基）乙酿 基]-His-His-[ArglHisl7,Gln21]-普蘭林肽、 201018479 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(5-羧基戊醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽 1^_〇:-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(17-羧基十七醢基 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基][Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N-a:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-GluHis-His-[Argl，Hisl7，Gln21]-普蘭林肽、 1^-〇:-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(19-羧基十七醯基 胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧 基）乙醯基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 >1-〇!-[2-(2-{2-[4-(8)-叛基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基 } 乙氧基）乙醯 基]-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-GlU-HiS-Arg-[HiSl，HiS17]-普蘭林肽、 N-o:-[(S)-4-缓基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-His-His-[Argl，Hisl7]·普蘭林肽、 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-普蘭林肽、 N-〇!-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-Arg-HiS-[Argl，HiS17]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 45 201018479 基]-Arg-His[Argl，Hisl7]·普蘭林肽、 ， N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Argl，Hisl7]·普蘭林肤、 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-Arg-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽。 35. —種醫藥組成物，其包含如第j段至第34段中任 一段之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑。 36. 如第35段之醫藥組成物，其適合於非經腸投藥。 37. 如第1段至第34段中任一段之衍生物，其用作為. 醫藥品。 38. 如第1段至第34段之衍生物，其用作為治療或預 防以下者的醫藥品：高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性 異常、1型糖尿病' 肥胖症、高血壓、χ症候群、異常血脂 症、認知病症、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、冠心病及其他 心血管病症、中風、發炎性腸病、消化不良及胃潰瘍。 39. 如第1段至第34段中任一段之衍生物，其用作為 延緩或預防2型糖尿病之病情惡化的醫藥品。 ❹ 40. 如第1段至第34段中任一段之衍生物，其用作為 減少食物攝入、減少0細胞凋亡、増強0細胞功能及增加尽 細胞質量及/或恢復/3細胞對葡萄糖之敏感性的醫藥品。 一種如第1段至第34段中任一段之衍生物的用 途，其係用於製備醫藥品。 42. 種如第1段至第34段中任一段之衍生物的用 途，其係用於製備供治療或預防以下者的醫藥品：高血糖 46 201018479 症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、肥胖症、 兩血壓、X症候群、異常血脂症、認知病症、動脈粥樣硬化、 “肌梗塞冠心病及其他心血管病症、中風、發炎性腸病、 消化不良及胃潰瘍。 43· 一種如第1段至第34段中任一段之衍生物的用 途’其係用於製備供延緩或預防2型糖尿病之病情惡化的 醫藥品。 ❹ 44. 一種如第1段至第34段中任一段之衍生物的用 途’其係用於製備供減少食物攝入、減少沒細胞凋亡、增 強/3細胞功能及增加0細胞質量及/或恢復心細胞對葡萄糖 之敏感性的醫藥品。 45· 一種製備如第35段至第36段之醫藥組成物的方 法，其包含將如第1段至第34段中任一段之衍生物與至少 一種醫藥學上可接受之賦形劑混合。 46.如實施例之澱粉素衍生物 ⑩ 47·如第34段之衍生物，其中該衍生物為N_a [(s)_4_ 羧基-‘（19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽。 本文所引用之所有參考文獻（包括公開案、專利申請 案及專利案）以全文引用的方式併入本文中且該引用的 程度（法規允許之最大程度）就如同已個別且特定地將各 參考文獻以引用的方式併入且在本文中闡述全文一般。 所有標題及副標題僅為便利而用於本文中，且不應視 為以任何方式限制本發明。 47 201018479 除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及 施例或例示措辭（例如「諸如」)僅欲充分閣明本發明，： 之範嘴造成限制。在本說明書中所有措辭均 不應視為表明任何未主張要素為實踐本發明所必要。 本文中專利文獻之引用及併入僅為便利而進行，且 不體現該等專利文獻之正確性、可專利性及/或法律可執行 性的任何觀點。 α ❹ 依照適用法律允許，本發明包括其隨附申請專利範圍 中所述標的物之所有變化及等效物。 實施例 根據下述肽合成製備肽序列SEQ ID No. 1-35，且根據 下述合成製備實施例1_72之化合物： 種狀合成方法為藉由Fmoc化學法在基於微波之 Liberty肽合成儀（cem公司’ North Carolina )肽上進行。 樹月曰為負載為0.25 mmol/g之Tentagel S RAM。偶合化學法 為於NMP中之DIC/HOAt，使用莫耳過量6-8倍之〇.3 M胺 © 基酸之NMP溶液。偶合條件為在高達70°C下5分鐘。在高 達7〇 C下用5%哌啶之NMP溶液脫除保護基。所用經保護 胺基酸為0.3 Μ溶解於含〇·3 M HOAt之NMP中的標準 Fmoc-胺基酸（由例如Anaspec或Novabiochem提供）。 另一肽合成方法為在Applied Biosystems 433狀合成儀 上以0.25 mmol或1 .〇 mmol規模使用製造商提供之FastMoc UV方案’該等方案使用NMP中HBTU( 2-(1Η-苯并三唑-1- 48 201018479 基-)-l，l’3,3_四曱基絨六氟磷酸鹽）或hatU(〇-(7-氮雜笨 并—坐—基四甲基*尿六氟靖酸鹽）介導之偶合及 UV監視Fm〇c保護基之脫除。用於合成肽醯胺之起始樹脂 為Rmk-Amide樹脂。所用經保護胺基酸衍生物為在適用於 ABI433A合成儀之預稱量匣中提供的標準Fm〇c胺基酸（由 例如 Anaspec 或 Novabiochem 提供）。 若需要對離胺酸侧鏈進行化學修飾，則以Lys(Mtt)形式 併入離胺酸，且將N末端胺基酸以B〇c•胺基酸併入序列 ® 中，或若N末端胺基酸以Fmoc-胺基酸形式併入，則移除 Fmoc基，且藉由用NMP中之6當量B〇c碳酸酯及6當量 DIPEA處理30分鐘保護N末端。用NMP及DCM洗滌樹脂， 且Mtt基藉由將樹脂懸浮於純六氟異丙醇中2〇分鐘繼而用 DCM及NMP洗滌來移除。藉由添加一或多個下列構建塊， 藉由用於狀合成之相同方法，亦即在Liberty或ABI 433上 藉由一或多個自動步驟或藉由一或多個手動偶合步驟在室 溫下執行離胺酸之化學修飾。合成之後，用DCM洗滌樹脂 ® 且乾燥，且藉由用TFA/TIPS/水（92.5/5/2.5)處理2小時使 肽自樹脂裂解繼而用4體積二乙醚沈澱。再用二乙醚洗蘇 且乾燥之後，將肽以1-2 mg/ml再溶解於水中，pH值調整 至約4.5，且藉由用1.1當量之[Pt(IV)伸乙基二胺2Cl2]cl2 隔夜處理形成二硫橋。或者，在樹脂上藉由用1〇當量碘之 NMP溶液處理1小時形成二硫橋。在此情況下，在裂解及 二乙醚沈澱之後直接純化粗肽。 純化.藉由半製備HPLC在裝填有5μ或7jLtC-18二氧 49 201018479 化石夕之20 mmx250 mm管柱上純化粗肽。將肽溶液泵於 HPLC管柱上，且將所沈澱肽溶解於5 ml 5 0%乙酸水溶液中 且用H20稀釋至20 m卜且注射於管柱上，隨後在40°C下， 以10 ml/min用40-60%於0.1% TFA中之CH3CN之梯度洗 提50分鐘。收集含洗提份之肽。用水稀釋洗提液之後凍乾 經純化肽。 為分析HPLC洗提份及最終產物，使用214 nm下之UV 4貞測及例如 Vydac 2 1 8TP54 4.6 mm><250 mm 5 μ C -1 8 二氧 化石夕管柱（The Separations Group, Hesperia, USA)執行 RP-HPLC分析且例如在42°C下以1 ml/min洗提。最常使用 四種不同洗提條件之一： A1 :用由用濃 H2S04 調節為 pH 2.5 之 0.1M (NH4)2S04 組成的緩衝液平衡管柱且藉由於相同緩衝液中之0%至60% CH3CN之梯度洗提50分鐘。 B1 :用 0.1% TFA/H20 平衡管柱，且藉由 0% CH3CN/0.1% tfa/h2o 至 60% CH3CN/0.1% TFA/H20 之梯度 洗提50分鐘。 B6 :用 0.1% TFA/H20 平衡管柱，且藉由 0% CH3CN/0.1% TFA/H20 至 90% CH3CN/0.1% TFA/H20 之梯度 洗提50分鐘。 或者使用2 14 nm下之UV偵測及在42°C下，以1 ml/min 洗提之 Symmetry300，3.6 mm><150 mm，3.5 μ C-18 二氧化 矽管柱（Waters )執行RP-HPLC分析。 B4 ：用 0.05% TFA/H20 平衡管柱，且藉由 5% 201018479 * CH3CN/0.05% TFA/H20 至 95% CH3CN/0.05% TFA/H20 之梯 度洗提1 5分鐘。 藉由MALDI-MS在Bruker Microflex上證實肽之身分 (identity )。 所用縮寫： HBTU : 2-(1Η-苯并三唑-1-基-)-1,1,3,3四甲基絨六氟磷 酸鹽
Fmoc: 9H-苐-9-基甲氧基羰基 ® Boc :第三丁氧基羰基
Mtt : 4-甲基三苯甲基 DCM :二氯甲烷 TIPS :三異丙基矽烷 TFA :三氟乙酸 NMP: 1-曱基-吡咯啶-2-酮 HOAt: 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 DIC :二異丙基碳化二亞胺 ❿ Trt :三苯基甲基 術語「化合物X( Compound X )」指實施例X之化合物0 因此，化合物 3意謂化合物N-e3-{2-[2-(2-{(S)-4-羧基 -2-[(S)-4-羧基-2-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基胺基]丁醯 基胺基}乙氧基）乙氧基]乙醯基}-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭 林肽。 實施例1 51 201018479 Ν-α-(19- 羧基 十九醯 基）-0111-0111-八邙-[01111，011114，1^817,011131]-普蘭林肽
實施例2
N-e3-(19- 羧基十 九醯基 -Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽
實施例3 ❹ 1^63-{2-[2-(2-{(3)-4-羧基-2-[(3)-4-羧基_2-(19-羧基十九醯 基胺基）丁醢基胺基]丁醯基胺基}乙氧基）乙氧基]乙醯 *}-[LyS3,Hisl7，Asp21]-普蘭林肽 52 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖1 a可見，化合物3 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖lb中說明。使用 © 雙邊學生t-檢驗（two-sided Student's t-test )比較食物攝 入，qf=0.05 ° 實施例4 N-e3-(19- 叛基十 九醯基 -Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽 -sΛ"/
OH
h-K-N
-TAT-N^SrATQRLANFLHHSSDNFGP I LPPTNVGSNT-N"SrNH Η 〇 Η 2 O^OH O^OH
HN
H A. O" OH
〇 UH
HO^O 實施例5 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-[His 17；] 普蘭林狀 53 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖2a可見，化合物5 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖2b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇:=0.05。 實施例6 ❿ N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖3a可見，化合物5 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖3b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇:=0.05。 實施例7 N-a-[(S)-4-羧基-4-(1 9-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-[His 17]-普蘭林肽 54 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖4a可見，化合物7 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇 24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖4b中説明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例8
❹ N:t[。19-羧基十九醯基]-GlU-Lys-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽
T—Η [ΓΝΗί 由展示經48小時之食物攝入的圖5a可見，化合物8 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖5b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，^=0.05。 實施例9 鲮基十九醯基]-Glu-Lys-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽
TQRLANFLHHSSNNFGP 丨 LPPTNVGSN T—N. 由展不經48小時之食物攝入的圖6a可見，化合物9 55 201018479 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時' 24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖6b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，^0.05。 實施例10 N_a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯基]_[Hisl7]_ 普蘭林肽（2-37)
由展示經48小時之食物攝入的圖7a可見，化合物1〇 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24 48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖7b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例11 rl7]- N-a-[(S )-4-缓基-4-(19-幾基十九酿基胺基）丁醜美][s 普蘭林肽（2-37)
由展示經48小時之食物攝入的圖8a 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖 8a可見， 化合物11 〇-24小技 J、時、24-48
。使用 56 201018479 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=0.05。 實施例12 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-[Alal 7]-普蘭林肽（2-37)
φ 由展示經48小時之食物攝入的圖9a可見，化合物12 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖9b中說明。使用 雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇!=0.05。 實施例13
N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glyl7]-普蘭林肽（2-37)
實施例14 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-竣基十九酿基胺基）丁酿 基]-[Argl7]-普蘭林肽（2-37) 57 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖i〇a可見，化合物i4 有效減少食物攝入❶此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖1〇b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。
實施例15 1^-〇£-[(3)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]_[?1*〇17]_ 普蘭林肽（2-37)
實施例16
]^-〇:-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-[His 17]-普蘭林肽（2-37 )
由展示經48小時之食物攝入的圖iia可見，化合物^ 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24料 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖llb中說明。 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，《=〇.〇5。 58 201018479 實施例17 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 基]-Arg-[HiS17]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖i2a可見，化合物 © 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小眸、Λ 24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖12b中說明。 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，。 & 實施例18 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-Arg-[Glyl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖i3a可見，化合物18 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖丨3b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇；=〇.〇 5。 實施例19 59 201018479 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖14a可見，化合物19 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖丨4t)中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 ® 實施例20 N-a-[(S)-4-黢基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Serl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖15a可見，化合物 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖15b中說明。 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇5。 實施例21 N-〇K(S)-4-羧基·4-(ΐ9-羧基十九醯基胺基 基]-Arg-[Prol7]·普蘭林肽 60 201018479
實施例22 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖i6a可見，化合物22 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖丨6b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇5。 實施例23 © Ν-α-[2-(2-{2_ [4_(S)_叛基-4-(19-緩基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Arg 17] -普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖17a可見，化合物23 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖17b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=0.05。 61 201018479 實施例24 ]^-»-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Alal7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖i8a可見，化合物24 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖丨8b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例25 Ν-α-[4-(19 -叛基十九醯基胺基）丁酿基]_Arg_[Argl7l·普蘭 林肽
實施例26 N-a-[(S)-4-叛基-4-(17-叛基十七醯基胺基）丁 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽 62 201018479
實施例27 N-〇：-[(S)-4-羧基-4-(19-缓基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[HiSl,Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖i9a可見，化合物27 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖19b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇 〇5。 實施例28 N-〇K(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖20a玎見，化合物28 右放減少食物摄入。ilk允# .、_ _
0-24 小時、24-48 g 2〇b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入， 入，α=0.05 〇 63 201018479 實施例29 N-a-[(S)-4-缓基-4-(19_綾基十九醯基胺基）丁酿
由展示經48小時之食物攝入的圖21&可見化合物29 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇 24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖2ib中説明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇 〇5。 實施例30 Ν-α-[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]_[Hisl7卜普蘭林肽 (2-37)
由展示經48小時之食物择入的圖22a可見，化合物30 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖22b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇5。 實施例31 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽 64 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖23a可見，化合物3 1 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖23b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，（χ=0.05。 實施例32 ❹ N-a-[(S)-4-叛基-4-(17-幾基十七酿基胺基）丁酿 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖24a可見，化合物32 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖24b中說明。使 ® 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=0.05。 實施例33 Ν-ο;-[4-羧基-4-({4-[(19-羧基十九醯基胺基）曱基]反-環己烷 羰基}胺基）丁醯基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽 o.ohH7
ο
由展示經48小時之食物攝入的圖25a可見，化合物33 65 201018479 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖25b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇:=0.0 5。 實施例34 N-α-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醢基]-His-[Hisl,Argl7]-普蘭林肽
實施例35 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl，Argl7]-普蘭林肽
實施例36 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十 基]-[Hisl,Argl7]-普蘭林肽
九醯基胺基）丁醯
實施例37 66 201018479 1^-〇£-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]_[出81，111817]_普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖26a可見，化合物37 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖26b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.。 實施例38
/OH >1-〇£-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基]_His-[His l，His 17]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖27a可見，化合物38 © 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖27b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例39 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-HiS-HiS-[HiSl，Hisl7]-普蘭林肽 67 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖28a可見，化合物 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖28b中說明。使 用雙邊學生t·檢驗比較食物攝入，α=〇. 〇5。 實施例40 N-o:-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醢基胺基）丁酿 © 基]-His-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖29a可見，化合物4〇 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖29b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇. 〇5。 實施例41 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-緩基十九醢基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg-[Glul，Hisl7，Gln21,Ala25，Pro26，Ser28，Ser29]- 普蘭林肽
68 201018479 由展示經48小時之食物攝入的圖30a可見，化合物41 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖30b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=0.05。 實施例42
N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 *]-Glu_Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Ala25，Pro26，Ser28,Ser29]-普蘭林肽
實施例43 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Aspl4，Hisl7]-普蘭林肽（2-37)
實施例44 醯基胺基）丁醯 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九 基]-[Hisl7，Glu24]-普蘭林肽（2-37)
69 201018479 實施例45 N-a-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-幾_基- 4-(17 -叛基十七酿基胺基） 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙 醯基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖31a可見，化合物45 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖3 lb中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例46 N-q:-[(S)-4-叛基-4-(19-緩基十九醢基胺基）丁酿 基]-01\1，八巧-[01\11，人邙17，入1&25，？1*〇26,86犷28,86129]-普蘭林 肽
實施例47 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-欵基十九酿基胺基）丁酿 基]-His-[HiSl，Hisl7，Argl8]-普蘭林肽 201018479
由展不經48小時之食物攝入的圖32a可見，化合物47 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇 24小時' 24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖32b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，。 實施例48 N-o;-[(S)-4·缓基-4-(19-竣基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu_Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Gln21,Ala25,Pro26，Ser28,S er29]-普蘭林肽
實施例49 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul,Argl7]-普蘭林肽
實施例50 N-o:-[(S)-4-羧基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul，Hisl7]-普蘭林肽 71 201018479
實施例51 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glul，Hisl7]-普蘭林肽
OH
實施例52 !^-义[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(17-羧基十七 醯基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙氧基]乙氧基}乙氧 基）乙氧基]乙氧基}乙氧基）丙醯基胺基][Argl,His 17]-普蘭 林肽
實施例53 N-ce-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-[Hisl7,Asp31]-普蘭林肽（2-37)
72 201018479 實施例54 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽
^ Λ OH 由展示經48小時之食物攝入的圖33a可見，化合物54 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖3 3b中說明。使 甩雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例55 N-a-[(S)-4-羧基 羧基十九 2 普蘭林肽 醯基胺基）丁醯
由展示經48小時之食物攝 入的圖34a可見，化合物55
實施例56
73 201018479 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]_His-His-[Argl，Hisl7]-普蘭林 肽
由展示經48小時之食物攝入的圖35a可見，化合物56 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時' 24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖35b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇；=0.05。 實施例57
Nw-[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基；!_出8_出8_[八1^1，八1^17卜普蘭 林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖36a可見，化合物57 展示少量減少食物攝入。圖36b分別展示在〇_24小時、24_48 小時及0-48小時之累積食物攝入。使用雙邊學生卜檢驗比 較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例58 N-〇K(S)-4-叛基_4_(19_羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-GlU-His-HiS-[Argl，Argl7]i 蘭林肽 74 201018479
有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、 〇 喪 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖37b t説明° 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，〇!=〇.〇5。 實施例59 N-a-[2-(2- {2-[4-(S)_羧基-4-(1 9-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-His-[ArglHisl7，Gln21]-普 蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖38a可見，化合物59 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24_48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖38b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 實施例60 N-a-[(S)-4-竣基-4-(17-叛基十七酿基胺基、τ * ) 丁醯 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽
75 201018479 實施例61 N-a-[(S )-4-叛基-4-(5-敌基戊醯基胺基）丁醯 基]-His-HiS-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽
實施例62 N-a-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-叛基-4-(17-緩基十七醯基胺基） 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙 醯基][Hisl7]-普蘭林肽（2-37)
實施例63 N-a-[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-GluHis-His-[Argl，Hisl7，Gln21]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖39a可見，化合物63 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖39b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇.〇5。 76 201018479 實施例64 省基 _4_(19_缓基十七酿基 丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基胺基]乙氧基}=基） 醯基]-[HiS17]-普蘭林肽（2_37) 暴）乙
由展示經48小時之食物攝入的圖4〇a可見’化合物6 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖4〇b中說明。= 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α= 〇.〇5。 實施例65 1^-〇;-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基 胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-❹普蘭林肽
實施例66 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-Arg-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽 77 201018479
由展示經48小時之食物攝入的圖4ia可見，化合物66 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在〇_24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖41b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=〇 〇5。 實施例67 N-a-[(S)-4-缓基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁醯 基]-GlU，HiS-HiS-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽
由展示經48小時之食物攝入的圖42a可見，化合物67 有效減少食物攝入。此亦於分別展示在0-24小時、24-48 小時及0-48小時時段之累積食物攝入的圖42b中說明。使 用雙邊學生t-檢驗比較食物攝入，α=0.05。 ❹ 實施例68 N-〇!-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Argl,Argl7，Gln21]-普蘭林肽
OH 78 201018479 實施例69
OH N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯 基]-Glu-Arg-His-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽
實施例70 0 N-Q!-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-His[Argl，Hisl7]-普蘭林肽
實施例71 N-〇!-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 約 基]-His-HiS-[Argl，HiS17]-普蘭林肽
實施例72 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-Arg-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽 79 201018479
施例1 -72之澱粉素衍生物，且結果與澱粉素衍生物之分子 量MW —起展示於表1中。 表1 :
實施例 MW 效能 螢光素酶 pmol/1 1 4757.4 900 2 4870.6 900 3 4730.4 400 4 4843.5 2000 5 4312.9 100 6 4469.1 300 7 4441.1 200 8 4597.3 70 9 4725.5 60 10 4284.9 80 11 4262.9 100 12 4246.9 100 13 4232.8 400 14 4332.0 200 15 4279.9 8000 16 4458.1 100 17 4597.3 80 18 4517.2 100 19 4531.2 100 20 4547.2 100 21 4557.3 2000 22 4616.3 100 23 4761.5 100 24 4676.4 80 25 4572.3 30 26 4588.3 50 27 4587.2 100 28 4578.2 100 29 4450.1 70 30 4268.9 60 31 4559.2 20 80 201018479
32 4422.0 80 33 4589.3 100 34 4751.4 200 35 4606.3 100 36 4469.1 100 37 4595.2 90 38 4732.4 100 39 4724.4 60 40 4734.4 100 41 4679.2 100 42 4666.2 600 43 4313.9 100 44 4385.0 100 45 4731.4 30 46 4684.2 200 47 4606.3 200 48 4680.2 60 49 4590.2 300 50 4571.2 300 51 4442.0 200 52 4864.6 80 53 4313.9 60 54 4853.5 100 55 4891.6 200 56 4888.6 90 57 4907.6 300 58 4891.6 200 59 4902.6 60 60 4696.3 50 61 4528.0 40 62 4575.2 40 63 4888.6 100 64 4603.2 70 65 4921.6 100 66 4872.5 100 67 4872.5 100 68 4905.6 100 69 4891.6 100 70 4762.5 100 71 4743.4 90 72 4743.4 50 如以下檢定中所述，在小型豬及大鼠中測試本發明澱 粉素衍生物之半衰期。數據在表2中給出。 81 201018479
實施例 小型豬中之T%， 小時 大鼠中之ΊΎ2， 小時 5 70 16 10 66 11 20 41 10 22 34 13 23 53 27 64 29 110 31 41 37 66 39 60 14 40 31 47 30 54 53 55 38 56 31
檢定 藥理學檢定（I)-使用隨意進食大鼠模型測試澱粉素衍生物 對食慾之功效的實驗方案 使用 Sprague Dawley( SD)大鼠（來自 Taconic Europe, Denmark)進行實驗。該等大鼠在實驗開始時體重為2〇〇_25〇 g。大氣在開始實驗之前至少1 〇_丨4日到達以適應實驗環 境。在此期間，處理動物至少2次。到達後，將大鼠個別 安置一週，在逆轉之光照期/黑暗期（意謂在日間關燈，且 在夜間開燈）巾兩週。因為大鼠通常在黑暗期活動及攝取 其日食物攝入之大部分，故在早晨恰好關燈之前向大鼠給 藥此叹疋產生最低數據偏差及最高測試敏感性。實驗在 大鼠飼養籠中進行，且使大鼠在整個適應期及實驗期自由 獲取食物及水^在具有5_8個大鼠之組中測試各劑量衍生 82 201018479 物。各組測試中包括具有6-8個大鼠之媒劑組。用腹膜内 (ip)、經口（P〇)或皮下（sc)投予之〇 〇K3 mg/kg溶液 根據重量向大鼠給藥一次。記錄各組之給藥時間。給藥之 後’使大鼠返回其飼養籠，隨後使其在飼養籠中獲取食物 及水。藉由線上記錄或以手動方式每小時個別地持續記錄 食物消耗歷時7小時，且隨後在24小時，有時在48小時 之後記錄。在實驗期結束時，使動物安樂死。 翁 將個別數據s己錄於Microsoft excel表格中。在對離群 值應用Grubbs統計學評估檢驗之後，排除離群值，且使用 GraphPad Prism程式以圖解形式呈現結果。 藥理學檢定（Π) _使用定時進食大鼠模型測試殿粉素衍生 物對食慾之功效的實驗方案 使用TAC.SPRD @mol大鼠或wistar大鼠（來自μ & B Breeding and Research Centre A/S，Denmark)進行實驗。該 ❹等大鼠在實驗開始時體重為跡25〇 g。大鼠在實驗開始之 前至少10-14日到達，且重量為18〇 2〇〇 g。在具有6 8個 大鼠之、、且中測試各劑量衍生物。各組測試中包括具有Η 個大鼠之媒劑組。 田動物到達時，將其個別安置。在研究開始之前至少7 日，開始針對進食進度對其進行訓練，使其在3小時與7 小時之間的預定時段中自由獲取食物及水。在該日之剩餘 時段，大鼠不能獲取食物，而僅能獲取水。—週之内，大 鼠將以叹疋進度攝取全部曰飼糧。因為大鼠通常在移走光 83 201018479 時開始攝入食物，且在夜間攝取其曰食物攝入之立、 故此設定使得可監視日間之食物攝入，且Α 。卩分’ i地意謂與隨 意進食大鼠相比媒劑組具有較小偏差。力 隹10-14日適應期 間，使大鼠自由獲取食物及水。在此期間，處理動物至少3 次。在大鼠飼養籠中進行實驗。即將給藥 罙之前，根據重量 將大氣隨機分為各處理組（n=6-8)。用腹肢向〆.、 取艰β ( ip )、經口 © (P〇或皮下（sc)投予之0.01_3mg/kg溶液在使其獲取食 物之前15分鐘至30分鐘之間根據重量向其給藥。圮錄各 組之給藥時間。給藥之後，使大鼠返回其飼養窺，隨後使 其在飼養巍中獲取食物及水1由在進度中線上記錄或以 手動方式每小時個別地持續記錄食物消耗。在實驗期結束 時，使動物安樂死。 將個別數據s己錄於Microsoft excel表格中。在對離群 值應用Grubbs統計學評估檢驗之後，排除離群值，且使用 GraphPad Prism程式以圖解形式呈現結果。 螢光素酶檢定（III) ❹ 1.澱粉素檢定概述 先前已公開（p〇yner DR 等人，2002, pharmac〇i〇gicai Reviews 54(2) 233-246 )澱粉素活化澱粉素受體（共表現降 鈣素受體及受體活性修飾肽RAMp)可使cAMp之細胞内濃 度增加。因此，在含cAMP反應元件（CRE)之多個複本的 啟動子處活化轉錄作用。因此可能藉由使用引入亦表現澱 粉素受體之BHK細胞中之CRE螢光素酶報導基因量測澱粉 84 201018479 素活性。 2.建構澱粉素3(a)/CRE-luc細胞系 用人類降鈣素受體（CTa )及CRE反應性螢光素酶報導 基因穩定轉染BHK570細胞系。再使用標準方法用RAMP-3 轉染該細胞系。此使降鈣素受體變為澱粉素3(a)受體。甲胺 嗓吟（Methotrexate )、新黴素（Neomycin )及濕黴素 (Hygromycin )分別為螢光素酶、降約素受體及RAMP-3 之選擇標記。 ® 3.澱粉素螢光素酶檢定 為執行活性檢定，將BHK澱粉素3(a)//CRE-luc細胞以 每孔約20,000個細胞之密度接種於白色96孔培養板中。使 細胞處於100 μΐ生長培養基（含10% FBS、1% Pen/Strep、 1 mM丙酮酸納、250 nM甲胺嗓呤、500 jug/ml新黴素及400 iUg/ml濕黴素的DMEM )中。在37°C及5% C02下培育隔夜 之後，將生長培養基替換為每孔50μ1檢定培養基（DMEM (無盼紅），GlumamaxTM，10% FBS 及 10 mM Hepes，pH W 7.4 )。每孔再添加50 μΐ於檢定緩衝液中之標準物或樣品。 在37°C及5% C02下培育4小時之後，移除含標準物或樣品 之檢定培養基且替換為每孔100 M1PBS。每孔再添加100 μΐ LucLiteTM。將培養板密封，且在室溫下培育30分鐘。最終， 在TopCounter ( Packard)上以SPC (單光子計數）模式量 測發光。 檢定（IV)用於評定蛋白質調配物之物理穩定性的ThT原 85 201018479 織化檢定的一般介绍 肽之低物理穩定性可能會導致類澱粉原纖維形成，觀 察到其為樣品中之充分有序線狀大分子結構，最終造成凝 膠形成。此通常藉由目測樣品來量測。然而，此類量測極 其主觀且取決於觀察者。因此，施用小分子指示探針更加 適宜。硫代黃素τ ( ThT )為此類探針且在與原纖維結合時 具有不同螢光特徵[Naiki等人，（1989) Anal. Biochem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284]。 ❹ 原纖維形成之時程可由具有以下表達式之S形曲線描 述[Nielsen 專人，（2〇〇1) Biochemistry 40，603 6-6046]: 方程式（1 )。 此處’ F為時間t時之ThT螢光。常數t〇為達到5〇〇/〇 最大螢光時所需之時間。描述原纖維形成之兩個重要參數 為由t〇-2i:計算的延遲時間（lag_time )及表觀速率常數灸哪 =1 /τ。
ή + rr>t 延遲時間=t〇-2t t〇 時間 認為形成肽之部分摺辱φ s址、， 伯置肀間體為原纖化之一般起始機 制。少許此等中間物成核形占甘a Λ M & x你心成其他中間物可在上面組裝之 模板’且原纖化進行。延遲味 殊呼間對應於形成核之臨界質量 86 201018479 的時間間隔，且表觀速率常數為形成原纖維本身之速^ _。 樣品製備 在各檢定之前新鮮製備樣品。各實施例中描述各樣^ σ 組成。使用適當量之濃NaOH及HCICU或HC1調節樣品之 pH值至所需值。將硫代黃素T自儲備水溶液中添加至樣品 中達1 μΜ之最終濃度。 將200 μΐ樣品等分試樣置於96孔微量滴定板（Packard ® 〇ΡΗΡΐΜ6™-96，白色聚苯乙烯）中。通常，將各樣品（對 應於一種測試條件）之四個或八個複本置於一行孔中。將 培養板用Scotch塾（Qiagen)密封。 培育及螢光量測 在給定溫度下培育，在Fluoroskan Ascent FL螢光板讀 取器或Varioskan板讀取器（Thermo Labsystems )中進行震 ©盈且量測ThT螢光發射。將溫度調節到37〇c。對於所呈現 之所有數據，將回轉式震盪調節到960 rpm，振幅為1 mm。 使用經由444 nm濾光器達成之激發及經由485 nm濾光器 達成之發射的量測值進行螢光量測。 各操作藉由在檢定溫度下培育培養板10分鐘來起始。 每20分鐘量測培養板歷時所要時段。在每次量測之間，將 培養板如所述進行震盪及加熱。 數據處理 87 201018479 將量測點（measurement point)保存在 Microsoft Excel · 格式中以供彳隹―丰## 延 少處理’且使用GraphPad Prism螬·製及擬 合曲線。在無原纖維的情況下，ThT之背景發射可忽略。數 據點典型地為四個或八個樣品之平均值且用標準差誤差 展示僅同實驗（亦即同一培養板上之樣品）中獲得 之數據存在於同一曲線中，以確保實驗之間的原纖化的相 對量測。 數據組可擬合方程式（1)。然而，因為在此情況下在 量測時間期間不能始終達成完整s形曲線，故原纖化程度❿ 表不為以樣品之平均值列表顯示且用各時間點時之標準差 展示的ThT螢光。 檢定（V ) ρK·測定小型豬中之τ % T1/2為金漿中化合物之終末半衰期=ln2/、。、為與血漿 濃度-時間曲線之終末（對數·線性）部分有關之一級速率常 數，且由時間相對於濃度對數之線性回歸估算。 本發明澱粉素類似物之Τ%值藉由在雄性G0ttingen小 ◎ 型緒（來自 Ellegaard Gdttingen Minipigs ApS )中之藥物動 力學研究測定，且遵循實驗動物照護手則。 在動物進入研究之前，使其具有約6_1〇日之適應期。 在適應期開始時’小型豬為約5至12個月齡，且重量範固 為7-3 5 kg。小型豬插有兩個用於採血之中枢靜脈導管。 在經照明以提供約12小時光照及12小時黑暗之循環 的動物室中進行研究。將動物個別安置。 88 201018479 在研究期間使動物自由獲取家用品質之飲用水，但典 型地在給藥之前一夜禁食直至給藥之後約6-12小時。在到 達時及給藥之日將動物稱重。 在本發明之研究中，以約2 nmol/kg劑量皮下投予測試 物質。動物接受單一皮下注射。在頸右側，距耳約5_7仁功 且距頸中間7-9 cm皮下注射。給予注射，其中針上具有擋 片（stopper)以使得可插入針之約〇.5 向典型地三個 但在一些情況下兩個或四個動物給予各測試物質。 使用12-1 6個取樣點，由各動物獲得全血漿濃度時間 曲線。舉例而言’根據以下進度採集血液樣品： 皮下投藥之後： 給藥前（0)，注射之後0.5、丨、2、4、6、8、12、24、 48、72、96、120、168及240小時。在一些情況下，亦採 集注射後高達288小時的其他血液樣品。 在各取樣時間，自各動物抽取〇.5至2 ml之血液。經 由中樞靜脈導管採集血液樣品。 、
將血液樣品採集至EDTA試管（亦即微管 mL K3E)中。將血液樣品在冰上最多保持分鐘隨後離 心。使用離心（亦即在代下，1〇分鐘，15〇〇g)分離血聚 且將血漿立即轉移至Mlcr()nie管中。轉移約2⑼血浆至 各MiCronic管中。將金漿儲存nc下直至檢定。使用 ELISA檢定來檢定血漿樣品之澱粉素含量。 (non-compartmental 使用 WinNonlin 藉由非分隔性藥物動力學分析 pharmacokinetic analysis，NCA ) 89 201018479
Pr0fessional 5.0( Pharsight 公司，M〇untain View, ca，usa) 分析血漿濃度-時間曲線。使用各動物之個別血漿濃度-時間 曲線執行NCA。T%為終末半衰期=1η2/λζ，且由λζ求出，、 為與曲線之終末（對數·線性）部分有關之一級速率常數， 由時間相對於濃度對數之線性回歸估算。 用於澱粉素定量之ELISA血漿檢定 人類殿粉素ELISA為用於測定人類企漿中殿粉素含量 的基於單株抗體之夾心免疫檢定。捕捉抗體識別人類澱粉 素、澱粉素酸（去醯胺化澱粉素）、澱粉素之idO片段，但 不識別經還原澱粉素。偵測抗體結合經還原或未還原人類 澱粉素，但不結合澱粉素酸，且與抗生蛋白鏈菌素_鹼性磷 酸酶複合。受質4-甲基香豆素磷酸酯施用於完成之夾心 上’且在355 nm/460 nm下監視之螢光信號與樣品中所存在 之澱粉素量成正比。 檢定（VI) PK-測定大鼠中之T1/2 Τ1〆2為血漿中化合物之終末半衰期=1η2/λζ。λζ為與血漿 濃度-時間曲線之終末（對數-線性）部分有關之一級速率常 數’且由時間相對於濃度對數之線性回歸估算。 本發明澱粉素類似物之Ti4值藉由在Sprague Dawley雄 性大鼠（來自Taconic Europe )中之藥物動力學研究測定， 且遵循實驗動物照護手則。 在動物進入研究之前，使其具有約7日之適應期。在 201018479 適應期開始時’大鼠之重量範圍為細柳g<>大㈣動脈 (a. carotis )中插有用於採血之永久導管。 在經照明以k供、約！ 2 ,j、日夺光照&丄2 +時黑暗之循環 的動物至中進行研究。由於導管而將動物個別安置，且使 其任意獲取食物及水。在給藥之日將動物稱重。 在本發月之研九中，以約2〇 nm〇i/kg劑量皮下投予測 試物質。動物接受頸部單一皮下注射，其中注射器使用25g 針。向典型地二個但在一些情況下兩個或四個動物給予各 © 測試物質。 使用8-10個取樣點，由各動物獲得全血漿濃度·時間曲 線。舉例而f，根據以下進度採集金液樣品： 皮下投藥之後： 給藥前（0)，注射之後0.5、卜i 5、2、4、6、12、24、 48及72小時。在各取樣時間，自各動物抽取〇 至〇 i〇 之血液。經由導管採集血液樣品。 將血液樣品採集至EDTA試管中。將血液樣品在冰上最 多保持20分鐘隨後離心。使用離心（亦即在4。〇下，丨〇分 鐘1500G)分離血漿且將血漿立即轉移至管或 PCR板中。轉移約4〇 μ血漿且將其儲存在_2〇乞下直至檢 定使用ELISA檢定來檢定血漿樣品之澱粉素含量。 藉由非分隔性藥物動力學分析（NCA)使用winN〇nlin
Professional 5.0( Pharsight 公司，Mountain View，CA, USA) 分析血漿濃度-時間曲線。使用各動物之個別企漿濃度_時間 曲線執打NCA。T!/2為終末半衰期=1η2/λζ，且由\求出，χζ 91 201018479 為與曲線之終末（對數-線性）部分有關之一級速率常數， 由時間相對於濃度對數之線性回歸估算。 用於澱粉素定量之ELISA盗漿檢定 人類搬粉素ELISA為用於測定人類血漿中殿粉素含量 的基於單株抗體之夾心免疫檢定。捕捉抗體識別人類澱粉 素、澱粉素酸（去醯胺化澱粉素）、澱粉素之1 _2〇片段，但 不識別經還原澱粉素。偵測抗體結合經還原或未還原人類 澱粉素，但不結合澱粉素酸，且與抗生蛋白鏈菌素鹼性磷 酸酶複合。受質4-甲基香豆素磷酸酯施用於完成之夾心 上，且在355 nm/460 nm下監視之螢光信號與樣品中所存在 之殿粉素量成正比。 檢定（VII) ·測定溶解性
用以下方法量測溶解性相對於沖值之曲線。製備調配 物且藉由添加HC104或HC1& Na0H調節等分試樣為所要 範圍内之pH值。使此等樣品在室溫下平衡2_3日。隨後將 樣品離心。取出小份各樣品以供逆向HPLC分析從而測定溶 液中蛋白質之濃度。離心之後量測各樣品之PH值，相對於 所量測之pH值描述各蛋白質之濃度。 【圖式簡單說明】 (I)在48小時期間之食物 。空心圓：媒劑。黑方塊： 圖la展示根據藥理學檢定 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7 92 201018479 30 nmol/kg 化合物 3。 圖lb展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、μ 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數2 =平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱： 化合物3。 g 間之食物 黑方塊： 圖2a展示根據藥理學檢定（j )在48小時期 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。 30 nmol/kg 化合物 5。
圖2b展示根據藥理學檢定（〗）在最初24小時、μ至 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據 =平均值。5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 _㈣ 化合物5。 圖3a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 6。 圖3b展示根據藥理學檢定〇)在最初24小時、24至 48,小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據 =平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇nm〇l/kg 化合物6。 展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg化合物7。 … 圖仆展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24炱 48小時之昧 、长、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據 93 201018479 =平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 __ 化合物7。 圖5a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n=5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 8。 圖5b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24至 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據
=平均值。n=5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇n则i/kg 化合物8。 圖6a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 9。 圖6b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、μ至 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據 =平均值。n= 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇i/kg 化合物9 °
圖7a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nm〇l/kg 化合物 1〇。 圖7b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24至 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。數據 =平均值。5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱： 化合物1 〇。 圖8a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 94 201018479 n= 5-75-7 攝入。數據==平均值。 30 nmol/kg 化合物 11 空心圓：媒劑。黑方塊： 最初24小時、24裘 累積食物攝入。數據 色條柱：30 nmol/kg 圖8b展示根據藥理學檢定（j)在 48小時之時段、及整個48小時時段之 =平均值。n=5_7。灰色條柱：媒劑。黑 化合物Π。
圖9a展示根據藥理學檢定⑴在則、時期間之食物 攝入。數據=平均值m7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 12 圖9b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、以至 48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝人。數據 =平均值。n= 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 __ 化合物12。 圖l〇a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據==平均值。n= 5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊·· 30 nmol/kg 化合物 14。
圖l〇b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據-平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱·· 3〇 化合物14。 圖11a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊. 30 nmol/kg 化合物 16。 圖lib展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 95 201018479 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 · 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇nm〇1/kg 化合物16。 圖12a展示根據藥理學檢定（〇在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nm〇l/kg 化合物 17。 圖12b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n== 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：30 nmol/kg ® 化合物1 7 ° 圖13a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值^ n= 5-75-7 ^空心圓：媒劑。黑方塊： 3〇 ninol/kg 化合物 18。 圖13b展示根據藥理學檢定（u在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇1/kg 化合物18。 ® 圖14a展示根據藥理學檢定（ϊ )在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 丨/kg化合物19。 圖14b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據==平均值。5·7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3() nm〇1/kg 化合物19。 96 201018479 間之食物 黑方塊： 圖展示根據藥理學檢定（1)在48小時期 攝入數據—平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。 30 nmol/kg 化合物 2〇。 圖15b展示根據藥理學檢定⑴在最初24 至48小時之時岛 位扮， 砰段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。7七a /*· i
5_7。灰色條柱H卜黑色條枉：3〇 nmQ 化合物20。 g
展示根據藥理學檢定（j )在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值1=5-75_7。空心圓：媒劑 '里方塊. 30 nmol/kg 化合物 22。 ..... 圖16b展示根據藥理學檢定⑴在最初24小時、Μ 至48—小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值，5·7。灰色條柱：媒劑。黑色條^3〇nmol/kg 化合物22。 圖展示根據藥理學檢定⑴在们、時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_75_7。空心圓：媒劑。 30 nmol/kg化合物23。 …方鬼. ♦浓在干惯疋U)在敢初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數=均值。…灰色條柱:媒劑。黑色條柱:3〇__ 化合物23。 (I)在48小時期間之食物 。空心圓：媒劑。黑方塊： 圖18a展示根據藥理學檢定 攝入。數據=平均值^ n= 5-75-7 30 nmol/kg 化合物 24。 97 201018479 圖 18h sl "· _ι〇 展不根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之眩m κ呀段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數=平3^7 γ吉 n= 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：30 nm〇l/kg 化合物24。 圖19a展不根據藥理學檢定在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5 75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 27。 ，、 圖丨9^>展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n=5_7。灰色條柱：㈣。黑色條柱：3()__ 化合物27。 圖2〇a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。η=5·75_7。空心圓：媒劑。黑方塊: 30 nmol/kg 化合物 28 〇 圖20b展示根據藥理學檢定⑴在最初24小時、▲
至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入 數據=平均值。n= 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 化合物28。 圖21a展示根據藥理學較⑴在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n=5_75_7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 29。 峥$ &干俄疋、1)在最初24小据 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物揭 數據=平均值，5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇时 98 201018479 • 化合物29 β 圖22a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 30。 圖22b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nmQl/kg 化合物3 0。 Φ 圖23a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓··媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 31。 圖23b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。η= 5_7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇1/kg 化合物3 1。 圖24a展示根據藥理學檢定（1)在钟小時期間之食物 攝入。數據=平均值空心圓：媒劑。黑方塊: 30 nmol/kg 化合物 32 ° 圖鳩展示根據藥理學檢定⑴在最初μ μ 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5_7。灰色條柱： 化合物32。 黑色條柱.3〇nmol/kg 圖25a展示根據藥理學檢定（ 攝入。數據=平均值。n= 5_75 7。 I)在48小時期 空心圓：媒劑。 間之食物 黑方塊： 99 201018479 30 nmol/kg 化合物 33。 圖25b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm()1/kg 化合物3 3。 圖26a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。η= 5·75·7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 37 〇 圖26b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 瘳 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇1/kg 化合物3 7。 圖27a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據二平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 38 〇 圖27b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。® 數據=平均值。η= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇nm()1/kg 化合物38。 圖28a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 39。 圖28b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 100 201018479 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm()1/kg 化合物3 9。 圖29a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據==平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。累方塊： 30 nmol/kg 化合物 40 ° 圖29b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。5_乃灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 〇 化合物40。 圖30a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓··媒劑。黑方塊： 30 nmol/kg 化合物 41。 圖3〇b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nmw/kg 化合物41 °
一 ，、、” 町瑚間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊. 30 nmol/kg 化合物 45。 · 圖3讣展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。4 數據=平均值。5-7。灰色條柱：媒劑'累色條柱：3 ° 化合物45。 則~ 圖仰展示根據藥理學檢定⑴在則、時期間之食物 101 201018479 攝入。數攄=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： 3〇 nm〇l/kg 化合物 47。 圖32b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 炱48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=爭均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇l/kg 化合物47 °
圖33a展示根據藥理學檢定（〗）在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n=5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： Wtnnol/kg 化合物 54° 圈33b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 炱48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據二枣均值°n=弘7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nmol/kg 54 0 34牡展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 化合物 圈 攝入。數據=平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。黑方塊： ^一/以化合物55。
阓34b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、24 炱48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數攄二肀均值°n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇nm〇i/kg 化舍物55。 _ 35a展不根據藥理學檢定（I)在48小時期 λ。數據。平均值。n= 5-75-7。空心圓：媒劑。 wl/kg化合物56。 30 n a - 圈35b展不根據藥理學檢定（1)在最初24 間之食物 黑方塊： ，J、時、24 102 201018479 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 化合物5 6。 圖36a展示根據藥理學檢定（1)在料小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_7。空心圓：媒劑。黑方塊：扣 nmol/kg 化合物 57。 ❹ 圖36b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數攄=平均值。5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇i/kg 化合物5 7。 圖37a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_7。空心圓：媒劑。黑方塊：％ nm〇l/kg 化合物 58 ° 圖37b展示根據藥理學檢定（1)在最初24小時、μ 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇i/kg 化合物5 8。 圖38a展示根據藥理學檢定（1)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5_7。空心圓：媒劑。黑方塊· 3〇 nmol/kg 化合物 59。 圖38b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nm〇l/kg 化合物5 9。 103 201018479 圖39a展示根據藥理學檢定（i)在48小時期間之食物 攝入。數據一平均值。n= 5-7。空心圓：媒劑。黑方塊： nmol/kg 化合物 63。 圖39b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nmQl/kg 化合物6 3。 圖40a展示根據藥理學檢定（I)在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-7。空心圓：媒劑。黑方塊：％ 0 nmol/kg 化合物 64。 圖40b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：3〇 nmol/kg 化合物64。 圖41 a展示根據藥理學檢定（I )在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-7。空心圓：媒劑。黑方塊：3〇 nmol/kg化合物66 ° 巍 圖41b展示根據藥理學檢定（丨）在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：30 nm〇i/kg 化合物6 6。 圖42a展示根據藥理學檢定（丨）在48小時期間之食物 攝入。數據=平均值。n= 5-7。空心圓：媒劑。黑方塊： nmol/kg 化合物 67 〇 104 201018479 ‘ 圖42b展示根據藥理學檢定（I)在最初24小時、24 至48小時之時段、及整個48小時時段之累積食物攝入。 數據=平均值。n= 5-7。灰色條柱：媒劑。黑色條柱：30 nmol/kg 化合物6 7。 【主要元件符號說明】 無
105 201018479 序歹(I表
<ιι〇>諾佛儂迪克股份有限公司 <120〉爾素衍生物 <130> 7860.200-TW <160> 35 <170> Patentln 3·5版 <210> 1 <211> 37 <212> PRT <213> 人類 <400> 1
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15 Val His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala He Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30 Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 2 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <220> <221>雜項特徵 <222> (1)..(1) <223> Xaal係缺失的或係獨立地選自Lys、Arg、His與 Glu <220〉 <221〉雜項特徵 <222> (3)·· (3)
<223> Xaa3係福立地選自Asn與Lys <220> <221>雜項特徵 <222> (14).. (14) <223> Xaal4係獨立地選自Glu、Asn、Gin與Asp <220> <221>雜項特徵 <222> (17)..(17) <223> Xaal7係獨立地選自His、Ser、Gly、Arg與Pro <220> <221>雜項特徵 <222> (18)..(18) <223> Xaal8係獨立地選自His或Arg <220> <221>雜項特徵 <222> (21)..(21) <223> Xaa21係獨立地選自Asp、Asn與Gin 201018479 <220〉 <221>雜項特徴 <222> (24).. (24) <223> Xaa24係獨立地選自Glumly <220> <221>雜項特徴 <222> (25)..(25) <223> Xaa25係獨立地選自Ala與Pro <220> <221>雜項特徵 <222> (26)..(26) <223> Xaa26係獨立地選自Pro與lie <220> <22i> <222> (28)..(28) <223> Xaa28係獨立地選自Ser與Pro <220> <221〉雜項 <222> (29)..(29) <223> Xaa29係獨立地選自Ser與Pro <220> <221>雜項特徴 <222> (31)..(31) <223> Xaa31係獨立地選自Glu與Asn <400> 2
Xaa Cys Xaa Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Xaa Phe Leu 15 10 15
Xaa Xaa Ser Ser Xaa Asn Phe Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 3 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 3
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asp Phe Leu His 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 4 <211> 36
<212> PRT <213> AX 201018479 <220> <223>胜肽 <400〉 4
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu Ala 1 5 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 5 <211> 36 <212> PRT <213> 人丁 <220> ❹
<223〉胜狀 <400> 5
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu Gly 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 6 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 6
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu His 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Glu Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 1 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 7 3 201018479
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu His 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asp Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 8 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 8
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Ser His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 9 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 9
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu His 1 5 10 15
His Ser Ser Asn Asa Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ty r h 5 T 3 n s A r e s <210〉 10 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 10
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu His 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 4 201018479 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 11 <211> 36
<212> PRT <213> AX <220> <223>胜肽 <400> 11
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu Pro 1 5 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 12 <211> 36 <212> PRT <213> ΛΧ <220> <223>胜肽 <400> 12
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu Arg 1 5 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro 工le Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr ⑩ 35 <210> 13 <211> 36 <212> PRT <213> 人工 <220> <223〉胜肽 <400> 13
Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu Ser 15 10 15
His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro He Leu Pro Pro Thr Asn Val Gly 20 25 30
Ser Asn Thr Tyr 35 5 201018479 <210> 14 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 14
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asp Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Pro Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 15 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 胜肽 <400> 15
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asp Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Gin Asn Phe Gly Ala Pro Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 16 <211> 37 <212> PRT <213〉人工 <220> <223>胜肽 <400> 16
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Glu Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Glu Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 17 <211> 37
<212> PRT 201018479 <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 17
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 18 <211> 37 <212> PRT <213> 人工
❹ <220> <223>胜肽 <400> 18
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Gin Asn Phe Gly Ala Pro Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 19 <211> 37 <212> PRT <213> 人丁 <220> <223>胜肽 <400> 19
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Ala Pro Leu Ser Ser Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 20 <211> 37
<212> PRT <213> AX <220> 胜肽 <223> 7 201018479 <400> 20
Glu Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 21 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 胜肽 <400> 21
His Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 22 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 22
His Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
His Arg Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 23 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 23
His Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15 8 201018479
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 24 <211> 37
<212> PRT <213> AX <220> <223>胜肽 <400> 24
Lys Cys Lys Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Asp Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 25 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223〉胜肽 <400> 25
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Ala His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 26 <211> 37
<212> PRT <213> 人 T <220> <223>胜肽 <400> 26
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
Gly His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30 9 201018479
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 27 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 2Ί
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 28 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 28
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 29 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 胜肽 <400> 29
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
Ala His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro He Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 30 10 201018479 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223>胜肽 <400> 30
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
His His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 31 <211> 37
<212> PRT <213> 人丁 <220> <223>胜肽 <400> 31
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
His His Ser Ser Gin Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 32 <211> 37
<212> PRT <213> AX
<220> <223>胜肽 <400〉 32
Lys Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
Pro His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro He Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 33 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 11 <220> 201018479 <223>胜肽 <400> 33
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Arg His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 34 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220>
<223>胜肽 <400> 34
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 15 10 15
Arg His Ser Ser Gin Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 <210> 35 <211> 37 <212> PRT <213> 人工 <220> <223> 胜肽 <400> 35
Arg Cys Asn Thr Ala Thr Cys Ala Thr Gin Arg Leu Ala Asn Phe Leu 1 5 10 15
Ser His Ser Ser Asn Asn Phe Gly Pro lie Leu Pro Pro Thr Asn Val 20 25 30'
Gly Ser Asn Thr Tyr 35 12

Claims (1)

  1. 201018479 七、申請專利範圍： 1. 一種澱粉素衍生物，其為人類殿粉素類似物，該人類 澱粉素類似物具有與該人類澱粉素類似物中N末端胺基酸 殘基之α胺基或Lys殘基連接的取代基，其中該取代基包含 白蛋白結合部分，且該人類澱粉素類似物位置17之胺基酸 殘基為His、Ser、Gly、Pro或Arg，且其中該人類澱粉素類 似物之胺基酸編號與SEQ ID NO: 1之胺基酸編號一致。 2. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中位置25、28 ❹ 及29之胺基酸為pro。 3. 如申請專利範圍第1至2項之衍生物，其中該取代基 包含連接子。 4. 如申請專利範圍第1至3項之衍生物，其中該連接子 包含選自由以下者所組成之群組的胺基酸：y Glu、Arg、 γ Glu-Arg ' γ Glu-His > Trx-r Glu ' γ Glu-His ' Glu-Lys > Glu-Glu ' Glu-Arg ' γ Glu-His-His ' γ Glu-Arg-His > γ Glu-His-Arg ' γ Glu-Glu-Arg ' Glu-Glu-Arg ' Glu-Lys-Arg ' ® T Glu-Glu-His-His ' γ Glu-Glu-His-Arg ' Glu-Glu-Arg-Glu 及 Glu-Glu-Glu-Glu。 5. 如申請專利範圍第i至4項之衍生物，其中該連接子 包 含 -C(0HCH2)r0-[CH2CH2-0]m-(CH2)p- [NHC(0)-(CH2)r0-[(CH2)n-0]m-(CH2)p]q-NH-，其中 l、m、n、 及p獨立地為1-7，且q為〇_5。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之衍生物，其中 該白蛋白結合殘基為選自包含HOOC(CH2)sCO-之群組的醯 201018479 基，其中s為17至21之整數，例如18、19或20。 7. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中該人類澱粉素 類似物包含式1之胺基酸序列： Xaai-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa]4-Phe-Leu-Xaai 7-Xaai8-Ser-Ser-Xaa2i -Asn-Phe-Xaa 24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa2 8-Xaa29-Thr-Xaa3 i-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr 式（1 ) ( SEQ ID No:2 ) 其中 Xaa】係缺失的或獨立地選自Lys、Arg、His及Glu ; Xaa3獨立地選自Asn及Lys ; Xaai4 獨立地選自 Glu、Asn、Gin 及 Asp ; Xaai7 獨立地選自 His、Ser、Gly、Arg 及 Pro ; Xaa18獨立地選自His或Arg ; Xaa」獨立地選自Asp、Asn及Gin ; Xaa24獨立地選自Glu及Gly ; Xaa〗5獨立地選自Ala及Pro ; Xaa26獨立地選自Pro及lie ; Xaa28獨立地選自Ser及Pro ; Xaa29獨立地選自Ser及Pro ; Xaa3i獨立地選自Glu及Asn ; C末端可視情況衍生為醯胺； 其中取代基與胺基酸殘基Xaai或位置2之Cys連接， 該取代基包含白蛋白結合部分。 8. 如申請專利範圍第1項之衍生物，其中該衍生物選自 201018479 由以下者所組成之群組： N- a -(19- 叛基 十九酿 基）-Glu-Glu-Arg-[Glul,Glul4，Hisl7，Glu31]-普蘭林肽、 N- ε 3-(19- 羧基十 九醯基 -Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3,Hisl7，Asp21]·普蘭林肽、 N- ε 3-{2-[2-(2-{(S)-4 -叛基-2-[(S)-4 -叛基- 2-(19 -叛基 十九酿基胺基）丁醯基胺基]丁醯基胺基}乙氧基）乙氧基]乙 醯基卜[Lys3，Hisl7,Asp21]-普蘭林肽、 N- £ 3-(19- 羧基十 九醯基 -Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九醢基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-緩基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-叛基-4-(19-竣基十九酿基胺基）丁醢 基]-[Hisl7]-普蘭林肽、 N- α -[19-羧基十九醯基]_〇111-1^3-[人^1，出817]-普蘭林 肽、 >1-(2-[19-羧基十九醯基]_〇111-1^5-八^-[出8 17]-普蘭林 肽、 Ν- a -[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Serl7]-普蘭林肽（2-37)、 3 201018479 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Alal7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-[Glyl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Argl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Prol7]-普蘭林肽（2-37)、 N-α _[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基]-[Hisl7]-普蘭林肽 (2-37) ' N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[HiS17]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Glyl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醢基胺基）丁醯 基]·Αι^-[Α1α17]-普蘭林肽、 Ν- a -[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酼基胺基）丁醯 基]-Arg-[Ser17]-普蘭林肽、 Ν· a -[(S)-4-羧基-4·(19·羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Pr〇17]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-級基-4-(19-叛基十九醢基.胺基）丁醢 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 >1-〇:-[2-(2-{2-[4-(3)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 201018479 醯基胺基]乙乳基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Argl 7]-普蘭林肽、 ]^-«-[2-(2-{2-[4-(8)-叛基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-Arg-[Ala 17]-普蘭林肽、 Ν-α -[4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基；|_八]^_|^1^17卜 普蘭林肽、 Ν- a: -[(S)-4-敌基-4-(17-叛基十七醯基胺基）丁醯 基]-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 ® 基]-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N- a: -[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl7]-普蘭林肽、 N- a: -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醢 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a - [4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯基]-[His 17]-普蘭 林肽（.2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4·(17-羧基十七醯基胺基）丁醯 ® 基]-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-叛基-4-(17-叛基十七醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 Ν-α -[4-羧基-4-({4-[(19-羧基十九酿基胺基）甲基]反-環己烷羰基}胺基）丁醯基；KHisl,His 17]-普蘭林肽、 N-ο: -[2-(2-{2-[4-(S)_羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-[His l，Arg 17]·普蘭 林肽、 5 201018479 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-His-[Hisl，Argl7]-普蘭林肽、 N- 〇: -[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九醢基胺基）丁醯 基]-[Hisl,Argl7]-普蘭林肽、 N-α -[2-(2-{2-[4-(S)-叛基-4-(19-缓基十九醢基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基；KHisl,Hisl7]-普蘭林肽、 1^-〇:-[2-(2-{2-[4-(8)-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林 狀、 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁醯 基]-His-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九醢基胺基）丁酿 基]-His-Arg-[Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-Arg-[Glul，Hisl7，Gln21，Ala25,Pro26，Ser28，Ser29]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-叛基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-Glu-Arg[Glul，Aspl4，Hisl7，Ala25，Pro26,Ser2 8,Ser29]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Aspl4，Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7，Glu24]-普蘭林肽（2-37)、 1^-«-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(8)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯 201018479 基胺基）丁酿基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿基胺基]乙氧基}乙 氧基）乙醢基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-0111-八^-[01111，入1吕17，入1汪25，？1>〇26,86犷28,86129]-普蘭林 肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-[Hisl,Hisl7，Argl8]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4，Hisl7，Gln21，Ala25，Pro26，Ser28，S er29]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul,Argl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-[Glul，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Glul，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧 基十七醯基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙氧基]乙氧 基}乙氧基）乙氧基]乙氧基}乙氧基）丙醯基胺 基][Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-[Hisl7,Asp31]-普蘭林肽（2-37)、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 7 201018479 N- a -[(S)-4-叛基-4-(19-黢基十九酿基胺基）丁醯 基]-Glu-His-Arg-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N-α -[2-(2-{2-[4-(S)_叛基-4-(19-緩基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-His-[Argl，Hisl7] -普 蘭林肽、 Ν-α -[2-(2-{2-[4-(S)-竣基-4-(19-叛基十九醯基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基]-His-His-[Argl，Argl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-叛基-4-(19-魏基十九醯基胺基）丁醯 基]-Glu-His-His-[Argl，Argl7]-普蘭林肽、 N-α -[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁 酿基胺基]乙氧基 }乙氧基）乙酿 基]·Ηί8-Ηί8-[Αα1Ηί8ΐ7,01η21]-普蘭林肽、 Ν- a -[(S)-4-叛基-4-(17-叛基十七醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(5-羧基戊醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4·叛基-4-(17-幾基十七酿 基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙 氧基）乙醯基][Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 N- 〇: -[(S)-4-缓基-4-(19-叛基十九酿基胺基）丁酿 基]-GluHis-His-[Argl，Hisl7，Gln21]-普蘭林肽、 N- a -[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4 -叛基-4-(1 9 -叛基十七酿 基胺基）丁醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙醯基胺基]乙氧基}乙 201018479 氧基）乙醯基]-[Hisl7]-普蘭林肽（2-37)、 Ν-α -[2-(2-{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九酿基胺基）丁 醯基胺基]乙氧基}乙氧基）乙酿^ 基]-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-Glu-His-Arg-[Hisl,Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-Glu-His-His-[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁酿 基]-Glu-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]-普蘭林肽、 N - α - [ ( S ) - 4 -缓基-4 - (1 9 -緩基十九酿基胺基）丁酿 基]-GlU-Arg-HiS-[Argl，HiS17]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-Arg-HiS[Argl，Hisl7]·普蘭林肽、
    N- a -[(S)-4-竣基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-His-[Argl,Hisl7]-普蘭林肽、 N- a -[(S)-4-缓基-4-(19-羧基十九醯基胺基）丁醯 基]-His-Arg-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽。 9·-種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第i至8項 中任一項之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑。 10.—種如申請專利範圍第i至8 Jg由化 s 土 8項中任一項之衍生 物，其用作為醫藥品。 項中任一項之衍生物 11 · 一種如申請專利範圍第i至 的用途’其係用於製備醫藥品。 201018479 12.一種如申請專利範圍第1至8項μ —項之衍生物 的用途，其係用於裂倩供治療或預防以τ者的醫藥品··高 血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常' i型糖尿病肥 胖症尚血壓、X症候群、異常灰脂症、認知病症、動脈粥 樣硬化、心肌梗塞、冠心病及其他心血管病症、中風、發 炎性腸病、消化不良及胃潰瘍。 13.—種製備如申請專利範圍第9項之醫藥組成物的方 法其包含將如申請專利範圍第1炱8項中任一項之衍生 物與至J 一種醫藥學上可接受之賦形劑混合。 .如實施例之殿粉素街生物。
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