CN115135305A - 药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了包含卡格列肽的水性药物制剂和包含司美格鲁肽的水性制剂。这两种药物制剂的组成允许它们在本文公开的双室医疗设备中呈现，以及使用本文公开的双室医疗设备施用。患有疾病如糖尿病和/或肥胖症和/或相关共病的个体可以受益于使用本文公开的医疗设备共同施用司美格鲁肽和卡格列肽以及/或者本文公开的两种液体药物制剂。

Description

药物制剂
技术领域
本发明涉及可以使用合适的药物递送设备施用的司美格鲁肽(semaglutide)和卡格列肽(cagrilintide)的水性药物制剂。当共同施用时，司美格鲁肽和卡格列肽以及本文公开的包含它们的药物制剂可用于治疗患有诸如糖尿病和肥胖症及其相关共病等医学状况的个体。
背景技术
肥胖症，被定义为体内异常或过多的脂肪堆积，现已被世界卫生组织(WHO)认定为世界范围内快速发展的病症。它是导致死亡以及大量严重病况如2型糖尿病和心血管疾病的主要风险因素。
当仅通过饮食和锻炼不足以将身体质量指数(BMI)降低到可接受的水平时，采用活性药物成分如利拉鲁肽、奥利司他和纳曲酮-安非他酮的治疗已被证明可导致肥胖个体的体重减轻。尽管如此，在许多情况下，减肥手术是必要的。虽然在获得长期体重减轻方面，减肥手术是目前最有效的治疗方法，但它是与患者风险和高成本相关的侵入性手术。因此，具有与减肥手术相当的功效的微创治疗将显著改善肥胖症的治疗。
司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，并且是市售产品
Figure BDA0003802033290000013
中的活性药物成分。
Figure BDA0003802033290000014
适用于(i)作为饮食和锻炼的辅助手段，以改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制，以及(ii)降低患有2型糖尿病和已确诊心血管疾病的成人发生主要不良心血管事件的风险。司美格鲁肽首次描述于WO2006/097537中。
卡格列肽，也称为AM833，是一种胰淀素(amylin)受体激动剂，首次描述于WO2012/168432中。用于治疗肥胖症的卡格列肽单药疗法目前正处于临床开发中。
尽管如此，在本领域中仍然存在对接近减肥手术功效的非侵入性肥胖症治疗的长期需求。
发明内容
本文公开了水性制剂，其包含
-卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；
-90-99％w/w的水；且
-pH为3.5-4.5，优选约pH 4.0。
本文公开了水性制剂，其包含：
-浓度为0.1-20mg/ml的卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
本文公开了水性制剂，其包含：
-司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；
-90-99％w/w的水；且
-pH为7.0-8.0，例如约7.4。
本文公开了水性制剂，其包含：
-浓度为0.1-10mg/ml的司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；且
-pH为7-8，例如约7.4。
本文公开了医疗设备，其在第一室中包含以上提及的包含司美格鲁肽的药物制剂，且在第二室中包含以上提及的包含卡格列肽的药物制剂。
本文公开了医疗设备，其在第一室中包含单剂量的司美格鲁肽，且在第二室中包含单剂量的卡格列肽。
本文公开了用于医药的0.025-5.0mg卡格列肽和0.05-5.0mg司美格鲁肽的固定剂量组合。
附图说明
图1是根据本发明实施方案的合适的药物递送设备的模型图示。两种液体由前(远侧)柱塞分开，直到注射为止，在此期间两个柱塞将被推向针头。当所述前柱塞到达旁路时，后(近侧)室中的液体被允许流入前(远侧)室中。
图2描绘了司美格鲁肽在3.5-7.5的pH范围内的溶解度。等于或高于约0.6mM(对应于约2.5mg/ml)的浓度表明，当pH高于约5.9时，添加的所有司美格鲁肽均已溶解，即最大溶解度高于0.6mM。低于约0.6mM的浓度表明，当pH低于约5.9时，不超过所分析的量的司美格鲁肽可以溶解。
图3描绘了在卡格列肽和司美格鲁肽共同给药的受试者中观察到的体重减轻。
具体实施方式
本文公开了用于医药的司美格鲁肽和卡格列肽联合疗法。对这种采用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽和胰淀素受体激动剂卡格列肽两者的联合疗法的研究已显示出非常强的体重减轻潜力，表明它们在人体中的共同给药可导致与减肥手术接近或处于相同水平的体重减轻。这种联合疗法可能是本领域长期以来对与减肥手术相当的微创治疗的需求的答案。此外，令人惊讶的是，该联合疗法导致一定程度的不希望的副作用，如胃肠紊乱，这与单独使用GLP-1受体激动剂时通常看到的情况相当。
遗憾的是，司美格鲁肽和卡格列肽不能配制在同一药物制剂中。为了确保化学稳定性以及物理稳定性，司美格鲁肽必须配制为pH 7-8；例如约pH 7.4。为了确保化学稳定性以及物理稳定性，卡格列肽必须配制为pH 3.5-4.5；例如约pH 4.0。分别包含司美格鲁肽和卡格列肽的两种药物制剂必须分开储存，直至给药。
然而，皮下药物递送通常与不适相关，因为许多人不喜欢将注射针插入皮肤的感觉。数量未披露的人甚至患有针头恐惧症。如果这些个体只需要通过一个注射针给自己注射一次，以接受所需的司美格鲁肽和卡格列肽组合，则他们远远不会那么不适，并且更加方便：一次注射会导致更好的治疗依从性(改善的顺应性)，并最终导致改善的患者结局，而两次注射则不会。此外，卡格列肽和司美格鲁肽在单次注射中给药可影响这些活性药物成分的功效，而分开给药则不会。
双室设备在本领域中是已知的，因此首次尝试使用这样的设备来顺序施用(1)
Figure BDA0003802033290000041
或目前处于临床开发中的司美格鲁肽药物制剂，和(2)目前处于临床开发中的卡格列肽药物制剂。
Figure BDA0003802033290000042
和处于临床开发中的司美格鲁肽药物制剂用8mM磷酸/磷酸盐进行缓冲，以保持pH稳定在7.4左右。市售的
Figure BDA0003802033290000043
含有苯酚(5.5mg/ml)作为防腐剂。
临床1期和2期试验中使用的卡格列肽药物制剂用5mM乙酸/乙酸盐进行缓冲，以保持pH稳定在4.0左右。临床1期和2期试验中的制剂还含有20mM间甲酚作为防腐剂、23mg/ml甘油作为张度剂、用于调节pH的HCl/NaOH和注射用水(WFI)。
本发明的发明人发现，已知的司美格鲁肽制剂和用于1期和2期(单药疗法)临床试验的卡格列肽制剂不能使用优选的双室医疗设备进行储存和施用。首先，所述药物制剂在双室设备中储存期间不稳定。其次，当所述药物制剂通过该设备注射时形成颗粒。
本文公开了适合于在医疗设备如双室设备中储存并使用医疗设备如双室设备给药的司美格鲁肽和卡格列肽药物制剂。本文还公开了医疗设备，其在一个室中包含司美格鲁肽药物制剂，并在另一个室中包含卡格列肽药物制剂。本文公开了使患者更接近于与减肥手术相当的肥胖症微创治疗的方案。
卡格列肽
卡格列肽是一种胰淀素受体激动剂，也被称为AM833。它是WO2012/168432中实施例53的化合物：N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九碳酰基氨基)丁酰基]-[Glu14,Arg17,Pro37]-普兰林肽。卡格列肽可以如WO2012/168432第153-155页所述制备。
在一些实施方案中，卡格列肽为盐的形式。在一些实施方案中，卡格列肽为药学上可接受的盐的形式。
司美格鲁肽
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，也被称为N6,26-{18-[N-(17-羧基十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)。司美格鲁肽还在WHO DrugInformation Vol.24,No.1,2010中描述，并且可以如WO2006/097537的实施例4中所述制备。
在一些实施方案中，司美格鲁肽可以以其完全或部分离子化的形式存在于组合物中；例如，一个或多个羧酸基团(-COOH)可被去质子化为羧酸根基团(-COO-)，并且/或者一个或多个氨基(-NH2)可被质子化为-NH3 +基团。
在一些实施方案中，司美格鲁肽为盐的形式。在一些实施方案中，司美格鲁肽为药学上可接受的盐的形式。
药物制剂
术语“药物制剂”、“制剂”、“药物组合物”和“组合物”在本文中可互换使用，是指适合施用于有需要的受试者的药物制剂。对于本领域技术人员而言，药物制剂和组合物也被称为“药物产品”。本文公开了两种适合于肠胃外注射，优选皮下注射的液体药物制剂。其中一种药物制剂包含卡格列肽作为唯一的活性药物成分。另一种药物制剂包含司美格鲁肽作为唯一的活性药物成分。
包含卡格列肽的药物制剂
本文公开了包含卡格列肽作为唯一活性药物成分的水性液体药物制剂。与已知制剂相比，本文公开的卡格列肽制剂具有改善的化学和/或物理稳定性；例如降低的在储存期间形成HMWP的倾向。包含卡格列肽的药物制剂适合储存在合适的医疗设备如双室设备中并使用合适的医疗设备如双室设备给药。包含卡格列肽的药物制剂的组成可以使得卡格列肽在医疗设备中储存期间是物理和化学稳定的，尽管与储存它的室的材料接触。包含卡格列肽的药物制剂的组成可以使得卡格列肽在从储存它的医疗设备中排出期间是物理和化学稳定的。
在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂适合储存在双室设备中并使用双室设备给药，其中后者还在单独的室中包含也在本文中公开的包含司美格鲁肽的药物制剂。
包含卡格列肽的药物制剂可以与包含司美格鲁肽的药物制剂接触，因为这两种制剂可以例如通过相同的设备出口并通过双室设备的相同针头。优选地，包含卡格列肽的药物制剂的组成使得它在从储存它的设备中排出以及注射到受试者期间对司美格鲁肽随这段时间流逝的化学和/或物理稳定性没有不利影响。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含0.1-20mg/ml卡格列肽，如0.32-18mg/ml，如0.5-18mg/ml，如约1.0mg/ml，如约2.0mg/ml，如至少2mg/ml，如约4.0mg/ml，如约4.8mg/ml，如约6.8mg/ml，如约9.6mg/ml，如约18mg/ml。
在一些实施方案中，所述制剂包含1-19mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含2-18mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含3-17mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含4-16mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含5-15mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含6-14mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含7-13mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含8-12mg/ml卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含9-11mg/ml卡格列肽。在优选的实施方案中，所述制剂包含9.6mg/ml卡格列肽。
在一些实施方案中，所述制剂包含不超过20mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过19mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过18mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过17mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过16mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过15mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过14mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过13mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过12mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过11mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过10mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过9mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过8mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过7mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过6mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过5mg/ml的卡格列肽。
在一些实施方案中，所述制剂包含至少0.5mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少1mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少2mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少3mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少4mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少5mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少6mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少7mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少8mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少9mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少10mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少11mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少12mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少13mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少14mg/ml的卡格列肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少15mg/ml的卡格列肽。
所述制剂可包含一种或多种药学上可接受的辅料。
pH 3.5-4.5，例如约pH 4的卡格列肽的配制确保了该活性药物成分的化学稳定性以及物理稳定性。
在一些实施方案中，pH是在室温下，例如在15-25℃下测量的。在一些实施方案中，所述制剂包含pKa接近于溶液所需pH的缓冲剂。
在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是乳酸盐/乳酸。在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是浓度为约2-35mM，如约2-30mM，如2-25mM，如2-20mM，如2-15mM，如2-10mM，如2.5-10mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如约2.5-5mM，如约5mM的乳酸盐/乳酸。
在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是谷氨酸盐/谷氨酸。在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是浓度为2-10mM，如2.5-10mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2.5-7.5mM，如2-7mM，如2-6mM，如4-6mM，如约2.5-5mM，如约5mM的谷氨酸盐/谷氨酸。
在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是乙酸/乙酸盐。在一些实施方案中，包含卡格列肽的药物制剂中的缓冲剂是浓度为约2-10mM，如2.5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如约2.5-5.0mM，如约5mM的乙酸/乙酸盐。
包含卡格列肽的药物制剂中缓冲剂的浓度必须高到足以确保在医疗设备中储存期间约3.5-4.5，例如约pH 4.0的足够pH稳定性。包含卡格列肽的药物制剂中缓冲剂的浓度也必须低到足以防止在从该设备中排出以及注射到受试者(因此与包含司美格鲁肽的药物制剂混合)期间pH下降到导致司美格鲁肽沉淀或形成颗粒的水平。
包含卡格列肽的药物制剂可以进一步包含张度剂。张度剂的目的可以是当制剂被注射到体内时保护活组织。例如，张度剂的存在可以使注射相对无痛，或防止坏死。张度剂可选自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖。张度剂可选自甘油、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖。在一些实施方案中，该张度剂是甘油。在一些实施方案中，该张度剂是甘露醇。在一些实施方案中，该张度剂是丙二醇。在一些实施方案中，该张度剂是山梨糖醇。在一些实施方案中，该张度剂是蔗糖。在一些实施方案中，该张度剂是海藻糖。
张度剂的浓度使得该制剂是等渗的。
当张度剂是甘油时，它可以以20-31mg/ml，如约24mg/ml的浓度存在。
当张度剂是甘露醇时，它可以以40-60mg/ml，如约46mg/ml的浓度存在。
当张度剂是丙二醇时，它可以以17-26mg/ml，如约20mg/ml的浓度存在。
当张度剂是山梨糖醇时，它可以以40-60mg/ml，如约46mg/ml的浓度存在。
当张度剂是蔗糖时，它可以以73-105mg/ml，如约83mg/ml的浓度存在。
当张度剂是海藻糖时，它可以以73-105mg/ml，如约83mg/ml的浓度存在。
所述药物制剂可进一步包含一种或多种用于调节pH的试剂，如NaOH和/或HCl。
所述药物制剂包含注射用水(WFI)。所述药物制剂可包含超过90％w/w的水，如90-99％w/w的水，如91-99％w/w的水，如92-99％w/w的水，如93-99％w/w的水，如94-99％w/w的水；如超过91％w/w的水，如超过92％w/w的水，如超过93％w/w的水，如超过94％w/w的水，如约95％w/w的水，如超过95％w/w的水，如约96％w/w的水，如超过96％w/w的水，如约97％w/w的水，如超过97％w/w的水，如约98％w/w的水，如超过98％w/w的水。
在一些实施方案中，所述卡格列肽制剂不包含防腐剂。在一些实施方案中，所述药物制剂不包含间甲酚。
本文公开的卡格列肽制剂适用于医药。
本文公开的卡格列肽制剂适合于肠胃外给药，如皮下给药。
包含司美格鲁肽的药物制剂
本文公开了包含司美格鲁肽作为唯一活性药物成分的水性液体药物制剂。包含司美格鲁肽的药物制剂适合储存在合适的医疗设备如双室设备中并使用合适的医疗设备如双室设备给药。包含司美格鲁肽的药物制剂的组成优选地使得司美格鲁肽在该设备中储存期间是物理和化学稳定的，尽管与储存它的室的材料接触。司美格鲁肽药物制剂的组成优选地使得司美格鲁肽在从该设备中排出以及注射到受试者期间保持化学和/或物理稳定。
在肠胃外注射期间，包含司美格鲁肽的药物制剂可与包含卡格列肽的药物制剂接触，因为这两种制剂都通过双室设备的相同设备出口/针头排出。包含司美格鲁肽的药物制剂的组成可以使得它在从储存它的设备中排出以及注射到受试者期间对卡格列肽随这段时间流逝的化学和/或物理稳定性没有不利影响。
本文公开了包含司美格鲁肽、不超过0.1％(w/w)的苯酚、氯化钠和/或氯化钾的液体药物制剂。
在一些实施方案中，包含司美格鲁肽的药物制剂适合储存在双室医疗设备中并使用双室医疗设备给药，其中后者还在单独的室中包含本文公开的包含卡格列肽的药物制剂。
在一些实施方案中，所述制剂包含0.1-10mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含1-9mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含2-8mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含3-7mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含4-6mg/ml司美格鲁肽。
在一些实施方案中，所述制剂包含0.1-5mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含0.5-5.0mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含4.0-5.5mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含4.5-6.0mg/ml司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含4.5-5.0mg/ml司美格鲁肽。
在优选的实施方案中，所述制剂包含约0.5mg/ml、约1.0mg/ml、约2.0mg/ml、约3.4mg/ml或约4.8mg/ml的司美格鲁肽。
在一些实施方案中，司美格鲁肽的浓度为0.5-10mg/ml或0.01-3.5mg/ml所述药物制剂。在一些实施方案中，司美格鲁肽的浓度为0.5mg/ml，或者1mg/ml，或者1.5mg/ml，或者2mg/ml，或者2.5mg/ml，或者3mg/ml，或者3.5mg/ml。
在一些实施方案中，所述制剂包含不超过10mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过9mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过8mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过7mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过6mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过5mg/ml。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过4mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过3mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过2mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含不超过1mg/ml的司美格鲁肽。
在一些实施方案中，所述制剂包含至少0.5mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少1mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少2mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少3mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少4mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少5mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少6mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少7mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少8mg/ml的司美格鲁肽。在一些实施方案中，所述制剂包含至少9mg/ml的司美格鲁肽。
在优选的实施方案中，所述制剂包含4.8mg/ml司美格鲁肽。
所述制剂可包含一种或多种药学上可接受的辅料。
包含司美格鲁肽的药物制剂的pH必须始终大于约5.9，以确保司美格鲁肽保持可溶于水(见图2)。包含司美格鲁肽的药物制剂在储存期间和给药期间的pH必须大于约5.9。
在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂的pH在6-9的范围内。在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂的pH在6.5-8.5的范围内。在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂的pH在pH 7.0-8.2，如pH 7.0-8.0，如pH 7.0-7.8的范围内。在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂的pH约为7.4。pH 7-8，例如约pH 7.4的司美格鲁肽的配制确保了这种活性药物成分的化学稳定性以及物理稳定性。
在一些实施方案中，pH是在室温下，例如在15-25℃下测量的。在一些实施方案中，所述药物制剂包含pKa接近于溶液所需pH的缓冲剂。
在一些实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。该磷酸盐缓冲剂可选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和/或磷酸三钾。
磷酸盐缓冲剂的浓度可以大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如25-35mM，如约30mM。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含张度剂。张度剂的目的可以是当制剂被注射到体内时保护活组织。例如，张度剂的存在可以使注射相对无痛，或防止坏死。张度剂可选自丙二醇、氯化钾和/或氯化钠。在一些实施方案中，所述制剂包含张度剂，如丙二醇或氯化钠。在一些实施方案中，该张度剂是丙二醇和/或氯化钠。在一些实施方案中，该张度剂不是丙二醇。在一些实施方案中，该张度剂是氯化钠和/或氯化钾。在一些实施方案中，该张度剂是氯化钠。
张度剂的浓度可以使得在体内达到等渗性。在优选的实施方案中，该张度剂是浓度足以达到等渗性的氯化钠。
在一些实施方案中，所述张度剂是浓度为4.5-8.5mg/ml，如5.0-8.5mg/ml，如5.5-8.5mg/ml，如6.0-8.5mg/ml，如7.0-8.25mg/ml，如4.5-7.0，如5.0-7.5mg/ml，如5.0-7.0mg/ml，如5.5-7mg/ml，如6.4-7.9mg/ml，如6.4-7.5mg/ml，如6-7mg/ml，如高于6.4mg/ml，如约5.4mg/ml，如约6.4mg/ml，如约6.7mg/ml的氯化钠。
在一些实施方案中，所述张度剂是浓度为5.5-11mg/ml，如约8.2mg/ml的氯化钾。
在一些实施方案中，所述制剂不包含其他张度剂。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含组氨酸。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为0-20mM，或者0.5-20mM，或者0.5-15mM，或者0.5-10mM。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为1-20mM，如2-20mM，如2-15mM，如2-10mM，如5-20mM，如5-15mM，如5-10mM，如10-20mM，如10-15mM。在一些实施方案中，组氨酸的浓度为5-15mM，如8-12mM，如约10mM。
所述水性司美格鲁肽制剂包含注射用水(WFI)。该司美格鲁肽制剂可包含超过60％w/w的水，如超过90％w/w的水，如90-99％w/w的水，如91-99％w/w的水，如92-99％w/w的水，如93-99％w/w的水，如94-99％w/w的水，如95-99％w/w的水，如96-99％w/w的水，如97-99％w/w的水，如98-99％w/w的水；如至少91％w/w的水，如至少92％w/w的水，如至少93％w/w的水，如至少94％w/w的水，如约95％w/w的水，如至少95％w/w的水，如约96％w/w的水，如至少96％w/w的水，如约97％w/w的水，如至少97％w/w的水，如约98％w/w，如至少98％w/w的水。
所述药物制剂可进一步包含一种或多种用于调节pH的试剂，如NaOH和/或HCl。
在一些实施方案中，本文公开的药物制剂不包含防腐剂。在一些实施方案中，该制剂基本上不含防腐剂。在一些实施方案中，该药物制剂不包含苯酚。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)张度剂，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。在一些实施方案中，该张度剂是氯化钠。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)作为张度剂的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.01-3.5mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)2-12mg/ml氯化钠，如3-12mg/ml，如4-12mg/l，如5-12mg/ml，如6-12mg/ml氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)5.0-7.0mg/ml氯化钠，如5.4或6.7mg/ml，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)氯化钠，d)磷酸盐，e)注射用水，f)组氨酸，和任选的NaOH/HCl以达到pH 7-8，例如约pH 7.4。
在一些实施方案中，所述药物制剂包含a)司美格鲁肽，如0.1-10mg/ml司美格鲁肽或0.5-10mg/ml司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)大约或高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，和f)组氨酸。
在一些实施方案中，所述药物制剂由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸(盐)，并且所述制剂任选地具有6-10，如7-8的pH。
在一些实施方案中，所述药物制剂由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水，任选地f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸(盐)，并且所述制剂任选地具有7-8的pH。
在一些实施方案中，所述药物制剂由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，f)组氨酸，任选地g)一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸(盐)如乙酸钠或乙酸，并且所述制剂任选地具有6-10，如7-8的pH。
在一些实施方案中，所述药物制剂由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少60％的水，任选地f)一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸(盐)，并且所述制剂任选地具有6-10，如7-8的pH。
在一些实施方案中，所述药物制剂由或基本上由以下物质组成：a)司美格鲁肽，任选地b)不超过0.1％(w/w)的苯酚，c)高于6.4mg/ml的氯化钠，d)缓冲剂，e)至少97％的水(如97-99％)，任选地f)一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl、NaOH或乙酸(盐)，并且所述制剂任选地具有6-10，如7-8的pH。
在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂用于肠胃外给药。在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂用于皮下给药。
在一些实施方案中，所述司美格鲁肽制剂用于注射设备中。
合适的医疗设备
医疗设备可用于在单次注射中施用预定剂量的卡格列肽以及预定剂量的司美格鲁肽。医疗设备可用于在单次注射中施用单剂量如单次有效剂量的卡格列肽以及单剂量如单次有效剂量的司美格鲁肽。医疗设备可用于在单次注射中施用卡格列肽药物制剂以及司美格鲁肽药物制剂。该医疗设备可以是或包括可变容量的药物贮器或药物递送设备，并且可以包括第一室和第二室，第一室和第二室在医疗设备的储存或注射前状态下是流体断开的。例如，该医疗设备可以是双室设备，其包括沿参考轴线延伸的管状壁部分，其中第一室和第二室沿参考轴线连续布置。该双室设备可以在远端与近端之间延伸，并且可以进一步包括布置在远端处的药物出口部分。
第一弹性体塞子可以布置成与药物出口部分和近端之间的管状壁密封接触，以将第一室限定为远侧室。第二弹性体塞子可以布置成与第一弹性体塞子和近端之间的管状壁密封接触，以将第二室限定为近侧室。
基于通过提供具有小物理尺寸的医疗设备来提高用户便利性的期望，并且考虑到卡格列肽药物制剂和司美格鲁肽药物制剂的选择的相应浓度和预期的临床相关比率，远侧室可包含司美格鲁肽药物制剂，而近侧室可包含卡格列肽药物制剂。从稳定性的角度来看，在考虑填充两个室的过程时，这种特定的组合可能更有利，因为卡格列肽药物制剂比司美格鲁肽药物制剂具有更高的表面反应性，并且难以避免通过常规的填充方法在远侧室中引入一定量的空气。
所述双室设备还可包括通道装置(means)，该通道装置允许液体从近侧室经过和/或通过第一弹性体塞子通向远侧室。例如，管状壁可包括旁路几何结构，当第一弹性体塞子相对于管状壁处于特定的旁路位置时，其允许液体从近侧室经过第一弹性体塞子通向远侧室。在这种情况下，第一弹性体塞子在双室设备的注射前状态下布置在旁路几何结构的近侧，并且适于为了剂量施用事件而向旁路位置移动。
药物出口部分可以配置成允许液体药物通过注射针排出，或者作为高压射流通过喷嘴排出。在前者的情况下，注射针可以预先布置在，例如预先附接到药物出口部分，或者药物出口部分可以适于接纳注射针。药物出口部分可以是流体密封的，例如通过可穿透的自密封隔膜。
所述双室设备还可包括药物排出装置，该药物排出装置包括活塞杆，该活塞杆是可致动的，以向第二弹性体塞子施加驱动力。药物排出装置还可包括能量装置，例如可释放以致动活塞杆的弹簧构件。
在一些实施方案中，所述双室设备是注射器设备。在一些实施方案中，所述双室设备是笔式注射器设备。在WO 2010/139793、WO2012/089445和US 4,394,863中公开了不同双室设备的示例。
或者，所述医疗设备可以是双贮器设备，其包括限定第一室的第一贮器和限定第二室的第二贮器。第一贮器可包括沿第一参考轴线延伸的第一管状壁部分、第一药物出口部分和布置成与第一管状壁密封接触的第一弹性体塞子。第二贮器可包括沿第二参考轴线延伸的第二管状壁部分、第二药物出口部分和布置成与第二管状壁密封接触的第二弹性体塞子。第一参考轴线可以平行于第二参考轴线。
双贮器设备还可包括针歧管，用于允许流体从第一药物出口部分和第二药物出口部分输送到单个皮肤界面元件。
针歧管可包括多个流体互相连通的通道，所述通道包括被配置为与第一药物出口部分流体连通的第一入口通道，被配置为与第二药物出口部分流体连通的第二入口通道，以及呈皮下注射针形式的出口通道。
双贮器设备还可包括药物排出装置，该药物排出装置用于顺序或同时推进第一管状壁部分内的第一弹性体塞子和第二管状壁部分内的第二弹性体塞子。
双贮器设备的示例性实施方案在WO 2017/114921中公开。
在一些实施方案中，上述任一种设备中的管状壁部分由玻璃制成。在一些实施方案中，管状壁部分朝向药物出口部分变窄。在一些实施方案中，药物出口部分包括由玻璃制成的壁部分。
因此，通过使用如上所述的医疗设备，卡格列肽和司美格鲁肽药物制剂在储存期间被物理分开并且防止其混合，直到使用者开始剂量施用事件并导致这两种药物制剂通过单个注射针排出。该医疗设备为需要治疗的受试者提供了便利，从而有利于依从性。
为了避免任何疑问，在上下文中，术语“远侧”和“近侧”表示药物递送设备、医疗贮器或针单元处的位置或沿着它们的方向，其中“远侧”是指药物出口端，而“近侧”是指与药物出口端相对的一端。此外，在本文件的全文中，术语“塞子”、“活塞”和“柱塞”可互换使用，以指代贮器主体中的可移动密封部件。
图1是根据本发明示例性实施方案的药物贮器1的纵向剖视图。药物贮器1被描绘为处于注射前状态。
药物贮器1具有大致圆柱形的贮器主体2，其具有旁路通道3和变窄的远端部分4。注射针5固定到远端部分4并建立与贮器出口6的流体连通。前活塞8布置在贮器出口6与开口近端7之间的贮器主体2中，并且由此由贮器出口6、包括旁路通道3的贮器主体2的前部和前活塞8限定了前室10。后活塞9布置在前活塞8与开口近端7之间的贮器主体2中，并且由此由前活塞8、贮器主体2的中部和后活塞9限定了后室11。后活塞9具有适于接纳活塞杆(未示出)的端部的空腔13。值得注意的是，在其他示例性实施方案中，后活塞没有空腔，因此类似于前活塞。在这些实施方案中，活塞杆适于抵接后活塞的横向端面。
构成远侧室的前室10容纳包含司美格鲁肽的中性或微碱性液体药物制剂18，而构成近侧室的后室11容纳包含卡格列肽的酸性液体药物制剂19。
在使用中，当将活塞杆插入空腔13中并通过活塞杆向后活塞9施加足够大的指向远侧的力时，后活塞9将开始运动，并且由于酸性液体药物制剂的不可压缩性，力将传递到前活塞8上，因此前活塞8也将被激活。因此，后室11在贮器主体2内移位，而一定体积的中性或微碱性液体药物制剂18通过注射针5被推出，直到前活塞8到达旁路通道3，在该点处，当活塞杆继续向后活塞9施加驱动力时，酸性液体药物制剂19被迫进入旁路通道3并经过前活塞8。
当后活塞9接近前活塞8时，后室11最终塌缩(collapses)，并且酸性液体药物制剂19被逐渐转移到前室10，在前室10中，它与中性或微碱性液体药物制剂18的剩余物混合。
当后室11完全塌缩时，随着后活塞9在活塞杆的影响下将前活塞8在贮器主体2中进一步向远侧推动，混合物通过注射针5从前室10中排出。排出继续进行，直到前活塞8到达贮器出口6处的贮器主体2的收缩部。
在优选的实施方案中，将包含司美格鲁肽的药物制剂储存在双室设备的远侧室中(最靠近针头)。存在于远侧室中的司美格鲁肽药物制剂的体积可以是400-600μl，如约500-550μl。存在于远侧室中的司美格鲁肽药物制剂的体积可以使得确保约500μl的可抽取体积。
在一些实施方案中，司美格鲁肽药物制剂的可抽取体积提供约0.125至约5.0mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积提供约0.125mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于0.2-0.3mg，如约0.25mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.3mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.4mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于0.4-0.6mg，如约0.5mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.6mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.7mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.8mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.85mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.9mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于0.9-1.1mg，如约1.0mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.1mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.2mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.3mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.4mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.5mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.6mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于1.6-1.8mg，如约1.7mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.8mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.9mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.0mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.1mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.2mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.3mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于2.3-2.5mg，如约2.4mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.5mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.6mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.7mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.8mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.9mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.0mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.1mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.2mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.3mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.4mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.5mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.6mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.7mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.8mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.9mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.0mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.1mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.2mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.3mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.4mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.5mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.6mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.7mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.8mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.9mg司美格鲁肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约5.0mg司美格鲁肽的剂量。
在优选的实施方案中，将包含卡格列肽的药物制剂储存在双室设备的近侧室中(最远离针头)。存在于近侧室中的卡格列肽药物制剂的体积可以是200-300μl，如250-300μl。存在于近侧室中的卡格列肽药物制剂的体积可以使得确保约250μl的可抽取体积。
在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.08至约5.0mg卡格列肽的剂量，如约0.125mg至约5.0mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.08mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积提供约0.125mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.25mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.3mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.4mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.5mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.6mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.7mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.8mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.85mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约0.9mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.0mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.1mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.2mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.3mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.4mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.5mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.6mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.7mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.8mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约1.9mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.0mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.1mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.2mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.3mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.4mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.5mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.6mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.7mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.8mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约2.9mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.0mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.1mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.2mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.3mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.4mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.5mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.6mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.7mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.8mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约3.9mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.0mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.1mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.2mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.3mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.4mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.5mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.6mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.7mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.8mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约4.9mg卡格列肽的剂量。在一些实施方案中，可抽取体积对应于约5.0mg卡格列肽的剂量。
在一些实施方案中，存在于设备的一个室中的卡格列肽制剂中卡格列肽的浓度大于该设备的另一个室中的司美格鲁肽制剂中司美格鲁肽的浓度。
医学应用
本文公开的制剂用于医药。
本文公开的包含卡格列肽的水性药物制剂和本文公开的包含司美格鲁肽的水性药物制剂用于医药。
本文公开了用于医药的卡格列肽与司美格鲁肽的组合。
本文公开了用于预防或治疗医学病症或疾病如糖尿病或肥胖症的方法，其中将卡格列肽与司美格鲁肽的组合施用于有需要的受试者。
本文公开了用于预防或治疗医学病症或疾病的方法，其中将本文公开的液体药物制剂施用于有需要的受试者。
如本文所用的，术语“治疗”是指对任何有需要的人类或其他脊椎动物受试者的医药治疗。所述受试者预期已经经历了由执业医师或兽医执业医师进行的体格检查，该执业医师已经给出了初步或明确的诊断，该诊断指明所述特定治疗的使用对所述人类或其他脊椎动物的健康是有益的。根据受试者健康的现状，所述治疗的时间安排和目的可随个体而异。因此，所述治疗可以是预防性的(防止性的)、姑息性的、对症的和/或治愈性的。
卡格列肽与司美格鲁肽的组合和/或本文公开的卡格列肽和司美格鲁肽制剂可用于：
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病和相关症状，如高血糖症、2型糖尿病、糖耐量减低、1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、MODY(青年成熟发作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于减少HbA1c；
(ii)延缓或预防糖尿病进展，如2型糖尿病的进展，延缓糖耐量减低(IGT)进展成需要胰岛素的2型糖尿病，和/或延缓无需胰岛素的2型糖尿病进展成需要胰岛素的2型糖尿病；
(iii)例如通过减少食物摄入、减轻体重、抑制食欲、诱导饱腹感来预防和/或治疗饮食失调，如肥胖症；治疗或预防暴食症、饮食冲动、神经性贪食症和/或由抗精神病药或类固醇给药诱发的肥胖症；减少胃运动；和/或延缓胃排空；
(iv)预防和/或治疗心血管疾病，如延缓或减少选自心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、血运重建、因不稳定型心绞痛而住院以及因心力衰竭而住院的主要不良心血管事件(MACE)的发展；
(v)预防和/或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；
(vi)预防和/或治疗认知障碍，如阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，所述适应症是(i)。在一些实施方案中，所述适应症是(ii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iii)。在又一个特定方面，所述适应症是(iv)。在又一个特定方面，所述适应症是(v)。在又一个特定方面，所述适应症是(vi)。在一些实施方案中，所述适应症是2型糖尿病和/或肥胖症。
通常，所有罹患肥胖症的受试者也被认为罹患超重。本文公开了用于治疗或预防肥胖症的方法。本文公开了本文公开的制剂用于治疗或预防肥胖症的用途。在一些实施方案中，罹患肥胖症的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。
身体质量指数(BMI)是基于身高和体重的体脂量度。计算公式是BMI＝以千克为单位的体重/以米为单位的身高2。罹患肥胖症的人类受试者可具有≥30的BMI；该受试者也可被称为肥胖的。在一些实施方案中，患有肥胖症的人类受试者可具有≥35的BMI或在≥30至<40范围内的BMI。在一些实施方案中，该肥胖症为重度肥胖症或病态肥胖症，其中该人类受试者可具有≥40的BMI。
本文公开了任选地在至少一种体重相关共病的存在下治疗或预防超重的方法。本文公开了本文公开的制剂任选地在至少一种体重相关共病的存在下用于治疗或预防超重的用途。
在一些实施方案中，罹患超重的受试者是人，如成人或儿科病人(包括婴儿、儿童和青少年)。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者可具有≥25的BMI，如≥27的BMI。在一些实施方案中，罹患超重的人类受试者具有在25至<30范围内或在27至<30范围内的BMI。
升高的BMI增加了个体患上多种疾病或共病中的任一种的风险。体重相关共病可以是以上提到的疾病中的一种或其组合。在一些实施方案中，体重相关共病选自高血压、糖尿病(如2型糖尿病)、血脂异常、高胆固醇和阻塞性睡眠呼吸暂停。
本文公开了减轻体重的方法。将要经历体重减轻的人可具有≥25的BMI，如≥27的BMI或≥30的BMI。在一些实施方案中，将要经历体重减轻的人可具有≥35的BMI或≥40的BMI。术语“体重减轻”可包括肥胖症和/或超重的治疗或预防。
在一些实施方案中，本文公开的司美格鲁肽和卡格列肽药物制剂的给药可在初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)或27kg/m2或更高(超重)的成年患者中，在至少一种体重相关共病(例如高血压、2型糖尿病或血脂异常)的存在下，用作用于长期体重管理的低热量饮食和增加身体活动的辅助手段。
在一些实施方案中，本文公开的司美格鲁肽和卡格列肽药物制剂的给药在治疗开始的26周内可导致>15％的体重减轻，如>20％的体重减轻，如>25％的体重减轻，如>30％的体重减轻，如约15-40％的体重减轻，如约20-35％的体重减轻，如约25-30％的体重减轻。
在一些实施方案中，本文公开的司美格鲁肽和卡格列肽的固定剂量组合在治疗开始的26周内可导致>15％的体重减轻，如>20％的体重减轻，如>25％的体重减轻，如>30％的体重减轻，如约15-40％的体重减轻，如约20-35％的体重减轻，如约25-30％的体重减轻。
剂量
如上所述，合适的医疗设备可用于向有需要的个体施用司美格鲁肽和卡格列肽。
在一些实施方案中，可以将有效量的司美格鲁肽与有效量的卡格列肽一起施用于有需要的个体。
在一些实施方案中，所述剂量大约每周施用一次。在一些实施方案中，两次固定剂量之间的间隔可以是约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或约10天。在优选的实施方案中，大约每7天一次(每周一次)施用固定的维持剂量。
在一些实施方案中，将剂量施用于具有以上列出的任何一种适应症的个体。在一些优选的实施方案中，将剂量施用于患有肥胖症(身体质量指数[BMI]≥30kg/m2)的个体。在一些优选的实施方案中，将剂量施用于超重(BMI≥27kg/m2–<30kg/m2)并且具有至少一种体重相关共病的个体。
在一些实施方案中，每周一次的治疗导致统计学上显著的、剂量依赖性的体重减轻。
在治疗开始后，向有需要的个体施用递增剂量的卡格列肽和/或司美格鲁肽可能是有益的。一旦个体适应了该治疗，则向有需要的个体施用维持剂量的卡格列肽和司美格鲁肽可能是有益的。
在一些实施方案中，治疗是每周一次并且剂量递增期为16周。
在一些实施方案中，治疗是每周一次并且剂量递增是大约每周一次。
在一些实施方案中，治疗是每周一次并且剂量递增是大约每隔一周一次。
在一些实施方案中，治疗是每周一次并且剂量递增是大约每三周一次。
在一些实施方案中，治疗是每周一次并且剂量递增是大约每四周一次。
在一些实施方案中，递增剂量的卡格列肽与递增剂量的司美格鲁肽一起施用。
在一些实施方案中，递增剂量的卡格列肽与固定剂量的司美格鲁肽一起施用。
在一些实施方案中，递增剂量的卡格列肽与2.4mg司美格鲁肽一起施用。
施用的卡格列肽的剂量可以是0.025-5.0mg。
施用的卡格列肽的剂量可以是0.08-5.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.08mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.125mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.16mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.25mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.5mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量至少为0.6mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为0.85mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.1mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.2mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为1.2mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.3mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.4mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.5mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.6mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.7mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.8mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为1.9mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.1mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.2mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.3mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.5mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.6mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.7mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.8mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为2.9mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.1mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.2mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.3mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.4mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.5mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.6mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.7mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.8mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为3.9mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.1mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.2mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.3mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.4mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.5mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为4.5mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.6mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.7mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.8mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为4.9mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽的剂量为5.0mg。
施用的司美格鲁肽的剂量可以是约0.05-5mg，如至少0.5mg司美格鲁肽。
施用的司美格鲁肽的剂量可以是约0.25-3.0mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为0.25mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为0.5mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量至少为0.6mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为0.85mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为1.0mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为1.2mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为1.5mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为1.7mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，施用的司美格鲁肽的剂量为3.0mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽与司美格鲁肽之比为1:2。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.125mg且司美格鲁肽的剂量为0.25mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.25mg且司美格鲁肽的剂量为0.5mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.5mg且司美格鲁肽的剂量为1.0mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.85mg且司美格鲁肽的剂量为1.7mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为1.2mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为1.2mg且司美格鲁肽的维持剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，施用的卡格列肽与司美格鲁肽之比为1:1。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.25mg且司美格鲁肽的剂量为0.25mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.5mg且司美格鲁肽的剂量为0.5mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为1.0mg且司美格鲁肽的剂量为1.0mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为1.7mg且司美格鲁肽的剂量为1.7mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.16mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.3mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为0.6mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为1.2mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为1.2mg且司美格鲁肽的维持剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为2.4mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为2.4mg且司美格鲁肽的维持剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的剂量为4.5mg且司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽的维持剂量为4.5mg且司美格鲁肽的维持剂量为2.4mg。
在一些实施方案中，卡格列肽以0.16mg的初始剂量每周一次施用，然后每隔一周递增至0.3mg、0.6mg、1.2mg和2.4mg的后续给药水平，直至达到每周一次2.4mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，卡格列肽以0.3mg的初始剂量每周一次施用，然后每隔一周递增至0.6mg、1.2mg和2.4mg的后续给药水平，直至达到每周一次2.4mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，卡格列肽以0.3mg的初始剂量每周一次施用，然后递增至0.6mg、1.2mg、2.4mg和4.5mg的后续给药水平，直至达到每周一次4.5mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，每周一次施用0.25mg卡格列肽，并且每四周递增至0.5mg的后续给药水平，然后是每周一次1.0mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，每周一次施用0.25mg卡格列肽，并且每四周递增至0.5mg的后续给药水平，然后递增至每周一次1.2mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，每周一次施用0.25mg卡格列肽，并且每四周递增至0.5mg、1.0mg和1.7mg的后续给药水平，直至达到每周一次2.4mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，每周一次施用0.25mg司美格鲁肽，并且每四周递增至0.5mg、1.0mg和1.7mg的后续给药水平，直至达到每周一次2.4mg的目标/维持剂量。
在一些实施方案中，每周一次施用0.25mg卡格列肽和0.25mg司美格鲁肽，持续四周(第0-3周)，并且每四周递增至0.5mg卡格列肽和0.5mg司美格鲁肽(第4-7周)、1.0mg卡格列肽和1.0mg司美格鲁肽(第8-11周)以及1.7mg卡格列肽和1.7mg司美格鲁肽(第12-15周)的后续给药水平，直至达到每周一次2.4mg卡格列肽和2.4mg司美格鲁肽(第16周及之后)的目标/维持剂量。
在本文中，关于数字或区间给出的具体值可被解释为具体值或近似值(例如，当某些量可以按重量提供时，具体值加减10％、15％或20％；例如，当测量pH时，加减0.4)。
实施方案
以下是本发明的非限制性实施方案：
1.水性卡格列肽制剂，其包含：
-卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；
-90-99％w/w的水；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
2.水性卡格列肽制剂，其包含：
-浓度为0.1-20mg/ml的卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；且
-pH为3.5-4.5，如pH 4.0。
3.根据前述实施方案中任一项所述的制剂，其为包含0.1-20mg/ml，如约1.0mg/ml，如约2.0mg/ml，如至少2mg/ml，如约4.0mg/ml，如约4.8mg/ml，如约6.8mg/ml，如约9.6mg/ml，如约18mg/ml浓度的卡格列肽的药物制剂。
4.根据前述实施方案中任一项所述的制剂，其为包含单剂量的卡格列肽的药物制剂。
5.根据前述实施方案中任一项所述的制剂，其为包含有效剂量的卡格列肽的药物制剂。
6.水性卡格列肽制剂，其包含：
-单剂量的卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
7.水性卡格列肽制剂，其包含
-单次有效剂量的卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
8.根据实施方案4-7中任一项所述的制剂，其中卡格列肽的所述剂量为0.025-5.0mg，如0.08-5.0mg，如约0.125mg，如约0.16mg，如约0.25mg，如约0.5mg，如至少约0.6mg，如约0.85mg，如约1.0mg，如约1.1mg，如约1.2mg，如约1.3mg，如约1.4mg，如约1.5mg，如约1.6mg，如约1.7mg，如约1.8mg，如约1.9mg，如约2.0mg，如约2.1mg，如约2.2mg，如约2.3mg，如约2.4mg，如约2.5mg，如约2.6mg，如约2.7mg，如约2.8mg，如约2.9mg，如约3.0mg，如约3.1mg，如约3.2mg，如约3.3mg，如约3.4mg，如约3.5mg，如约3.6mg，如约3.7mg，如约3.8mg，如约3.9mg，如约4.0mg，如约4.1mg，如约4.2mg，如约4.3mg，如约4.4mg，如约4.5mg，如约4.6mg，如约4.7mg，如约4.8mg，如约4.9mg，如约5.0mg卡格列肽。
9.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述缓冲剂为2-10mM，如2.5-10mM，如2.5-5mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2.5-7.5mM，如2-7mM，如2-6mM，如4-6mM，如约5mM的浓度的谷氨酸/谷氨酸盐。
10.根据实施方案1-8中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述缓冲剂为约2-35mM，如约2-30mM，如2-25mM，如2-20mM，如2-15mM，如2-10mM，如2.5-10mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如约2.5-5mM，如约5mM的浓度的乳酸/乳酸盐。
11.根据实施方案1-8中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述缓冲剂为约2-10mM，如2.5-10mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如2.5-5.0mM，如约5mM的浓度的乙酸/乙酸盐。
12.根据实施方案1-9中任一项所述的制剂，其包含
-浓度为0.1-20mg/ml，如0.32-18mg/ml，如0.5-18mg/ml，如约9.6mg/ml的卡格列肽；
-浓度为2-10mM，如2.5-10mM，如2.5-5mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2.5-7.5mM，如2-7mM，如2-6mM，如4-6mM，如约2.5-5.0mM，如约5mM的谷氨酸/谷氨酸盐。
13.根据实施方案1-8或10中任一项所述的制剂，其包含
-浓度为0.1-20mg/ml，如0.32-18mg/ml，如约9.6mg/ml的卡格列肽；和
-浓度为约2-35mM，如约2-30mM，如2-25mM，如2-20mM，如2-15mM，如2-10mM，如2.5-10mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如2.5-5.0mM，如约5mM的乳酸/乳酸盐。
14.根据实施方案1-8或11中任一项所述的制剂，其包含
-浓度为0.1-20mg/ml，如约15-20mg/ml，如约18mg/ml的卡格列肽，
-浓度为约2-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2-7mM，如2-6mM，如约2.5-5.0mM的乙酸/乙酸盐。
15.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其进一步包含张度剂。
16.根据实施方案15所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂选自甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖。
17.根据实施方案15-16中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂选自甘油、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖。
18.根据实施方案15-17中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂的浓度使得达到等渗性。
19.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是甘油。
20.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中甘油的浓度为20-31mg/ml，如约24mg/ml。
21.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是甘露醇。
22.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中甘露醇的浓度为40-60mg/ml，如约46mg/ml。
23.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是丙二醇。
24.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中丙二醇的浓度为17-26mg/ml，如约20mg/ml。
25.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是山梨糖醇。
26.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中山梨糖醇的浓度为40-60mg/ml，如约46mg/ml。
27.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是蔗糖。
28.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中蔗糖的浓度为73-105mg/ml，如约83mg/ml。
29.根据实施方案15-18中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述张度剂是海藻糖。
30.根据前述实施方案所述的卡格列肽制剂，其中海藻糖的浓度为73-105mg/ml，如约83mg/ml。
31.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其包含超过90％w/w的水，如90-99％w/w的水，如90-99％w/w的水，如91-99％w/w的水，如92-99％w/w的水，如93-99％w/w的水，如94-99％w/w的水；如超过91％w/w的水，如超过92％w/w的水，如超过93％w/w的水，如超过94％w/w的水，如约95％w/w的水，如超过95％w/w的水，如约96％w/w的水，如超过96％w/w的水，如约97％w/w的水，如超过97％w/w的水，如约98％w/w的水，如超过99％w/w的水。
32.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述制剂包含一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl和/或NaOH。
33.根据前述实施方案中任一项所述的制剂，其中所述卡格列肽是药学上可接受的盐的形式。
34.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中在储存期间生成较少的杂质。
35.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述制剂获得改善的化学稳定性。
36.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述制剂获得改善的物理稳定性。
37.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述制剂获得改善的化学和物理稳定性。
38.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其中在储存期间生成较少的HMWP。
39.根据前述实施方案中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于注射设备中。
40.根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于医药。
41.根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于肠胃外给药。
42.根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于皮下给药。
43.水性司美格鲁肽制剂，其包含：
-司美格鲁肽；
-不超过0.1％(w/w)的苯酚；
-氯化钠和/或氯化钾以达到等渗性；
-缓冲剂；且
-pH为7-8。
44.根据前述实施方案所述的司美格鲁肽制剂，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
45.水性司美格鲁肽制剂，其包含：
-司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；
-90-99％w/w的注射用水；且
-pH为7.0-8.0，例如约7.4。
46.水性司美格鲁肽制剂，其包含：
-浓度为0.1-10mg/ml的司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；且
-pH为7-8，例如约7.4。
47.根据实施方案45-46中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其包含浓度为0.1-10mg/ml，如0.5-10mg/ml，如0.5-5.0mg/ml，如0.5-4.8mg/ml，如约0.5mg/ml，如约1mg/ml，如约2mg/ml，如约3.4mg/ml，如约4.8mg/ml的司美格鲁肽。
48.根据实施方案45-47中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其为包含单剂量的司美格鲁肽的药物制剂。
49.根据实施方案45-48中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其为包含有效剂量的司美格鲁肽的药物制剂。
50.根据实施方案45-49中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中司美格鲁肽的所述剂量为约0.05-5mg，如约0.125-5.0mg，如约0.25-3.0mg，如约0.125mg，如约0.2-0.3mg，如约0.25mg，如约0.4mg，如约0.5mg，如约0.4-0.6mg，如约0.6mg，如约0.7mg，如约0.8mg，如约8.5mg，如约0.9mg，如约1.0mg，如约1.1mg，如约1.2mg，如约1.3mg，如约1.4mg，如约1.5mg，如约1.6mg，如约1.7mg，如约1.8mg，如约1.9mg，如约2.0mg，如约2.1mg，如约2.2mg，如约2.3mg，如约2.4mg，如约2.5mg，如约2.6mg，如约2.7mg，如约2.8mg，如约2.9mg，如约3.0mg。
51.根据实施方案45-50中任一项所述的制剂，其中所述司美格鲁肽是药学上可接受的盐的形式。
52.根据实施方案45-51中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠，磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
53.根据实施方案45-52中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂是磷酸氢二钠二水合物。
54.根据实施方案45-53中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述磷酸盐缓冲剂的浓度高于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM。
55.根据实施方案45-54中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其进一步包含组氨酸。
56.根据实施方案55所述的司美格鲁肽制剂，其中组氨酸的浓度小于约20mM，如1-20mM，如5-15mM，如8-12mM，如约10mM。
57.根据实施方案45-56中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其进一步包含张度剂。
58.根据实施方案57所述的司美格鲁肽制剂，其中所述张度剂选自丙二醇、氯化钾和/或氯化钠。
59.根据实施方案57-58中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述张度剂是氯化钠。
60.根据实施方案57-58中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述张度剂是氯化钾。
61.根据前述实施方案所述的司美格鲁肽制剂，其中所述张度剂是氯化钠和氯化钾。
62.根据实施方案57-61中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述张度剂的浓度使得达到等渗性。
63.根据实施方案59、61或62中任一项所述的司美格鲁肽药物制剂，其中氯化钠的浓度为4.5-8.5mg/ml，如5.0-8.5mg/ml，如5.5-8.5mg/ml，如6.0-8.5mg/ml，如7.0-8.25mg/ml，如4.5-7.0mg/ml，如5.0-7.5mg/ml，如5.0-7.0mg/ml，如5.5-7mg/ml，如6.4-7.9mg/ml，如6.4-7.5mg/ml，如6-7mg/ml，如高于6.4mg/ml，如约5.4mg/ml，如约6.4mg/ml，如约6.7mg/ml。
64.根据实施方案60-62中任一项所述的司美格鲁肽药物制剂，其中氯化钾的浓度为5.5-11mg/ml，如约8.2mg/ml。
65.根据实施方案45-64中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其包含超过90％w/w的水，如90-99％w/w的水，如91-99％w/w的水，如92-99％w/w的水，如93-99％w/w的水，如94-99％w/w的水，如95-99％w/w的水，如96-99％w/w的水，如97-99％w/w的水，如98-99％w/w的水；如至少91％w/w的水，如至少92％w/w的水，如至少93％w/w的水，如至少94％w/w的水，如约95％w/w的水，如至少95％w/w的水，如约96％w/w的水，如至少96％w/w的水，如约97％w/w的水，如至少97％w/w的水，如约98％w/w，如至少98％w/w的水。
66.根据实施方案45-65中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述制剂包含一种或多种用于调节pH的试剂，如HCl或NaOH。
67.根据实施方案45-66中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述制剂不包含防腐剂。
68.根据实施方案45-67中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述制剂的pH约为7.4。
69.根据实施方案45-68中任一项所述的制剂，其中所述制剂用于肠胃外给药。
70.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述制剂用于皮下给药。
71.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其用于注射设备中。
72.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中在储存期间生成较少的杂质。
73.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中在储存期间生成较少的HMWP。
74.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其中所述制剂获得改善的化学稳定性。
75.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其用于医药。
76.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其用于治疗和/或预防糖尿病、肥胖症、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或心血管疾病。
77.根据实施方案45-68中任一项所述的水性药物制剂，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。
78.根据实施方案45-68中任一项所述的水性药物制剂，其用于治疗和/或预防阿尔茨海默病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或心血管疾病。
79.医疗设备，其在第一室中包含司美格鲁肽并且在第二室中包含卡格列肽，例如在第一室中包含单剂量的司美格鲁肽并且在第二室中包含单剂量的卡格列肽。
80.医疗设备，其包括第一室和第二室，其中所述第一室包含根据实施方案43-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，并且所述第二室包含根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂。
81.根据实施方案79-80中任一项所述的医疗设备，其进一步包括在远端与近端之间沿参考轴线延伸的壁部分，其中所述第一室和所述第二室沿所述参考轴线连续布置在所述壁部分内，使得所述第一室构成远侧室，并且所述第二室构成近侧室。
82.根据实施方案80-81中任一项所述的医疗设备，其在远侧室中包含根据实施方案43-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，并且在近侧室中包含根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂。
83.根据实施方案79-82中任一项所述的医疗设备，其中所述卡格列肽制剂包含乳酸/乳酸盐、乙酸/乙酸盐或谷氨酸/谷氨酸盐作为缓冲剂(pH 3.5-4.5)。
84.根据实施方案79-83中任一项所述的医疗设备，其中所述卡格列肽制剂包含谷氨酸/谷氨酸盐作为缓冲剂。
85.根据实施方案84所述的医疗设备，其中所述卡格列肽制剂进一步包含
-甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，
-NaOH/HCl以达到pH 3.5-4.5，例如约pH 4.0，
-水。
86.根据实施方案79-85中任一项所述的医疗设备，其中所述卡格列肽制剂包含：
-浓度为0.1-20mg/ml，如0.32-18mg/ml的卡格列肽；
-浓度为2-10mM，如2.5-5mM，如约5mM的谷氨酸/谷氨酸盐；
-NaOH/HCl以达到pH 3.5-4.5，例如约pH 4.0；
-水。
87.根据实施方案79-83中任一项所述的医疗设备，其中所述包含卡格列肽的制剂进一步包含
-乳酸/乳酸盐，
-甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖，
-NaOH/HCl以达到pH 3.5-4.5，例如约pH 4.0，
-水。
88.根据实施方案79-83中任一项所述的医疗设备，其中所述包含卡格列肽的制剂包含：
-浓度为0.1-20mg/ml，如0.32-18mg/ml的卡格列肽，
-2.5-10mM，如约5mM的乳酸/乳酸盐，
-甘油以获得等渗性，如24mg/ml，
-NaOH/HCl以达到pH 3.5-4.5，例如约pH 4.0，
-水。
89.根据实施方案79-88中任一项所述的医疗设备，在其远侧室中包含400-600μl，优选约500-550μl的所述司美格鲁肽制剂，并且在其近侧室中包含200-300μl，优选约250-300μl的所述卡格列肽制剂。
90.根据实施方案79-89中任一项所述的医疗设备，其中所述近侧室中的制剂中卡格列肽的浓度大于所述远侧室中的制剂中司美格鲁肽的浓度。
91.根据实施方案79-90中任一项所述的医疗设备，其用于医药。
92.根据实施方案79-90中任一项所述的医疗设备，其用于治疗和/或预防肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病和阿尔茨海默病。
93.医疗设备，其在第一室中包含含有0.1-10mg/ml司美格鲁肽的制剂，并且在第二室中包含含有0.1-20mg/ml卡格列肽的制剂，其用于治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者。
94.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂和根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于医药。
95.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂和根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于治疗和/或预防肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病和/或阿尔茨海默病。
96.根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂和根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者。
97.用于预防和/或治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心血管疾病和/或阿尔茨海默病的方法，其中将根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂和根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂施用于有需要的受试者。
98.用于预防和/或治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者的方法，其中将根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂和根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂施用于有需要的受试者。
99.0.08-5.0mg卡格列肽和0.125-5.0mg司美格鲁肽的有效的固定剂量组合，其用于治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者的方法中，其中所述卡格列肽和司美格鲁肽制剂在单次注射中经肠胃外施用，例如皮下施用。
100.根据实施方案1-38中任一项所述的卡格列肽制剂和根据实施方案45-68中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其用于治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者的方法中，其中所述卡格列肽和司美格鲁肽制剂在单次注射中经肠胃外施用，例如皮下施用。
101.包含0.1-20mg/ml卡格列肽的制剂和包含0.1-10mg司美格鲁肽的制剂，其用于治疗初始身体质量指数(BMI)为30kg/m2或更高(肥胖症)的受试者，或初始BMI为27kg/m2或更高(超重)且具有至少一种体重相关共病的受试者的方法中，其中所述卡格列肽和司美格鲁肽制剂在单次注射中经肠胃外施用，例如皮下施用。
102.根据实施方案91-101中任一项所述的用途，其中在所述单次注射中施用的卡格列肽的剂量为每周0.16mg至4.5mg，如约0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.2mg、1.7mg、2.4mg或4.5mg。
103.根据实施方案91-102中任一项所述的用途，其中在所述单次注射中施用的司美格鲁肽的剂量为约0.25mg、0.5mg、1.0mg、1.7mg或2.4mg。
104.根据实施方案91-103中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽与司美格鲁肽之比(以mg计)为约1:1。
105.根据实施方案91-103中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽与司美格鲁肽之比(以mg计)为约1:2。
106.根据实施方案91-104中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为0.25mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为0.25mg。
107.根据实施方案91-104中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为0.5mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为0.5mg。
108.根据实施方案91-104中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为1.0mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为1.0mg。
109.根据实施方案91-104中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为1.7mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为1.7mg。
110.根据实施方案91-104中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为2.4mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
111.根据实施方案91-103或105中任一项所述的用途，其中施用的卡格列肽的剂量为1.2mg，并且施用的司美格鲁肽的剂量为2.4mg。
112.根据实施方案91-111中任一项所述的用途，其中所述卡格列肽和司美格鲁肽制剂在单次注射中施用，大约每周一次，例如每5-9天一次，例如每6-8天一次，优选每7天一次。
113.根据实施方案91-112中任一项所述的用途，其中：
-每周一次施用0.25mg卡格列肽和0.25mg司美格鲁肽，持续四周(第0-3周)；并且
-每周一次施用0.5mg卡格列肽和0.5mg司美格鲁肽，持续四周(第4-7周)；并且
-每周一次施用1.0mg卡格列肽和1.0mg司美格鲁肽，持续四周(第8-11周)；并且
-每周一次施用1.7mg卡格列肽和1.7mg司美格鲁肽，持续四周(第12-15周)；并且
-此后每周一次施用2.4mg卡格列肽和2.4mg司美格鲁肽。
114.根据实施方案91-113中任一项所述的用途，其中司美格鲁肽和卡格列肽的所述固定剂量组合在治疗开始的26周内导致>15％的体重减轻。
实施例
司美格鲁肽药物产品(DP)的所有组合物如下制备：将缓冲剂(磷酸氢二钠二水合物)、张度剂(丙二醇或NaCl)和组氨酸(如果相关)溶解在水中，并使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至约7.4。将司美格鲁肽原料药(DS)溶解于其中，必要时使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至7.4，并且通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。
卡格列肽药物产品(DP)的所有组合物如下制备：将缓冲剂和张度剂溶解在水中，并使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至约7.4。将卡格列肽原料药(DS)溶解于其中，必要时使用氢氧化钠和/或盐酸将pH调节至4.0，并最终通过经0.22μm无菌过滤器过滤来对组合物进行除菌。
在提及氯丁基橡胶柱塞的情况下，使用了没有空腔的类型，即几何形状与图1中所示的远侧柱塞8相似，无论它是用作远侧柱塞还是近侧柱塞。
实施例1：具有不同缓冲物质或张度剂的卡格列肽制剂中高分子量蛋白质(HMWP)种类的形成速率的研究
进行实验，以确定对于pH 4.0的卡格列肽药物产品制剂，在高分子量蛋白质(HMWP)杂质的形成速率方面最佳的一种或多种缓冲物质，以及最佳的一种或多种张度剂。一般来说，药物肽或蛋白质制剂中HMWP的水平是作为评价制剂稳定性的一部分将要考虑的一个重要参数，并且应使储存期间这种杂质的形成速率最小化。
所研究的缓冲物质是乙酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐和乳酸盐，因为这些缓冲剂的pKa值接近于卡格列肽制剂的最佳pH 4.0。所研究的张度剂是甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖和海藻糖。
对于缓冲物质研究，采用以下一般组成制备了总共38种卡格列肽制剂：
-一种浓度的卡格列肽，如表1-1中所指定的。
-一种浓度的一种缓冲物质，如表1-1中所指定的。
-张度剂：甘油(24mg/ml)。
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的。
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的。
-注射用水(WFI)作为溶剂。
对于张度剂研究，采用以下组成制备了总共六(6)种卡格列肽制剂：
-卡格列肽(9.6mg/ml)
-缓冲物质：谷氨酸盐(5mM，以0.74mg/ml L-谷氨酸的形式添加)
-以下张度剂之一：
ο甘油(24mg/ml)
ο甘露醇(46mg/ml)
ο丙二醇(20mg/ml)
ο山梨糖醇(46mg/ml)
ο蔗糖(83mg/ml)
ο海藻糖(83mg/ml)
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
表1-1：缓冲物质研究中包括的卡格列肽制剂的概述。
Figure BDA0003802033290000501
Figure BDA0003802033290000511
(X)：卡格列肽浓度以及缓冲物质和浓度的指定组合被包括在该研究中。
(–)：卡格列肽浓度以及缓冲物质和浓度的指定组合未被研究。
1以乙酸钠三水合物的形式添加。
2以苯甲酸的形式添加
3以L-谷氨酸的形式添加
4以50％w/w L-乳酸钠溶液的形式添加。
将每种过滤除菌的制剂填充在多个玻璃注射器中，使得每个注射器包含大约280μl卡格列肽制剂，由两个氯丁基橡胶柱塞封闭，以获得液体制剂和初级包装材料的配置(configuration)，该配置对应于在标题为“合适的医疗设备”的章节中描述并且如图1所示的双室预填充注射器的近侧室。
每个注射器在37±2℃下储存12周，并在零时间和储存6、8和12周后分析样品的HMWP含量。
HMWP的分析采用尺寸排阻高效液相色谱(SE-HPLC)方法，其中HMWP种类与主要肽形式分离。使用WATERS HMWP，7.8x 300mm柱进行分析。配制成9.6mg/ml或18mg/ml的卡格列肽浓度的样品在注射前在0.09M磷酸盐溶液(pH 3.6)中稀释为1mg/ml的浓度。配制成0.6mg/ml的卡格列肽浓度的样品原样注射。注射体积为10μl，并且使用500mM氯化钠、10mM磷酸二氢钠一水合物、5mM磷酸和50％(v/v)2-丙醇作为等度洗脱液。流速为0.5ml/min，并且在215nm波长处获得紫外检测。HMWP的含量(占总肽含量的百分比)被计算为HMWP峰面积除以HMWP和主峰的总面积，再乘以100％。
对于每种所研究的制剂，HMWP的形成速率被计算为HMWP含量(以百分比计)作为时间(以周计)的函数的线性回归函数的斜率。
缓冲物质研究的结果在表1-2中呈现。
表1-2：对于每种缓冲物质，在每种缓冲剂浓度和卡格列肽浓度下，在37℃下的HMWP形成速率(百分比/周)
Figure BDA0003802033290000521
(–)：组合未被研究。
以下可从表1-2所示的结果中观察到：
-在缓冲剂浓度和卡格列肽浓度的每种研究组合中，与其他缓冲物质相比，谷氨酸盐导致最低的HMWP形成速率。
-在研究苯甲酸盐时在缓冲剂浓度和卡格列肽浓度的每种研究组合中，与其他缓冲物质相比，苯甲酸盐导致最高的HMWP形成速率。
-在研究所有四种缓冲剂时在缓冲剂浓度和卡格列肽浓度的每种研究组合中，观察到以乙酸盐或乳酸盐作为缓冲物质的制剂的HMWP形成速率相比于含有苯甲酸盐的制剂更接近于含有谷氨酸盐的制剂的HMWP形成速率。
-在研究所有缓冲剂时在卡格列肽浓度最高达9.6mg/ml的每种组合中，与相应的含有乙酸盐的制剂相比，含有乳酸盐的制剂表现出较低的HMWP形成速率。
-在5-10mM范围内的缓冲剂浓度和18mg/ml的卡格列肽浓度的每种组合中，与含有乳酸盐的制剂相比，含有乙酸盐的制剂表现出较低的HMWP形成速率，而在2.5mM的缓冲剂浓度和18mg/ml的卡格列肽浓度的组合中，与含有乙酸盐的制剂相比，含有乳酸盐的制剂表现出较低的HMWP形成速率。
令人惊讶的是，数据显示，相对于乙酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐，选择谷氨酸盐作为卡格列肽制剂中的缓冲物质始终导致最低的HMWP形成速率，这意味着基于该参数，它产生最稳定的卡格列肽制剂。
此外，当卡格列肽浓度为9.6mg/ml且缓冲物质为谷氨酸盐或乳酸盐时，数据显示将缓冲剂浓度从2.5mM增加到5mM导致更低的HMWP形成速率，然而，进一步增加到10mM不导致HMWP形成速率的进一步降低。
此外，数据令人惊讶地显示，相对于乙酸盐、谷氨酸盐或乳酸盐，选择苯甲酸盐作为卡格列肽制剂中的缓冲剂始终导致最高的HMWP形成速率，这意味着基于该参数，它产生最不稳定的卡格列肽制剂。
此外，数据显示，在9.6mg/ml的卡格列肽浓度下选择浓度范围为2.5-5mM的乳酸盐作为缓冲物质导致HMWP形成速率低于选择相同浓度范围的乙酸盐作为缓冲物质时的速率，这意味着基于该参数，它产生更稳定的卡格列肽制剂。
在用5mM谷氨酸盐缓冲的9.6mg/ml卡格列肽制剂中使用不同张度剂的研究的结果在表1-3中呈现。
表1-3：对于每种张度剂，在37℃下的HMWP形成速率(百分比/周)
甘油 甘露醇 丙二醇 山梨糖醇 蔗糖 海藻糖
0.045 0.048 0.043 0.046 0.050 0.046
表1-3中的结果表明，甘油和丙二醇导致最低的HMWP形成速率；然而，对于全部六种所研究的张度剂，速率处于相当的水平。因此可以得出以下结论：所有这六种张度剂都可以使用，而基于该参数不会损害卡格列肽制剂的稳定性。
实施例2：含有不同缓冲物质的卡格列肽制剂的物理稳定性的研究
液体可注射药物制剂应在产品的整个贮存期内保持物理稳定，优选地具有与推荐的长期储存条件(通常在2-8℃下静态储存)相比，在应激条件如较高温度和较高的物理应激下容忍一段时期的可能性。这将允许患者随身携带药物，例如在旅行时，从而提高患者的安全性和患者对用药的依从性。
进行了实验，以确定对于pH 4.0的卡格列肽药物产品制剂，在制剂的物理稳定性方面最佳的一种或多种缓冲物质，该物理稳定性被测量为以下参数随时间的发展：
-制剂中存在的亚可见颗粒的量
-制剂中存在淀粉样蛋白原纤维
亚可见颗粒的量是可注射药物产品中需要考虑的一个重要安全性参数，并且对于肽或蛋白质药物产品，如卡格列肽，该参数的任何发展都应最小化。卡格列肽是已知能够形成淀粉样蛋白原纤维的胰淀素激素的类似物。在肠胃外肽或蛋白质药物产品中应避免此类原纤维的形成，以使患者中免疫原性反应的风险最小化。
所研究的缓冲物质是乙酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐和乳酸盐，因为这些缓冲剂的pKa值接近于卡格列肽的目标pH 4.0。
用以下组成制备了四(4)种卡格列肽制剂，不同之处仅在于缓冲物质：
-卡格列肽：9.6mg/ml.
-浓度为5mM的以下缓冲物质之一：
ο乙酸盐(以乙酸钠三水合物的形式添加)
ο苯甲酸盐(以苯甲酸的形式添加)
ο谷氨酸盐(以L-谷氨酸的形式添加)
ο乳酸盐(以50％w/w L-乳酸钠溶液的形式添加)
-甘油：24mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
将每种过滤除菌的制剂填充在多个玻璃注射器中，使得每个注射器包含大约280μl卡格列肽制剂，由两个氯丁基橡胶柱塞包围，以获得液体制剂和初级包装材料的配置，该配置对应于在标题为“合适的医疗设备”的章节中描述并且如图1所示的双室预填充注射器的近侧室。插入柱塞使得存在约100μl的空气，而卡格列肽产品被两个柱塞包围。
所有注射器都储存在应激储存条件下，该条件在本实验中定义为：
-温度：37±2℃
-物理应激：在储存期间，如表2-1中所指定的，所有注射器都进行了上下颠倒，即来回180°倒置，以使产品在两个柱塞之间来回移动。在室温下以每次完全颠倒(上下)约1秒的速率进行旋转。表2-1中概述的旋转频率和次数对应于平均每天100次完全颠倒，每周5天。
-期限：最长28天(见表2-2)
表2-1.研究期间进行的完全颠倒的频率和次数
天数 完全颠倒次数 天数 完全颠倒次数
0 100<sup>A)</sup> 14 100<sup>A)</sup>
1 100 15 100
2 100 16 100
3 100 17 200
4 100 18 –
5 – 19 –
6 – 20 –
7 100 21 100<sup>A)</sup>
8 100 22 100
9 100 23 100
10 200 24 200
11 – 25 –
12 – 26 –
13 – 27 –
(–)：未进行颠倒。
A)在根据表2-2采样以供分析后进行颠倒。
在表2-2中所示的时间点，分析了四种卡格列肽制剂中每一种的样品的
-亚可见颗粒的含量，采用微流成像(MFI)进行分析
-淀粉样肽原纤维的存在，采用硫代黄素-T(ThT)荧光测定进行分析
对于亚可见颗粒含量的分析，采用MFI法；关于MFI技术原理的更多详细信息，参见例如Sharma,D.K.等人,AAPS J.(2010),12:455-464。对每个样品采用以下程序：
-在环境温度下进行实验。
-将三个注射器的内容物合并到样品容器中。
-首先通过真空抽吸移除后(近侧)柱塞，然后将液体移液到样品容器中，由此从每个注射器中取出液体。
-将样品转移到96深孔板中，将该板插入配备有标准Protein Simple MFITM 100μm流动池的Protein Simple MFITM 5200仪器(apparatus)的样品处理单元(Bot1)中。
-通过标准MFI系统设置来分析样品，这意味着将液体移液到连接至流动池的贮器中，用LED光源(470nm)照亮液体，并且在整个实验过程中数码相机通过放大光学器件将流动池的内容物记录为亮视野图像。使用Protein Simple MVSS软件完成数据采集。从整个运行中记录的图像流由经过验证的Novo Nordisk所有软件MFI Data Validator进行处理，由此获得大小>2μm、>5μm、>10μm和>25μm的单独颗粒的数目(归一化为每ml分析的液体的计数)。颗粒大小被定义为等效圆直径(BCD)。
对是否存在肽原纤维的分析基于ThT探针的荧光特性，ThT探针在未结合状态/天然肽结合状态下显示出低荧光，但在与肽原纤维结合时显示出高荧光，以及在原纤维结合时最大荧光的波长的红移。对每个样品采用以下程序：
-在25℃下进行实验。
-将总共获得至少500μl所必需的2或3个注射器的内容物合并到样品容器中。
-首先通过真空抽吸移除后(近侧)柱塞，然后将液体移液到样品容器中，由此从每个注射器中取出液体。
-随后，在单独的样品容器中将500μl样品与大约9μl ThT储备溶液混合，以得到20μM的最终ThT浓度。
-将样品在环境温度下在黑暗中孵育25min。
-将200μl样品转移到96孔微量滴定板的孔中。
-在配备有单色器的BMG CLARIOstar荧光读板仪上测量样品，分别使用440nm和470-550nm进行激发和发射。
-使用CLARIOstar Control软件完成数据采集。
-在本测定中观察到发射最大值出现在大约485nm的波长处；因此，将每次分析的结果报告为485nm处的ThT荧光，以相对荧光单位(RFU)表示。
表2-2:采样方案
Figure BDA0003802033290000581
(X)：进行了采样
(–)：未进行采样
A)对于苯甲酸盐缓冲的卡格列肽制剂，比其他制剂更早地停止采样，因为观察到颗粒含量和ThT荧光的快速增加。
采用MFI分析的每个采样点的亚可见颗粒含量结果在表2-3中示出。
表2-3.在应激储存条件下作为时间的函数，在含有不同缓冲剂的卡格列肽制剂中每ml分析的液体的亚可见颗粒计数。结果分为>2μm、>5μm、>10μm和>25μm(等效圆直径，ECD)的颗粒大小组，并四舍五入到最接近的整数值。
Figure BDA0003802033290000591
(–)：未测试，因为对于苯甲酸盐在14天后停止了实验。
从表2-3可以看出，在14天和18天后，谷氨酸盐缓冲的卡格列肽制剂在所有大小区间的颗粒计数都最低。此外，直到并包括14天的时间点，谷氨酸盐缓冲的卡格列肽制剂的颗粒计数保持在低水平，仅略高于零时间的水平；直到18天的时间点，计数似乎才加速。相比之下，对于苯甲酸盐在11天的时间点，或者对于乙酸盐和乳酸盐在14天的时间点，已经观察到颗粒计数的明显增加。
同样明显的是，在以苯甲酸盐为缓冲剂的制剂中，颗粒计数增加最快；苯甲酸盐在14天后的颗粒计数明显高于任何其他缓冲剂在18天后的颗粒计数。14天后对苯甲酸盐缓冲的制剂停止用于亚可见颗粒含量分析的采样，部分原因是在该时间点，亚可见颗粒水平已经非常迅速地增加(见表2-3)，并且部分原因是在大约10,000勒克斯下视觉检查18天时间点的样品时检测到可见颗粒；在该实验的整个持续时间(当包括包含ThT荧光分析的研究部分时，最多28天)内，对于任何其他缓冲剂没有观察到可见颗粒。
18天后，对于>5和>10μm的颗粒大小而言，乙酸盐和乳酸盐的颗粒计数大致相当，而对于>2和>25μm而言，乙酸盐的颗粒计数高于乳酸盐。
基于亚可见颗粒计数，因此可以得出以下结论，
-与乙酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐相比，用5mM谷氨酸盐缓冲的卡格列肽制剂在应激储存条件下令人惊讶地保持其物理稳定性更长的时间。
-幅度明显地，与其他缓冲剂相比，用5mM苯甲酸盐缓冲的卡格列肽制剂令人惊讶地表现出最低程度的物理稳定性，这是根据具有最快开始以及最高水平的亚可见和可见颗粒形成
-含有乙酸盐和乳酸盐的卡格列肽制剂表现出相当的物理稳定性，与乙酸盐相比，乳酸盐提供略微更加有利的稳定性。
采用ThT荧光测定测量的，在每个采样点是否存在淀粉样蛋白原纤维的结果在表2-4中示出。
表2-4.在应激储存条件下作为时间的函数，含有不同缓冲剂的卡格列肽制剂中485nm处的ThT荧光(以RFU计)
Figure BDA0003802033290000601
Figure BDA0003802033290000611
(–)：未测试，因为对于苯甲酸盐在21天后停止了实验。
从表2-4可以看出，在应激储存条件下28天后，含有谷氨酸盐的卡格列肽制剂保持了相当于或略高于零时间的水平的荧光水平。当用乳酸盐缓冲时，在25天后观察到略大的增加，与零时间相比，在第28天达到大约两倍的水平。对于乙酸盐缓冲的制剂，观察到荧光的增加要大得多，在第21天后观察到快速增加，并在第28天后达到高于在零时间时观察到的水平的四倍的水平。用苯甲酸盐作为缓冲剂观察到荧光的最快和最大增加；在11天后已经观察到小幅增加，随后在14天后大幅增加，达到零时间的水平的大约四倍的水平。在21天的时间点测得荧光再次大幅增加后，对苯甲酸盐缓冲的制剂停止了实验；当在大约1,000勒克斯下视觉检查时，在该时间点的样品中观察到可见颗粒。
ThT荧光水平的增加，结合用MFI方法检测到的亚可见颗粒的观察量的增加，表明所研究的肽或蛋白质正在形成淀粉样蛋白原纤维。基于ThT荧光结果，因此可以得出以下结论，
-与乙酸盐、苯甲酸盐或乳酸盐相比，用谷氨酸盐缓冲的卡格列肽制剂在应激储存条件下令人惊讶地保持不含或几乎不含淀粉样蛋白原纤维更长的时间，并且在研究期间(高达28天)似乎没有或几乎没有原纤维形成。
-与乙酸盐或苯甲酸盐相比，用乳酸盐缓冲的卡格列肽制剂在应激储存条件下保持不含或几乎不含淀粉样蛋白原纤维更长的时间，并且在比较相同的时间点时，在研究期间最终形成的原纤维(在25天后观察的)的水平似乎低于乙酸盐或苯甲酸盐。
-幅度明显地，与谷氨酸盐、乳酸盐和乙酸盐相比，用苯甲酸盐缓冲的卡格列肽制剂令人惊讶地表现出在应激储存条件下形成淀粉样蛋白原纤维的趋势最高，无论是在具有最快的形成开始方面，还是在表现出最高水平的原纤维方面。
-从荧光水平来看，乙酸盐缓冲的制剂在应激储存条件下的原纤维形成趋势似乎下降到谷氨酸盐缓冲的制剂与苯甲酸盐缓冲的制剂之间的中间值，无论是在开始时间方面，还是在形成的原纤维水平方面。
总之，就获得在应激储存条件下物理上最稳定的卡格列肽制剂而言，相比于5mM乳酸盐、5mM乙酸盐，尤其是5mM苯甲酸盐作为缓冲剂，5mM谷氨酸盐令人惊讶地表现出明显的优势。此外，就获得在应激储存条件下物理上最稳定的卡格列肽制剂而言，相比于5mM苯甲酸盐作为缓冲剂，5mM乳酸盐和5mM乙酸盐均表现出明显的优势。
实施例3：在注射过程中的物理稳定性——卡格列肽中的缓冲剂浓度对在双室注射器中混合过程中亚可见颗粒的形成的影响
卡格列肽制剂中的缓冲剂浓度，例如谷氨酸盐或乳酸盐的浓度应当足够高，以确保卡格列肽药物产品在贮存期期间和储存外的稳定性，但在与司美格鲁肽一起从双室注射器中共排出时，其不应损害司美格鲁肽的物理稳定性，例如通过诱导可见和/或亚可见颗粒的形成。这样的颗粒形成可能潜在地导致患者中的免疫原性反应和/或不可预测的药代动力学曲线。
当考虑与司美格鲁肽的混合不应导致可见和/或亚可见颗粒的形成时，进行了实验，以确定在pH 4.0的卡格列肽制剂中谷氨酸盐或乳酸盐缓冲剂的最大可行浓度。
采用以下组成制备了总共八(8)种不同的pH 4.0的卡格列肽制剂，其含有不同浓度的谷氨酸盐或乳酸盐：
-卡格列肽：9.6mg/ml
-以下浓度之一的谷氨酸盐(以L-谷氨酸的形式添加)或乳酸盐
(以50％w/w L-乳酸钠溶液的形式添加)：
ο2.5mM
ο5mM
ο10mM
ο40mM
-甘油：24mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
采用以下组成制备了两(2)种pH 7.4的司美格鲁肽制剂，其包含或不含组氨酸作为辅料：
-司美格鲁肽：4.8mg/ml
-磷酸盐：30mM(以5.34mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)
-组氨酸：0或10mM(以1.55mg/ml L-组氨酸的形式添加)
-氯化钠：6.4mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 7.4所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 7.4所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
将每种过滤除菌的卡格列肽和司美格鲁肽制剂填充在双室玻璃注射器(参见图1)中，使得每个注射器在朝向针头的远侧室中包含大约515-525μl的司美格鲁肽制剂，并且在由两个氯丁基橡胶柱塞包围的近侧室中包含大约280μl的卡格列肽制剂之一。因此，在双室注射器中获得了总共12种不同的司美格鲁肽和卡格列肽制剂的组合：
-不含组氨酸的司美格鲁肽，与每种含有谷氨酸盐(四种不同浓度)的卡格列肽制剂配对
-含有10mM组氨酸的司美格鲁肽，与每种含有谷氨酸盐(四种不同浓度)的卡格列肽制剂配对
-含有10mM组氨酸的司美格鲁肽，与每种含有乳酸盐(四种不同浓度)的卡格列肽制剂配对
在下文中，对一种这样的组合进行的实验被称为“排出实验”。
在每个排出实验中，通过将液体制剂的全部内容物通过针头排出到MFI仪器的流动池中来清空注射器。每个排出实验分别采用以下程序：
-在环境温度下进行实验。
-将双室注射器的针尖通过硅胶管直接连接到Protein Simple MFITM 4200仪器的流动池(Protein Simple MFITM 100μm流动池)。
-将力施加到将卡格列肽制剂与外部环境分隔开的后(近侧)柱塞，从而获得通过MFI仪器的流动池的大约0.17ml/min的大致恒定的液体流。
-当从注射器针头排出的液体通过流动池时，用LED光源(470nm)照亮液体，并且在整个实验过程中数码相机通过放大光学器件将流动池的内容物记录为亮视野图像。在流动池的检测区中的所有空气都被来自注射器的液体置换的时间点后尽快开始记录，并尽可能接近于注射器中所有液体内容物都被排出并通过流动池的检测区的时间点结束记录。使用Protein Simple MVSS软件完成数据采集。
-从整个运行中记录的图像流，由经过验证的Novo Nordisk所有软件MFI DataValidator进行处理，由此获得大小>10μm和大小>25μm(ECD)的单独颗粒的数目(归一化为每ml分析的液体的计数)。
表3-1中提供了每种所研究的司美格鲁肽和卡格列肽组合的结果，以每ml的颗粒计数的范围给出。
表3-1.用MFI测量的每个排出实验的实测颗粒数/ml。
Figure BDA0003802033290000651
A)在排出过程中观察到可见颗粒形成，因此非常高的亚可见颗粒计数与不确定性相关。
B)N/A：未采用MFI进行研究。在排出过程中观察到可见颗粒形成，因此完成对亚可见颗粒计数的MFI分析被认为是不具意义；另请参见以上的脚注B。
为了能够与未发生混合的制剂的背景颗粒水平进行比较，以与上述排出实验相同的方式从注射器中排出的单独制剂的颗粒计数在表3-2中示出(归一化为每ml的计数)。
表3-2：每种制剂中的背景颗粒水平(卡格列肽和司美格鲁肽未混合)
Figure BDA0003802033290000652
Figure BDA0003802033290000661
MFI颗粒数据显示，在2.5和5mM的谷氨酸盐浓度下，观察到的颗粒水平与背景水平相当，即没有观察到与司美格鲁肽混合导致的颗粒形成。将谷氨酸盐浓度增加到10mM谷氨酸盐导致两种颗粒大小(>10μm和>25μm)的颗粒计数增加。将谷氨酸盐浓度进一步增加到40mM导致在排出实验期间形成可见颗粒，此时亚可见颗粒的水平变得太高而无法用MFI仪器有意义地进行分析。
对于乳酸盐，在2.5、5和10mM浓度时，两种颗粒大小(>10μm和>25μm)的MFI颗粒计数都保持在低且相当的水平，而增加到40mM导致在排出实验期间形成可见颗粒。
比较含有0或10mM组氨酸的司美格鲁肽制剂，当与具有逐渐增加的谷氨酸盐浓度的四种卡格列肽制剂中的每一种混合时，这两种制剂表现出相当的颗粒水平。
因此，该实验的结果表明，
-pH 4.0的卡格列肽制剂中的谷氨酸盐浓度不应超过10mM，因为超过该水平的谷氨酸盐浓度可导致亚可见颗粒的过度形成，并且对于40mM谷氨酸盐，在使用双室注射器与含有30mM磷酸盐和0或10mM组氨酸的pH 7.4司美格鲁肽制剂共注射过程中甚至导致可见颗粒的形成。相比之下，pH 4.0的卡格列肽制剂中的谷氨酸盐浓度应≤10mM，如5mM或2.5mM，因为该水平的谷氨酸盐在使用相同组合的注射过程中不导致亚可见颗粒的过度形成。
-在使用双室注射器与含有30mM磷酸盐和10mM组氨酸的pH 7.4的司美格鲁肽制剂联合注射期间，在pH 4.0的卡格列肽制剂中的乳酸盐浓度可高达至少10mM，包括2.5mM或5mM，因为这不会导致亚可见颗粒的形成。然而，乳酸盐浓度不应接近40mM，因为在该浓度下将形成可见颗粒。
-该物理稳定性研究的结果表明，含有30mM磷酸盐的4.8mg/ml司美格鲁肽制剂可以任选地含有10mM组氨酸作为辅料；用双室注射器共注射的司美格鲁肽和卡格列肽的物理稳定性在含有0或10mM组氨酸的司美格鲁肽制剂之间是相当的。
实施例4：在注射过程中的物理稳定性——卡格列肽对在双室注射器中混合过程中亚可见颗粒的形成的影响
在实施例3中发现，如果在卡格列肽制剂中使用的缓冲剂(例如谷氨酸盐)的浓度增加到特定阈值以上，则在与含有司美格鲁肽的制剂一起从双室注射器中共排出期间将形成亚可见或甚至可见的颗粒。卡格列肽本身也有助于卡格列肽制剂的缓冲容量(buffercapacity)；即，增加卡格列肽浓度导致增加的缓冲剂浓度。
用双室注射器进行了实验，以确定在卡格列肽制剂(pH 4.0)中存在卡格列肽导致在与司美格鲁肽制剂(pH 7.4)一起从双室注射器中共排出期间形成亚可见颗粒的风险是更高还是更低。
采用以下组成制备了总共三(3)种不同的pH 4.0的卡格列肽制剂，其含有不同浓度的卡格列肽：
-卡格列肽：0、0.5或9.6mg/ml
-谷氨酸盐：5mM(以0.74mg/ml L-谷氨酸的形式添加)
-甘油：24mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
采用以下组成制备了两(2)种pH 7.4的司美格鲁肽制剂：
-司美格鲁肽：0.5或4.8mg/ml
-磷酸盐：30mM(以5.34mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)
-组氨酸：10mM(以1.55mg/ml L-组氨酸的形式添加)
-氯化钠：6.4mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 7.4所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 7.4所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
将每种过滤除菌的卡格列肽和司美格鲁肽制剂填充在双室玻璃注射器(参见图1)中，使得每个注射器在朝向针头的远侧室中包含大约520-530μl的司美格鲁肽制剂，并且在由两个氯丁基橡胶柱塞包围的近侧室中包含大约270-280μl的卡格列肽制剂之一。因此，在双室注射器中获得了总共四种不同的司美格鲁肽和卡格列肽制剂的组合(被定义为测试组合)：
-与卡格列肽0mg/ml配对的司美格鲁肽0.5mg/ml
-与卡格列肽0.5mg/ml配对的司美格鲁肽0.5mg/ml
-与卡格列肽0mg/ml配对的司美格鲁肽4.8mg/ml
-与卡格列肽9.6mg/ml配对的司美格鲁肽4.8mg/ml
另外，制备了含有0mg/ml司美格鲁肽的司美格鲁肽制剂，即，组成和pH与以上针对0.5mg/ml和4.8mg/ml司美格鲁肽制剂所述的相同，但未将司美格鲁肽添加到该制剂中的司美格鲁肽媒介物(vehicle)。该媒介物用于通过以下三种组合(被定义为背景组合)获得关于预期的背景颗粒水平的信息：
-远侧室中的司美格鲁肽4.8mg/ml，与近侧室中的司美格鲁肽媒介物组合
-远侧室中的司美格鲁肽媒介物，与近侧室中的卡格列肽0.5mg/ml组合
-远侧室中的司美格鲁肽媒介物，与近侧室中的卡格列肽9.6mg/ml组合
对于以上列出的每种测试和背景组合，进行了实施例3中详细描述的“排出实验”，并使用MFI设备和软件获得了大小>10μm和大小>25μm(ECD)的单独颗粒的数目(归一化为每ml分析的液体的计数)。
表4-1中提供了四种所研究的含司美格鲁肽和卡格列肽制剂的测试组合中的每一种的结果，以每ml的颗粒计数的范围给出。
表4-1.用MFI测量的，对测试组合进行的每个排出实验的实测颗粒数/ml。
Figure BDA0003802033290000691
A)在一些情况下在排出过程中观察到可见颗粒形成，因此非常高的亚可见颗粒计数与不确定性相关。
以与上述组合相同的方式，从注射器中排出的背景组合的颗粒计数在表4-2中示出(归一化为每ml的计数)。
表4-2.用MFI测量的，对背景组合进行的每个排出实验的实测颗粒数/ml。
Figure BDA0003802033290000701
表4-1中针对测试组合的数据表明，与表4-2中显示的背景水平相比，卡格列肽0mg/ml和司美格鲁肽4.8mg/ml的组合的亚可见颗粒水平明显升高；在一些情况下，甚至观察到在排出过程中形成可见颗粒。对于卡格列肽0mg/ml和司美格鲁肽0.5mg/ml的组合，与背景水平相比，在一些实验中>10μm的颗粒水平升高(见表4-2)。对于其余两种测试组合——其中卡格列肽以0.5mg/ml或9.6mg/ml的浓度存在，没有观察到超出可从背景水平预期的水平的亚可见颗粒形成。
该实验令人惊讶地表明，卡格列肽需要以高于0mg/ml的特定浓度存在，以便当从双室注射器中共排出测试的卡格列肽制剂与测试的司美格鲁肽制剂时，始终避免亚可见颗粒的形成，以及在与司美格鲁肽4.8mg/ml组合时，甚至避免可见颗粒的形成。出乎意料的是，卡格列肽的存在防止了由于司美格鲁肽沉淀导致的颗粒形成，因为卡格列肽有助于pH4.0的卡格列肽制剂的缓冲容量；来自实施例3的结果表明，增加卡格列肽制剂中的缓冲容量增大了在本实施例中测试的相同卡格列肽和司美格鲁肽制剂混合过程中形成颗粒的风险。
实施例5：在司美格鲁肽制剂中采用不同磷酸盐浓度注射过程中的物理稳定性
司美格鲁肽制剂中的磷酸盐缓冲剂浓度应确保司美格鲁肽药物产品在贮存期期间和储存外的稳定性，以及司美格鲁肽在与卡格列肽一起从双室设备中共排出时的物理稳定性，例如通过确保不形成可见和/或亚可见颗粒。这样的颗粒形成可能潜在地导致患者中的免疫原性反应和/或不可预测的药代动力学曲线。在实施例3中，卡格列肽制剂中缓冲剂浓度的影响被证明对于确保与司美格鲁肽一起从双室设备中共排出时的物理稳定性而言是至关重要的。
当考虑与卡格列肽的混合不应导致可见和/或亚可见颗粒的形成时，进行了实验，以确定pH 7.4的司美格鲁肽制剂中磷酸盐缓冲剂的最小可行浓度。
采用以下组成，用不同浓度的磷酸盐制备了总共四(4)种pH 7.4的司美格鲁肽制剂：
-司美格鲁肽：4.8mg/ml
-磷酸盐(缓冲剂)和作为张度剂的丙二醇或氯化钠的以下组合之一(张度剂的浓度根据磷酸盐的浓度进行调整，以获得近似等渗的制剂)：
ο8mM磷酸盐(以1.42mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)和18.5mg/ml丙二醇
ο15mM磷酸盐(以2.67mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)和17.5mg/ml丙二醇
ο20mM磷酸盐(以3.56mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)和17.0mg/ml丙二醇
ο20mM磷酸盐(以3.56mg/ml磷酸氢二钠二水合物的形式添加)和7.60mg/ml氯化钠
-盐酸(HCl)，获得pH 7.4所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 7.4所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
采用以下组成制备了一(1)种pH 4.0的卡格列肽制剂：
-卡格列肽：9.6mg/ml
-谷氨酸盐：5mM(以0.74mg/ml L-谷氨酸的形式添加)
-甘油：24mg/ml
-盐酸(HCl)，获得pH 4.0所必需的
-氢氧化钠(NaOH)，获得pH 4.0所必需的
-注射用水(WFI)作为溶剂。
将每种过滤除菌的卡格列肽和司美格鲁肽制剂填充在双室玻璃注射器(参见图1)中，使得每个注射器在朝向针头的远侧室中包含可抽取体积至少为500μl的司美格鲁肽制剂之一，并且在由两个氯丁基橡胶柱塞包围的近侧室中包含可抽取体积至少为250μl的卡格列肽制剂。因此，在双室注射器中获得了总共四种不同的司美格鲁肽和卡格列肽制剂的组合。对于每种组合，进行了实施例3中详细描述的“排出实验”，并使用MFI设备和软件获得了大小>10μm和大小>25μm(ECD)的单独颗粒的数目(归一化为每ml分析的液体的计数)。
表5-1中提供了所研究的每种磷酸盐浓度的结果，以每ml的颗粒计数的范围给出。
表5-1.用MFI测量的，每个排出实验的实测颗粒数/ml。
Figure BDA0003802033290000721
A)以丙二醇作为张度剂
B)以氯化钠作为张度剂
为了能够与未发生混合的制剂的背景颗粒水平进行比较，以与上述排出实验相同的方式从注射器中排出的单独制剂的颗粒计数在表5-2中示出(归一化为每ml的计数)。
表5-2：每种制剂中的背景颗粒水平(卡格列肽和司美格鲁肽未混合)
Figure BDA0003802033290000731
表5-1中的MFI颗粒数据显示，当与含有5mM谷氨酸盐作为缓冲剂的卡格列肽混合时，对于两种颗粒大小(>10μm和>25μm)，司美格鲁肽制剂中8mM的磷酸盐浓度将导致明显升高的颗粒计数。
从数据中还可以明显看出，将磷酸盐浓度增加到15mM将去除大部分但不是全部在排出实验期间形成的亚可见颗粒。进一步增加到20mM磷酸盐导致在排出实验期间测得的亚可见颗粒计数进一步降低，无论是使用丙二醇还是氯化钠作为张度剂，都观察到相似的水平。对于20mM磷酸盐观察到的颗粒水平对应于本实验中的背景水平(表5-2)，因此意味着没有由于在双室注射器中司美格鲁肽和卡格列肽制剂混合而导致亚可见颗粒形成。
因此，该实验的结果表明，pH 7.4的司美格鲁肽制剂中的磷酸盐浓度应高于15mM，例如20mM或更高，以在使用双室注射器与含有5mM谷氨酸盐的pH 4.0卡格列肽制剂组合注射过程中避免亚可见颗粒的形成。
实施例6：通过预填充的双室注射器施用卡格列肽和司美格鲁肽后的PK曲线
在LYD猪中进行了研究，以评价组合卡格列肽和司美格鲁肽在通过预填充的双室注射器(参见图1)或通过每种药物的单独注射而单次皮下给药后的PK。给药体积为约500微升的司美格鲁肽制剂和约250微升的卡格列肽制剂。探索了0.25mg至2.4mg司美格鲁肽和0.25mg至4.5mg卡格列肽的剂量范围。
使用体重约为80-100kg的雌性杂交家猪(Danish Landrace，Yorkshire andDuroc–LYD猪)来探索PK曲线。低剂量采用单剂量司美格鲁肽/卡格列肽作为单药疗法皮下给药，或者使用预填充的双室注射器或使用NovoPen 4penfill(Novo Nordisk A/S)在不同注射部位的单独注射联合给药。在高剂量的司美格鲁肽/卡格列肽给药之前，LYD猪用利拉鲁肽进行剂量递增10天，以避免由急性高剂量司美格鲁肽引起的初始胃肠道相关不适。在第11天，向动物给药如上所述的司美格鲁肽/卡格列肽。
从给药前到给药后18天，从每只动物获得完整的血浆浓度-时间曲线。
分别借助于发光氧通道免疫测定(LOCI)和液相色谱-质谱法(LCMS)分析血浆的司美格鲁肽和卡格列肽。使用各个血浆浓度-时间曲线进行非房室药代动力学分析。
表6：采用单独注射与使用预填充的双室注射器相比，在司美格鲁肽/卡格列肽2.4mg/4.5mg共同给药后，司美格鲁肽的PK参数的比较(平均值±SD)
Figure BDA0003802033290000751
对于不同的给药方法观察到司美格鲁肽PK参数Cmax和tmax的适度差异。对于卡格列肽，在使用预填充的双室注射器施用2.4/2.4司美格鲁肽/卡格列肽后，与通过两种不同设备施用司美格鲁肽相比，卡格列肽Cmax增加高达65％且AUC增加高达45％。
这些非临床数据可显示当使用双室注射器在单次注射中施用司美格鲁肽和卡格列肽时改善的效果；与使用单独的注射器如NovoPen 4penfill分开给药时相比。
实施例7：AM833(卡格列肽)和司美格鲁肽1期联合试验
试验设计
一项为期20周、多递增剂量的1期试验研究了与2.4mg司美格鲁肽联合施用的AM833(卡格列肽)的安全性、耐受性、药代动力学和体重减轻潜力。在该试验中，六种不同的卡格列肽剂量(每周0.16mg、0.3mg、0.6mg、1.2mg、2.4mg和4.5mg)与司美格鲁肽(每周2.4mg)一起作为单独的皮下注射施用至六个单独的群组。受试者按3:1随机分配为接受卡格列肽+2.4mg司美格鲁肽或安慰剂+2.4mg司美格鲁肽。使用了16周的剂量递增期，随后4周是目标剂量。80名初始BMI介于27.0与39.9kg/m2(均含)之间的成人完成了该试验。
该试验研究了治疗中出现的不良事件(主要终点)的数目。AM833是良好耐受的，最常见的不良事件是注射部位反应和胃肠紊乱，包括恶心和呕吐，大多数不严重，严重程度为轻度或中度。令人惊讶的是，在该试验中针对AM833和司美格鲁肽的组合观察到的胃肠紊乱水平与在单药疗法中针对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)通常观察到的水平相当。
结果
相对于95.7kg的平均基线体重，所有治疗组的体重在20周治疗期间均有降低，与安慰剂+2.4mg司美格鲁肽相比，在接受三种最高剂量的卡格列肽(1.2mg、2.4mg和4.5mg)+2.4mg司美格鲁肽的受试者中观察到显著的体重减轻(图5)。
治疗20周后，对于三种最高剂量的卡格列肽(1.2mg、2.4mg和4.5mg)联合司美格鲁肽，与安慰剂+司美格鲁肽相比，从基线到治疗结束时的平均体重变化存在统计学显著的治疗差异。从基线到治疗结束时的估算平均体重变化如下：对于卡格列肽1.2mg为15.6％，对于卡格列肽2.4mg为17.0％，对于卡格列肽4.5mg为15.6％；全部与2.4mg司美格鲁肽联合。对于安慰剂+司美格鲁肽观察到9.8％的体重减轻。与安慰剂联合2.4mg司美格鲁肽相比，三种最低剂量的卡格列肽(0.16mg、0.3mg和0.6mg)联合司美格鲁肽的治疗差异不是统计学显著的。在所有治疗组中，有证据表明在第20周停止使用试验产品后体重反弹。

Claims (16)

1.水性卡格列肽制剂，其包含：
-卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；
-90-99％w/w的水；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
2.水性卡格列肽制剂，其包含：
-浓度为0.1-20mg/ml的卡格列肽；
-缓冲剂，其为：浓度约为2-10mM的谷氨酸/谷氨酸盐；或浓度约为2-35mM的乳酸/乳酸盐；或浓度约为2-10mM的乙酸/乙酸盐；且
-pH为3.5-4.5，例如约pH 4.0。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的卡格列肽制剂，其中所述缓冲剂为2-10mM，如2.5-10mM，如2.5-5mM，如5-10mM，如2-9mM，如2-8mM，如2.5-7.5mM，如2-7mM，如2-6mM，如4-6mM，如约5mM的浓度的谷氨酸/谷氨酸盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的卡格列肽制剂，其进一步包含张度剂，如甘油、甘露醇、丙二醇、山梨糖醇、蔗糖或海藻糖。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于注射设备中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的卡格列肽制剂，其用于医药。
7.水性司美格鲁肽制剂，其包含：
-司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；
-90-99％w/w的水；且
-pH为7.0-8.0，例如约7.4。
8.水性司美格鲁肽制剂，其包含：
-浓度为0.1-10mg/ml的司美格鲁肽；
-浓度大于15mM且小于或等于45mM，如16-45mM，如20-45mM，如20-40mM，如25-45mM，如25-40mM，如20-35mM，如20-30mM，如25-35mM，如约30mM的磷酸盐；且
-pH为7-8，例如约7.4。
9.根据权利要求7-8中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其进一步包含组氨酸。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其进一步包含张度剂，如丙二醇、氯化钾和/或氯化钠。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其用于注射设备中。
12.根据权利要求7-10中任一项所述的司美格鲁肽制剂，其任选地与根据权利要求1-4中任一项所述的卡格列肽制剂组合，用于医药。
13.医疗设备，其在第一室中包含司美格鲁肽，且在第二室中包含卡格列肽。
14.医疗设备，其包括第一室和第二室，其中所述第一室包含根据权利要求7-10中任一项所述的司美格鲁肽制剂，并且所述第二室包含根据权利要求1-4中任一项所述的卡格列肽制剂。
15.根据权利要求14所述的医疗设备，其中所述第一室是远侧室并且所述第二室是近侧室。
16.用于医药的0.025-5.0mg卡格列肽和0.05-5.0mg司美格鲁肽的固定剂量组合，其中所述卡格列肽和司美格鲁肽在单次注射中经肠胃外施用，如皮下施用。
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