JP2023512910A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

カグリリンチドを含む水性医薬製剤、およびセマグルチドを含む水性製剤が本明細書に開示される。これらの２つの医薬製剤の組成物は、本明細書に開示されるデュアルチャンバー医療装置におけるそれらの提示、およびそれを使用した投与を可能にする。糖尿病および／または肥満および／または関連する併存疾患などの疾患を有する個体は、本明細書に開示される医療装置を使用して、セマグルチドおよびカグリリンチド、ならびに／または本明細書に開示される２つの液体医薬製剤の併用投与から利益を得ることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、好適な薬剤送達装置を使用して投与され得る、セマグルチドおよびカグリリンチドの水性医薬製剤に関する。同時投与される場合、セマグルチドおよびカグリリンチド、ならびに本明細書に開示されるそれらを含む医薬製剤は、糖尿病および肥満などの医学的状態、ならびにその関連する併存疾患を有する個体の治療に使用され得る。

肥満は、体内の異常または過剰な脂肪蓄積として定義され、現在では、世界保健機関（ＷＨＯ）により、世界中で急速に発達している障害として認識されている。これは、死亡、ならびに２型糖尿病および心血管疾患などの多数の深刻な状態における主要危険因子である。

食事および運動のみではボディマス指数（ＢＭＩ）を許容可能なレベルまで低減するのに十分でない場合、リラグルチド、オルリスタット、およびナルトレキソン－ブプロピオンなどの医薬品活性成分による治療が、肥満個体において体重減少を引き起こすことが示されている。それにもかかわらず、多くの場合、肥満外科手術が必要である。肥満外科手術は、現在、長期の体重減少を得るという点で最も効果的な治療であるが、これは患者のリスクおよび高いコストに関連する侵襲的処置である。したがって、肥満外科手術に匹敵する有効性を有する低侵襲治療は、肥満の治療における著しい改善となる。

セマグルチドは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬であり、市販製品であるＯｚｅｍｐｉｃ（登録商標）の医薬品活性成分である。Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）は、（ｉ）２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として、ならびに（ｉｉ）２型糖尿病および確立した心血管疾患を有する成人における主要な有害な心血管事象のリスクを低減するために、提示される。セマグルチドは、特許文献１に最初に記載された。

ＡＭ８３３としても知られるカグリリンチドは、特許文献２に最初に記載されたアミリン受容体作動薬である。カグリリンチド単剤療法は、肥満の治療のために、現在臨床開発中である。

それにもかかわらず、当該技術分野には依然として、肥満外科手術の有効性にアプローチする肥満の非侵襲治療の必要性が長きにわたり存在する。

国際公開第２００６／０９７５３７号 国際公開第２０１２／１６８４３２号

水性製剤が本明細書に開示されており、水性製剤は、
－カグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－９０～９９％ｗ／ｗの水と、
－３．５～４．５のｐＨ、好ましくは約ｐＨ４．０とを含む。

水性製剤が本明細書に開示されており、水性製剤は、
－０．１～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０とを含む。

水性製剤が本明細書に開示されており、水性製剤は、
－セマグルチドと、
－１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
－９０～９９％ｗ／ｗの水と、
－７．０～８．０、例えば約７．４のｐＨとを含む。

水性製剤が本明細書に開示されており、水性製剤は、
－０．１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドと、
－１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
－７～８、例えば約７．４のｐＨとを含む。

第１のチャンバーにセマグルチドを含む上述の医薬製剤と、第２のチャンバーにカグリリンチドを含む上述の医薬製剤と含む医療装置が本明細書に開示される。

第１のチャンバーにセマグルチドの単回投与と、第２のチャンバーにカグリリンチドの単回投与とを含む医療装置が本明細書に開示される。

医薬品で使用するための、０．０２５～５．０ｍｇのカグリリンチドおよび０．０５～５．０ｍｇのセマグルチドの固定用量の組み合わせが本明細書に開示される。

図１は、本発明の実施形態による好適な薬剤送達装置のモデル図である。２つの液体は、注射するまで前部（遠位）のプランジャーによって分離され、その間、両方のプランジャーが針に向かって押される。前部プランジャーがバイパスに達すると、後部（近位）チャンバー内の液体が前部（遠位）チャンバー内に流入される。 図２は、ｐＨ範囲３．５～７．５でのセマグルチドの溶解性を示す。およそ０．６ｍＭ以上の濃度（およそ２．５ｍｇ／ｍｌに対応する）は、添加されたすべてのセマグルチドが溶解した、すなわち、ｐＨが約５．９超であるとき、最大溶解度が０．６ｍＭ超であることを示す。約０．６ｍＭ未満の濃度は、ｐＨが約５．９未満であるとき、分析された量以下のセマグルチドが溶解され得ることを示す。 図３は、カグリリンチドおよびセマグルチドを同時投与した対象者で観察された体重減少を示す。

医薬品で使用するための、セマグルチドおよびカグリリンチドの併用療法が本明細書に開示される。ＧＬＰ－１受容体作動薬であるセマグルチド、およびアミリン受容体作動薬であるカグリリンチドの両方を用いたこのような併用療法の研究は、非常に強力な体重減少の可能性を示しており、ヒトにおけるそれらの同時投与は、肥満外科手術に近いか、またはそれと同じレベルの体重減少をもたらし得ることを示している。この併用療法は、肥満外科手術と同等の低侵襲治療のための当該技術分野での長きにわたる必要性に対する答えであり得る。さらに、驚くべきことに、併用療法は、ＧＬＰ－１受容体作動薬単独で一般的に見られるものと同等である、消化器障害などの程度の望ましくない副作用もたらす。

残念なことに、セマグルチドおよびカグリリンチドは、同じ医薬製剤で製剤化することができない。化学的ならびに物理的安定性を確実にするために、セマグルチドは、ｐＨ７～８、例えばｐＨ７．４で製剤化されなければならない。化学的ならびに物理的安定性を確実にするために、カグリリンチドは、ｐＨ３．５～４．５、例えばｐＨ４．０で製剤化されなければならない。セマグルチドおよびカグリリンチドをそれぞれ含む２つの医薬製剤は、それらが投与されるまで別個に貯蔵されなければならない。

しかしながら、皮下薬剤送達は、多くの人々が皮膚を通して注射針を挿入するという考えを嫌うため、しばしば不快感と関連する。明らかにされていない数の人々が、針恐怖症さえも患う。セマグルチドおよびカグリリンチドの望ましい組み合わせを受けるために、１本の注射針によりそれらを１回のみ注射しなければならなかった場合、これらの個体にとって、不快感ははるかに少なく、より便利であり、２回の代わりに、１回の注射は、治療へのより良好なアドヒアランス（コンプライアンスの改善）、および最終的には患者の転帰の改善をもたらす。さらに、カグリリンチドおよびセマグルチドを、別個ではなく、単回注射で投与することは、これらの医薬品活性成分の有効性に影響を与え得る。

デュアルチャンバー装置は当該技術分野で公知であるため、（１）Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）、または現在臨床開発中のセマグルチド医薬製剤のいずれか、および（２）現在臨床開発中のカグリリンチド医薬製剤の逐次投与のために、このような装置を使用する最初の試みがなされた。

Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）および臨床開発中のセマグルチド医薬製剤は、８ｍＭのリン酸／リン酸塩で緩衝され、ｐＨを約７．４で安定に保たれる。市販されているＯｚｅｍｐｉｃ（登録商標）は、防腐剤としてフェノール（５．５ｍｇ／ｍｌ）を含む。

第１相および第２相臨床試験で使用されたカグリリンチド医薬製剤は、５ｍＭ酢酸／酢酸塩で緩衝され、ｐＨを約４．０で安定に保たれた。第１相および第２相臨床試験における製剤はまた、防腐剤として２０ｍＭのｍ－クレゾール、等張化剤として２３ｍｇ／ｍｌのグリセロール、ｐＨ調節のためのＨＣｌ／ＮａＯＨ、および注射用水（ＷＦＩ）を含んでいた。

本発明の発明者らは、第１相および第２相（単剤療法）臨床試験に使用される公知のセマグルチド製剤およびカグリリンチド製剤が、好ましいデュアルチャンバー医療装置を使用して貯蔵および投与されることができないことを見出した。まず、医薬製剤は、デュアルチャンバー装置での貯蔵中に安定ではなかった。次に、医薬製剤が装置を通して注射されたとき、粒子が形成された。

デュアルチャンバー装置などの医療装置における貯蔵およびそれを使用する投与に好適であるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤が本明細書に開示される。また、一方のチャンバーにセマグルチド医薬製剤と、他方のチャンバーにカグリリンチド医薬製剤とを含む医療装置もまた本明細書に開示される。肥満外科手術と同等の低侵襲性の肥満治療に対して患者を近づけるための解決策が本明細書に開示される。

カグリリンチド
カグリリンチドは、ＡＭ８３３としても知られるアミリン受容体作動薬である。これはＷＯ２０１２／１６８４３２の実施例５３の化合物：Ｎ－アルファ－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－［Ｇｌｕ１４，Ａｒｇ１７，Ｐｒｏ３７］－プラムリンチドである。カグリリンチドは、ＷＯ２０１２／１６８４３２のｐｐ．１５３～１５５に記載されるように調製することができる。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドは、塩の形態である。いくつかの実施形態では、カグリリンチドは、薬学的に許容可能な塩の形態である。

セマグルチド
セマグルチドは、Ｎ^６．２６－｛１８－［Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｌ－γ－グルタミル］－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザオクタデカノイル｝－［８－（２－アミノ－２－プロパン酸），３４－Ｌ－アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７～３７）としても知られるＧＬＰ－１受容体作動薬である。セマグルチドは、ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｖｏｌ．２４，Ｎｏ．１，２０１０にも記載されており、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製することができる。

いくつかの実施形態では、セマグルチドは、その完全または部分的にイオン化された形態で組成物中に存在してもよく、例えば、１つ以上のカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）が、カルボキシレート基（－ＣＯＯ^－）に脱プロトン化されてもよく、かつ／または１つ以上のアミノ基（－ＮＨ_２）が、－ＮＨ_３ ^＋基にプロトン化されてもよい。

いくつかの実施形態では、セマグルチドは、塩の形態である。いくつかの実施形態では、セマグルチドは、薬学的に許容可能な塩の形態である。

医薬製剤
「医薬製剤」「製剤」、「医薬組成物」、および「組成物」という用語は、本明細書では互換的に使用され、それを必要とする対象者への投与に好適な医薬製剤を指す。当業者にとって、医薬製剤および組成物は、「医薬品」としても公知である。非経口注射、好ましくは皮下注射に好適である２つの液体医薬製剤が本明細書に開示される。医薬製剤のうちの１つは、唯一の医薬品活性成分としてカグリリンチドを含む。他の医薬製剤は、唯一の医薬品活性成分としてセマグルチドを含む。

カグリリンチドを含む医薬製剤
唯一の医薬品活性成分としてカグリリンチドを含む水性液体医薬製剤が本明細書に開示される。本明細書に開示されるカグリリンチド製剤は、公知の製剤と比較して、貯蔵中のＨＭＷＰを形成する傾向の低減など、化学的および／または物理的安定性の改善を有する。カグリリンチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバー装置などの好適な医療装置における貯蔵およびそれを使用する投与に好適である。カグリリンチドを含む医薬製剤の組成物は、カグリリンチドが、医療装置での貯蔵中、それが貯蔵されているチャンバーの材料と接触しながら、物理的および化学的に安定となるようなものであり得る。カグリリンチドを含む医薬製剤の組成物は、カグリリンチドが、それが貯蔵されていた医療装置から、排出中、物理的および化学的に安定となるようなものであり得る。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバー装置での貯蔵およびそれを使用する投与に好適であり、後者はまた、別個のチャンバーに、本明細書に開示されるセマグルチドを含む医薬製剤も含む。

カグリリンチドを含む医薬製剤は、セマグルチドを含む医薬製剤と接触してもよく、それは、両方の製剤が、例えば、同じ装置の出口およびデュアルチャンバー装置の同じ針を通過し得るためである。カグリリンチドを含む医薬製剤の組成物は、好ましくは、それが貯蔵された装置からの排出および対象者への注射中に経過する時間の間に、セマグルチドの化学的および／または物理的安定性に有害な効果をもたらさないようなものである。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、０．１～２０ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、例えば０．３２～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば０．５～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．８ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．８ｍｇ／ｍｌ、例えば約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば約１８ｍｇ／ｍｌを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、１～１９ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２～１８ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３～１７ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４～１６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５～１５ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、６～１４ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、７～１３ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、８～１２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、９～１１ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。好ましい実施形態では、製剤は、９．６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、２０ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１９ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１８ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１７ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１６ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１５ｍｇ／ｍｌ以下を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１４ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１３ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１２ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１１ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１０ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、９ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、８ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、７ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、６ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５ｍｇ／ｍｌ以下のカグリリンチドを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも３ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも４ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも７ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも８ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも９ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１１ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１３ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１４ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む。

製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。

ｐＨ３．５～４．５、例えば約ｐＨ４でのカグリリンチドの製剤化は、医薬品活性成分の化学的安定性ならびに物理的安定性を確実にする。

いくつかの実施形態では、ｐＨは、室温で、例えば１５～２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、製剤は、溶液の所望のｐＨに近いｐＫａを有する緩衝液を含む。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、乳酸塩／乳酸である。いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、約２～３５ｍＭ、例えば２～３０ｍＭ、例えば２～２５ｍＭ、例えば２～２０ｍＭ、例えば２～１５ｍＭ、例えば２～１０、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、約２～７ｍＭ、例えば約２～６ｍＭ、例えば約２．５～５ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度の乳酸塩／乳酸である。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、グルタミン酸塩／グルタミン酸である。いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２．５～７．５ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば４～６ｍＭ、例えば約２．５～５ｍＭ、例えば、約５ｍＭの濃度のグルタミン酸塩／グルタミン酸である。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、酢酸／酢酸塩である。いくつかの実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液は、約２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば約２．５～５．０ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である。

カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液の濃度は、医療装置における貯蔵中に、約３．５～４．５、例えば約ｐＨ４．０の十分なｐＨ安定性を確実にするのに十分な高さでなければならない。カグリリンチドを含む医薬製剤中の緩衝液の濃度はまた、装置からの排出および対象者への注射（したがってセマグルチドを含む医薬製剤との混合）中に、セマグルチドを沈殿させるかまたは粒子を形成するレベルまでｐＨが低下するのを防止するのに十分低いものでなければならない。

カグリリンチドを含む医薬製剤は、等張化剤をさらに含み得る。等張化剤の目的は、製剤が体内に注射されるときに生体組織を保護することであってもよい。例えば、等張化剤の存在は、注射を比較的無痛にするか、または壊死を防止することであってもよい。等張化剤は、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースから成る群から選択され得る。等張化剤は、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースから成る群から選択され得る。いくつかの実施形態では、等張化剤は、グリセロールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、プロピレングリコールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、ソルビトールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、スクロースである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、トレハロースである。

等張化剤の濃度は、製剤を等張性にするためのようなものである。

等張化剤がグリセロールである場合、それは２０～３１ｍｇ／ｍｌ、例えば約２４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

等張化剤がマンニトールである場合、それは４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

等張化剤がプロピレングリコールである場合、それは１７～２６ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

等張化剤がソルビトールである場合、それは４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４６ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

等張化剤がスクロースである場合、それは７３～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

等張化剤がトレハロースである場合、それは７３～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８３ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。

医薬製剤は、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤をさらに含み得る。

医薬製剤は、注射用水（ＷＦＩ）を含む。医薬製剤は、９０％ｗ／ｗ超の水、例えば９０～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１～９９％ｗ／ｗの水、例えば９２～９９％ｗ／ｗの水、例えば９３～９９％ｗ／ｗの水、例えば９４～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１％ｗ／ｗ超の水、例えば９２％ｗ／ｗ超の水、例えば９３％ｗ／ｗ超の水、例えば９４％ｗ／ｗ超の水、例えば約９５％ｗ／ｗの水、例えば９５％ｗ／ｗ超の水、例えば約９６％ｗ／ｗの水、例えば９６％ｗ／ｗ超の水、例えば約９７％ｗ／ｗの水、例えば９７％ｗ／ｗ超の水、例えば約９８％ｗ／ｗの水、例えば９８％ｗ／ｗ超の水を含み得る。

いくつかの実施形態では、カグリリンチド製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｍ－クレゾールを含まない。

本明細書に開示されるカグリリンチド製剤は、医薬品での使用に好適である。

本明細書に開示されるカグリリンチド製剤は、皮下投与などの非経口投与に好適である。

セマグルチドを含む医薬製剤
唯一の医薬品活性成分としてセマグルチドを含む水性液体医薬製剤が本明細書に開示される。セマグルチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバー装置などの好適な医療装置における貯蔵およびそれを使用する投与に好適である。セマグルチドを含む医薬製剤の組成物は、好ましくは、セマグルチドが、装置での貯蔵中、それが貯蔵されているチャンバーの材料と接触しながら、物理的および化学的に安定となるようなものである。セマグルチド医薬製剤の組成物は、好ましくは、セマグルチドが、装置からの排出および対象者への注射中、化学的および／または物理的に安定なままとなるようなものである。

非経口注射中、セマグルチドを含む医薬製剤は、両方の製剤がデュアルチャンバー装置の同じ装置出口／針を通して排出されるため、カグリリンチドを含む医薬製剤と接触してもよい。セマグルチドを含む医薬製剤の組成物は、装置からの排出および対象者への注射中に経過する時間の間に、セマグルチドの化学的および／または物理的安定性に有害な効果をもたらさないようなものであり得る。

０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、塩化ナトリウム、および／または塩化カリウムを含む、セマグルチドを含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。

いくつかの実施形態では、セマグルチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバーの医療装置での貯蔵およびそれを使用する投与に好適であり、後者はまた、別個のチャンバーに、本明細書に開示されるカグリリンチドを含む医薬製剤も含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１～９ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２～８ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３～７ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４～６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、０．１～５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．５～５．０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４．０～５．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４．５～６．０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４．５～５．０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。

好ましい実施形態では、製剤は、約０．５ｍｇ／ｍｌ、約１．０ｍｇ／ｍｌ、約２．０ｍｇ／ｍｌ、約３．４ｍｇ／ｍｌ、または約４．８ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。

いくつかの実施形態では、セマグルチドの濃度は、当該医薬製剤の０．５～１０ｍｇ／ｍｌまたは０．０１～３．５ｍｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態では、セマグルチドの濃度は、０．５ｍｇ／ｍｌ、代替的に１ｍｇ／ｍｌ、代替的に１．５ｍｇ／ｍｌ、代替的に２ｍｇ／ｍｌ、代替的に２．５ｍｇ／ｍｌ、代替的に３ｍｇ／ｍｌ、代替的に３．５ｍｇ／ｍｌである。

いくつかの実施形態では、製剤は、１０ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、９ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、８ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、７ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、６ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５ｍｇ／ｍｌ以下を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍｇ／ｍｌ以下のセマグルチドを含む。

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも３ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも４ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも７ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも８ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも９ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。

好ましい実施形態では、製剤は、４．８ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む。

製剤は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。

セマグルチドを含む医薬製剤のｐＨは、セマグルチドが水中で可溶性のままであることを確実にするために、常に約５．９超でなければならない（図２を参照されたい）。セマグルチドを含む医薬製剤のｐＨは、貯蔵中および投与中に約５．９超でなければならない。

いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、６～９の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、６．５～８．５の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、ｐＨ７．０～８．２、例えばｐＨ７．０～８．０、例えばｐＨ７．０～７．８の範囲のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、約７．４のｐＨを有する。ｐＨ７～８、例えば約ｐＨ７．４でのセマグルチドの製剤化は、この医薬品活性成分の化学的安定性ならびに物理的安定性を確実にする。

いくつかの実施形態では、ｐＨは、室温で、例えば１５～２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、溶液の所望のｐＨに近いｐＫａを有する緩衝液を含む。

いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。リン酸緩衝液は、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、および／またはリン酸三カリウムから成る群から選択され得る。

リン酸緩衝液の濃度は、１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭであり得る。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、等張化剤を含む。等張化剤の目的は、製剤が体内に注射されるときに生体組織を保護することであってもよい。例えば、等張化剤の存在は、注射を比較的無痛にするか、または壊死を防止することであってもよい。等張化剤は、プロピレングリコール、塩化カリウム、および／または塩化ナトリウムから成る群から選択され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、プロピレングリコールまたは塩化ナトリウムなどの等張化剤を含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、プロピレングリコールおよび／または塩化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、プロピレングリコールではない。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。

等張化剤の濃度は、インビボで等張性を達成するためのようなものであり得る。好ましい実施形態では、等張化剤は、等張性を達成するために十分な濃度の塩化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、等張化剤は、４．５～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．０～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．５～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば６．０～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば７．０～８．２５ｍｇ／ｍｌ、例えば４．５～７．０、例えば５．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば５．５～７ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４～７．９ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば６～７ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４ｍｇ／ｍｌ超、例えば約５．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．７ｍｇ／ｍｌの濃度の塩化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、等張化剤は、５．５～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば約８．２ｍｇ／ｍｌの濃度の塩化カリウムである。

いくつかの実施形態では、製剤は、さらなる等張化剤を含まない。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、ヒスチジンの濃度は、０～２０ｍＭ、代替的に０．５～２０ｍＭ、代替的に０．５～１５ｍＭ、代替的に０．５～１０ｍＭである。いくつかの態様では、ヒスチジンの濃度は、１～２０ｍＭ、例えば２～２０ｍＭ、例えば２～１５ｍＭ、例えば２～１０ｍＭ、例えば５～２０ｍＭ、例えば５～１５ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば１０～２０ｍＭ、例えば１０～１５ｍＭである。いくつかの実施形態では、ヒスチジンの濃度は、５～１５ｍＭ、例えば８～１２ｍＭ、例えば約１０ｍＭである。

セマグルチド水性製剤は、注射用水（ＷＦＩ）を含む。セマグルチド製剤は、６０％ｗ／ｗ超の水、例えば９０％ｗ／ｗ超の水、例えば９０～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１～９９％ｗ／ｗの水、例えば９２～９９％ｗ／ｗの水、例えば９３～９９％ｗ／ｗの水、例えば９４～９９％ｗ／ｗの水、例えば９５～９９％ｗ／ｗの水、例えば９６～９９％ｗ／ｗの水、例えば９７～９９％ｗ／ｗの水、例えば９８～９９％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９１％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９２％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９３％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９４％ｗ／ｗの水、例えば約９５％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９５％ｗ／ｗの水、例えば約９６％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９６％ｗ／ｗの水、例えば約９７％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９７％ｗ／ｗの水、例えば約９８％ｗ／ｗ、例えば少なくとも９８％ｗ／ｗの水を含み得る。

医薬製剤は、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤をさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤は、防腐剤を含まない。いくつかの実施形態では、製剤は、防腐剤を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、フェノールを含まない。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．０１～３．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）等張化剤、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、およびｆ）ヒスチジンを含む。いくつかの実施形態では、等張化剤は、塩化ナトリウムである。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．０１～３．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）等張化剤としての塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、およびｆ）ヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．０１～３．５ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）２～１２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、例えば３～１２ｍｇ／ｍｌ、例えば４～１２ｍｇ／ｌ、例えば５～１２ｍｇ／ｍｌ、例えば６～１２ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、およびｆ）ヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）５．０～７．０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム、例えば５．４または６．７ｍｇ／ｍｌ、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、およびｆ）ヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）塩化ナトリウム、ｄ）リン酸塩、ｅ）注射用水、ｆ）ヒスチジン、および任意選択でｐＨ７～８、例えば約ｐＨ７．４に達するためのＮａＯＨ／ＨＣｌを含む。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、例えば０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドまたは０．５～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）約６．４ｍｇ／ｍｌまたは６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、およびｆ）ヒスチジンを含む。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、任意選択でｆ）ヒスチジン、任意選択でｇ）ＨＣｌ、ＮａＯＨ、もしくは酢酸塩などのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤から成るか、またはそれから本質的に成り、当該製剤は、任意選択で６～１０、例えば７～８のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも９７％の水、任意選択でｆ）ヒスチジン、任意選択でｇ）ＨＣｌ、ＮａＯＨ、もしくは酢酸塩などのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤から成るか、またはそれから本質的に成り、当該製剤は、任意選択で７～８のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、ｆ）ヒスチジン、任意選択でｇ）ＨＣｌ、ＮａＯＨ、または酢酸ナトリウムもしくは酢酸などの酢酸塩などのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤から成るか、またはそれから本質的に成り、当該製剤は、任意選択で６～１０、例えば７～８のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも６０％の水、任意選択でｆ）ＨＣｌ、ＮａＯＨ、もしくは酢酸塩などのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤から成るか、またはそれから本質的に成り、当該製剤は、任意選択で６～１０、例えば７～８のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ａ）セマグルチド、任意選択でｂ）０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノール、ｃ）６．４ｍｇ／ｍｌ超の塩化ナトリウム、ｄ）緩衝液、ｅ）少なくとも９７％の水（例えば９７～９９％）、任意選択でｆ）ＨＣｌ、ＮａＯＨ、もしくは酢酸塩などのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤から成るか、またはそれから本質的に成り、当該製剤は、任意選択で６～１０、例えば７～８のｐＨを有する。

いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、非経口投与のためのものである。いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、皮下投与のためのものである。

いくつかの実施形態では、セマグルチド製剤は、注射装置で使用するためのものである。

好適な医療装置
医療装置は、単回注射で、所定の用量のセマグルチドと一緒に、所定の用量のカグリリンチドを投与するために使用され得る。医療装置は、単回注射で、単回有効用量などの単回用量のセマグルチドと一緒に、単回有効用量などの単回用量のカグリリンチドを投与するために使用され得る。医療装置は、単回注射で、セマグルチド医薬製剤と一緒に、カグリリンチド医薬製剤を投与するために使用され得る。医療装置は、可変体積薬剤貯蔵部または薬剤送達装置であってもよく、またはそれらを備えてもよく、第１のチャンバーおよび第２のチャンバーを備えてもよく、それらは、貯蔵または注射前状態の医療装置において、流体的に切断される。例えば、医療装置は、基準軸に沿って延在する管状壁部分を含むデュアルチャンバー装置であってもよく、第１のチャンバーおよび第２のチャンバーは、基準軸に沿って連続的に配設される。デュアルチャンバー装置は、遠位端と近位端との間に延在してもよく、遠位端に配設される薬剤出口部分をさらに備えてもよい。

第１のエラストマーストッパーは、薬剤出口部分と近位端との間の管状壁と密封接触して配設され、第１のチャンバーを遠位のチャンバーとして画定することができる。第２のエラストマーストッパーは、第１のエラストマーストッパーと近位端との間の管状壁と密封接触して配設され、第２のチャンバーを近位のチャンバーとして画定することができる。

小さな物理的寸法を有する医療装置を提供することによってユーザーの利便性を促進する願望に基づいて、かつ選択されたそれぞれの濃度ならびにカグリリンチド医薬製剤およびセマグルチド医薬製剤の臨床的に関連する期待比を考慮して、遠位のチャンバーは、セマグルチド医薬製剤を含んでもよく、近位のチャンバーは、カグリリンチド医薬製剤を含んでもよい。安定性の観点から、この特定の構成は、カグリリンチド医薬製剤がセマグルチド医薬製剤よりも表面反応性が高く、従来の充填方法によって遠位のチャンバー内にある特定の量の空気を導入することを避けることは困難であるため、２つのチャンバーを充填するプロセスを考慮するときにさらに有利であり得る。

デュアルチャンバー装置は、近位のチャンバーから遠位のチャンバーへの液体の通過を第１のエラストマーストッパーを通過させるおよび／または通す通過手段をさらに含み得る。例えば、管状壁は、第１のエラストマーストッパーが管状壁に対して特定のバイパス位置にあるときに、第１のエラストマーストッパーを通過して近位のチャンバーから遠位のチャンバーへの液体の通過を可能にするバイパス形状を含み得る。その場合、第１のエラストマーストッパーは、注射前状態のデュアルチャンバー装置でバイパス形状の近位に配設され、用量投与事象のためにバイパス位置に移動するように適合される。

薬剤出口部分は、液体薬剤が注射針を通して、またはノズルを通して高圧ジェットとして排出されるのを可能にするように構成され得る。前者の場合、注射針は、薬剤出口部分で予め取り付けられ得る、例えば、それに取り付けられ得るか、または薬剤出口部分は、注射針を受容するように適合され得る。薬剤出口部分は、例えば、貫通可能な自己密封隔壁によって流体密封され得る。

デュアルチャンバー装置は、第２のエラストマーストッパーに駆動力を加えるために作動可能なピストンロッドを含む薬剤排出手段をさらに含み得る。薬剤排出手段は、例えば、ピストンロッドを作動させるために解除可能なばね部材などのエネルギー手段をさらに含み得る。

いくつかの実施形態では、デュアルチャンバー装置は、シリンジ装置である。いくつかの実施形態では、デュアルチャンバー装置は、ペン注入装置である。異なるデュアルチャンバー装置の例は、ＷＯ２０１０／１３９７９３、ＷＯ２０１２／０８９４４５、およびＵＳ４，３９４，８６３に開示されている。

あるいは、医療装置は、第１のチャンバーを画定する第１の貯蔵部と、第２のチャンバーを画定する第２の貯蔵部とを備える、デュアル貯蔵部装置であり得る。第１の貯蔵部は、第１の基準軸に沿って延在する第１の管状壁部分、第１の薬剤出口部分、および第１の管状壁と密封接触して配設される第１のエラストマーストッパーを含み得る。第２の貯蔵部は、第２の基準軸に沿って延在する第２の管状壁部分、第２の薬剤出口部分、および第２の管状壁と密封接触して配設される第２のエラストマーストッパーを含み得る。第１の基準軸は、第２の基準軸に平行であり得る。

デュアル貯蔵部装置は、第１の薬剤出口部分および第２の薬剤出口部分から単一の皮膚インターフェースエレメントへの流体輸送を可能にするための針マニホールドをさらに含み得る。

針マニホールドは、第１の薬剤出口部分との流体連通のために構成される第１の入口チャネル、第２の薬剤出口部分との流体連通のために構成される第２の入口チャネル、および皮下注射針の形態の出口チャネルを含む、複数の流体相互接続されたチャネルを含み得る。

デュアル貯蔵部装置は、第１の管状壁部分内の第１のエラストマーストッパーおよび第２の管状壁部分内の第２のエラストマーストッパーの逐次的または同時前進のための薬剤排出手段をさらに含み得る。

デュアル貯蔵部装置の例示的な実施形態は、ＷＯ２０１７／１１４９２１に開示されている。

いくつかの実施形態では、上に記載される装置のうちのいずれか１つにおける管状壁部分は、ガラス製である。いくつかの実施形態では、管状壁部分は、薬剤出口部分に向かって狭くなる。いくつかの実施形態では、薬剤出口部分は、ガラス製の壁部分を含む。

したがって、上に記載されるように医療装置を使用して、カグリリンチドおよびセマグルチド医薬製剤は、貯蔵中に物理的に分離され、ユーザーが用量投与事象を開始し、単回注射針を通して両方の医薬製剤の排出を引き起こすまで、混合されることが防止される。医療装置は、治療を必要とする対象者に利便性を提供し、それによってコンプライアンスを促進する。

いかなる疑義も避けるために、本文脈において、「遠位」および「近位」という用語は、薬剤送達装置、医療貯蔵部、もしくは針ユニットにおける位置またはそれらに沿った方向を指し、「遠位」は、薬剤出口端部を指し、「近位」は、薬剤出口端部の反対側の端部を指す。また、「ストッパー」、「ピストン」、および「プランジャー」という用語は、貯蔵部本体内の移動可能な封止構成要素を指すために、この文書全体を通して互換的に使用される。

図１は、本発明の例示的な実施形態に従う薬剤貯蔵部１の長手方向断面図である。薬剤貯蔵部１は、注射前の状態で示されている。

薬剤貯蔵部１は、バイパスチャネル３および狭い遠位端部分４を有する、略円筒形の貯蔵部本体２を有する。注射針５は、遠位端部分４に固定されており、貯蔵部出口６への流体連通を確立する。前部ピストン８は、貯蔵部出口６と開放近位端部７との間で貯蔵部本体２内に配設されており、それによって、前部チャンバー１０は、貯蔵部出口６と、バイパスチャネル３を含む貯蔵部本体２の前部部分と、前部ピストン８と、によって画定される。後部ピストン９は、前部ピストン８と開放近位端部７との間で貯蔵部本体２内に配設されており、それによって、後部チャンバー１１は、前部ピストン８と、貯蔵部本体２の中央部分と、後部ピストン９と、によって画定される。後部ピストン９は、ピストンロッド（図示せず）の端部分を受容するように適合されたくぼみ１３を有する。特に、他の例示的な実施形態では、後部ピストンは、くぼみを有さず、それによって前部ピストンに類似している。これらの実施形態では、ピストンロッドは、後部ピストンの横方向端面に当接するように適合される。

遠位のチャンバーを構成する前部チャンバー１０は、セマグルチドを含む中性またはわずかに塩基性の液体医薬製剤１８を保持し、近位のチャンバーを構成する後部チャンバー１１は、カグリリンチドを含む酸性液体医薬製剤１９を保持する。

使用時に、ピストンロッドはくぼみ１３に挿入され、十分に大きな遠位方向の力がピストンロッドを介して後部ピストン９に加えられる場合、後部ピストン９は動作中に置かれ、酸性液体医薬製剤の非圧縮性に起因して、力は前部ピストン８に移され、前部ピストン８はまた結果として起動される。このようにして、後部チャンバー１１は、貯蔵部本体２内で変位されるが、一方で、中性またはわずかに塩基性の液体医薬製剤１８の体積は、前部ピストン８がバイパスチャネル３に達するまで、注射針５を通して押し出され、その時点で、酸性液体医薬製剤１９は、バイパスチャネル３内に押し込まれ、ピストンロッドが後部ピストン９に駆動力を加え続けるにつれて、前部ピストン８を通過する。

後部ピストン９が前部ピストン８に近づくと、後部チャンバー１１は最終的に崩壊し、酸性液体医薬製剤１９は、前部チャンバー１０に徐々に移動され、ここで中性またはわずかに塩基性の液体医薬製剤１８の残りと混合される。

後部チャンバー１１の完全な崩壊時に、混合物は、ピストンロッドの影響下で、後部ピストン９が貯蔵部本体２内で前部ピストン８をさらに遠位に押すと、注射針５を通って前部チャンバー１０から排出される。前部ピストン８が、貯蔵部出口６で貯蔵部本体２の収縮に達するまで、排出が継続される。

好ましい実施形態では、セマグルチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバー装置の遠位のチャンバー（針に最も近い）中に貯蔵される。遠位のチャンバー内に存在するセマグルチド医薬製剤の体積は、４００～６００μｌ、例えば約５００～５５０μｌであり得る。遠位のチャンバー内に存在するセマグルチド医薬製剤の体積は、約５００μｌの抽出可能体積を確実にするためのようなものであり得る。

いくつかの実施形態では、セマグルチド医薬製剤の抽出可能体積は、約０．１２５～約５．０ｍｇのセマグルチドの用量を提供する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．１２５ｍｇのセマグルチドの用量を提供する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、０．２～０．３ｍｇのセマグルチド、例えば約０．２５ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．３ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．４ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、０．４～０．６ｍｇのセマグルチド、例えば約０．５ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．６ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．７ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．８ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．８５ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．９ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、０．９～１．１ｍｇのセマグルチド、例えば約１．０ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．１ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．２ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．３ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．４ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．５ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．６ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、１．６～１．８ｍｇのセマグルチド、例えば約１．７ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．８ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．９ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．０ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．１ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．２ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．３ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、２．３～２．５ｍｇのセマグルチド、例えば約２．４ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．５ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．６ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．７ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．８ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．９ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．０ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．１ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．２ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．３ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．４ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．５ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．６ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．７ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．８ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．９ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．０ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．１ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．２ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．３ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．４ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．５ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．６ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．７ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．８ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．９ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約５．０ｍｇのセマグルチドの用量に対応する。

好ましい実施形態では、カグリリンチドを含む医薬製剤は、デュアルチャンバー装置の近位のチャンバー（針から最も遠い）中に貯蔵される。近位のチャンバー内に存在するカグリリンチド医薬製剤の体積は、２００～３００μｌ、例えば２５０～３００μｌであり得る。近位チャンバー内に存在するカグリリンチド医薬製剤の体積は、約２５０μｌの抽出可能体積を確実にするためのようなものであり得る。

いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．０８～約５．０ｍｇのカグリリンチドの用量、例えば約０．１２５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．０８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．１２５ｍｇのカグリリンチドの用量を提供する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．２５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．３ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．４ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．６ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．７ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．８５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約０．９ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．０ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．１ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．２ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．３ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．４ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．６ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．７ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約１．９ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．０ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．１ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．２ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．３ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．４ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．６ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．７ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約２．９ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．０ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．１ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．２ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．３ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．４ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．６ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．７ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約３．９ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．０ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．１ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．２ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．３ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．４ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．５ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．６ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．７ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．８ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約４．９ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。いくつかの実施形態では、抽出可能体積は、約５．０ｍｇのカグリリンチドの用量に対応する。

いくつかの実施形態では、装置の一方のチャンバー内に存在するカグリリンチド製剤中のカグリリンチドの濃度は、装置の他方のチャンバー内のセマグルチド製剤中のセマグルチドの濃度よりも高い。

医療ユーティリティ
本明細書に開示される製剤は、医薬品で使用するためのものである。

本明細書に開示されるカグリリンチドを含む水性医薬製剤、および本明細書に開示されるセマグルチドを含む水性医薬製剤は、医薬品で使用するためのものである。

医薬品で使用するためのセマグルチドと組み合わされたカグリリンチドが本明細書に開示される。

糖尿病または肥満などの医学的障害または疾患の予防または治療のための方法が本明細書に開示されており、セマグルチドと組み合わされたカグリリンチドは、それを必要とする対象者に投与される。

医学的障害または疾患の予防または治療のための方法が本明細書に開示されており、本明細書に開示される液体医薬製剤は、それを必要とする対象者に投与される。

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、それを必要とする任意のヒトまたは他の脊椎動物対象者の医学的療法を指す。当該対象者は、当該特定の治療の使用が当該ヒトまたは他の脊椎動物の健康に有益であることを示す、暫定的または決定的な診断を与えた医師または獣医師による身体検査を受けていることが期待される。当該治療のタイミングおよび目的は、対象者の健康の現状に従って、個体によって異なり得る。したがって、当該治療は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ））、緩和的、症候性、および／または治癒的であり得る。

セマグルチドと組み合わされたカグリリンチド、ならびに／または本明細書に開示されるカグリリンチドおよびセマグルチド製剤は、以下のために使用され得る：
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの低減などのすべての形態の糖尿病および関連する症状の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延もしくは予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）例えば、食物摂取量の減少、体重の低減、食欲の抑制、満腹感の誘発；抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、食物渇望、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防；ならびに／または胃内容排出の遅延による、肥満などの摂食障害の予防および／または治療、
（ｉｖ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、血行再建、不安定狭心症のための入院、および心不全のための入院から成る群から選択される主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の発症の遅延または低減などの、心血管疾患の予防および／または治療、
（ｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防および／または治療、
（ｖｉ）アルツハイマー病などの認知障害の予防および／または治療。

いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉｉ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は（ｉｉｉ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｉｖ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｖ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｖｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。

一般に、肥満を患っているすべての対象者は、過体重も患っていると考えられる。肥満の治療または予防のための方法が本明細書に開示される。肥満の治療または予防のための、本明細書に開示される製剤の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、肥満を患っている対象者は、成人のヒトまたは小児のヒト（乳児、子供、および青年期の若者を含む）などのヒトである。

ボディマス指数（ＢＭＩ）は、身長および体重に基づく体脂肪の指標である。計算式は、ＢＭＩ＝体重（キログラム）／身長（メートル）^２である。肥満を患っているヒト対象者は、≧３０のＢＭＩを有し得、この対象者は、肥満であるとも呼ばれる場合がある。いくつかの実施形態では、肥満を患っているヒト対象者は、≧３５のＢＭＩまたは≧３０～＜４０の範囲のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、肥満は、重度の肥満または病的肥満であり、ヒト対象者は、≧４０のＢＭＩを有し得る。

任意選択で、少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための方法が本明細書に開示される。任意選択で、少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための、本明細書に開示される製剤の使用が本明細書に開示される。

いくつかの実施形態では、過体重を患っている対象者は、成人のヒトまたは小児のヒト（乳児、子供、および青年期の若者を含む）などのヒトである。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象者は、≧２７のＢＭＩなど、≧２５のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象者は、２５～＜３０の範囲または２７～＜３０の範囲のＢＭＩを有する。

ＢＭＩの上昇は、広範囲の疾患または併存疾患のうちのいずれか１つを発症する個体のリスクを増加させる。体重関連併存疾患は、上述の疾患のうちの１つまたは組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、体重関連併存疾患は、高血圧、糖尿病（２型糖尿病など）、脂質異常症、高コレステロール、および閉塞性睡眠時無呼吸から成る群から選択される。

体重の低減のための方法が本明細書に開示される。体重の低減を享受するヒトは、≧２５のＢＭＩ、例えば≧２７のＢＭＩまたは≧３０のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、体重の低減を享受するヒトは、≧３５のＢＭＩまたは≧４０のＢＭＩを有し得る。「体重の低減」という用語は、肥満および／もしくは過体重の治療または予防を含み得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、少なくとも１つの体重関連併存疾患（例えば、高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症）の存在下で、３０ｋｇ／ｍ２以上または２７ｋｇ／ｍ２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人患者における慢性的な体重管理のための、低カロリー食および身体活動の増加の補助として使用され得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば＞２０％の体重減少、例えば＞２５％の体重減少、例えば＞３０％の体重減少、例えば約１５～４０％の体重減少、例えば約２０～３５％の体重減少、例えば約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチドの固定用量の組み合わせは、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば＞２０％の体重減少、例えば＞２５％の体重減少、例えば＞３０％の体重減少、例えば約１５～４０％の体重減少、例えば約２０～３５％の体重減少、例えば約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。

用量
上に記載されるように、好適な医療装置を使用して、セマグルチドおよびカグリリンチドを、それを必要とする個体に投与してもよい。

いくつかの実施形態では、有効量のセマグルチドは、有効量のカグリリンチドと一緒に、それを必要とする個体に投与されてもよい。

いくつかの実施形態では、用量は、およそ週１回投与される。いくつかの実施形態では、２つの固定用量の間隔は、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、または約１０日であり得る。好ましい実施形態では、固定維持用量は、およそ７日毎に１回（週１回）投与される。

いくつかの実施形態では、用量は、上に列挙される適応症のうちのいずれか１つを有する個体に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、肥満（ボディマス指数［ＢＭＩ］≧３０ｋｇ／ｍ^２）を有する個体に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、過体重（ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ^２～＜３０ｋｇ／ｍ^２）であり、かつ少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する個体に投与される。

いくつかの実施形態では、週１回の治療は、統計的に有意な、用量依存性の体重低減をもたらす。

治療開始時に、カグリリンチドおよび／またはセマグルチドの漸増用量をそれを必要とする個体に投与することが有益であり得る。個体が治療に順応すると、カグリリンチドおよびセマグルチドの維持用量をそれを必要とする個体に投与することが有益であり得る。

いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増期間は、１６週間である。

いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ週１回である。

いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、隔週で１回である。

いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ３週間毎に１回である。

いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ４週間毎に１回である。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの漸増用量は、セマグルチドの漸増用量と一緒に投与される。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの漸増用量は、セマグルチドの固定用量と一緒に投与される。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの漸増用量は、２．４ｍｇのセマグルチドと一緒に投与される。

投与されるカグリリンチドの用量は、０．０２５～５．０ｍｇであり得る。

投与されるカグリリンチドの用量は、０．０８～５．０ｍｇであり得る。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．０８ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．１２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．１６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、少なくとも０．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、０．８５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．１ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は１．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．８ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、１．９ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．１ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．８ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、２．９ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．１ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．８ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、３．９ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．１ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、４．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．８ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、４．９ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、５．０ｍｇである。

投与されるセマグルチドの用量は、約０．０５～５ｍｇ、例えば少なくとも０．５ｍｇのセマグルチドであり得る。

投与されるセマグルチドの用量は、約０．２５～３．０ｍｇであり得る。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、少なくとも０．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、０．８５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、１．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、１．２ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、１．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、１．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、３．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチド対セマグルチドの比率は、１：２である。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．１２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、１．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．８５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、１．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、１．２ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、１．２ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチド対セマグルチドの比率は、１：１である。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、１．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、１．０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、１．７ｍｇであり、セマグルチドの用量は、１．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．１６ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．３ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、０．６ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、１．２ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、１．２ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、２．４ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、４．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、４．５ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、２．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドは、０．１６ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、隔週の０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、および２．４ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドは、０．３ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、隔週の０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、および２．４ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。

いくつかの実施形態では、カグリリンチドは、０．３ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、および４．５ｍｇの後続投与レベルに、週１回の４．５ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。

いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇの後続投与レベルに、次いで、週１回の１．０ｍｇの目標／維持用量に漸増される。

いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇの後続投与レベルに、次いで、週１回の１．２ｍｇの目標／維持用量に漸増される。

いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。

いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのセマグルチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。

いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドおよび０．２５ｍｇのセマグルチドは、週１回、４週間（０～３週目）投与され、４週間毎に、０．５ｍｇのカグリリンチドおよび０．５のセマグルチド（４～７週目）、１．０ｍｇのカグリリンチドおよび１．０のセマグルチド（８～１１週目）、ならびに１．７ｍｇのカグリリンチドおよび１．７ｍｇのセマグルチド（１２～１５週目）の後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇのカグリリンチドおよび２．４ｍｇのセマグルチドの目標／維持用量に達するまで（１６週目およびその後）漸増される。

本明細書では、数値または間隔に関して示される特定の値は、特定の値であるか、または近似値（量が重量によって提供され得るとき、例えば、特定の値のプラスもしくはマイナス１０、１５、または２０パーセント；ｐＨが測定されるとき、例えば、プラスもしくはマイナス０．４）であると解釈され得る。

実施形態
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。

１．カグリリンチド水性製剤であって、
－カグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－９０～９９％ｗ／ｗの水と、
－３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０と、を含む、カグリリンチド水性製剤。
２．カグリリンチド水性製剤であって、
－０．１～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－３．５～４．５のｐＨ、例えばｐＨ４．０とを含む、カグリリンチド水性製剤。
３．０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも２ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．８ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．８ｍｇ／ｍｌ、例えば約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば約１８ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドを含む医薬製剤である、実施形態１または２に記載の製剤。
４．単回用量のカグリリンチドを含む医薬製剤である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の製剤。
５．有効用量のカグリリンチドを含む医薬製剤である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
６．カグリリンチド水性製剤であって、
－単回用量のカグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０を有することと、を含む、カグリリンチド水性製剤。
７．カグリリンチド水性製剤であって、
－単回有効用量のカグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
－３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０を有することと、を含む、カグリリンチド水性製剤。
８．当該用量のカグリリンチドが、０．０２５～５．０ｍｇ、例えば０．０８～５．０ｍｇ、例えば約０．１２５ｍｇ、例えば約０．１６ｍｇ、例えば約０．２５ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ、例えば少なくとも約０．６ｍｇ、例えば約０．８５ｍｇ、例えば約１．０ｍｇ、例えば約１．１ｍｇ、例えば約１．２ｍｇ、例えば約１．３ｍｇ、例えば約１．４ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ、例えば約１．６ｍｇ、例えば約１．７ｍｇ、例えば約１．８ｍｇ、例えば約１．９ｍｇ、例えば約２．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇ、例えば約２．２ｍｇ、例えば約２．３ｍｇ、例えば約２．４ｍｇ、例えば約２．５ｍｇ、例えば約２．６ｍｇ、例えば約２．７ｍｇ、例えば約２．８ｍｇ、例えば約２．９ｍｇ、例えば約３．０ｍｇ、例えば約３．１ｍｇ、例えば約３．２ｍｇ、例えば約３．３ｍｇ、例えば約３．４ｍｇ、例えば約３．５ｍｇ、例えば約３．６ｍｇ、例えば約３．７ｍｇ、例えば約３．８ｍｇ、例えば約３．９ｍｇ、例えば約４．０ｍｇ、例えば約４．１ｍｇ、例えば約４．２ｍｇ、例えば約４．３ｍｇ、例えば約４．４ｍｇ、例えば約４．５ｍｇ、例えば約４．６ｍｇ、例えば約４．７ｍｇ、例えば約４．８ｍｇ、例えば約４．９ｍｇ、例えば約５．０ ｍｇのカグリリンチドである、実施形態４～７のいずれか１つに記載の製剤。
９．緩衝液が、２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば２．５～５ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２．５～７．５ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば４～６ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩である、実施形態１～８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
１０．緩衝液が、約２～３５ｍＭ、例えば２～３０ｍＭ、例えば２～２５ｍＭ、例えば２～２０ｍＭ、例えば２～１５ｍＭ、例えば２～１０、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、約２～７ｍＭ、例えば約２～６ｍＭ、例えば約２．５～５ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩である、実施形態１～８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
１１．緩衝液が、約２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば２．５～５．０ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、実施形態１～８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
１２．－０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．３２～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば０．５～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば約９．６ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば２．５～５ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２．５～７．５ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば４～６ｍＭ、例えば約２．５～５．０ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩と、を含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の製剤。
１３．－０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．３２～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば約９．６ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－約２～３５ｍＭ、例えば約２～３０ｍＭ、例えば２～２５ｍＭ、例えば２～２０ｍＭ、例えば２～１５ｍＭ、例えば２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば２．５～５．０ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩と、を含む、実施形態１～８または１０のいずれか１つに記載の製剤。
１４．－０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１５～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１８ｍｇ／ｍｌ ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－約２～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば約２～６ｍＭ、例えば約２．５～５．０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩と、を含む、実施形態１～８または１１のいずれか１つに記載の製剤。
１５．等張化剤をさらに含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
１６．等張化剤が、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースから成る群から選択される、実施形態１５に記載のカグリリンチド製剤。
１７．等張化剤が、グリセロール、マンニトール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースから成る群から選択される、実施形態１５または１６に記載のカグリリンチド製剤。
１８．等張化剤の濃度が、等張性を達成するためのようなものである、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
１９．等張化剤が、グリセロールである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２０．グリセロールの濃度が、２０～３１ｍｇ／ｍｌ、例えば約２４ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～１９のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２１．等張化剤が、マンニトールである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２２．マンニトールの濃度が、４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４６ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２３．等張化剤が、プロピレングリコールである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２４．プロピレングリコールの濃度が、１７～２６ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２５．等張化剤が、ソルビトールである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２６．ソルビトールの濃度が、４０～６０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４６ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２７．等張化剤が、スクロースである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２８．スクロースの濃度が、７３～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８３ｍｌ／ｍｇである、実施形態１～２７のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
２９．等張化剤が、トレハロースである、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３０．トレハロースの濃度が、７３～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８３ｍｇ／ｍｌである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３１．９０％ｗ／ｗ超の水、例えば９０～９９％ｗ／ｗの水、例えば９０～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１～９９％ｗ／ｗの水、例えば９２～９９％ｗ／ｗの水、例えば９３～９９％ｗ／ｗの水、例えば９４～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１％ｗ／ｗ超の水、例えば９２％ｗ／ｗ超の水、例えば９３％ｗ／ｗ超の水、例えば９４％ｗ／ｗ超の水、例えば約９５％ｗ／ｗの水、例えば９５％ｗ／ｗ超の水、例えば約９６％ｗ／ｗの水、例えば９６％ｗ／ｗ超の水、例えば約９７％ｗ／ｗの水、例えば９７％ｗ／ｗ超の水、例えば約９８％ｗ／ｗの水、例えば９９％ｗ／ｗ超の水を含む、実施形態１～３０のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３２．当該製剤が、ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３３．当該カグリリンチドが、薬学的に許容可能な塩の形態である、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の製剤。
３４．より少ない不純物が、貯蔵中に生成される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３５．製剤の改善された化学的安定性が得られる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３６．製剤の改善された物理的安定性が得られる、実施形態１～３５のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３７．製剤の改善された科学的および物理的安定性が得られる、実施形態１～３６のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３８．より少ないＨＭＧＰが、貯蔵中に生成される、実施形態１～３７のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
３９．注射装置で使用するための、実施形態１～３８のうちのいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
４０．医薬品で使用するための、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
４１．非経口投与のための、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
４２．皮下投与のための、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
４３．セマグルチド水性製剤であって、
－セマグルチドと、
－０．１％（ｗ／ｗ）以下のフェノールと、
－等張性を達成するための塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウムと、
－緩衝液と、
－７～８のｐＨと、を含む、セマグルチド水性製剤。
４４．当該緩衝液が、リン酸緩衝液である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
４５．セマグルチド水性製剤であって、
－セマグルチドと、
－１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
－９０～９９％ｗ／ｗの注射用水と、
－７．０～８．０、例えば約７．４のｐＨと、を含む、セマグルチド水性製剤。
４６．セマグルチド水性製剤であって、
－０．１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドと、
－１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
－７～８、例えば約７．４のｐＨと、を含む、セマグルチド水性製剤。
４７．０．１～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．５～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．５～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．５～４．８ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１ｍｇ／ｍｌ、例えば約２ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．８ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドを含む、実施形態４５または４６に記載のセマグルチド製剤。
４８．単回用量のセマグルチドを含む医薬製剤である、実施形態４５～４７のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
４９．有効用量のセマグルチドを含む医薬製剤である、実施形態４５～４８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５０．当該用量のセマグルチドが、約０．０５～５ｍｇ、例えば約０．１２５～５．０ｍｇ、例えば約０．２５～３．０ｍｇ、例えば約０．１２５ｍｇ、例えば約０．２～０．３ｍｇ、例えば約０．２５ｍｇ、例えば約０．４ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ、例えば約０．４～０．６ｍｇ、例えば、約０．６ｍｇ、例えば約０．７ｍｇ、例えば約０．８ｍｇ、例えば約８．５ｍｇ、例えば約０．９ｍｇ、例えば約１．０ｍｇ、例えば約１．１ｍｇ、例えば約１．２ｍｇ、例えば約１．３ｍｇ、例えば約１．４ｍｇ、例えば約１．５ｍｇ、例えば約１．６ｍｇ、例えば約１．７ｍｇ、例えば約１．８ｍｇ、例えば約１．９ｍｇ、例えば約２．０ｍｇ、例えば約２．１ｍｇ、例えば約２．２ｍｇ、例えば約２．３ｍｇ、例えば約２．４ｍｇ、例えば約２．５ｍｇ、例えば約２．６ｍｇ、例えば約２．７ｍｇ、例えば約２．８ｍｇ、例えば約２．９ｍｇ、例えば約３．０ｍｇである、実施形態４５～４９のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５１．当該セマグルチドが、薬学的に許容可能な塩の形態である、実施形態４５～５０のいずれか１つに記載の製剤。
５２．当該リン酸緩衝液が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、およびリン酸三カリウムから成る群から選択される、実施形態４５～５１のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５３．当該リン酸緩衝液が、リン酸水素二ナトリウム二水和物である、実施形態４５～５２のうちのいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５４．リン酸緩衝液の濃度が、１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭである、実施形態４５～５３のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５５．ヒスチジンをさらに含む、実施形態４５～５４のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５６．ヒスチジンの濃度が、約２０ｍＭ未満、例えば１～２０ｍＭ、例えば５～１５ｍＭ、例えば８～１２ｍＭ、例えば約１０ｍＭである、実施形態５５に記載のセマグルチド製剤。
５７．等張化剤をさらに含む、実施形態４５～５６のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
５８．等張化剤が、プロピレングリコール、塩化カリウム、および／または塩化ナトリウムから成る群から選択される、実施形態５７に記載のセマグルチド製剤。
５９．等張化剤が、塩化ナトリウムである、実施形態５７または５８に記載のセマグルチド製剤。
６０．等張化剤が、塩化カリウムである、実施形態５７または５８に記載のセマグルチド製剤。
６１．等張化剤が、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムである、実施形態１～６０のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６２．等張化剤の濃度が、等張性を達成するためのようなものである、実施形態５７～６１のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６３．塩化ナトリウムの濃度が、４．５～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．０～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．５～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば６．０～８．５ｍｇ／ｍｌ、例えば７．０～８．２５ｍｇ／ｍｌ、例えば４．５～７．０、例えば５．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば５．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば５．５～７ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４～７．９ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば６～７ｍｇ／ｍｌ、例えば６．４ｍｇ／ｍｌ超、例えば約５．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．４ｍｇ／ｍｌ、例えば約６．７ｍｇ／ｍｌである、実施形態５９、６１、または６２のいずれか１つに記載のセマグルチド医薬製剤。
６４．塩化カリウムの濃度が、５．５～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば約８．２ｍｇ／ｍｌである、実施形態６０～６２のいずれか１つに記載のセマグルチド医薬製剤。
６５．９０％ｗ／ｗ超の水、例えば９０～９９％ｗ／ｗの水、例えば９１～９９％ｗ／ｗの水、例えば９２～９９％ｗ／ｗの水、例えば９３～９９％ｗ／ｗの水、例えば９４～９９％ｗ／ｗの水、例えば９５～９９％ｗ／ｗの水、例えば９６～９９％ｗ／ｗの水、例えば９７～９９％ｗ／ｗの水、例えば９８～９９％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９１％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９２％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９３％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９４％ｗ／ｗの水、例えば約９５％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９５％ｗ／ｗの水、例えば約９６％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９６％ｗ／ｗの水、例えば約９７％ｗ／ｗの水、例えば少なくとも９７％ｗ／ｗの水、例えば約９８％ｗ／ｗ、例えば少なくとも９８％ｗ／ｗの水を含む、実施形態４５～６４のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６６．当該製剤が、ＨＣｌまたはＮａＯＨなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤を含む、実施形態４５～６５のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６７．当該製剤が、防腐剤を含まない、実施形態４５～６６のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６８．当該製剤が、約７．４のｐＨを有する、実施形態４５～６７のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
６９．当該製剤が、非経口投与のためのものである、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載の製剤。
７０．当該製剤が、皮下投与のためのものである、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７１．注射装置で使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７２．より少ない不純物が、貯蔵中に生成される、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７３．より少ないＨＭＷＰが、貯蔵中に生成される、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７４．製剤の改善された化学的安定性が得られる、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７５．医薬品で使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７６．糖尿病、肥満、アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに／または心血管疾患の治療および／または予防に使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
７７．アルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、実施形態４５～６８のうちのいずれか１つに記載の水性医薬製剤。
７８．アルツハイマー病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ならびに／または心血管疾患の治療および／または予防に使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載の水性医薬製剤。
７９．第１のチャンバーにセマグルチドの単回用量および第２のチャンバーにカグリリンチドの単回用量など、第１のチャンバーにセマグルチドおよび第２のチャンバーにカグリリンチドを含む、医療装置。
８０．第１のチャンバーおよび第２のチャンバーを備える医療装置であって、第１のチャンバーが、実施形態４３～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤を含み、第２のチャンバーが、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤を含む、医療装置。
８１．遠位端と近位端との間に基準軸に沿って延在する壁部分をさらに含み、第１のチャンバーおよび第２のチャンバーが、第１のチャンバーが遠位のチャンバーを構成し、第２のチャンバーが近位のチャンバーを構成するように、壁部分内の基準軸に沿って連続的に配設される、実施形態７９～８０のいずれか１つに記載の医療装置。
８２．遠位のチャンバー内の実施形態４３～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤と、近位のチャンバー内の実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤とを含む、実施形態８０または８１に記載の医療装置。
８３．カグリリンチド製剤が、緩衝液（ｐＨ３．５～４．５）として乳酸／乳酸塩、酢酸／酢酸塩、またはグルタミン酸／グルタミン酸塩を含む、実施形態７９～８２のいずれか１つに記載の医療装置。
８４．カグリリンチド製剤が、緩衝液としてグルタミン酸／グルタミン酸塩を含む、実施形態７９～８３のいずれか１つに記載の医療装置。
８５．カグリリンチド製剤が、
－グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースと、
－ｐＨ３．５～４．５、例えば約ｐＨ４．０に達するためのＮａＯＨ／ＨＣｌと、
－水と、をさらに含む、実施形態８４に記載の医療装置。
８６．カグリリンチド製剤が、
－０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．３２～１８ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－２～１０ｍＭ、例えば２．５～５ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩と、
－ｐＨ３．５～４．５、例えば約ｐＨ４．０に達するためのＮａＯＨ／ＨＣｌと、
－水と、をさらに含む、実施形態７９～８５のいずれか１つに記載の医療装置。
８７．カグリリンチドを含む製剤が、
－乳酸／乳酸塩と、
－グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースと、
－ｐＨ３．５～４．５、例えば約ｐＨ４．０に達するためのＮａＯＨ／ＨＣｌと、
－水と、をさらに含む、実施形態７９～８３のいずれか１つのいずれか１つに記載の医療装置。
８８．カグリリンチドを含む製剤が、
－０．１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．３２～１８ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
－２．５～１０ｍＭ、例えば約５ｍＭの乳酸／乳酸塩と、
－２４ｍｇ／ｍｌなどの等張性を得るためのグリセロールと、
－ｐＨ３．５～４．５、例えば約ｐＨ４．０に達するためのＮａＯＨ／ＨＣｌと、
－水と、をさらに含む、実施形態７９～８３のいずれか１つに記載の医療装置。
８９．遠位のチャンバーに４００～６００μｌ、好ましくは約５００～５５０μｌの当該セマグルチド製剤、および近位のチャンバーに２００～３００μｌ、好ましくは約２５０～３００μｌの当該カグリリンチド製剤を含む、実施形態７９～８８のいずれか１つに記載の医療装置。
９０．近位のチャンバー内の製剤中のカグリリンチドの濃度が、遠位のチャンバー内の製剤中のセマグルチドの濃度よりも高い、実施形態７９～８９のいずれか１つに記載の医療装置。
９１．医薬品で使用するための、実施形態７９～９０のいずれか１つに記載の医療装置。
９２．肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患、ならびにアルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、実施形態７９～９０のいずれか１つに記載の医療装置。
９３．第１のチャンバーに０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む製剤と、第２のチャンバーに０．１～２０ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む製剤とを含む医療装置であって、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療に使用するための、医療装置。
９４．医薬品で使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤および実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
９５．肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患、ならびに／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤および実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
９６．３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療に使用するための、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤および実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤。
９７．肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／もしくは非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心血管疾患、ならびに／またはアルツハイマー病の予防および／または治療のための方法であって、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤および実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤が、それを必要とする対象者に投与される、方法。
９８．３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の予防および／または治療のための方法であって、実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤および実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤が、それを必要とする対象者に投与される、方法。
９９．３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療のための方法で使用するための、０．０８～５．０ｍｇのカグリリンチドおよび０．１２５～５．０ｍｇのセマグルチドを含む有効な固定用量の組み合わせであって、カグリリンチドおよびセマグルチド製剤が、単回注射で、皮下など、非経口的に投与される、有効な固定用量の組み合わせ。
１００．当該カグリリンチドおよびセマグルチド製剤が、単回注射で、皮下など、非経口的に投与される、３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療のための方法で使用するための、実施形態１～３８のいずれか１つに記載のカグリリンチド製剤および実施形態４５～６８のいずれか１つに記載のセマグルチド製剤。
１０１．３０ｋｇ／ｍ２以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）を有する対象者、または２７ｋｇ／ｍ２以上の初期ＢＭＩ（過体重）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療のための方法で使用するための、０．１～２０ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む製剤および０．１～１０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む製剤であって、カグリリンチドおよびセマグルチド製剤が、単回注射で、皮下など、非経口的に投与される、製剤。
１０２．当該単回注射で投与されるカグリリンチドの用量が、１週間当たり０．１６ｍｇ～４．５ｍｇ、例えば約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、または４．５ｍｇである、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の使用。
１０３．当該単回注射で投与されるセマグルチドの用量が、約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、または２．４ｍｇである、実施形態９１～１０２のいずれか１つに記載の使用。
１０４．投与されるカグリリンチド対セマグルチドの比率（ｍｇ単位）が、約１：１である、実施形態９１～１０３のいずれか１つに記載の使用。
１０５．投与されるカグリリンチド対セマグルチドの比率（ｍｇ単位）が、約１：２である、実施形態９１～１０３のいずれか１つに記載の使用。
１０６．投与されるカグリリンチドの用量が、０．２５ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、０．２５ｍｇである、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の使用。
１０７．投与されるカグリリンチドの用量が、０．５ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、０．５ｍｇである、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の使用。
１０８．投与されるカグリリンチドの用量が、１．０ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、１．０ｍｇである、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の使用。
１０９．投与されるカグリリンチドの用量が、１．７ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、１．７ｍｇである、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の使用。
１１０．投与されるカグリリンチドの用量が、２．４ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、２．４ｍｇである、実施形態９１～１０４のいずれか１つに記載の使用。
１１１．投与されるカグリリンチドの用量が、１．２ｍｇであり、投与されるセマグルチドの用量が、２．４ｍｇである、実施形態９１～１０３または１０５のいずれか１つに記載の使用。
１１２．カグリリンチドおよびセマグルチド製剤が、およそ週１回、例えば５～９日毎に１回、例えば６～８日毎に１回、好ましくは７日毎に１回、単回注射で投与される、実施形態９１～１１１のいずれか１つに記載の使用。
１１３．－０．２５ｍｇのカグリリンチドおよび０．２５ｍｇのセマグルチドが、週１回、４週間（０～３週目）投与され、
－０．５ｍｇのカグリリンチドおよび０．５のセマグルチドが、週１回、４週間（４～７週目）投与され、
－１．０ｍｇのカグリリンチドおよび１．０のセマグルチドが、週１回、４週間（８～１１週目）投与され、
－１．７ｍｇのカグリリンチドおよび１．７ｍｇのセマグルチドが、週１回、４週間（１２～１５週目）投与され、
－２．４ｍｇのカグリリンチドおよび２．４ｍｇのセマグルチドｍｇが、その後週１回投与される、実施形態９１～１１２のいずれか１つに記載の使用。
１１４．セマグルチドおよびカグリリンチドの固定用量の組み合わせが、治療開始の２６週間以内に＞１５％の体重減少をもたらす、実施形態９１～１１３のいずれか１つに記載の使用。

セマグルチド医薬品（ＤＰ）のすべての組成物を、緩衝液（リン酸水素二ナトリウム二水和物）、等張化剤（プロピレングリコールまたはＮａＣｌ）、およびヒスチジン（関連する場合）を水中で溶解することによって調製し、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を使用してｐＨをおよそ７．４に調節した。セマグルチド原薬（ＤＳ）をその中で溶解し、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を使用して必要な場合にｐＨを７．４に調節し、組成物を０．２２μｍの滅菌フィルターを通して濾過することによって滅菌した。

カグリリンチド医薬品（ＤＰ）のすべての組成物を、緩衝液および等張化剤を水中で溶解することによって調製し、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を使用してｐＨをおよそ７．４に調節した。カグリリンチド原薬（ＤＳ）をその中で溶解し、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸を使用して必要な場合にｐＨを４．０に調節し、最後に、組成物を０．２２μｍの滅菌フィルターを通して濾過することによって滅菌した。

クロロブチルゴムプランジャーが言及されている場合、くぼみのないタイプが使用され、すなわち、形状は、それが遠位または近位のプランジャーとして作用したかにかかわらず、図１に示される遠位のプランジャー８と類似していた。

実施例１：異なる緩衝物質または等張化剤を用いたカグリリンチド製剤における高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）種の形成速度の調査
高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）不純物の形成速度に関して、ｐＨ４．０でのカグリリンチド医薬品製剤のための最適な緩衝物質、ならびに最適な等張化剤または薬剤を決定するために実験を実施した。概して、医薬ペプチドまたはタンパク質製剤におけるＨＭＷＰのレベルは、製剤の安定性の評価の一部として考慮すべき重要なパラメータであり、貯蔵中のこの不純物の形成速度は、最小限に抑えられるべきである。

これらの緩衝液は、カグリリンチド製剤の最適なｐＨ４．０に近いｐＫ_ａ値を有するため、調査した緩衝物質は、酢酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、および乳酸塩であった。調査した等張化剤は、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびトレハロースであった。

緩衝物質の調査のために、合計３８個のカグリリンチド製剤を、以下の一般的な組成物を用いて調製した：
－表１－１に明記される１つの濃度のカグリリンチド。
－表１－１に明記される１つの濃度の１つの緩衝物質。
－等張化剤：グリセロール（２４ｍｇ／ｍｌ）。
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）。
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）。
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

等張化剤の調査のために、合計６個のカグリリンチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－カグリリンチド（９．６ｍｇ／ｍｌ）
－緩衝物質：グルタミン酸塩（５ｍＭ、０．７４ｍｇ／ｍｌのＬ－グルタミン酸として添加）
－以下の等張化剤のうちの１つ：
ｏグリセロール（２４ｍｇ／ｍｌ）
ｏマンニトール（４６ｍｇ／ｍｌ）
ｏプロピレングリコール（２０ｍｇ／ｍｌ）
ｏソルビトール（４６ｍｇ／ｍｌ）
ｏスクロース（８３ｍｇ／ｍｌ）
ｏトレハロース（８３ｍｇ／ｍｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

各滅菌濾過された製剤を、各シリンジが２つのクロロブチルゴムプランジャーによって封入されたおよそ２８０μｌのカグリリンチド製剤を含むように、複数のガラスシリンジに充填し、「好適な医療装置」と題する部分に記載され、かつ図１に示されるように、デュアルチャンバーの予め充填されたシリンジの近位チャンバーに対応する液体製剤および一次パッケージング材料の構成を得た。

各シリンジを、３７±２℃で１２週間貯蔵し、試料を、時間ゼロで、ならびに６、８、および１２週間の貯蔵後に、ＨＭＷＰの含有量について分析した。

ＨＭＷＰの分析は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）方法であり、ＨＭＷＰ種は、主要ペプチド形態から分離される。分析を、ＷＡＴＥＲＳ ＨＭＷＰ、７．８×３００ｍｍカラムを使用して実施した。９．６ｍｇ／ｍｌまたは１８ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度に製剤化された試料を、注射前に、１ｍｇ／ｍｌの濃度にｐＨ３．６で０．０９Ｍのリン酸塩溶液中で希釈した。０．６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度に製剤化された試料を、そのまま注射した。注射体積は、１０μｌであり、５００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭリン酸二水素ナトリウム一水和物、５０％（ｖ／ｖ）の２－プロパノールを有する５ｍＭのリン酸を、イソクラティック溶離液として使用した。流れは０．５ｍｌ／分であり、ＵＶ検出は２１５ｎｍ波長で得られた。ＨＭＷＰの含有量（総ペプチド含有量のパーセント単位）は、ＨＭＷＰピーク面積を、ＨＭＷＰおよび主要ピークの総面積で割り、１００％を乗じて計算する。

調査した製剤の各々のＨＭＷＰの形成速度を、時間の関数として（週単位）、ＨＭＷＰ含有量の線形回帰関数の傾きとして（パーセント単位）計算した。

緩衝液の物質調査の結果を表１および２に表す。

表１－２に示される結果から、以下を観察することができる。
－緩衝液濃度およびカグリリンチド濃度の調査した組み合わせの各々において、グルタミン酸塩は、他の緩衝物質と比較したとき、最低のＨＭＷＰ形成速度をもたらした。
－安息香酸塩が調査される緩衝液濃度およびカグリリンチド濃度の調査した組み合わせの各々において、安息香酸塩は、他の緩衝物質と比較して、最高のＨＭＷＰ形成速度をもたらした。
－４つすべての緩衝液を調査した、緩衝液濃度およびカグリリンチド濃度の調査した組み合わせの各々において、緩衝物質として酢酸塩または乳酸塩を含む製剤は、安息香酸塩を含む製剤のものと比較して、グルタミン酸塩を含む製剤のものにより近いＨＭＷＰ形成速度を有することが観察された。
－すべての緩衝液を調査した、最大９．６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度との組み合わせの各々において、乳酸塩を含む製剤は、酢酸塩を含む対応する製剤のものと比較して、より低いＨＭＷＰ形成速度を呈した。
－５～１０ｍＭの範囲の緩衝液濃度および１８ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度との組み合わせの各々において、酢酸塩を含む製剤は、乳酸塩を含む製剤のものと比較して、より低いＨＭＷＰ形成速度を呈したが、一方で、２．５ｍＭの緩衝液濃度および１８ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度の組み合わせでは、乳酸塩を含む製剤は、酢酸塩を含む製剤のものと比較して、より低いＨＭＷＰ形成速度を呈した。

驚くべきことに、データは、カグリリンチド製剤中の緩衝物質として酢酸塩、安息香酸塩、または乳酸塩のいずれかよりもグルタミン酸塩を選択することは、一貫して、最も低いＨＭＷＰ形成速度をもたらし、すなわち、それは、このパラメータに基づいて、最も安定したカグリリンチド製剤をもたらすことを示す。

さらに、カグリリンチド濃度が９．６ｍｇ／ｍｌであり、緩衝物質がグルタミン酸または乳酸のいずれかである場合、データは、緩衝液濃度を２．５ｍＭから５ｍＭに増加させることは、より低いＨＭＷＰ形成速度をもたらすが、しかしながら、１０ｍＭへのさらなる増加は、ＨＭＷＰ形成速度のさらなる減少をもたらさないことを示す。

さらに、驚くべきことに、データは、カグリリンチド製剤中の緩衝液薬剤として酢酸塩、グルタミン酸塩、または乳酸塩のいずれかよりも安息香酸塩を選択することは、一貫して、最も高いＨＭＷＰ形成速度をもたらし、すなわち、それは、このパラメータに基づいて、最も安定性の低いカグリリンチド製剤をもたらすことを示す。

さらに、データは、９．６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド濃度で、２．５～５ｍＭの濃度範囲の緩衝物質として乳酸塩を選択することが、同じ濃度範囲で緩衝物質として酢酸塩を選択する場合と比較して、ＨＭＷＰ形成速度の低下をもたらすこと、すなわち、それは、このパラメータに基づいて、より安定したカグリリンチド製剤をもたらすことを示す。

５ｍＭのグルタミン酸で緩衝された９．６ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド製剤中の異なる等張化剤を用いた調査の結果を、表１－３に表す。

表１－３の結果は、グリセロールおよびプロピレングリコールが、最も低いＨＭＷＰ形成速度をもたらしたことを示すが、速度は、調査した６つの等張化剤すべてについて同程度のレベルである。したがって、このパラメータに基づいて、６つの等張化剤すべてを、カグリリンチド製剤の安定性を損なうことなく使用することができることが結論付けられ得る。

実施例２：異なる緩衝物質を含むカグリリンチド製剤の物理的安定性の調査
注射可能な液体医薬製剤は、製品の貯蔵寿命を通して、好ましくは、推奨される長期の貯蔵条件（典型的には、２～８℃で静止して貯蔵）と比較して、より高い温度およびより高い物理的ストレスなどのストレス条件下での期間に耐える可能性とともに、物理的に安定したままであるべきである。これにより、患者は、例えば、旅行時に、自分の医薬品を携帯することが可能になり、それによって、患者の安全性および医薬に対する患者のアドヒアランスの両方を増加させる。

以下のパラメータの経時的な発生として測定された、製剤の物理的安定性に関して、ｐＨ４．０でのカグリリンチド医薬品製剤のための最適な緩衝物質を決定するために、実験を実施した。
－製剤中に存在するサブビジブル粒子の量
－製剤中のアミロイド線フィブリルの存在

サブビジブル粒子の量は、注射可能な医薬製品において考慮すべき重要な安全性パラメータであり、カグリリンチドなどのペプチドまたはタンパク質医薬品のこのパラメータにおけるいかなる発生も最小限に抑えられるべきである。カグリリンチドは、アミロイドフィブリルを形成することができることが知られているアミリンホルモンの類似体である。このようなフィブリルの形成は、患者における免疫原性反応のリスクを最小限に抑えるために、非経口ペプチドまたはタンパク質医薬品において回避されるべきである。

これらの緩衝液は、カグリリンチドの目標ｐＨ４．０に近いｐＫ_ａ値を有するため、調査した緩衝物質は、酢酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、および乳酸塩であった。

４つのカグリリンチド製剤を、緩衝物質のみが異なる以下の組成物を用いて調製した：
－カグリリンチド：９．６ｍｇ／ｍｌ。
－５ｍＭの濃度の以下の緩衝物質のうちの１つ：
ｏ酢酸塩（酢酸ナトリウム三水和物として添加）
ｏ安息香酸塩（安息香酸として添加）
ｏグルタミン酸塩（ｌ－グルタミン酸として添加）
ｏ乳酸塩（５０％ｗ／ｗｌ－乳酸ナトリウム溶液として添加）
－グリセロール：２４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

各滅菌濾過された製剤を、各シリンジが２つのクロロブチルゴムプランジャーによって封入されたおよそ２８０μｌのカグリリンチド製剤を含むように、複数のガラスシリンジに充填し、「好適な医療装置」と題する部分に記載され、かつ図１に示されるように、デュアルチャンバーの予め充填されたシリンジの近位チャンバーに対応する液体製剤および一次パッケージング材料の構成を得た。プランジャーを、２つのプランジャーによって封入されたカグリリンチド生成物とともにおよそ１００μｌの空気が存在するように挿入した。

すべてのシリンジを、本実験で以下のように定義される、ストレス貯蔵条件で貯蔵した。
－温度：３７±２℃
－物理的ストレス：貯蔵期間中、表２－１に明記されるように、すべてのシリンジを、端と端の反転、すなわち１８０°反転を前後に行い、製品が２つのプランジャーの間で前後に移動することを可能にした。回転を、１回の完全な反転（上下）当たり約１秒の速度で、室温で行った。表２－１に概説される回転の頻度および数は、週５日、１日当たり平均１００回の完全な反転に対応する。
－期間：最大２８日（表２－２を参照されたい）

表２－２に示される時点で、４つのカグリリンチド製剤の各々の試料を、以下のために分析した：
－マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）で分析される、サブビジブル粒子の含有量
－チオフラビン－Ｔ（ＴｈＴ）蛍光アッセイで分析される、アミロイドペプチドフィブリルの存在

サブビジブル粒子の含有量の分析のための、ＭＦＩ法を採用した：ＭＦＩ技法の原理に関するさらなる詳細については、例えば、Ｓｈａｒｍａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．ＡＡＰＳ Ｊ．（２０１０），１２：４５５－４６４を参照されたい。以下の手順を各試料に採用した。
－実験を周囲温度で行った。
－３つのシリンジの内容物を、試料容器にプールした。
－最初に真空吸引によって後部（近位）プランジャーを除去し、次いで、液体を試料容器にピペッティングすることによって、各シリンジからの液体を取り出した。
－試料を９６深ウェルプレートに移し、これを、標準Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）１００μｍフローセルを装備したＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）５２００装置の試料ハンドリングユニット（Ｂｏｔ１）に挿入した。
－試料を、標準ＭＦＩシステム設定によって分析し、液体がフローセルに接続された貯蔵部にピペッティングされ、液体がＬＥＤ光源（４７０ｎｍ）によって照射され、倍率光学系を介したデジタルカメラが、実験全体を通してフローセルの内容物を明視野像として記録したことを意味する。データ収集を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＶＳＳソフトウェアを使用して達成した。実験全体からの記録された画像ストリームを、検証されたＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ専有ソフトウェアＭＦＩ Ｄａｔａ Ｖａｌｉｄａｔｏｒによって処理し、＞２μｍ、＞５μｍ、＞１０μｍ、および＞２５μｍのサイズの個々の粒子の数を得た（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。粒子サイズは、等価円直径（ＥＣＤ）として定義される。

ペプチドフィブリルの存在に関する分析は、ＴｈＴプローブの蛍光特性に基づくものであり、これは、非結合状態／天然ペプチド結合状態では低い蛍光を示すが、ペプチドフィブリルに結合したときには高い蛍光を示し、ならびにフィブリル結合すると最大の蛍光の波長における赤色シフトを示す。以下の手順を各試料に採用した。
－実験を２５℃で行った。
－２または３個のシリンジの内容物は、合計で少なくとも５００μｌを得るために必要な場合に、試料容器にプールした。
－最初に真空吸引によって後部（近位）プランジャーを除去し、次いで、液体を試料容器にピペッティングすることによって、各シリンジからの液体を取り出した。
－続いて、約５００μｌの試料を、別個の試料容器中の約９μｌのＴｈＴストック溶液と混合して、２０μＭの最終ＴｈＴ濃度を得た。
－試料を、暗所で、周囲温度で２５分間インキュベートさせた。
－９６ウェルマイクロタイタープレート中のウェルに、２００μｌの試料を移した。
－試料を、それぞれ、４４０ｎｍおよび４７０～５５０ｎｍを使用して、励起および発光の両方のためのモノクロメーターを装備したＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダーで測定した。
－データ収集を、ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアを使用して達成した。
－本アッセイにおける発光最大値は、およそ４８５ｎｍの波長で発生することが観察され、したがって、各分析の結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表される、４８５ｎｍでのＴｈＴ蛍光として報告された。

ＭＦＩで分析した各サンプリング点における、サブビジブル粒子の含有量の結果を表２－３に示す。

表２－３から、１４および１８日後、すべてのサイズ間隔での粒子数は、グルタミン酸塩緩衝カグリリンチド製剤について最も低いことが見られ得る。さらに、最大１４日の時点を含め、グルタミン酸塩緩衝カグリリンチド製剤の粒子数は、時間ゼロのレベルをわずかに上回るのみの低レベルのままであり、計数は１８日の時点まで加速するようには見えない。比較すると、粒子数の明らかな増加は、安息香酸塩については１１日の時点で、または酢酸塩および乳酸塩については１４日の時点ですでに観察されている。

また、緩衝液薬剤として安息香酸塩を含む製剤では、粒子数が最も急速に増加することが明らかであり、１４日後、粒子数は、他の緩衝液のうちのいずれかの１８日後よりも、安息香酸塩で明らかに高かった。部分的には、その時点で、サブビジブル粒子レベルがすでに非常に急速に増加したため（表２－３を参照されたい）、および部分的には、目に見える粒子が、およそ１０，０００ルクスで、１８日の時点からの試料を視覚的に検査するときに検出されたため、１４日後、安息香酸塩緩衝製剤について、サブビジブル粒子含有量の分析のためのサンプリングを中止し、この実験の期間（ＴｈＴ蛍光分析を含む研究部分を含む場合、最大２８日間）を通して、他の緩衝液のうちのいずれについても目に見える粒子は観察されなかった。

１８日後、酢酸塩および乳酸塩の粒子数は、粒子サイズ＞５および＞１０μｍでほぼ同等であったが、＞２および＞２５μｍでは、粒子数は、乳酸塩と比較して、酢酸塩でより高かった。

サブビジブル粒子数に基づいて、それはしたがって以下を結論付け得る。
－５ｍＭのグルタミン酸塩で緩衝されたカグリリンチド製剤は、驚くべきことに、酢酸塩、安息香酸塩、または乳酸塩と比較して、ストレス貯蔵条件下でより長い期間、その物理的安定性を保持する。
－明白なマージンにより、５ｍＭの安息香酸塩で緩衝されたカグリリンチド製剤は、驚くべきことに、サブビジブルおよび目に見える粒子形成の最も早い開始および最も高いレベルの両方を有することにより、他の緩衝液と比較して、最も低い程度の物理的安定性を示す。
－酢酸塩および乳酸塩を含むカグリリンチド製剤は、同等の物理的安定性を示し、乳酸塩では酢酸塩と比較してわずかに好ましい安定性を提供する。

ＴｈＴ蛍光アッセイで測定された各サンプリング点でのアミロイドフィブリルの存在の結果を表２－４に示す。

表２－４から、ストレス貯蔵条件で２８日後、グルタミン酸塩を含むカグリリンチド製剤が、時間ゼロのレベルと同等またはわずかに上回る蛍光のレベルを保持することが見られ得る。乳酸塩で緩衝すると、２５日後、わずかに大きな増加が観察され、時間ゼロと比較して２８日目におよそ２倍高いレベルに達する。酢酸塩緩衝製剤では、はるかに大きな蛍光の増加が観察され、２１日後には急速な増加が観察され、２８日後には時間ゼロで観察された４倍を上回るレベルに達する。緩衝液として安息香酸塩を用いて、最も速くかつ最も大きな蛍光の増加が観察され、１１日後にはすでにわずかな増加が観察され、続いて、１４日後には時間ゼロでのレベルよりもおよそ４倍高いレベルまで、大きな増加が観察された。２１日の時点で測定された別の大きな蛍光の増加の後、安息香酸塩緩衝製剤について実験を中止し、およそ１，０００ルクスで視覚的に検査したときに、この時点で試料中に目に見える粒子が観察された。

ＭＦＩ方法で検出される観察されたサブビジブル粒子の数の増加との組み合わされた、ＴｈＴ蛍光レベルの増加は、調査されているペプチドまたはタンパク質がアミロイドフィブリルを形成していることを示す。ＴｈＴ蛍光の結果に基づいて、それはしたがって以下を結論付け得る。
－グルタミン酸塩で緩衝されたカグリリンチド製剤は、驚くべきことに、酢酸塩、安息香酸塩、または乳酸塩と比較して、ストレス貯蔵条件でより長い期間、アミロイドフィブリルを含まないか、またはほぼ含まないままであり、研究期間中（最大２８日間）、フィブリルが形成していないか、またはほとんど形成していないようである。
－乳酸塩で緩衝されたカグリリンチド製剤は、酢酸塩または安息香酸塩と比較して、ストレス貯蔵条件でより長い期間、アミロイドフィブリルを含まないか、またはほぼ含まないままであり、研究期間中に最終的に形成されるフィブリルのレベル（２５日後に観察される）は、同じ時点を比較する場合、酢酸塩または安息香酸塩を含むものよりも低いようである。
－明白なマージンにより、安息香酸塩で緩衝されたカグリリンチド製剤は、驚くべきことに、最も早い形成の開始を有する点、および最も大きなレベルのフィブリルを示す点の両方において、グルタミン酸塩、乳酸塩、および酢酸塩と比較して、ストレス貯蔵条件中でアミロイドフィブリルを形成する最も高い傾向を示す。
－ストレス貯蔵条件中の酢酸塩緩衝製剤のフィブリル化傾向は、グルタミン酸塩緩衝製剤と安息香酸塩緩衝製剤との中間にある蛍光レベルから、発生時間および形成されたフィブリルのレベルの両方に関して現れる。

結論として、５ｍＭのグルタミン酸塩は驚くべきことに、ストレス貯蔵条件下で最も物理的に安定したカグリリンチド製剤を得ることに関して、緩衝液として５ｍＭの乳酸塩、５ｍＭの酢酸塩、および特に５ｍＭの安息香酸塩よりも明確な利点を示す。さらに、５ｍＭの乳酸塩および５ｍＭの酢酸塩の両方とも、ストレス貯蔵条件下で最も物理的に安定したカグリリンチド製剤を得ることに関して、緩衝液として５ｍＭの安息香酸塩よりも明確な利点を示す。

実施例３：注射中の物理的安定性－デュアルチャンバーシリンジでの混合中の、サブビジブル粒子の形成に対するカグリリンチド中の緩衝液濃度の効果
カグリリンチド製剤中の緩衝液濃度、例えば、グルタミン酸塩または乳酸塩の濃度は、貯蔵寿命中および貯蔵外中のカグリリンチド医薬品の安定性を確実にするために十分に高いはずであるが、デュアルチャンバーシリンジからのセマグルチドとの同時排出では、例えば、目に見えるおよび／またはサブビジブル粒子の形成を誘導することによって、セマグルチドの物理的安定性を損なわないはずである。そのような粒子形成は、患者において免疫原性応答および／または予測不可能な薬理動態プロファイルを潜在的にもたらし得る。

セマグルチドとの混合が目に見えるおよび／またはサブビジブル粒子の形成につながらないはずであると考えられる場合、ｐＨ４．０でのカグリリンチド製剤中のグルタミン酸塩または乳酸塩緩衝液の最大限に実行可能な濃度を決定するために、実験を実施した。

様々な濃度のグルタミン酸塩または乳酸塩を含む、ｐＨ４．０の合計８個の異なるカグリリンチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－カグリリンチド：９．６ｍｇ／ｍｌ
－以下の濃度のうちの１つのグルタミン酸塩（ｌ－グルタミン酸として添加）または乳酸塩（５０％ｗ／ｗのｌ－乳酸ナトリウム溶液として添加）：
ｏ２．５ｍＭ
ｏ５ｍＭ
ｏ１０ｍＭ
ｏ４０ｍＭ
－グリセロール：２４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

賦形剤として含まれるヒスチジンありまたはなしの、ｐＨ７．４の２つのセマグルチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－セマグルチド：４．８ｍｇ／ｍｌ
－リン酸塩：３０ｍＭ（５．３４ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）
－ヒスチジン：０または１０ｍＭ（１．５５ｍｇ／ｍｌのｌ－ヒスチジンとして添加）
－塩化ナトリウム：６．４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

各シリンジが、針に向かって遠位のチャンバー内におよそ５１５～５２５μｌのセマグルチド製剤、および２つのクロロブチルゴムプランジャーによって封入された近位のチャンバー内におよそ２８０μｌのカグリリンチド製剤のうちの１つを含むように、各滅菌濾過されたカグリリンチドおよびセマグルチド製剤を、デュアルチャンバーガラスシリンジ（図１を参照されたい）に充填した。したがって、デュアルチャンバーシリンジ内のセマグルチドおよびカグリリンチド製剤の合計１２個の異なる組み合わせを得た：
－グルタミン酸塩を含むカグリリンチド製剤の各々と組み合わせた、ヒスチジンを含まないセマグルチド（４つの異なる濃度）
－グルタミン酸塩を含むカグリリンチド製剤の各々と組み合わせた、１０ｍＭヒスチジンを含むセマグルチド（４つの異なる濃度）
－乳酸塩を含むカグリリンチド製剤の各々と組み合わせた、１０ｍＭヒスチジンを含むセマグルチド（４つの異なる濃度）

以下では、そのような組み合わせの１つで実施される実験を、「排出実験」と呼ばれる。

各排出実験では、針を通して、およびＭＦＩ装置のフローセル内に、液体製剤の全内容物を排出することによって、シリンジを空にした。以下の手順を、各排出実験に別個に用いた：
－実験を周囲温度で行った。
－デュアルチャンバーシリンジの針先を、シリコンチューブを介して、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）４２００装置のフローセル（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）１００μｍフローセル）に直接接続した。
－ＭＦＩ装置のフローセルを通しておよそ０．１７ｍｌ／分のおよそ一定の液体の流れが得られるように、外部環境からカグリリンチド製剤を分離する後部（近位）プランジャーに力を加えた。
－シリンジ針から排出される液体がフローセルを通過すると、液体は、ＬＥＤ光源（４７０ｎｍ）によって照射され、拡大光学を介するデジタルカメラは、実験全体を通してフローセルの内容物を明視野像として記録した。フローセルの検出ゾーン内のすべての空気がシリンジからの液体によって変位した時点の後に可能な限り早く記録を開始し、シリンジからのすべての液体内容物が排出され、フローセルの検出ゾーンを通過した点に可能な限り近い時点で記録を終了した。データ収集を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＶＳＳソフトウェアを使用して達成した。
－実験全体からの記録された画像ストリームを、検証されたＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ専有ソフトウェアＭＦＩ Ｄａｔａ Ｖａｌｉｄａｔｏｒによって処理し、＞１０μｍのサイズおよび＞２５μｍのサイズ（ＥＣＤ）の個々の粒子の数を得た（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

調査されたセマグルチドおよびカグリリンチドの組み合わせの各々について、１ｍｌ当たりの粒子数の範囲として示される結果を、表３－１に提供する。

混合することなく製剤のバックグラウンド粒子レベルとの比較を可能にするために、上に記載される排出実験と同じ様式でシリンジから排出された別個の製剤の粒子数を、表３－２に示す（１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

ＭＦＩ粒子データは、２．５および５ｍＭのグルタミン酸塩の濃度で、観察された粒子レベルがバックグラウンドレベルと同等であり、すなわち、セマグルチドとの混合の結果として粒子形成は観察されないことを示す。グルタミン酸塩の濃度を１０ｍＭに増加させることにより、両方の粒子サイズ（＞１０μｍおよび＞２５μｍ）の粒子数の増加がもたらされた。グルタミン酸塩の濃度をまたさらに４０ｍＭに増加させることによる、排出実験中に目に見える粒子の形成がもたらされ、その時点で、ＭＦＩ装置で有意義な分析を行うには、サブビジブル粒子のレベルが高すぎる。

乳酸塩について、両方の粒子サイズ（＞１０μｍおよび＞２５μｍ）のＭＦＩ粒子数は、２．５、５、および１０ｍＭの両方の濃度で低いレベルおよび同等のレベルのままであるが、一方で、４０ｍＭへの増加は、排出実験中に目に見える粒子形成をもたらした。

セマグルチド製剤を０または１０ｍＭのヒスチジンと比較すると、２つの製剤は、グルタミン酸塩の濃度の増加とともに、４つのカグリリンチド製剤の各々と混合した場合に同等の粒子レベルを示す。

したがって、この実験の結果は、以下を示す。
－ｐＨ４．０のカグリリンチド製剤中のグルタミン酸塩の濃度は、１０ｍＭを超えるべきではなく、なぜなら、このレベルを超えるグルタミン酸塩の濃度は、ｐＨ７．４で３０ｍＭのリン酸塩および０または１０ｍＭのヒスチジンのいずれかを含むセマグルチド製剤のデュアルチャンバーシリンジでの同時注射中に、サブビジブル粒子、および４０ｍＭのグルタミン酸塩で、さらには目に見える粒子の過剰形成を引き起こし得るためである。対照的に、ｐＨ４．０のカグリリンチド製剤中のグルタミン酸塩の濃度は、≦１０ｍＭ、例えば５ｍＭまたは２．５ｍＭであるべきであり、なぜなら、このレベルのグルタミン酸塩は、同じ組み合わせを使用する注射中に、サブビジブル粒子の過剰形成を引き起こさないためである。
－ｐＨ４．０のカグリリンチド製剤中の乳酸塩の濃度は、ｐＨ７．４で、３０ｍＭのリン酸塩および１０ｍＭのヒスチジンを含むセマグルチド製剤と組み合わされた、デュアルチャンバーシリンジでの注射中に、２．５ｍＭまたは５ｍＭを含む最大少なくとも１０ｍＭであり得、これは、サブビジブル粒子の形成を引き起こさないためである。しかしながら、目に見える粒子はこの濃度で形成されるため、乳酸塩の濃度は４０ｍＭに近づくべきではない。
－この物理的安定性研究の結果は、３０ｍＭのリン酸塩を含む４．８ｍｇ／ｍｌのセマグルチド製剤が、任意選択で、賦形剤として１０ｍＭのヒスチジンを含み得ることを示しており、デュアルチャンバーシリンジで同時注射されたセマグルチドおよびカグリリンチドの物理的安定性は、０または１０ｍＭのヒスチジンを含むセマグルチド製剤間で同等である。

実施例４：注射中の物理的安定性－デュアルチャンバーシリンジでの混合中の、サブビジブル粒子の形成に対するカグリリンチドの効果
実施例３では、カグリリンチド製剤に使用される緩衝液（例えば、グルタミン酸塩）の濃度が、ある特定の閾値を超えて増加した場合、セマグルチドを含む製剤を有するデュアルチャンバーシリンジからの同時排出中に、サブビジブル粒子またはさらには目に見える粒子が形成されることが見出された。カグリリンチドペプチド自体もまた、カグリリンチド製剤の緩衝液能力に寄与し、すなわち、カグリリンチド濃度を増加させることは、緩衝液濃度の増加につながる。

カグリリンチド製剤（ｐＨ４．０）中のカグリリンチドペプチドの存在が、セマグルチド製剤（ｐＨ７．４）を有するデュアルチャンバーシリンジからの同時排出中に、サブビジブル粒子の形成のより高いリスクまたはより低いリスクをもたらすかどうかを決定するために、デュアルチャンバーシリンジを用いて実験を実施した。

様々な濃度のカグリリンチドを含む、ｐＨ４．０の合計３個の異なるカグリリンチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－カグリリンチド：０、０．５、または９．６ｍｇ／ｍｌ
－グルタミン酸塩：５ｍＭ（０．７４ｍｇ／ｍｌのｌ－グルタミン酸として添加）
－グリセロール：２４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

ｐＨ７．４の２つのセマグルチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－セマグルチド：０．５または４．８ｍｇ／ｍｌ
－リン酸塩：３０ｍＭ（５．３４ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）
－ヒスチジン：１０ｍＭ（１．５５ｍｇ／ｍｌのｌ－ヒスチジンとして添加）
－塩化ナトリウム：６．４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

各シリンジが、針に向かって遠位のチャンバー内におよそ５２０～５３０μｌのセマグルチド製剤、および２つのクロロブチルゴムプランジャーによって封入された近位のチャンバー内におよそ２７０～２８０μｌのカグリリンチド製剤のうちの１つを含むように、各滅菌濾過されたカグリリンチドおよびセマグルチド製剤を、デュアルチャンバーガラスシリンジ（図１を参照されたい）に充填した。したがって、デュアルチャンバーシリンジ内のセマグルチドおよびカグリリンチド製剤の合計４個の異なる組み合わせを得た（試験の組み合わせとして定義される）：
－カグリリンチド０ｍｇ／ｍｌと組み合わせたセマグルチド０．５ｍｇ／ｍｌ
－カグリリンチド０．５ｍｇ／ｍｌと組み合わせたセマグルチド０．５ｍｇ／ｍｌ
－カグリリンチド０ｍｇ／ｍｌと組み合わせたセマグルチド４．８ｍｇ／ｍｌ
－カグリリンチド９．６ｍｇ／ｍｌと組み合わせたセマグルチド４．８ｍｇ／ｍｌ

さらに、０ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含むセマグルチド製剤、すなわち、０．５ｍｇ／ｍｌおよび４．８ｍｇ／ｍｌのセマグルチド製剤に対し、上記のものと同一である組成物およびｐＨを有するが、セマグルチドを製剤に添加しないセマグルチドビヒクルを調製した。このビヒクルを使用して、以下の３つの組み合わせ（バックグラウンドの組み合わせとして定義される）を介して期待されるバックグラウンド粒子レベルに関する情報を得た：
－近位のチャンバー内のセマグルチドビヒクルと組み合わせた、遠位のチャンバー内のセマグルチド４．８ｍｇ／ｍｌ
－近位のチャンバー内のカグリリンチド０．５ｍｇ／ｍｌと組み合わせた、遠位のチャンバー内のセマグルチドビヒクル
－近位のチャンバー内のカグリリンチド９．６ｍｇ／ｍｌと組み合わせた、遠位のチャンバー内のセマグルチドビヒクル

上記に列挙される試験およびバックグラウンドの組み合わせの各々について、実施例３に詳述される「排出実験」を行い、ＭＦＩ装置およびソフトウェアを用いて、＞１０μｍのサイズおよび＞２５μｍのサイズ（ＥＣＤ）の個々の粒子の数を得た（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

セマグルチドおよびカグリリンチド製剤を用いた４つの調査された試験の組み合わせの各々について、１ｍｌ当たりの粒子数の範囲として示される結果を、表４－１に提供する。

上に記載される組み合わせと同じ様式でシリンジから排出されるバックグラウンドの組み合わせの粒子数を、表４－２に示す（１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

試験の組み合わせに関する表４－１のデータは、表４－２に示されるバックグラウンドレベルと比較して、カグリリンチド０ｍｇ／ｍｌおよびセマグルチド４．８ｍｇ／ｍｌの組み合わせのサブビジブル粒子レベルが明らかに上昇していることを示しており、いくつかの例では、排出中に目に見える粒子さえ形成されることが観察された。カグリリンチド０ｍｇ／ｍｌおよびセマグルチド０．５ｍｇ／ｍｌの組み合わせについて、＞１０μｍの粒子レベルは、バックグラウンドレベルと比較していくつかの実験で上昇している（表４－２を参照されたい）。０．５ｍｇ／ｍｌまたは９．６ｍｇ／ｍｌのいずれかの濃度でカグリリンチドが存在した残りの２つの試験の組み合わせについて、バックグラウンドレベルから予期されるものを超えて、サブビジブル粒子形成は観察されなかった。

この実験は、驚くべきことに、デュアルチャンバーシリンジから試験されたセマグルチド製剤と試験されたカグリリンチド製剤の同時注射時に、サブビジブル粒子、およびセマグルチド４．８ｍｇ／ｍｌとの組み合わせでさらには目に見える粒子の形成を一貫して回避するために、カグリリンチドが、０ｍｇ／ｍｌを上回るある特定の濃度で存在する必要があることを示す。カグリリンチドの存在は、カグリリンチドペプチドがｐＨ４．０でカグリリンチド製剤中の緩衝能力に寄与するため、セマグルチド沈殿に起因する粒子形成を防止することは予想外であり、実施例３の結果は、カグリリンチド製剤中の緩衝能力の増加が、本実施例で試験された同じカグリリンチドおよびセマグルチド製剤の混合中の粒子形成のリスクを増加させることを示す。

実施例５：セマグルチド製剤中の様々なリン酸塩の濃度での注射中の物理的安定性
セマグルチド製剤中のリン酸塩緩衝液濃度は、例えば、目に見えるおよび／またはサブビジブル粒子が形成されないことを確実にすることによって、貯蔵寿命中および貯蔵外中セマグルチド医薬品の安定性、ならびにデュアルチャンバー装置からのカグリリンチドの同時排出時のセマグルチドの物理的安定性を確実にするべきである。そのような粒子形成は、患者において免疫原性応答および／または予測不可能な薬理動態プロファイルを潜在的にもたらし得る。実施例３では、カグリリンチド製剤中の緩衝剤濃度の影響は、デュアルチャンバー装置からのセマグルチドの同時排出時の物理的安定性を確実にすることに関して重要であることが示された。

カグリリンチドとの混合が目に見えるおよび／またはサブビジブル粒子の形成につながらないはずであると考えられる場合、ｐＨ７．４でのセマグルチド製剤中のリン酸塩緩衝液の最低限に実行可能な濃度を決定するために、実験を実施した。

ｐＨ７．４の合計４つのセマグルチド製剤を、様々な濃度のリン酸塩とともに、以下の組成物を用いて調製した：
－セマグルチド：４．８ｍｇ／ｍｌ
－リン酸塩（緩衝液）と、等張化剤としてのプロピレングリコールまたは塩化ナトリウムのいずれかとの以下の組み合わせのうちの１つ（等張化剤の濃度を、リン酸塩の濃度に基づいて調節して、およそ等張性の製剤を得た）：
ｏ８ｍＭのリン酸塩（１．４２ｍｇ／ｍｌリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）および１８．５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール
ｏ１５ｍＭのリン酸塩（２．６７ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）および１７．５ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール
ｏ２０ｍＭのリン酸塩（３．５６ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）および１７．０ｍｇ／ｍｌのプロピレングリコール
ｏ２０ｍＭのリン酸塩（３．５６ｍｇ／ｍｌのリン酸水素二ナトリウム二水和物として添加）および７．６０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ７．４を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

ｐＨ４．０の１つのカグリリンチド製剤を、以下の組成物を用いて調製した：
－カグリリンチド：９．６ｍｇ／ｍｌ
－グルタミン酸塩：５ｍＭ（０．７４ｍｇ／ｍｌのｌ－グルタミン酸として添加）
－グリセロール：２４ｍｇ／ｍｌ
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための塩酸（ＨＣｌ）
－必要に応じてｐＨ４．０を得るための水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）
－溶媒としての注射用水（ＷＦＩ）。

各シリンジが、針に向かって遠位のチャンバー内に少なくとも５５０μｌのセマグルチド製剤のうちの１つの抽出可能な体積、および２つのクロロブチルゴムプランジャーによって封入された近位のチャンバー内に少なくとも２５０μｌのカグリリンチド製剤の抽出可能な体積を含むように、各滅菌濾過されたカグリリンチドおよびセマグルチド製剤を、デュアルチャンバーガラスシリンジ（図１を参照されたい）に充填した。したがって、デュアルチャンバーシリンジ内のセマグルチドおよびカグリリンチド製剤の合計４個の異なる組み合わせを得た。各組み合わせについて、実施例３に詳述される「排出実験」を行い、ＭＦＩ装置およびソフトウェアを用いて、＞１０μｍのサイズおよび＞２５μｍのサイズ（ＥＣＤ）の個々の粒子の数を得た（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

調査されたリン酸塩濃度の各々について、１ｍｌ当たりの粒子数の範囲として示される結果を、表５－１に提供する。

混合することなく製剤のバックグラウンド粒子レベルとの比較を可能にするために、上に記載される排出実験と同じ様式でシリンジから排出された別個の製剤の粒子数を、表５－２に示す（１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）。

表５－１のＭＦＩ粒子データは、緩衝液として５ｍＭのグルタミン酸塩を含むカグリリンチドと混合した場合、セマグルチド製剤中の８ｍＭのリン酸塩濃度が、両方の粒子サイズ（＞１０μｍおよび＞２５μｍ）について明らかに上昇した粒子数をもたらすことを示す。

また、データからは、１５ｍＭへのリン酸塩濃度の増加により、排出実験中に形成される、すべてではないがほとんどのサブビジブル粒子が除去されることも明らかである。２０ｍＭのリン酸塩へのさらなる増加は、排出実験中に測定された、サブビジブル粒子数のさらなる低下をもたらし、プロピレングリコールまたは塩化ナトリウムが等張化剤として使用されるかどうかで同様のレベルが観察された。２０ｍＭのリン酸塩で観察された粒子レベルは、本実験のバックグラウンドレベルに対応し（表５－２）、したがって、デュアルチャンバーシリンジ内のセマグルチドおよびカグリリンチド製剤の混合の結果として、サブビジブル粒子が形成されないことを表す。

したがって、本実験の結果は、ｐＨ７．４のセマグルチド製剤中のリン酸塩濃度が、ｐＨ４．０の５ｍＭのグルタミン酸塩を含むカグリリンチド製剤と組み合わされた、デュアルチャンバーシリンジでの注射中に、サブビジブル粒子の形成を避けるために、１５ｍＭ超、例えば、２０ｍＭ以上であるべきであることを示す。

実施例６：予め充填されたデュアルチャンバーシリンジを介したカグリリンチドおよびセマグルチドの投与後のＰＫプロファイル
ＬＹＤブタにおいて研究を実施し、予め充填されたデュアルチャンバーシリンジ（図１を参照されたい）を介して、または各薬剤の別個の注射を介して、単回皮下投与後のカグリリンチドおよびセマグルチドの組み合わせのＰＫを評価した。投与された体積は、約５００マイクロリットルのセマグルチド製剤および約２５０マイクロリットルのカグリリンチド製剤であった。０．２５ｍｇ～２．４ｍｇのセマグルチドおよび０．２５～４．５ｍｇのカグリリンチドの用量範囲を探索した。

およそ８０～１００ｋｇの体重を有する雌交配種家畜ブタ（Ｄａｎｉｓｈ Ｌａｎｄｒａｃｅ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ ａｎｄ Ｄｕｒｏｃ－ＬＹＤブタ）を、ＰＫプロファイルを探索するために使用した。

低用量を、単剤療法として、または予め充填されたデュアルチャンバーシリンジ、もしくはＮｏｖｏＰｅｎ ４ペンフィル（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）を使用して異なる注射部位で別個の注射としてのいずれかを使用することを組み合わせて、単回用量のセマグルチド／カグリリンチドで皮下投与した。高用量のセマグルチド／カグリリンチドを投与する前、ＬＹＤブタは、急激な高用量のセマグルチドからの初期の胃腸管関連の不快感を避けるために、リラグルチドで１０日間用量漸増された。１１日目に、動物に、上に記載されるようにセマグルチド／カグリリンチドを投与した。

各動物から、投与前から投与後１８日までの全血漿濃度－時間プロファイルを得た。

セマグルチドおよびカグリリンチドについてそれぞれ、発光酸素チャネル免疫測定法（ＬＯＣＩ）および液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を用いて血漿を分析した。個々の血漿濃度－時間プロファイルを使用した、ノンコンパートメント薬物動態解析を行った。

異なる投与方法で、セマグルチドＰＫパラメータ、Ｃｍａｘ、およびｔｍａｘの中程度の差が観察された。カグリリンチドについて、Ｃ_ｍａｘは、２つの異なる装置を介してセマグルチドを投与したときとは対照的に、予め充填されたデュアルチャンバーシリンジを用いた２．４／２．４のセマグルチド／カグリリンチドの投与後、最大６５％に増加され、ＡＵＣは最大４５％まで増加した。

これらの非臨床データは、セマグルチドおよびカグリリンチドが、デュアルチャンバーシリンジを使用して単回注射で投与されるとき、それらがＮｏｖｏＰｅｎ ４ペンフィルなどの個々のシリンジを使用して別個に投与されるときとは対照的に、改善された効果を示し得る。

実施例７：ＡＭ８３３（カグリリンチド）およびセマグルチドの第１相組み合わせ試験
試験設計
２０週間の反復投与漸増第１相試験では、２．４ｍｇのセマグルチドと組み合わされて投与されたＡＭ８３３（カグリリンチド）の安全性、忍容性、薬物動態、および体重減少の可能性を調査した。試験では、６つの異なるカグリリンチド用量（週当たり０．１６ｍｇ、０．３ｍｇ、０．６ｍｇ、１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、および４．５ｍｇ）を、セマグルチド（週当たり２．４ｍｇ）とともに、６つの別個のコホートに別個の皮下注射として投与した。対象者は、３：１に無作為化され、カグリリンチド＋２．４ｍｇのセマグルチドまたはプラセボ＋２．４ｍｇのセマグルチドを受けた。１６週間の用量漸増期間を適用し、続いて、目標用量で４週間行った。２７．０～３９．９ｋｇ／ｍ^２（両方の境界値を含む）の初期ＢＭＩを有する８０人の成人が試験を完了した。

この試験では、治療下で発生した有害事象（主要評価項目）の数を調査した。ＡＭ８３３は忍容性が良好であり、最も一般的な有害事象は、注射部位反応ならびに悪心および嘔吐を含む胃腸障害であり、大多数は重症度が非深刻および軽度または中等度であった。驚いたことに、試験においてＡＭ８３３およびセマグルチドの組み合わせで観察された胃腸障害のレベルは、単剤療法においてグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）で一般的に見られるものと同等であった。

結果
９５．７ｋｇの平均ベースライン体重から、２０週間の治療期間にわたって、全治療群で体重が減少し、プラセボ＋２．４ｍｇのセマグルチドと比較して、３つの最高用量のカグリリンチド（１．２ｍｇ、２．４ｍｇ、および４．５ｍｇ）＋２．４ｍｇのセマグルチドを受けている対象者において実質的な体重減少が観察された（図５）。

２０週間の治療後、プラセボ＋セマグルチドと比較して、セマグルチドと組み合わされた３つの最高用量のカグリリンチド（１．２ｍｇ、２．４ｍｇおよび４．５ｍｇ）の体重において、ベースラインから治療終了までの平均変化に対する統計的に有意な治療差があった。ベースラインから治療終了までの推定平均体重変化は、カグリリンチド１．２ｍｇで１５．６％、カグリリンチド２．４ｍｇで１７．０％、カグリリンチド４．５ｍｇで１５．６％であり、すべて２．４ｍｇのセマグルチドと組み合わされた。プラセボ＋セマグルチドについて、９．８％の体重減少が観察された。セマグルチドと組み合わされた３つの最低用量のカグリリンチド（０．１６ｍｇ、０．３ｍｇ、および０．６ｍｇ）について、２．４ｍｇのセマグルチドと組み合わされたプラセボと比較した場合、治療差は統計的に有意ではなかった。すべての治療群で、２０週目に治験薬の使用を中止した後に、体重の再増加の証拠があった。

Claims (16)

1. カグリリンチド水性製剤であって、
   －カグリリンチドと、
   －約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
   －９０～９９％ｗ／ｗの水と、
   －３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０と、を含む、カグリリンチド水性製剤。
2. カグリリンチド水性製剤であって、
   －０．１～２０ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドと、
   －約２～１０ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩、または約２～３５ｍＭの濃度の乳酸／乳酸塩、または約２～１０ｍＭの濃度の酢酸／酢酸塩である、緩衝液と、
   －３．５～４．５のｐＨ、例えば約ｐＨ４．０と、を含む、カグリリンチド水性製剤。
3. 前記緩衝液が、２～１０ｍＭ、例えば２．５～１０ｍＭ、例えば２．５～５ｍＭ、例えば５～１０ｍＭ、例えば２～９ｍＭ、例えば２～８ｍＭ、例えば２．５～７．５ｍＭ、例えば２～７ｍＭ、例えば２～６ｍＭ、例えば４～６ｍＭ、例えば約５ｍＭの濃度のグルタミン酸／グルタミン酸塩である、請求項１または２に記載のカグリリンチド製剤。
4. グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはトレハロースなどの等張化剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載のカグリリンチド製剤。
5. 注射装置で使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載のカグリリンチド製剤。
6. 医薬品で使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載のカグリリンチド製剤。
7. セマグルチド水性製剤であって、
   －セマグルチドと、
   －１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
   －９０～９９％ｗ／ｗの水と、
   －７．０～８．０、例えば約７．４のｐＨと、を含む、セマグルチド水性製剤。
8. セマグルチド水性製剤であって、
   －０．１～１０ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドと、
   －１５ｍＭ超かつ４５ｍＭ以下、例えば１６～４５ｍＭ、例えば２０～４５ｍＭ、例えば２０～４０ｍＭ、例えば２５～４５ｍＭ、例えば２５～４０ｍＭ、例えば２０～３５ｍＭ、例えば２０～３０ｍＭ、例えば約２５～３５ｍＭ、例えば約３０ｍＭの濃度のリン酸塩と、
   －７～８、例えば約７．４のｐＨと、を含む、セマグルチド水性製剤。
9. ヒスチジンをさらに含む、請求項７または８に記載のセマグルチド製剤。
10. プロピレングリコール、塩化カリウム、および／または塩化ナトリウムなどの等張化剤をさらに含む、請求項７～９のいずれか一項に記載のセマグルチド製剤。
11. 注射装置で使用するための、請求項７～１０のいずれか一項に記載のセマグルチド製剤。
12. 医薬品で使用するための、任意選択で、請求項１～４のいずれか一項に記載のカグリリンチド製剤と組み合わされた、請求項７～１０のいずれか一項に記載のセマグルチド製剤。
13. 第１のチャンバーにセマグルチド、および第２のチャンバーにカグリリンチドを含む、医療装置。
14. 第１のチャンバーおよび第２のチャンバーを備える医療装置であって、前記第１のチャンバーが、請求項７～１０のいずれか一項に記載のセマグルチド製剤を含み、前記第２のチャンバーが、請求項１～４のいずれか一項に記載のカグリリンチド製剤を含む、医療装置。
15. 前記第１のチャンバーが、遠位のチャンバーであり、前記第２のチャンバーが、近位のチャンバーである、請求項１４に記載の医療装置。
16. 医薬品で使用するための、０．０２５～５．０ｍｇのカグリリンチドおよび０．０５～５．０ｍｇのセマグルチドの固定用量の組み合わせであって、前記カグリリンチドおよびセマグルチドが、単回注射で、皮下など、非経口的に投与される、固定用量の組み合わせ。
    
    

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