KR20220143036A - 약학적 제형 - Google Patents

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KR20220143036A
KR20220143036A KR1020227028397A KR20227028397A KR20220143036A KR 20220143036 A KR20220143036 A KR 20220143036A KR 1020227028397 A KR1020227028397 A KR 1020227028397A KR 20227028397 A KR20227028397 A KR 20227028397A KR 20220143036 A KR20220143036 A KR 20220143036A
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semaglutide
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cagrilintide
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cargrilintide
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KR1020227028397A
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토미 샌더
크리스천 풀센
로사 레베카 에리츠체 한센
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노보 노르디스크 에이/에스
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Abstract

카그릴린티드를 포함하는 수성 약학적 제형 및 세마글루티드를 포함하는 수성 제형이 본원에 개시된다. 이들 두 가지 약학적 제형의 조성물은 본원에 개시된 이중 챔버 의료 장치에서 제시될 수 있고, 이 장치를 통해 투여될 수 있다. 당뇨병 및/또는 비만증과 같은 질환 및/또는 관련 동반이환을 가진 개체는 본원에 개시된 의료장치를 사용한 세마글루티드 및 카그릴린티드의 공동 투여 및/또는 본원에 개시된 두 가지 액체 약학적 제형의 공동 투여로부터 이익을 얻을 수 있다.

Description

약학적 제형
본 발명은 적절한 약물 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있는 세마글루티드 및 카그릴린티드의 수성 약학적 제형에 관한 것이다. 공동 투여 시, 세마글루티드와 카그릴린티드 및 이들을 포함하는 본원에 개시된 약학적 제형은 당뇨병 및 비만증과 같은 의학적 병태 및 이와 연관된 동반이환을 가진 개체를 치료하는 데 사용될 수 있다.
체지방의 비정상적인 또는 과도한 신체 내 축적으로서 정의되는 비만증은 이제 세계보건기구(WHO)에 의해 전 세계적에서 급속히 발생하는 장애로서 인식된다. 이는 사망을 비롯하여, 2형 당뇨병 및 심혈관 질환과 같은 다수의 심각한 병태로 이어지는 위험 인자이다.
식이요법과 운동만으로 체질량 지수(BMI)를 허용 가능한 수준까지 충분히 감소시키지 못하는 경우, 리라글루티드(liraglutide), 올리스타트(orlistat), 및 날트렉손-부프로피온(naltrexone-bupropion)과 같은 활성 약학적 성분을 이용한 치료가 비만증 환자에서 체중 감소를 유발하는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 많은 경우에 비만 수술이 필요하다. 비만 수술은 현재 장기적인 체중 감량의 측면에서 가장 효과적인 치료이지만, 환자 위험과 높은 비용과 연관된 침습적 시술이다. 따라서, 비만 수술과 유사한 효능을 갖는 최소 침습 치료가 비만증 치료를 상당한 개선하게 될 것이다.
세마글루티드는 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 수용체 작용제이며, 시판 제품인 Ozempic®의 활성 약학적 성분이다. Ozempic®은 (i) 2형 당뇨병이 있는 성인에서 혈당 조절을 개선하고, (ii) 2형 진성 당뇨병 및 확립된 심혈관 질환이 있는 성인에서 주요 심혈관 이상반응의 위험을 감소시키는 식이요법 및 운동의 보조제로서 표시된다. 세마글루티드는 WO2006/097537에 처음 기술되었다.
AM833으로도 알려진 카그릴린티드는 WO2012/168432에 처음 기술된 아밀린 수용체 작용제이다. 비만증 치료를 위한 카그릴린티드 단일요법은 현재 임상 개발 중이다.
그럼에도 불구하고, 비만 수술의 효능에 근접한, 비만증의 비침습적 치료에 대해 당업계에는 여전히 오랫동안 필요성을 느끼고 있다.
다음을 포함하는 수성 제형이 본원에 개시된다:
- 카그릴린티드;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제;
- 90~99% w/w의 물; 및
- 3.5~4.5의 pH, 바람직하게는 약 pH 4.0.
다음을 포함하는 수성 제형이 본원에 개시된다:
- 0.1~20 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제; 및
- 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0.
다음을 포함하는 수성 제형이 본원에 개시된다:
- 세마글루티드;
- 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염;
- 90~99% w/w의 물; 및
- 7.0~8.0의 pH, 예컨대 약 pH 7.4.
다음을 포함하는 수성 제형이 본원에 개시된다:
- 0.1~10 mg/ml 농도의 세마글루티드;
- 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염; 및
- 7~8의 pH, 예컨대 약 pH 7.4.
세마글루티드를 제1 챔버에 포함하는 전술한 약학적 제형 및 카그릴린티드를 제2 챔버에 포함하는 전술한 약학적 제형을 포함하는 의료 장치가 본원에 개시된다.
세마글루티드의 단일 투여량을 제1 챔버에 포함하고 카그릴린티드의 단일 투여량을 제2 챔버에 포함하는 의료 장치가 본원에 개시된다.
의약에 사용하기 위한 0.025~5.0 mg의 카그릴린티드 및 0.05~5.0 mg의 세마글루티드로 이루어진 고정 투여량의 조합이 본원에 개시된다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 적절한 약물 전달 장치의 모형을 도시한 것이다. 두 가지 액체는 주입 시까지 전방(원위) 플런저에 의해 분리되며, 주입되는 동안 두 플런저 모두가 바늘을 향해 밀려 이동하게 된다. 전방 플런저가 바이패스에 도달하면, 후방(근위) 챔버 내의 액체가 전방(원위) 챔버 내로 흘러들어갈 수 있다.
도 2는 pH 범위 3.5~7.5에서 세마글루티드의 용해도를 도시한다. 대략 0.6 mM 이상의 농도(대략 2.5 mg/ml에 상응함)는 첨가된 모든 세마글루티드가 용해되었음을 나타내는데, 즉 pH가 약 5.9를 초과할 때 최대 용해도는 0.6 mM을 초과한다. 약 0.6 mM 미만의 농도는 pH가 약 5.9 미만일 때 분석된 양을 초과하는 세마글루티드는 용해될 수 없음을 나타낸다.
도 3은 카그릴린티드 및 세마글루티드를 공동 투여한 대상체에서 관찰된 체중 감소를 도시한다.
의약에 사용하기 위한 세마글루티드와 카그릴린티드 병용 요법이 본원에 개시된다. GLP-1 수용체 작용제인 세마글루티드와 아밀린 수용체 작용제인 카그릴린티드 둘 다를 이용한 이러한 병용 요법에 대한 임상연구는 매우 강력한 체중 감소 가능성을 보여주었는데, 이는 이들을 인간에게 공동 투여했을 때 비만 수술에 가깝거나 동일한 수준으로 체중이 감소할 수 있음을 나타낸다. 이러한 병용 요법은 비만 수술과 동등한 최소 침습 치료에 대해 당업계에서 오랫동안 필요하다고 느꼈던 요구에 대한 해답일 수 있다. 또한 놀랍게도, 병용 요법은 위장관 장애와 같은 어느 정도의 원치 않는 이상반응을 초래하는데, 이는 GLP-1 수용체 작용제를 단독을 사용했을 때 일반적으로 관찰되는 것과 유사하다.
안타깝게도, 세마글루티드와 카그릴린티드는 동일한 약학적 제형으로 제형화할 수 없다. 화학적 안정성뿐만 아니라 물리적 안정성을 보장하기 위해, 세마글루티드는 반드시 pH 7~8, 예컨대 약 pH 7.4에서 제형화되어야 한다. 화학적 안정성뿐만 아니라 물리적 안정성을 보장하기 위해, 카그릴린티드는 반드시 pH 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0에서 제형화되어야 한다. 세마글루티드와 카그릴린티드를 각각 포함하는 2개의 약학적 제형은 투여될 때까지 반드시 별도로 보관해야 한다.
그러나, 피하 약물 전달은 종종 불편함과 연관되는데, 많은 사람들이 피부를 통해 주사 바늘을 삽입하는 것에 대한 생각을 싫어하기 때문이다. 밝혀지지 않았지만 많은 수의 사람들은 바늘공포증까지 앓고 있다. 이들 개체가 단 하나의 주사 바늘을 통해 스스로 한 번만 주사하여 세마글루티드와 카그릴린티드의 원하는 조합을 투여받게 된다면, 이들에게는 훨씬 덜 불편하고 더 편리할 것이다. 2회 주사가 아닌, 한 번의 주사는 치료에 대한 순응도를 더 양호하게 하고(순응도 개선), 궁극적으로는 환자의 결과를 개선시킬 것이다. 또한, 카그릴린티드와 세마글루티드를 개별적으로 투여하기 보다는 한 번의 주사로 투여하는 것은 이들 활성 약학적 성분의 효능에 영향을 미칠 수 있다.
이중 챔버 장치가 당업계에 공지되어 있으므로, (1) 현재 임상 개발 중인 Ozempic® 또는 세마글루티드 약학적 제형 및 (2) 현재 임상 개발 중인 카그릴린티드 약학적 제형의 순차적 투여를 위해 이러한 장치를 사용하기 위한 첫 번째 시도가 이루어졌다.
임상 개발 중인 Ozempic® 및 세마글루티드 약학적 제형은 8 mM 인산/인산염으로 완충시켜 pH를 약 7.4로 안정하게 유지한다. 시판되는 Ozempic®은 보존제로서 페놀(5.5 mg/ml)을 함유한다.
임상 제1상 및 제2상 시험에 사용된 카그릴린티드 약학적 제형은 5 mM 아세트산/아세트산염으로 완충시켜 pH를 약 4.0로 안정하게 유지하였다. 임상 제1상 및 제2상 시험에서의 제형 또한 보존제로서 20 mM m-크레졸, 등장화제로서 23 mg/ml 글리세롤, pH 조절을 위한 HCl/NaOH, 및 주사용수(WFI)를 함유하였다.
본 발명의 발명자들은, 제1상 및 제2상(단일 요법) 임상 시험에 사용된 공지된 세마글루티드 제형 및 카그릴린티드 제형이 바람직한 이중 챔버 의료기기를 사용하여 저장되고 투여될 수 없다는 것을 발견하였다. 무엇보다도, 약학적 제형은 이중 챔버 장치에 저장하는 동안 안정적이지 않았다. 둘째, 약학적 제형을 장치를 통해 주입할 때 입자가 형성되었다.
이중 챔버 장치와 같은 의료 장치를 사용해 보관 및 투여하기에 적합한 세마글루티드 및 카그릴린티드 약학적 제형이 본원에 개시된다. 또한, 세마글루티드를 약학적 제형을 하나의 챔버에 포함하고 카그릴린티드를 다른 하나의 챔버에 포함하는 의료 장치가 본원에 개시된다. 비만 수술과 동등한 비만증의 최소 침습적 치료에 환자를 더 가깝게 만드는 해결책이 본원에 개시된다.
카그릴린티드(Cagrilintide)
카그릴린티드는 AM833으로도 알려진 아밀린 수용체 작용제이다. 이는 WO2012/168432에서 실시예 53의 화합물이다: N-알파-[(S)-4-카복시-4-(19-카복시노나데카노일아미노)부틸]-[Glu14,Arg17,Pro37]-프람린티드. 카그릴린티드는 WO2012/168432, pp. 153~155에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드는 염의 형태이다. 일부 구현예에서, 카그릴린티드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
세마글루티드(Semaglutide)
세마글루티드는 N6.26-{18-[N-(17-카복시헵타데카노일)-L-γ-글루타밀]-10-옥소-3,6,12,15-테트라옥사-9,18-디아자옥타데카노일}-[8-(2-아미노-2-프로판산),34-L-아르기닌]인간 글루카곤-유사 펩티드 1(7-37)로도 알려진 GLP-1 수용체 작용제이다. 세마글리티드는 WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010에도 기술되어 있고, WO2006/097537, 실시예 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 완전히 또는 부분적으로 이온화된 형태로 조성물 중에 존재할 수 있으며; 예를 들어, 하나 이상의 카복실산기(-COOH)가 카복실레이트기(-COO-)로 탈양성자화될 수 있고/있거나 하나 이상의 아미노기(-NH2)가 -NH3 +기로 탈양성자화될 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드는 염의 형태이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다.
약학적 제형
용어 “약학적 제형”, “제형”, “약학적 조성물”, 및 “조성물”은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기에 적합한 약학적 제형을 지칭한다. 당업자에게, 약학적 제형 및 조성물은 “완제 의약품(drug product)”로도 알려져 있다. 비경구 주사, 바람직하게는 피하 주사에 적합한 2개의 액체 약학적 제형이 본원에 개시된다. 약학적 제형 중 하나는 유일한 활성 약학적 성분으로서 카그릴린티드를 포함한다. 다른 약학적 제형은 세마글루티드를 유일한 활성 약학적 성분으로서 포함한다.
카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형
유일한 활성 약학적 성분으로서 카그릴린티드를 포함하는 수성 액체 약학적 제형이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 카그릴린티드 제형은 알려진 제형과 비교해, 보관 중에 HMWP를 형성하는 경향의 감소와 같은 개선된 화학적 및/또는 물리적 안정성을 갖는다. 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 장치와 같은 적절한 의료 장치에 보관하고 이를 사용해 투여하기에 적합하다. 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형의 조성물은, 카그릴린티드가 의료기기에 보관되는 동안 챔버의 물질과 접촉하는 중에도 카그릴린티드가 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 하는 것일 수 있다. 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형의 조성물은, 카그릴린티드가 의료기기에 보관된 의료 장치로부터 분출되는 동안 카그릴린티드가 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 하는 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 장치에 보관되고 이를 사용해 투여하기에 적합하며, 여기서 이중 챔버 장치는 본원에도 개시된 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형을 또한 별도의 챔버에 함유한다.
카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형은 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형과 접촉될 수 있는데, 이는 두 제형 모두, 예를 들어 이중 챔버 장치의 동일한 장치 토출구를 통과할 수 있고 동일한 바늘을 통과할 수 있기 때문이다. 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형의 조성물은 바람직하게는, 제형이 보관되고 이로부터 대상체에게 주입되는 장치로부터 토출되는 동안 세마글루티드의 화학적 및/또는 물리적 안정성에 유해한 영향을 미치지 않도록 하는 것이다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 0.1~20 mg/ml, 예컨대 0.32~18 mg/ml, 예컨대 0.5~18 mg/ml, 예컨대 약 1.0 mg/ml, 예컨대 약 2.0 mg/ml, 예컨대 적어도 2 mg/ml, 예컨대 약 4.0 mg/ml, 예컨대 약 4.8 mg/ml, 예컨대 약 6.8 mg/ml, 예컨대 약 9.6 mg/ml, 예컨대 약 18 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 1~19 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 2~18 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 3~17 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4~16 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 5~15 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 6~14 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 7~13 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 8~12 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 9~11 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 제형은 9.6 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 20 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 19 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 18 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 17 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 16 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 15 mg/ml 이하를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 14 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 13 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 12 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 11 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 10 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 9 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 8 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 7 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 6 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 5 mg/ml 이하의 카그릴린티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 적어도 0.5 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 1 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 2 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 3 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 4 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 5 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 6 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 7 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 8 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 9 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 10 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 11 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 12 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 13 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 14 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 15 mg/ml의 카그릴린티드를 포함한다.
제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
pH 3.5~4.5에서, 예컨대 약 pH 4에서 카그릴린티드의 제형은 활성 약학적 성분의 화학적 안정성뿐만 아니라 물리적 안정성도 보장한다.
일부 구현예에서, pH는 실온에서, 예컨대 15~25℃에서 측정된다. 일부 구현예에서, 제형은 용액의 원하는 pH에 가까운 pKa를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 젖산염/젖산이다. 일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 2~35 mM, 예컨대 약 2~30 mM, 예컨대 2~25 mM, 예컨대 2~20 mM, 예컨대 2~15 mM, 예컨대 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 5 mM의 젖산염/젖산이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 글루탐산염/글루탐산이다. 일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 2~10 mM, 예컨대 약 2.5~10 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2.5~7.5 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 4~6 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 5 mM의 글루탐산염/글루탐산이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 아세트산/아세트산염이다. 일부 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제는 약 2~10 mM, 예컨대 약 2.5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 2.5~5.0 mM, 예컨대 5 mM의 아세트산/아세트산염이다.
카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제의 농도는 의료 장치에 보관하는 동안 약 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0의 충분한 pH 안정성을 보장하도록 충분히 높아야 한다. 또한, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형 중의 완충제의 농도는, 제형이 장치로부터 토출되어 대상체 내로 주입되는 동안(따라서, 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형과 혼합되는 동안), pH가 떨어져 세마글루티드의 침전 또는 입자 형성을 유발하는 것을 방지할 정도로 충분히 낮아야 한다.
카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다. 등장화제의 목적은 제형이 신체 내에 주입될 때 살아있는 조직을 보호하는 것일 수 있다. 예를 들어, 등장화제의 존재는 주사를 상대적으로 무통으로 만들거나 괴사를 방지하기 위한 것일 수 있다. 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 등장화제는 글리세롤이다. 일부 구현예에서, 등장화제는 만니톨이다. 일부 구현예에서, 등장화제는 프로필렌 글리콜이다. 일부 구현예에서, 등장화제는 소르비톨이다. 일부 구현예에서, 등장화제는 수크로오스이다. 일부 구현예에서, 등장화제는 트레할로스이다.
등장화제의 농도는 제형에 등장성을 부여하는 농도이다.
등장화제가 글리세롤인 경우, 이는 20~31 mg/ml, 예컨대 약 24 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
등장화제가 만니톨인 경우, 이는 40~60 mg/ml, 예컨대 약 46 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
등장화제가 프로필렌 글리콜인 경우, 이는 17~26 mg/ml, 예컨대 약 20 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
등장화제가 소르비톨인 경우, 이는 40~60 mg/ml, 예컨대 약 46 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
등장화제가 수크로오스인 경우, 이는 73~105 mg/ml, 예컨대 약 83 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
등장화제가 트레할로스인 경우, 이는 73~105 mg/ml, 예컨대 약 83 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
약학적 제형은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 NaOH 및/또는 HCl을 추가로 포함할 수 있다.
약학적 제형은 주사용수(WFI)를 포함한다. 약학적 제형은 90% w/w를 초과하는 물, 예컨대 90~99% w/w의 물, 예컨대 91~99% w/w의 물, 예컨대 92~99% w/w의 물, 예컨대 93~99% w/w의 물, 예컨대 94~99% w/w의 물; 예컨대 91% w/w를 초과하는 물, 예컨대 92% w/w를 초과하는 물, 예컨대 93% w/w를 초과하는 물, 예컨대 94% w/w를 초과하는 물, 예컨대 약 95% w/w의 물, 예컨대 95% w/w를 초과하는 물, 예컨대 약 96% w/w의 물, 예컨대 96% w/w를 초과하는 물, 예컨대 약 97% w/w의 물, 예컨대 97% w/w를 초과하는 물, 예컨대 약 98% w/w의 물, 예컨대 98% w/w를 초과하는 물을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드 제형은 보존제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 약학적 제형은 m-크레졸을 포함하지 않는다.
본원에 개시된 카그릴린티드 제형은 의약에 사용하기에 적합하다.
본원에 개시된 카그릴린티드 제형은 피하 투여와 같은 비경구 투여에 적합하다.
세마글루티드를 포함하는 약학적 제형
유일한 활성 약학적 성분으로서 세마글루티드를 포함하는 수성 액체 약학적 제형이 본원에 개시된다. 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 장치와 같은 적절한 의료 장치에 보관하고 이를 사용해 투여하기에 적합하다. 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형의 조성물은 바람직하게는, 세마글루티드가 장치에 보관되는 동안 챔버의 물질과 접촉하는 중에도 세마글루티드가 물리적으로 및 화학적으로 안정하게 하는 것이다. 세마글루티드 약학적 제형의 조성물은 바람직하게는, 세마글루티드가 장치로부터 토출되어 대상체 내로 주입되는 동안 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정하게 유지된다.
비경구 주사 동안, 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형은 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형과 접촉할 수 있는데, 이는 두 제형 모두가 이중 챔버 장치의 동일한 장치 토출구/바늘을 통해 토출되기 때문이다. 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형의 조성물은, 장치로부터 토출되어 대상체 내로 주사되는 동안 카그릴린티드의 화학적 및/또는 물리적 안정성에 해로운 영향을 미치지 않도록 할 수 있다.
세마글루티드, 0.1%(w/w) 이하의 페놀, 염화나트륨, 및/또는 염화칼륨을 포함하는 액체 약학적 제형이 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 의료 장치에 보관하고 이를 사용해 투여하기에 적합하며, 여기서 이중 챔버 의료 장치는 본원에 개시된 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형을 별도의 챔버에 함유할 수도 있다.
일부 구현예에서, 제형은 0.1~10 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 1~9 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 2~8 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 3~7 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4~6 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 0.1~5 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 0.5~5.0 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4.0~5.5 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4.5~6.0 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4.5~5.0 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제형은 약 0.5 mg/ml, 약 1.0 mg/ml, 약 2.0 mg/ml, 약 3.4 mg/ml, 또는 약 4.8 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 세마글루티드의 농도는 상기 약학적 제형의 0.5~10 mg/ml 또는 0.01~3.5 mg/ml이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드의 농도는 0.5 mg/ml, 대안적으로 1 mg/ml, 대안적으로 1.5 mg/ml, 대안적으로 2 mg/ml, 대안적으로 2.5 mg/ml, 대안적으로 3 mg/ml, 대안적으로 3.5 mg/ml이다.
일부 구현예에서, 제형은 10 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 9 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 8 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 7 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 6 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 5 mg/ml 이하를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 4 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 3 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 2 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 1 mg/ml 이하의 세마글루티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 제형은 적어도 0.5 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 1 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 2 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 3 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 4 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 5 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 6 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 7 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 8 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제형은 적어도 9 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제형은 4.8 mg/ml의 세마글루티드를 포함한다.
제형은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
세마글루티드를 포함하는 약제학적 제형의 pH는, 세마글루티드가 물에서 가용한 상태로 유지되는 것을 보장하기 위해, 반드시 항상 약 5.9보다 커야 한다(도 2 참조). 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형의 pH는 보관 및 투여 중에 반드시 약 5.9보다 커야 한다.
일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 6~9 범위의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 6.5~8.5 범위의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 pH 7.0~8.2 범위의 pH, 예컨대 pH 7.0~8.0, 예컨대 pH 7.0~7.8 범위의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 약 7.4의 pH를 갖는다. pH 7~8에서, 예컨대 약 pH 7.4에서 세마글루티드의 제형은 이러한 활성 약학적 성분의 화학적 안정성뿐만 아니라 물리적 안정성도 보장한다.
일부 구현예에서, pH는 실온에서, 예컨대 15~25℃에서 측정된다. 일부 구현예에서, 약학적 제형은 용액의 원하는 pH에 가까운 pKa를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 구현예에서, 완충제는 인산염 완충제이다. 인산염 완충제는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산삼나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 및/또는 인산삼칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
인산염 완충제의 농도는 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 등장화제를 포함한다. 등장화제의 목적은 제형이 신체 내에 주입될 때 살아있는 조직을 보호하는 것일 수 있다. 예를 들어, 등장화제의 존재는 주사를 상대적으로 무통으로 만들거나 괴사를 방지하기 위한 것일 수 있다. 등장화제는 프로필렌 글리콜, 염화칼륨, 및/또는 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 프로필렌 글리콜 또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 등장화제는 프로필렌 글리콜 및/또는 염화나트륨이다. 일부 구현예들에서, 등장화제는 프로필렌 글리콜이 아니다. 일부 구현예들에서, 등장화제는 염화나트륨 및/또는 염화칼륨이다. 일부 구현예들에서, 등장화제는 염화나트륨이다.
등장화제의 농도는 예컨대 생체 내에서 등장성을 달성하기 위한 것일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 등장화제는 등장성을 달성하기에 충분한 농도의 염화나트륨이다.
일부 구현예에서, 등장화제는 4.5~8.5 mg/ml의 농도, 예컨대 5.0~8.5 mg/ml, 예컨대 5.5~8.5 mg/ml, 예컨대 6.0~8.5 mg/ml, 예컨대 7.0~8.25 mg/ml, 예컨대 4.5~7.0 mg/ml, 예컨대 5.0~7.5 mg/ml, 예컨대 5.0~7.0 mg/ml, 예컨대 5.5~7 mg/ml, 예컨대 6.4~7.9 mg/ml, 예컨대 6.4~7.5 mg/ml, 예컨대 6~7 mg/ml, 예컨대 6.4 mg/ml 초과, 예컨대 약 5.4 mg/ml, 예컨대 약 6.4 mg/ml, 예컨대 약 6.7 mg/ml의 농도인 염화나트륨이다.
일부 구현예에서, 등장화제는 5.5~11 mg/ml, 예컨대 약 8.2 mg/ml의 농도인 염화칼륨이다.
일부 구현예에서, 제형은 추가 등장화제를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 히스티딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 히스티딘의 농도는 0~20 mM, 대안적으로 0.5~20 mM, 대안적으로 0.5~15 mM, 대안적으로 0.5~10 mM이다. 일부 구현예에서, 히스티딘의 농도는 1~20 mM, 예컨대 2~20 mM, 예컨대 2~15 mM, 예컨대 2~10 mM, 예컨대 5~20 mM, 예컨대 5~15 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 10~20 mM, 예컨대 10~15 mM이다. 일부 구현예에서, 히스티딘의 농도는 5~15 mM, 예컨대 8~12 mM, 예컨대 약 10 mM이다.
수성 세마글루티드 제형은 주사용수(WFI)를 포함한다. 세마글루티드 제형은 60% w/w 초과의 물, 예컨대 90% w/w 초과의 물, 예컨대 90~99% w/w의 물, 예컨대 91~99% w/w의 물, 예컨대 92~99% w/w의 물, 예컨대 93~99% w/w의 물, 예컨대 94~99% w/w의 물, 예컨대 95~99% w/w의 물, 예컨대 96~99% w/w의 물, 예컨대 97~99% w/w의 물, 예컨대 98~99% w/w의 물; 예컨대 적어도 91% w/w의 물, 예컨대 적어도 92% w/w의 물, 예컨대 적어도 93% w/w의 물, 예컨대 적어도 94% w/w의 물, 예컨대 약 95% w/w의 물, 예컨대 적어도 95% w/w의 물, 예컨대 약 96% w/w의 물, 예컨대 적어도 96% w/w의 물, 예컨대 약 97% w/w의 물, 예컨대 적어도 97% w/w의 물, 예컨대 약 98% w/w, 예컨대 적어도 98% w/w의 물을 포함할 수 있다.
약학적 제형은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 NaOH 및/또는 HCl을 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 제형은 보존제를 포함하지 않는다. 일부 구현예에서, 제형은 본질적으로 보존제가 없다. 일부 구현예에서, 약학적 제형은 페놀을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.01~3.5 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 등장화제, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 및 f) 히스티딘을 포함한다. 일부 구현예에서, 등장화제는 염화나트륨이다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.01~3.5 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 등장화제로서의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 및 f) 히스티딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.01~3.5 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 2~12 mg/ml의 염화나트륨, 예컨대 3~12 mg/ml, 예컨대 4~12 mg/ml, 예컨대 5~12 mg/ml, 예컨대 6~12 mg/ml의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 및 f) 히스티딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.1~10 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 5.0~7.0 mg/ml, 예컨대 5.4 또는 6.7 mg/ml의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 및 f) 히스티딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.1~10 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 염화나트륨, d) 인산염, e) 주사수, f) 히스티딘, 및 임의로 pH 7~8, 예컨대 pH 7.4에 도달하기 위한 NaOH/HCl을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 예컨대 0.01~10 mg/ml의 세마글루티드 또는 0.5~10 mg/ml의 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 약 6.4 mg/ml 이상의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 및 f) 히스티딘을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 6.4 mg/ml 초과의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 임의로 f) 히스티딘, 임의로 g) pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아세트산염으로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 상기 제형은 임의로 pH 6~10, 예컨대 7~8의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 6.4 mg/ml 초과의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 97%의 물, 임의로 f) 히스티딘, 임의로 g) pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아세트산염으로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 상기 제형은 임의로 7~8의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 6.4 mg/ml 초과의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 임의로 f) 히스티딘, 임의로 g) pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아세트산염(예: 아세트산나트륨 또는 아세트산)으로 이루어지거나 본질적으로 이로 이루어지며, 상기 제형은 임의로 pH 6~10, 예컨대 7~8의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 6.4 mg/ml 초과의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 60%의 물, 임의로 f) pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아세트산염으로 이루어지거나 필수적으로 이로 이루어지며, 상기 제형은 임의로 pH 6~10, 예컨대 7~8의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 약학적 제형은 a) 세마글루티드, 임의로 b) 0.1%(w/w) 이하의 페놀, c) 6.4 mg/ml 초과의 염화나트륨, d) 완충제, e) 적어도 97%(예: 97~99%)의 물, 임의로 f) pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl, NaOH, 또는 아세트산염으로 이루어지거나 필수적으로 이로 이루어지며, 상기 제형은 임의로 pH 6~10, 예컨대 7~8의 pH를 갖는다.
일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 비경구 투여용이다. 일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 피하 투여용이다.
일부 구현예에서, 세마글루티드 제형은 주사 장치에서 사용하기 위한 것이다.
적합한 의료 장치
의료 장치는 카그릴린티드의 소정의 투여량을 세마글루티드의 소정의 투여량과 함께 단일 주사로 투여하는 데 사용될 수 있다. 의료 장치는 단일 투여량, 예컨대 단일 유효 투여량의 카그릴린티드를 단일 투여량, 예컨대 단일 유효 투여량의 세마글루티드와 함께 단일 주사로 투여하는 데 사용될 수 있다. 의료 장치는 카그릴린티드 약학적 제형을 세마글루티드 약학적 제형과 함께 단일 주사로 투여하는 데 사용될 수 있다. 의료 장치는 가변 부피의 약물 저장조 또는 약물 전달 장치일 수 있거나 이를 포함할 수 있고, 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함할 수 있으며, 제1 및 제2 챔버는, 의료 장치가 보관 상태 또는 주사 전 상태일 때는 유체적으로 분리된다. 예를 들어, 의료 장치는 기준 축을 따라 연장되는 관형 벽 부분을 포함하는 이중 챔버 장치일 수 있고, 여기서 제1 챔버 및 제2 챔버는 기준 축을 따라 연속으로 배열된다. 이중 챔버 장치는 원위 단부와 근위 단부 사이에서 연장될 수 있고, 원위 단부에 배열된 약물 토출 구간을 추가로 포함할 수 있다.
제1 탄성중합체 마개는 약물 토출 구간과 근위 단부 사이에서 관형 벽과 밀봉 접촉 상태로 배열되어 원위 챔버로서 제1 챔버를 형성할 수 있다. 제2 탄성중합체 마개는 제1 탄성중합체 마개와 근위 단부 사이에서 관형 벽과 밀봉 접촉 상태로 배열되어 근위 챔버로서 제2 챔버를 형성할 수 있다.
작은 물리적 치수를 갖는 의료 장치를 제공함으로써 사용자 편의성을 향상시키려는 바람에 기초하고, 카그릴린티드 약학적 제형 및 세마글루티드 약학적 제형의 선택된 각각의 농도 및 예상되는 임상적으로 관련된 비율을 고려하여, 원위 챔버는 세마글루티드 약학적 제형을 포함할 수 있고 근위 챔버는 카그릴린티드 약학적 제형을 포함할 수 있다. 카그릴린티드 약학적 제형은 세마글루티드 약학적 제형보다 더 표면 반응성이고, 종래의 충진 방법으로는 원위 챔버 내에 어느 정도의 공기가 도입되는 것을 피하기 어렵기 때문에, 2개의 챔버를 충진하기 위한 방법을 고려할 때, 이러한 특정 배열이 안정성의 관점에서는 더 유리할 수 있다.
이중 챔버 장치는 액체가 근위 챔버로부터 제1 탄성중합체 마개를 지나 및/또는 이를 통과해 원위 챔버에 도달할 수 있게하는 통과 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 관형 벽은, 제1 탄성중합체 마개가 관형 벽에 대해 특정 우회 위치에 있을 때, 액체가 근위 챔버로부터 제1 탄성중합체 마개를 지나 원위 챔버에 도달할 수 있게 하는 기하학적 우회 구조를 포함할 수 있다. 이 경우, 제1 탄성중합체 마개는 이중 챔버 장치가 주입-전 상태에 있을 때 기하학적 우회 구조의 근위에 배열되고, 투여량 투여 이벤트 시에 우회 위치로 이동되도록 구성된다.
약물 토출 구간은 액체 약물이 주사 바늘을 통해 배출되거나, 노즐을 통해 고압 제트로서 배출될 수 있도록 구성될 수 있다. 전자의 경우, 주사 바늘은, 예를 들어 약물 토출 구간에 미리 부착된 상태로 미리 배열되거나, 약물 토출 구간이 주사 바늘을 수용하도록 구성될 수 있다. 약물 토출 구간은, 예를 들어 침투 가능한 자체 밀봉 격막에 의해 유체 밀봉될 수 있다.
이중 챔버 장치는, 제2 탄성중합체 마개에 구동력을 인가하도록 작동될 수 있는 피스톤 로드를 포함하는 약물 배출 수단을 추가로 포함할 수 있다. 약물 배출 수단은 피스톤 로드를 작동시키도록 해제될 수 있는 에너지 수단, 예를 들어 스프링 부재를 추가로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 이중 챔버 장치는 주사기 장치이다. 일부 구현예에서, 이중 챔버 장치는 펜 주사 장치이다. 상이한 이중 챔버 장치의 예는 WO 2010/139793, WO 2012/089445, 및 미국 특허 제4,394,863호에 개시되어 있다.
대안적으로, 의료 장치는 제1 챔버를 정의하는 제1 저장조 및 제2 챔버를 정의하는 제2 저장조를 포함하는 이중 저장조 장치일 수 있다. 제1 저장조는 제1 기준 축을 따라 연장되는 제1 관형 벽 부분, 제1 약물 토출 구간, 및 제1 관형 벽과 밀봉 접촉한 상태로 배열된 제1 탄성중합체 마개를 포함할 수 있다. 제2 저장조는 제2 기준 축을 따라 연장되는 제2 관형 벽 부분, 제2 약물 토출 구간, 및 제2 관형 벽과 밀봉 접촉한 상태로 배열된 제2 탄성중합체 마개를 포함할 수 있다. 제1 기준 축은 제2 기준 축에 평행할 수 있다.
이중 저장조 장치는 제1 약물 토출 구간 및 제2 약물 토출 구간으로부터 단일 피부 계면 요소까지 유체를 수송하기 위한 바늘 매니폴드를 추가로 포함할 수 있다.
바늘 매니폴드는, 제1 약물 토출 구간과 유체 연통하도록 구성된 제1 유입구 채널, 제2 약물 토출 구간과 유체 연통하도록 구성된 제2 유입구 채널, 및 피하 주사 바늘 형태의 토출 채널을 포함하는 복수의 유체적으로 상호 연결된 채널을 포함할 수 있다.
이중 저장조 장치는 제1 관형 벽부분 내의 제1 탄성중합체 마개 및 제2 관형 벽부분 내의 제2 탄성중합체 마개를 순차적으로 또는 동시에 전진시키기 위한 약물 배출 수단을 추가로 포함할 수 있다.
이중 저장조 장치의 예시적인 구현예는 WO 2017/114921에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, 전술한 장치 중 어느 하나의 관형 벽부분은 유리로 만들어진다. 일부 구현예에서, 관형 벽 부분은 약물 토출 구간을 향해 좁아진다. 일부 구현예에서, 약물 토출 구간은 유리로 만들어진 벽부분을 포함한다.
따라서, 전술한 것과 같은 의료 장치를 사용하면, 보관 중에 카그릴린티드 약학적 제형과 세마글루티드 약학적 제형이 물리적으로 분리되고, 사용자가 투여량 투여 이벤트를 개시하여 단일 주사 바늘을 통해 두 약학적 제형 모두를 배출시킬 때까지 이들 제형이 섞이지 않는다. 의료 장치는 치료를 필요로 하는 대상체에게 편의를 제공하여, 순응도를 높인다.
임의의 의심을 배제하기 위해, 본 문맥에서, 용어 “원위” 및 “근위”는 약물 전달 장치, 의약 저장조, 또는 바늘 유닛에서의 위치 또는 이를 따르는 방향을 나타내며, 여기서 “원위”는 약물 토출구 단부를 지칭하고 “근위”는 약물 토출구 단부의 대향 단부를 지칭한다. 또한, 용어 “마개(stopper)”, “피스톤(piston)” 및 “플런저(flunger)”는 저장조 본체 내의 가동식 밀봉 구성요소를 지칭하도록 본 문서 전반에 걸쳐 상호 교환적으로 사용된다.
도 1은 본 발명의 예시적인 구현예에 따른 약물 저장조(1)의 길이방향 단면도이다. 약물 저장조(1)는 주입-전 상태로 도시되어 있다.
약물 저장조(1)는 우회 채널(3) 및 좁아진 원위 단부 부분(4)을 갖는 전체적으로 원통형인 저장조 본체(2)를 갖는다. 주사 바늘(5)은 원위 단부 부분(4)에 고정되고 저장조 토출구(6)에 대한 유체 연통을 확립한다. 전방 피스톤(8)은 저장조 토출구(6)와 개방 근위 단부(7) 사이에서 저장조 본체(2) 내에 배열되어, 저장조 토출구(6), 우회 채널(3)을 포함하는 저장조 본체(2)의 전방 부분, 및 전방 피스톤(8)에 의해 전방 챔버(10)가 정의된다. 후방 피스톤(9)은 전방 피스톤(8)과 개방 근위 단부(7) 사이에서 저장조 본체(2) 내에 배열되고, 후방 챔버(11)는 전방 피스톤(8), 저장조 본체(2)의 중간 부분, 및 후방 피스톤(9)에 의해 정의된다. 후방 피스톤(9)은 피스톤 로드(미도시)의 단부 부분을 수용하도록 구성된 공동(13)을 갖는다. 주목할 것은, 다른 예시적인 구현예에서, 후방 피스톤은 공동을 갖지 않으므로, 전방 피스톤과 유사하다. 이들 구현예에서, 피스톤 로드는 후방 피스톤의 횡방향 단부면과 접경하도록 구성된다.
원위 챔버를 구성하는 전방 챔버(10)에는 세마글루티드를 포함하는 중성 또는 약간 염기성인 액체 약학적 제형(18)이 담기고, 근위 챔버를 구성하는 후방 챔버(11)에는 카그릴린티드를 포함하는 산성 액체 약학적 제형(19)이 담긴다.
사용시, 피스톤 로드가 공동(13) 내에 삽입되고, 피스톤 로드를 통해 원위를 향하는 충분히 큰 힘이 후방 피스톤(9)에 인가될 때, 후방 피스톤(9)은 이동하게 될 것이고, 이 힘은 산성 액체 약학적 제형이 더 이상 압축되지 않을 때 전방 피스톤(8) 상에 전달되어 궁극적으로 전방 피스톤도 작동하게 된다. 따라서, 피스톤 로드가 후방 피스톤(9)에 구동력을 계속 인가함에 따라 후방 챔버(11)는 이와 같이 저장조 본체(2) 내에서 변위되고, 중성 또는 약간 염기성의 액체 약학적 제형(18)의 부피는 전방 피스톤(8)이 우회 채널(3)에 도달할 때까지 주사 바늘(5)을 통해 강제로 배출되는 동안, 산성 액체 약학적 제형(19)은 전방 피스톤(8)을 지나 우회 채널(3) 내로 강제로 주입된다.
후방 피스톤(9)이 전방 피스톤(8)에 접근함에 따라 후방 챔버(11)는 결국 허탈되고, 산성 액체 약학적 제형(19)은 전방 챔버(10)으로 점진적으로 전달되어, 전방 챔버에 남아 있던 중성 또는 약간 염기성의 액체 약학적 제형(18)과 혼합된다.
피스톤 로드에 의해 후방 피스톤(9)이 전방 피스톤(8)을 저장조 본체(2) 내에서 원위로 더 밀어냄에 따라 후방 챔버(11)가 완전한 허탈되면, 혼합물이 주사 바늘(5)을 통해 전방 챔버(10)으로부터 배출된다. 배출은 전방 피스톤(8)이 저장조 토출구(6)에 있는 저장조 본체(2)의 협착 부위에 도달할 때까지 계속된다.
바람직한 구현예에서, 세마글루티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 장치의 원위 챔버에 (바늘에 가장 가깝게) 보관된다. 원위 챔버 내에 존재하는 세마글루티드 약학적 제형의 부피는 400~600 μl, 예컨대 약 500~550 μl일 수 있다. 원위 챔버 내에 존재하는 세마글루티드 약학적 제형의 부피는 예컨대 약 500 μl의 추출 가능한 부피를 보장하기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드 약학적 제형의 추출 가능한 부피는 약 0.125 내지 약 5.0 mg의 투여량을 제공한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.125 mg의 세마글루티드 투여량을 제공한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.2~0.3 mg, 예컨대 약 0.25 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.3 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.4 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.4~0.6 mg, 예컨대 약 0.5 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.6 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.7 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.8 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.85 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.9 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 0.9~1.1 mg, 예컨대 약 1.0 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.1 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.2 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.3 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.4 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.5 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.6 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 1.6~1.8 mg, 예컨대 약 1.7 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.8 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.9 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.0 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.1 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.2 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.3 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 2.3~2.5 mg, 예컨대 약 2.4 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.5 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.6 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.7 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.8 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.9 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.0 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.1 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.2 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.3 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.4 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.5 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.6 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.7 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.8 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.9 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.0 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.1 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.2 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.3 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.4 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.5 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.6 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.7 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.8 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.9 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 5.0 mg의 세마글루티드의 투여량에 상응한다.
바람직한 구현예에서, 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형은 이중 챔버 장치의 근위 챔버에 (바늘로부터 가장 멀리) 보관된다. 근위 챔버 내에 존재하는 카그릴린티드 약학적 제형의 부피는 200~300 μl, 예컨대 250~300 μl일 수 있다. 근위 챔버 내에 존재하는 카그릴린티드 약학적 제형의 부피는 예컨대 약 250 μl의 추출 가능한 부피를 보장하기 위한 것일 수 있다.
일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.08 내지 약 5.0 mg, 예컨대 약 0.125 mg 내지 약 5.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.08 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.125 mg의 카그릴린티드의 투여량을 제공한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.25 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.3 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.4 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.5 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.6 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.7 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.8 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.85 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 0.9 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.1 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.2 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.3 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.4 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.5 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.6 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.7 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.8 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 1.9 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.1 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.2 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.3 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.4 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.5 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.6 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.7 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.8 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 2.9 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.1 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.2 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.3 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.4 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.5 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.6 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.7 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.8 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 3.9 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.1 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.2 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.3 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.4 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.5 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.6 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.7 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.8 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 4.9 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다. 일부 구현예에서, 추출 가능한 부피는 약 5.0 mg의 카그릴린티드의 투여량에 상응한다.
일부 구현예에서, 장치의 하나의 챔버에 존재하는 카그릴린티드 제형 중 카그릴린티드의 농도는 장치의 다른 챔버 내 세마글루티드 제형 중 세마글루티드의 농도보다 높다.
의학적 유용성
본원에 개시된 제형은 의약에 사용하기 위한 것이다.
본원에 개시된 카그릴린티드를 포함하는 수성 약학적 제형 및 본원에 개시된 세마글루티드를 포함하는 수성 약학적 제형은 의약에 사용하기 위한 것이다.
의약에 사용하기 위한 세마글루티드와 조합된 카그릴린티드가 본원에 개시된다.
당뇨병 또는 비만증과 같은 의학적 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법이 본원에 개시되며, 여기서 세마글루티드와 조합된 카그릴린티드가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
의학적 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법이 본원에 개시되며, 여기서 본원에 개시된 액체 약학적 제형이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료(treatment)”는 이를 필요로 하는 임의의 인간 또는 다른 척추동물 대상체에 대한 의학적 요법을 지칭한다. 상기 대상체는 의사 또는 수의사에게 신체 검사를 받았을 것이고, 의사 또는 수의사는 상기 특정 치료제의 사용이 상기 인간 또는 다른 척추동물의 건강에 유익하다는 것을 나타내는 감별 진단(tentative diagnosis) 또는 확정 진단(definite diagnosis)을 내렸을 것으로 예상된다. 상기 치료의 시기 및 목적은 대상체의 현재 건강 상태에 따라 개인마다 다를 수 있다. 따라서, 상기 치료는 예방적(예방), 완화적, 대증적, 및/또는 치유적일 수 있다.
세마글루티드와 조합된 카그릴린티드, 및/또는 본원에 개시된 카그릴린티드 및 세마글루티드 제형은 다음을 위해 사용될 수 있다:
(i) 모든 형태의 당뇨병 및 연관 증상, 예컨대 고혈당증, 제2형 당뇨병, 내당능 장애, 제1형 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, MODY(연소자의 성인발증형당뇨병), 임신성 당뇨병, 및/또는 HbA1c의 감소의 예방 및/또는 치료;
(ii) 제2형 당뇨병의 진행과 같은 당뇨성 질병 진행의 지연 또는 예방, 내당능 장애(IGT)가 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것의 지연, 및/또는 비-인슐린 요구성 제2형 당뇨병이 인슐린 요구성 제2형 당뇨병으로 진행하는 것의 지연;
(iii) 예를 들어 음식 섭취량 감소, 체중 감소, 식욕 억제, 포만감 유발에 의한 섭식 장애(예: 비만)의 예방 및/또는 치료; 향정신 약물 또는 스테로이드의 투여에 의해 유도된 폭식 장애, 음식에 대한 갈망, 신경성 폭식증, 및/또는 비만증의 치료 또는 예방; 위 운동의 감소; 및/또는 위 공복의 지연;
(iv) 심혈관 질환의 예방 및/또는 치료, 예컨대 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 혈관재형성, 불안정 협심증으로 인한 입원, 및 심부전으로 인한 입원으로 이루어진 군으로부터 선택된 주요 심혈관 이상반응(MACE)의 발생 지연 또는 감소;
(v) 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH)의 예방 및/또는 치료;
(vi) 알츠하이머병과 같은 인지 장애의 예방 및/또는 치료.
일부 구현예에서, 적응증은 (i)이다. 일부 구현예에서, 적응증은 (ii)이다. 추가적인 특정 양태에서, 적응증은 (iii)이다. 추가적인 특정 양태에서, 적응증은 (iv)이다. 추가적인 특정 양태에서, 적응증은 (v)이다. 추가적인 특정 양태에서, 적응증은 (vi)이다. 일부 구현예에서, 적응증은 2형 당뇨병 및/또는 비만증이다.
일반적으로, 비만증으로 고통받는 모든 대상체는 과체중으로도 고통받는 것으로 간주된다. 비만증의 치료 또는 예방을 위한 방법이 본원에 개시된다. 비만증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 개시된 제형의 용도가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 비만증으로 고통받는 대상체는 성인 인간 또는 (영아, 어린이, 및 청소년을 포함하는) 소아 인간과 같은 인간이다.
체질량 지수(BMI)는 키와 체중을 기준으로 한 체지방의 척도이다. 산출 공식은 BMI = 체중(kg)/신장(m)2이다. 비만증으로 고통받는 인간 대상체는 30 이상의 BMI를 가질 수 있으며; 이러한 대상체는 비만인(obese)으로도 언급될 수 있다. 일부 구현예에서, 비만증으로 고통받는 인간 대상체는 35 이상의 BMI 또는 30 이상 내지 40 미만 범위의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 비만증은 중증 비만증 또는 병적 비만증이며, 인간 대상체는 40 이상의 BMI를 가질 수 있다.
임의로 적어도 하나의 체중 관련 동반이환의 존재 하에, 과체중의 치료 또는 예방을 위한 방법이 본원에 개시된다. 임의로 적어도 하나의 체중 관련 동반이환의 존재 하에, 과체중의 치료 또는 예방을 위한 본원에 개시된 제형의 용도가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 과체중으로 고통받는 대상체는 성인 인간 또는 (영아, 어린이, 및 청소년을 포함하는) 소아 인간과 같은 인간이다. 일부 구현예에서, 과체중으로 고통받는 인간 대상체는 25 이상의 BMI, 예컨대 27 이상의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 과체중으로 고통받는 인간 대상체는 25 이상 내지 30 미만의 범위 또는 27 이상 내지 30 미만의 범위의 BMI를 갖는다.
BMI가 상승하면 개인이 광범위한 질병 또는 동반이환 중 어느 하나에 걸릴 위험이 증가한다. 체중 관련 동반이환은 전술한 질환 중 하나 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 체중-관련 동반 질병은 고혈압, (제2형 당뇨병과 같은) 당뇨병, 이상지혈증, 고콜레스테롤, 및 폐색성 수면 무호흡증으로 구성된 군으로부터 선택된다.
체중을 감량하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 체중 감량의 대상이 되는 인간은 ≥25의 BMI, 예컨대 ≥27의 BMI 또는 ≥30의 BMI를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 체중 감량의 대상이 되는 인간은 35 이상의 BMI 또는 40 이상의 BMI를 가질 수 있다. 용어 “체중 감량”은 비만증 및/또는 과체중을 치료 또는 예방하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 세마글루티드 및 카그릴린티드 약학적 제형의 투여는, 적어도 하나의 체중 관련 동반이환(예: 고혈압, 2형 진성 당뇨병, 또는 이상지질혈증)이 있는 가운데, 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상(비만증) 또는 27 kg/m2 이상(과체중)인 성인 환자에게 만성 체중 관리를 위한 저칼로리 식단 및 신체 활동 강화에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 세마글루티드 및 카그릴린티드 약학적 제형의 투여는 치료 시작 후 26주 이내에 >15%의 체중 감소, 예컨대 >20%의 체중 감소, 예컨대 >25%의 체중 감소, 예컨대 >30%의 체중 감소, 예컨대 약 15~40%의 체중 감소, 예컨대 약 20~35%, 예컨대 약 25~30%의 체중 감소를 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 세마글루티드 및 카그릴린티드의 고정된 투여량 조합은 치료 시작 후 26주 이내에 >15%의 체중 감소, 예컨대 >20%의 체중 감소, 예컨대 >25%의 체중 감소, 예컨대 >30%의 체중 감소, 예컨대 약 15~40%의 체중 감소, 예컨대 약 20~35%, 예컨대 약 25~30%의 체중 감소를 초래할 수 있다.
투여량
전술한 바와 같이, 적합한 의료 장치를 사용해 세마글루티드 및 카그릴린티드를 이를 필요로 하는 개체에게 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, 세마글루티드의 유효량이 카그릴린티드의 유효량과 함께 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 투여량은 대략 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 2가지 고정 투여량 사이의 간격은 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 또는 약 10일일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 고정된 유지 투여량은 대략 7일마다 1회(주 1회) 투여된다.
일부 구현예에서, 투여량은 상기 열거된 적응증 중 어느 하나를 가진 개체에게 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서, 투여량은 비만증(체질량 지수[BMI] ≥30 kg/m2)인 개체에게 투여된다. 일부 바람직한 구현예에서, 투여량은 과체중(BMI ≥27 kg/m2~<30 kg/m2)이고 적어도 하나의 체중 관련 동반이환을 가진 개체에게 투여된다.
일부 구현예에서, 매주 1회 치료는 통계적으로 유의한 투여량 의존적 체중 감소를 초래한다.
치료를 개시한 후, 카그릴린티드 및/또는 세마글루티드의 상승 투여량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것이 유익할 수 있다. 개체가 치료에 적응되면, 카그릴린티드 및 세마글루티드의 유지 투여량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것이 유익할 수 있다.
일부 구현예에서, 치료는 매주 1회이고, 투여량 증량 기간은 16주이다.
일부 구현예에서, 치료는 매주 1회이고, 투여량 증량은 대략 매주 1회 이루어진다.
일부 구현예에서, 치료는 매주 1회이고, 투여량 증량은 대략 격주에 1회 이루어진다.
일부 구현예에서, 치료는 매주 1회이고, 투여량 증량은 대략 3주마다 1회 이루어진다.
일부 구현예에서, 치료는 매주 1회이고, 투여량 증량은 대략 4주마다 1회 이루어진다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 상승 투여량은 세마글루티드의 상승 투여량과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 상승 투여량은 세마글루티드의 고정 투여량과 함께 투여된다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 상승 투여량은 2.4 mg의 세마글루티드와 함께 투여된다.
투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.025~5.0 mg일 수 있다.
투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.08~5.0 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.08 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.125 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.16 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.25 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 적어도 0.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.85 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.1 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.2 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 1.2 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.3 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.7 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.8 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.9 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.1 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.2 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.3 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.7 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.8 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.9 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.1 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.2 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.3 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.7 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.8 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 3.9 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.1 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.2 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.3 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.5 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 4.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.7 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.8 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 4.9 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 5.0 mg이다.
투여되는 세마글루티드의 투여량은 약 0.05~5 mg, 예컨대 적어도 0.5 mg의 세마글루티드일 수 있다.
투여되는 세마글루티드의 투여량은 약 0.25~3.0 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 0.25 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 0.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 적어도 0.6 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 0.85 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 1.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 1.2 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 1.5 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 1.7 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 세마글루티드의 양은 3.0 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드 대 세마글루티드의 비율은 1:2이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.125 mg이고 세마글루티드의 투여량은 0.25 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.25 mg이고 세마글루티드의 투여량은 0.5 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.5 mg이고 세마글루티드의 투여량은 1.0 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.85 mg이고 세마글루티드의 투여량은 1.7 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 1.2 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 1.2 mg이고 세마글루티드의 유지 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 투여되는 카그릴린티드 대 세마글루티드의 비율은 1:1이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.25 mg이고 세마글루티드의 투여량은 0.25 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.5 mg이고 세마글루티드의 투여량은 0.5 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 1.0 mg이고 세마글루티드의 투여량은 1.0 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 1.7 mg이고 세마글루티드의 투여량은 1.7 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.16 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.3 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 0.6 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 1.2 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 1.2 mg이고 세마글루티드의 유지 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 2.4 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 2.4 mg이고 세마글루티드의 유지 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 투여량은 4.5 mg이고 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드의 유지 투여량은 4.5 mg이고 세마글루티드의 유지 투여량은 2.4 mg이다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드는 0.16 mg의 초기 투여량으로 주 1회 투여된 다음, 주 1회 2.4 mg의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지 0.3 mg, 0.6 mg, 1.2 mg, 및 2.4 mg의 후속 투여량 수준으로 격주로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드는 0.3 mg의 초기 투여량으로 주 1회 투여된 다음, 주 1회 2.4 mg의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지 0.6 mg, 1.2 mg, 및 2.4 mg의 후속 투여량 수준으로 격주로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 카그릴린티드는 0.3 mg의 초기 투여량으로 주 1회 투여된 다음, 주 1회 4.5 mg의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지 0.6 mg, 1.2 mg, 2.4 mg, 및 4.5 mg의 후속 투여량 수준으로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 0.25 mg의 카그릴린티드가 주 1회 투여되고, 4주마다 0.5 mg의 후속 투여량 수준으로 증량되어 주 1회 투여된 다음, 1.0 mg의 목표/유지 투여량으로 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 0.25 mg의 카그릴린티드가 주 1회 투여되고, 4주마다 0.5 mg의 후속 투여량 수준으로 증량되어 주 1회 투여된 다음, 1.2 mg의 목표/유지 투여량으로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 0.25 mg의 카그릴린티드가 주 1회 투여되고, 주 1회 2.4 mg의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지 4주마다 0.5 mg, 1.0 mg, 및 1.7 mg의 후속 투여량 수준으로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 0.25 mg의 세마글루티드가 주 1회 투여되고, 2.4 mg의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지 4주마다 0.5 mg, 1.0 mg, 및 1.7 mg의 후속 투여량 수준으로 증량되어 주 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 0.25 mg의 카그릴린티드 및 0.25 mg의 세마글루티드가 4주 동안 주 1회 투여되고(0~3주차), 주 1회 2.4 mg의 카그릴린티드 및 2.4 mg의 세마글루티드의 목표/유지 투여량에 도달할 때까지(16주차 및 그 이후) 0.5 mg의 카그릴린티드 및 0.5 mg의 세마글루티드(4~7주차), 1.0 mg의 카그릴린티드 및 1.0 mg의 세마글루티드(8~11주차), 및 1.7 mg의 카그릴린티드 및 1.7 mg의 세마글루티드(12~15주차)의 후속 투여량 수준까지 4주마다 증량되어 주 1회 투여된다.
본원에서, 수 또는 간격과 관련하여 주어진 특정 값은 특정 값이거나 근사값(예를 들어 양이 중량부로 제공될 수 있는 경우, 특정 값의 ±10%, ±15%, 또는 ±20%; pH가 측정되는 경우, 특정 값의 ±0.4)인 것으로 간주될 수 있다.
구현예
다음은 본 발명의 비제한적인 구현예이다:
1. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
- 카그릴린티드;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제;
- 90~99% w/w의 물; 및
- 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0를 포함하는, 제형.
2. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
- 0.1~20 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제; 및
- 3.5~4.5의 pH, 예컨대 pH 4.0을 포함하는, 제형.
3. 구현예 1 내지 2 중 어느 하나에 있어서, 0.1~20 mg/ml, 예컨대 약 1.0 mg/ml, 예컨대 약 2.0 mg/ml, 예컨대 약 2 mg/ml, 예컨대 약 4.0 mg/ml, 예컨대 약 4.8 mg/ml, 예컨대 약 6.8 mg/ml, 예컨대 약 9.6 mg/ml, 예컨대 약 18 mg/ml의 농도로 카그릴린티드를 포함하는 약학적 제형인, 제형.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드의 단일 투여량을 포함하는 약학적 제형인, 제형.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드의 유효 투여량을 포함하는 약학적 제형인, 제형.
6. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
- 카그릴린티드의 단일 투여량;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제; 및
- 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0을 갖는, 제형.
7. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
- 카그릴린티드의 단일 유효 투여량;
- 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제; 및
- 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0을 갖는, 제형.
8. 구현예 4 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드의 상기 투여량은 0.025~5.0 mg, 예컨대 0.08~5.0 mg, 예컨대 약 0.125 mg, 예컨대 약 0.16 mg, 예컨대 약 0.25 mg, 예컨대 약 0.5 mg, 예컨대 적어도 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.85 mg, 예컨대 약 1.0 mg, 예컨대 약 1.1 mg, 예컨대 약 1.2 mg, 예컨대 약 1.3 mg, 예컨대 약 1.4 mg, 예컨대 약 1.5 mg, 예컨대 약 1.6 mg, 예컨대 약 1.7 mg, 예컨대 약 1.8 mg, 예컨대 약 1.9 mg, 예컨대 약 2.0 mg, 예컨대 약 2.1 mg, 예컨대 약 2.2 mg, 예컨대 약 2.3 mg, 예컨대 약 2.4 mg, 예컨대 약 2.5 mg, 예컨대 약 2.6 mg, 예컨대 약 2.7 mg, 예컨대 약 2.8 mg, 예컨대 약 2.9 mg, 예컨대 약 3.0 mg, 예컨대 약 3.1 mg, 예컨대 약 3.2 mg, 예컨대 약 3.3 mg, 예컨대 약 3.4 mg, 예컨대 약 3.5 mg, 예컨대 약 3.6 mg, 예컨대 약 3.7 mg, 예컨대 약 3.8 mg, 예컨대 약 3.9 mg, 예컨대 약 4.0 mg, 예컨대 약 4.1 mg, 예컨대 약 4.2 mg 예컨대 약 4.3 mg, 예컨대 약 4.4 mg, 예컨대 약 4.5 mg, 예컨대 약 4.6 mg, 예컨대 약 4.7 mg, 예컨대 약 4.8 mg, 예컨대 약 4.9 mg, 예컨대 약 5.0 mg의 카그릴린티드인, 제형.
9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2.5~7.5 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 4~6 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염인, 카그릴린티드 제형.
10. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 약 2~35 mM, 예컨대 약 2~30 mM, 예컨대 2~25 mM, 예컨대 2~20 mM, 예컨대 2~15 mM, 예컨대 2~10, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 약 2.5~5 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 젖산/젖산염인, 카그릴린티드 제형.
11. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 완충제는 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 2.5~5.0 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 아세트산/아세트산염인, 카그릴린티드 제형.
12. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서,
- 0.1~20 mg/ml, 예컨대 0.32~18 mg/ml, 예컨대 0.5~18 mg/ml, 예컨대 약 9.6 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2.5~7.5 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 4~6 mM, 예컨대 약 2.5~5.0 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염을 포함하는, 제형.
13. 구현예 1 내지 8 또는 10 중 어느 하나에 있어서,
- 0.1~20 mg/ml, 예컨대 0.32~18 mg/ml, 예컨대 약 9.6 mg/ml 농도의 카그릴린티드; 및
- 약 2~35 mM, 예컨대 약 2~30 mM, 예컨대 2~25 mM, 예컨대 2~20 mM, 예컨대 2~15 mM, 예컨대 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 2.5~5.0 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 젖산/젖산염을 포함하는, 제형.
14. 구현예 1 내지 8 또는 11 중 어느 하나에 있어서,
- 0.1~20 mg/ml, 예컨대 15~20 mg/ml, 예컨대 약 18 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 약 2~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 약 2.5~5.0 mM 농도의 아세트산/아세트산염을 포함하는, 제형.
15. 구현예 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 등장화제를 추가로 포함하는, 카그릴린티드 제형.
16. 구현예 15에 있어서, 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 카그릴린티드 제형.
17. 구현예 15 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 카그릴린티드 제형.
18. 구현예 15 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 등장화제의 농도는 등장성을 달성하도록 하는 농도인, 카그릴린티드 제형.
19. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 글리세롤인, 카그릴린티드 제형.
20. 구현예 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 글리세롤의 농도는 20~31 mg/ml, 예컨대 약 24 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
21. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 만니톨인, 카그릴린티드 제형.
22. 구현예 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 만니톨의 농도는 40~60 mg/ml, 예컨대 약 46 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
23. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 프로필렌 글리콜인, 카그릴린티드 제형.
24. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 프로필렌 글리콜의 농도는 17~26 mg/ml, 예컨대 약 20 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
25. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 소르비톨인, 카그릴린티드 제형.
26. 구현예 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 소르비톨의 농도는 40~60 mg/ml, 예컨대 약 46 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
27. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 수크로오스인, 카그릴린티드 제형.
28. 구현예 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 수크로오스의 농도는 73~105 mg/ml, 예컨대 약 83 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
29. 구현예 15 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 트레할로스인, 카그릴린티드 제형.
30. 구현예 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 트레할로스의 농도는 73~105 mg/ml, 예컨대 약 83 mg/ml인, 카그릴린티드 제형.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 90% w/w 초과의 물, 예컨대 90~99% w/w의 물, 예컨대 90~99% w/w의 물, 예컨대 91~99% w/w의 물, 예컨대 92~99% w/w의 물, 예컨대 93~99% w/w의 물, 예컨대 94~99% w/w의 물; 예컨대 91% w/w 초과의 물, 예컨대 92% w/w 초과의 물, 예컨대 93% w/w 초과의 물, 예컨대 94% w/w 초과의 물, 예컨대 약 95% w/w의 물, 예컨대 95% w/w 초과의 물, 예컨대 약 96% w/w의 물, 예컨대 96% w/w 초과의 물, 예컨대 약 97% w/w의 물, 예컨대 97% w/w 초과의 물, 예컨대 약 98% w/w의 물, 예컨대 99% w/w 초과의 물을 포함하는, 카그릴린티드 제형.
32. 구현예 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl 및/또는 NaOH를 포함하는, 카그릴린티드 제형.
33. 구현예 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 카그릴린티드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 제형.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 보관 중에 불순물이 더 적게 생성되는, 카그릴린티드 제형.
35. 구현예 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 개선된 화학적 안정성이 수득되는, 카그릴린티드 제형.
36. 구현예 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 개선된 물리적 안정성이 수득되는, 카그릴린티드 제형.
37. 구현예 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 개선된 화학적 및 물리적 안정성이 수득되는, 카그릴린티드 제형.
38. 구현예 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 보관 중에 HMWP가 더 적게 생성되는, 카그릴린티드 제형.
39. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 주사 장치에서 사용하기 위한 카그릴린티드 제형.
40. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 카그릴린티드 제형.
41. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여용인 카그릴린티드 제형.
42. 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 피하 투여용인 카그릴린티드 제형.
43. 수성 세마글루티드 제형으로서,
- 세마글루티드;
- 0.1%(w/w) 이하의 페놀;
- 등장성을 달성하기 위한 염화나트륨 및/또는 염화칼륨;
- 완충제; 및
- 7~8의 pH를 포함하는, 수성 세마글루티드 제형.
44. 구현예 43에 있어서, 상기 완충제는 인산염 완충제인, 세마글루티드 제형.
45. 수성 세마글루티드 제형으로서,
- 세마글루티드;
- 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염;
- 90~99% w/w의 주사용수; 및
- 7.0~8.0의 pH, 예컨대 약 7.4의 pH를 갖는, 수성 세마글루티드 제형.
46. 수성 세마글루티드 제형으로서,
- 0.1~10 mg/ml 농도의 세마글루티드;
- 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염; 및
- 7~8의 pH, 예컨대 약 7.4의 pH를 포함하는, 세마글루티드 제형.
47. 구현예 45 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 0.1~10 mg/ml, 예컨대 0.5~10 mg/ml, 예컨대 0.5~5.0 mg/ml, 예컨대 0.5~4.8 mg/ml, 예컨대 약 0.5 mg/ml, 예컨대 약 1 mg/ml, 예컨대 약 2 mg/ml, 예컨대 약 3.4 mg/ml, 예컨대 약 4.8 mg/ml 농도의 세마글루티드를 포함하는, 세마글루티드 제형.
48. 구현예 45 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 세마글루티드의 단일 투여량을 포함하는 약학적 제형인, 세마글루티드 제형.
49. 구현예 45 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 세마글루티드의 유효 투여량을 포함하는 약학적 제형인, 세마글루티드 제형.
50. 구현예 45 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 세마글루티드의 상기 투여량은 약 0.05~5 mg, 예컨대 약 0.125~5.0 mg, 예컨대 약 0.25~3.0 mg, 예컨대 약 0.125 mg, 예컨대 약 0.2~0.3 mg, 예컨대 약 0.25 mg, 예컨대 약 0.4 mg, 예컨대 약 0.5 mg, 예컨대 약 0.4~0.6 mg, 예컨대 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.7 mg, 예컨대 약 0.8 mg, 예컨대 약 8.5 mg, 예컨대 약 0.9 mg, 예컨대 약 1.0 mg, 예컨대 약 1.1 mg, 예컨대 약 1.2 mg, 예컨대 약 1.3 mg, 예컨대 약 1.4 mg, 예컨대 약 1.5 mg, 예컨대 약 1.6 mg, 예컨대 약 1.7 mg, 예컨대 약 1.8 mg, 예컨대 약 1.9 mg, 예컨대 약 2.0 mg, 예컨대 약 2.1 mg, 예컨대 약 2.2 mg, 예컨대 약 2.3 mg, 예컨대 약 2.4 mg, 예컨대 약 2.5 mg, 예컨대 약 2.6 mg, 예컨대 약 2.7 mg, 예컨대 약 2.8 mg, 예컨대 약 2.9 mg, 예컨대 약 3.0 mg인, 세마글루티드 제형.
51. 구현예 45 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 세마글루티드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인, 제형.
52. 구현예 45 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 인산염 완충제는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 인산삼나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 및 인산삼칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세마글루티드 제형.
53. 구현예 45 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 인산염 완충제는 인산수소이나트륨 이수화물인, 세마글루티드 제형.
54. 구현예 45 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 인산염 완충제의 농도는 15 mM 초과 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM인, 세마글루티드 제형.
55. 구현예 45 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 히스티딘을 추가로 포함하는 세마글루티드 제형.
56. 구현예 55에 있어서, 히스티딘의 농도는 약 20 mM 미만, 예컨대 1~20 mM, 예컨대 5~15 mM, 예컨대 8~12 mM, 예컨대 약 10 mM인, 세마글루티드 제형.
57. 구현예 45 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 등장화제를 추가로 포함하는, 세마글루티드 제형.
58. 구현예 57에 있어서, 등장화제는 프로필렌 글리콜, 염화칼륨, 및/또는 염화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세마글루티드 제형.
59. 구현예 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨인, 세마글루티드 제형.
60. 구현예 57 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화칼륨인, 세마글루티드 제형.
61. 구현예 43 내지 60 중 어느 하나에 있어서, 등장화제는 염화나트륨 및 염화칼륨인, 세마글루티드 제형.
62. 구현예 57 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 등장화제의 농도는 등장성을 달성하도록 하는 농도인, 세마글루티드 제형.
63. 구현예 59, 61, 또는 62 중 어느 하나에 있어서, 염화나트륨의 농도는 4.5~8.5 mg/ml, 예컨대 5.0~8.5 mg/ml, 예컨대 5.5~8.5 mg/ml, 예컨대 6.0~8.5 mg/ml, 예컨대 7.0~8.25 mg/ml, 예컨대 4.5~7.0 mg/ml, 예컨대 5.0~7.5 mg/ml, 예컨대 5.0~7.0 mg/ml, 예컨대 5.5~7 mg/ml, 예컨대 6.4~7.9 mg/ml, 예컨대 6.4~7.5 mg/ml, 예컨대 6~7 mg/ml, 예컨대 6.4 mg/ml 초과, 예컨대 약 5.4 mg/ml, 예컨대 약 6.4 mg/ml, 예컨대 약 6.7 mg/ml인, 세마글루티드 약학적 제형.
64. 구현예 60 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 염화칼륨의 농도는 5.5~11 mg/ml, 예컨대 약 8.2 mg/ml인, 세마글루티드 약학적 제형.
65. 구현예 45 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 90% w/w 초과의 물, 예컨대 90~99% w/w의 물, 예컨대 91~99% w/w의 물, 예컨대 92~99% w/w의 물, 예컨대 93~99% w/w의 물, 예컨대 94~99% w/w의 물, 예컨대 95~99% w/w의 물, 예컨대 96~99% w/w의 물, 예컨대 97~99% w/w의 물, 예컨대 98~99% w/w의 물; 예컨대 적어도 91% w/w의 물, 예컨대 적어도 92% w/w의 물, 예컨대 적어도 93% w/w의 물, 예컨대 적어도 94% w/w의 물, 예컨대 약 95% w/w의 물, 예컨대 적어도 95% w/w의 물, 예컨대 약 96% w/w의 물, 예컨대 적어도 96% w/w의 물, 예컨대 약 97% w/w의 물, 예컨대 적어도 97% w/w의 물, 예컨대 약 98% w/w, 예컨대 적어도 98% w/w의 물을 포함하는, 세마글루티드 제형.
66. 구현예 45 내지 65 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 제제, 예컨대 HCl 또는 NaOH를 포함하는, 세마글루티드 제형.
67. 구현예 45 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 보존제를 포함하지 않는, 세마글루티드 제형.
68. 구현예 45 내지 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 약 7.4의 pH를 갖는, 세마글루티드 제형.
69. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 비경구 투여용인 세마글루티드 제형.
70. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형은 피하 투여용인 세마글루티드 제형.
71. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 주사 장치에서 사용하기 위한 세마글루티드 제형.
72. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 보관 중에 불순물이 더 적게 생성되는, 세마글루티드 제형.
73. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 보관 중에 HWMP가 더 적게 생성되는, 세마글루티드 제형.
74. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 개선된 화학적 안정성이 수득되는, 세마글루티드 제형.
75. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 세마글루티드 제형.
76. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 당뇨병, 비만증, 알츠하이머병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 세마글루티드 제형.
77. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 수성 약학적 제형.
78. 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 및/또는 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 수성 약학적 제형.
79. 의료 장치로서, 세마글루티드를 제1 챔버에 포함하고 카그릴린티드를 제2 챔버에 포함하는, 예컨대 세마글루티드의 단일 투여량을 제1 챔버에 포함하고 카그릴린티드의 단일 투여량을 제2 챔버에 포함하는, 의료 장치.
80. 의료 장치로서, 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하되, 제1 챔버는 구현예 43 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형을 포함하고, 제2 챔버는 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형을 포함하는, 의료 장치.
81. 구현예 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 원위 단부와 근위 단부 사이에서 기준축을 따라 연장되는 벽 부분을 추가로 포함하되, 제1 챔버 및 제2 챔버는 벽 부분 내에서 기준 축을 따라 연속으로 배열되어, 제1 챔버가 원위 챔버를 구성하고 제2 챔버는 근위 챔버를 구성하는, 의료 장치.
82. 구현예 80 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 구현예 43 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형을 원위 챔버에 포함하고 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형을 근위 챔버에 포함하는, 의료 장치.
83. 구현예 79 내지 82 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드 제형은 젖산/젖산염, 아세트산/아세트산염, 또는 글루탐산/글루탐산염을 완충제(pH 3.5~4.5)로서 포함하는, 의료 장치.
84. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드 제형은 글루탐산/글루탐산염을 완충제로서 포함하는, 의료 장치.
85. 구현예 84에 있어서, 카그릴린티드 제형은 다음을 추가로 포함하는, 의료 장치:
- 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스;
- pH 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0에 도달하기 위한 NaOH/HCl;
- 물.
86. 구현예 79 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드 제형은 다음을 포함하는, 의료 장치:
- 0.1~20 mg/ml, 예컨대 0.32~18 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 2~10 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염;
- pH 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0에 도달하기 위한 NaOH/HCl;
- 물.
87. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드를 포함하는 제형은 다음을 추가로 포함하는, 의료 장치:
- 젖산/젖산염;
- 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스;
- pH 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0에 도달하기 위한 NaOH/HCl;
- 물.
88. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 카그릴린티드를 포함하는 제형은 다음을 포함하는, 의료 장치:
- 0.1~20 mg/ml, 예컨대 0.32~18 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
- 2.5~10 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 젖산/젖산염;
- 등장성을 수득하기 위한 예를 들어 24 mg/ml 농도의 글리세롤;
- pH 3.5~4.5, 예컨대 약 pH 4.0에 도달하기 위한 NaOH/HCl;
- 물.
89. 구현예 79 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 400~600 μl, 바람직하게는 약 500~550 μl의 상기 세마글루티드 제형을 원위 챔버 내에 포함하고, 200~300 μl, 바람직하게는 약 250~300 μl의 상기 카그릴린티드 제형을 근위 챔버 내에 포함하는 의료 장치.
90. 구현예 79 내지 89 중 어느 하나에 있어서, 근위 챔버 내의 제형 중 카그릴린티드의 농도는 원위 챔버 내의 제형 중 세마글루티드의 농도보다 높은, 의료 장치.
91. 구현예 79 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 의약에 사용하기 위한 의료 장치.
92. 구현예 79 내지 90 중 어느 하나에 있어서, 비만증, 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 심혈관 질환, 및 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의료 장치.
93. 의료 장치로서, 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증) 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환의 치료에 사용하기 위한 0.1~10 mg/ml의 세마글루티드를 포함하는 제형을 제1 챔버 내에 포함하고 0.1~20 mg/ml의 카그릴린티드를 제2 챔버 내에 포함하는, 의료 장치.
94. 의약에 사용하기 위한, 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형 및 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형.
95. 비만증, 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 심혈관 질환, 및/또는 알츠하이머 병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형 및 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형.
96. 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증) 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상의 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환의 치료에 사용하기 위한, 구현예 45 내지 68 중 어느 하나의 세마글루티드 제형 및 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형.
97. 비만증, 당뇨병, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알코올성 지방간염(NASH), 심혈관 질환, 및/또는 알츠하이머 병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형 및 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 방법.
98. 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증), 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법으로서, 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형 및 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는, 방법.
99. 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증) 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 0.08~5.0 mg의 카그릴린티드 및 0.125~5.0 mg의 세마글루티드의 유효 고정 투여량 조합으로서, 카그릴린티드 제형 및 세마글루티드 제형은 단일 주사로 비경구 투여되는, 예컨대 피하 투여되는, 유효 고정 투여량 조합.
100. 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증) 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 구현예 1 내지 38 중 어느 하나에 따른 카그릴린티드 제형 및 구현예 45 내지 68 중 어느 하나에 따른 세마글루티드 제형으로서, 상기 카그릴린티드 제형 및 세마글루티드 제형은 단일 주사로 비경구 투여되는, 예컨대 피하 투여되는, 카그릴린티드 제형 및 세마글루티드 제형.
101. 초기 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상인 대상체(비만증) 또는 초기 BMI가 27 kg/m2 이상인 대상체(과체중) 및 적어도 하나의 체중 관련 동반이환을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 0.1~20 mg/ml의 카그릴린티드를 포함하는 제형 및 0.1~10 mg/ml의 세마글루티드를 포함하는 제형으로서, 카그릴린티드 제형 및 세마글루티드 제형은 단일 주사로 비경구 투여되는, 예컨대 피하 투여되는, 제형.
102. 구현예 91 내지 101 중 어느 하나에 따른 용도로서, 상기 단일 주사로 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 주당 0.16 mg 내지 4.5 mg, 예컨대 약 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 1.2 mg, 1.7 mg, 2.4 mg, 또는 4.5 mg인, 용도.
103. 구현예 91 내지 102 중 어느 하나에 따른 용도로서, 상기 단일 주사로 투여되는 세마글루티드의 투여량은 약 0.25 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 1.7 mg, 또는 2.4 mg인, 용도.
104. 구현예 91 내지 103 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드 대 세마글루티드의 비율(mg 단위)은 약 1:1인, 용도.
105. 구현예 91 내지 103 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드 대 세마글루티드의 비율(mg 단위)은 약 1:2인, 용도.
106. 구현예 91 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.25 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 0.25 mg인, 용도.
107. 구현예 91 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 0.5 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 0.5 mg인, 용도.
108. 구현예 91 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.0 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 1.0 mg인, 용도.
109. 구현예 91 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.7 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 1.7 mg인, 용도.
110. 구현예 91 내지 104 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 2.4 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg인, 용도.
111. 구현예 91 내지 103 또는 105 중 어느 하나에 따른 용도로서, 투여되는 카그릴린티드의 투여량은 1.2 mg이고, 투여되는 세마글루티드의 투여량은 2.4 mg인, 용도.
112. 구현예 91 내지 111 중 어느 하나에 따른 용도로서, 카그릴린티드 및 세마글루티드 제형은 단일 주사로, 대략 매주 1회, 예컨대 5~9일마다 1회, 예컨대 6~8일마다 1회, 바람직하게는 7일마다 1회 투여되는, 용도.
113. 구현예 91 내지 112 중 어느 하나에 따른 용도로서,
- 0.25 mg의 카그릴린티드 및 0.25 mg의 세마글루티드가 4주 동안(0~3주차) 주 1회 투여되고;
- 0.5 mg의 카그릴린티드 및 0.5 mg의 세마글루티드가 4주 동안(4~7주차) 주 1회 투여되고;
- 1.0 mg의 카그릴린티드 및 1.0 mg의 세마글루티드가 4주 동안(8~11주차) 주 1회 투여되고;
- 1.7 mg의 카그릴린티드 및 1.7 mg의 세마글루티드가 4주 동안(12~15주차) 주 1회 투여되고;
- 그 이후, 2.4 mg의 카그릴린티드 및 2.4 mg의 세마글루티드가 주 1회 투여되는, 용도.
114. 구현예 91 내지 113 중 어느 하나에 따른 용도로서, 세마글루티드 및 카그릴린티드의 고정 투여량 조합은 치료 시작 후 26주 이내에 >15%의 체중 감소를 초래하는, 용도.
실시예
세마글루티드 완제의약품(DP)의 모든 조성물은 완충제(인산수소이나트륨, 이수화물), 등장화제(프로필렌 글리콜 또는 NaCl), 및 히스티딘(관련 있는 경우)을 물에 용해시켜 제조하였으며, pH는 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용해 대략 7.4로 조절하였다. 세마글루티드 완제의약품(DS)을 그 용액에 용해시키고, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조절하고, 조성물을 0.22 μm 멸균 필터를 통해 여과하여 멸균시켰다.
카그릴린티드 완제의약품(DP)의 모든 조성물은 완충제 및 등장화제를 물에 용해시켜 제조하였으며, pH는 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용해 대략 7.4로 조절하였다. 카그릴린티드 완제의약품(DS)을 그 용액에 용해시키고, 수산화나트륨 및/또는 염산을 사용하여 pH를 4.0으로 조절하고, 마지막으로 조성물을 0.22 μm 멸균 필터를 통해 여과하여 멸균시켰다.
클로로부틸 고무 플런저가 언급된 경우, 공동이 없는 유형을 사용한 것이며, 플런저의 기하학적 형태는 원위 플런저 또는 근위 플런저로서 사용되는지 여부와 관계없이 도 1에 도시된 원위 플런저(8)와 유사하다.
실시예 1: 상이한 완충제 물질 또는 등장화제가 포함된 카그릴린티드 제형에서 고분자량 단백질(HMWP) 종의 형성 속도 조사
고 분자량 단백질(HMWP) 불순물의 형성 속도와 관련하여 pH 4.0의 카그릴린티드 완제의약품 제형에 대한 최적의 완충제 물질(들)을 비롯하여 최적의 등장화제(들)를 결정하기 위한 실험을 수행하였다. 일반적으로, 약학적 펩티드 또는 단백질 제형 내 HMWP의 수준은 제형의 안정성을 평가하는 것의 일부로서 고려해야 할 중요한 파라미터이며, 보관 중 이러한 불순물의 형성 속도는 최소화되어야 한다.
조사된 완충제 물질은 아세트산염, 벤조산염, 글루탐산염, 및 젖산염인데, 이는 이들 완충제가 카그릴린티드 제형의 최적 pH 4.0에 가까운 pKa 값을 갖기 때문이다. 조사된 등장화제는 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 및 트레할로스였다.
완충제 물질을 조사하기 위해, 총 38개의 카그릴린티드 제형을 다음의 일반적인 조성으로 제조하였다:
- 표 1-1에 명시된 바와 같이, 한 가지 농도의 카그릴린티드.
- 표 1-1에 명시된 바와 같이, 한 가지 농도의 하나의 완충제 물질.
- 등장화제: 글리세롤 (24 mg/ml)
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라.
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라.
- 용매로서의 주사용수(WFI).
등장화제를 조사하기 위해, 총 6개의 카그릴린티드 제형을 다음의 조성으로 제조하였다:
- 카그릴린티드(9.6 mg/ml)
- 완충제 물질: 글루탐산염(5 mM, 0.74 mg/ml L-글루탐산으로서 첨가됨)
- 다음 등장화제 중 하나:
o 글리세롤 (24 mg/ml)
o 만니톨 (46 mg/ml)
o 프로필렌 글리콜 (20 mg/ml)
o 소르비톨 (46 mg/ml)
o 수크로오스 (83 mg/ml)
o 트레할로스 (83 mg/ml)
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
[표 1-1] 완충 물질 조사에 포함된 카그릴린티드 제형의 개요.
Figure pct00001
각각의 멸균 여과된 제형을, 각각의 주사기에 약 280 μl의 카그릴린티드 제형이 담기고, 2개의 클로로부틸 고무 플런저가 카그릴린티드 제형을 둘러싸도록 다수의 유리 주사기에 충진하여, “적합한 의료 장치”라는 제목의 섹션에 기술되고 도 1에 도시된 바와 같이 미리 충진된 이중 챔버 주사기의 근위 챔버에 상응하는 액체 제형과 포장 물질의 구성을 얻었다.
각각의 주사기를 37±2℃에서 12주 동안 보관하고, 0시간차와 보관 후 6, 8, 및 12주차에 HMWP의 함량에 대해 샘플을 분석하였다.
HMWP에 대한 분석은 HMWP 종을 주요 펩티드 형태로부터 분리하는 크기 배제 고성능 액체 크로마토그래피(SE-HPLC) 방법에 의한다. 분석은 WATERS HMWP, 7.8 x 300 mm 컬럼을 사용하여 수행하였다. 9.6 mg/ml 또는 18 mg/ml의 카그릴린티드 농도로 제형화된 샘플을 주사 전에 pH 3.6의 0.09 M 인산염 용액에서 1 mg/ml의 농도로 희석하였다. 0.6 mg/ml의 카그릴린티드 농도로 제형화된 샘플은 그대로 주입하였다. 주입 부피는 10 μl이었고, 등용매 용리액으로서 500 mM 염화나트륨, 10 mM 인산이수소나트륨 일수화물, 50%(v/v) 2-프로판올이 포함된 5 mM 인산을 사용하였다. 유속은 0.5 ml/분이었고, UV 검출은 215 nm 파장에서 수득하였다. HMWP의 함량(총 펩티드 함량의 백분율 단위)은 HMWP 피크 면적을 HMWP와 주 피크의 총 면적으로 나누고, 100%를 곱하여 계산한다.
조사된 제형 각각에 대한 HMWP의 형성 속도는 시간(주 단위)의 함수로서 HMWP 함량(백분율)의 선형 회귀 함수의 기울기로서 계산하였다.
완충제 물질 조사 결과는 표 1-2에 제시되어 있다.
[표 1-2] 37℃에서 각 완충제의 농도 및 카그릴린티드의 농도에서 HMWP 형성 속도 (주당 백분율).
Figure pct00002
표 1-2에 제시된 결과로부터 다음을 관찰할 수 있다:
- 조사한 완충제 농도와 카그릴린티드 농도의 조합 각각에서, 글루탐산염은 다른 완충제 물질과 비교하여 가장 낮은 HMWP 형성 속도를 나타냈다.
- 조사한 완충제 농도와(여기서는 벤조산염을 조사함) 카그릴린티드 농도의 조합 각각에서, 벤조산염은 다른 완충제 물질과 비교하여 가장 높은 HMWP 형성 속도를 나타냈다.
- 조사한 완충제 농도(여기서는 4개의 완충제 모두를 조사함)와 카그릴린티드 농도의 조합 각각에서, 완충 물질로서 아세트산염 또는 젖산염이 포함된 제형은 벤조산염이 포함된 제형보다는 글루탐산염이 포함된 제형과 더 가까운 HMWP 형성 속도를 갖는 것으로 관찰되었다.
- 최대 9.6 mg/ml의 농도의 카그릴린티드이 포함된 조합 각각에서(여기서는 모든 완충제를 조사함), 젖산염이 포함된 제형은 아세트산염이 포함된 상응하는 제형과 비교해 더 낮은 HMWP 형성 속도를 나타냈다.
- 5~10 mM 범위의 완충제 농도와 18 mg/ml 농도의 카그릴린티드의 조합 각각에서, 아세트산염이 포함된 제형은 젖산염이 포함된 제형과 비교하여 더 낮은 HMWP 형성 속도를 나타낸 반면, 2.5 mM의 완충제 농도와 18 mg/ml의 카그릴린티드 농도의 조합에서, 젖산염이 포함된 제형은 아세트산염이 포함된 제형과 비교하여 더 낮은 HMWP 형성 속도를 나타냈다.
놀랍게도, 데이터는, 아세트산염, 벤조산염, 또는 젖산염 중 어느 하나보다는 글루탐산염을 카그릴린티드 제형의 완충제 물질로 선택하는 것이 일관되게 가장 낮은 HMWP 형성 속도를 나타낸다는 것을 보여주는데, 이 파라미터에 기초하면, 글루탐산염을 선택하는 것이 가장 안정한 카그릴린티드 제형을 형성하는 것임을 의미한다.
또한, 카그릴린티드 농도가 9.6 mg/ml이고 완충제 물질이 글루탐산염 또는 젖산염일 때, 데이터는, 완충제 농도를 2.5 mM에서 5 mM으로 증가시키면 HMWP 형성 속도가 더 낮아지지만, 10 mM으로 더 증가시켜도 HMWP 형성 속도는 더 감소하지 않음을 보여준다.
또한, 데이터는, 아세트산염, 글루탐산염, 또는 젖산염 중 어느 하나보다는 벤조산염을 카그릴린티드 제형의 완충제 물질로 선택하는 것이 일관되게 가장 높은 HMWP 형성 속도를 나타낸다는 것을 보여주는데, 이 파라미터에 기초하면, 젖산염을 선택하는 것이 안정성이 가장 낮은 카그릴린티드 제형을 형성하는 것임을 의미한다.
또한, 데이터는, 카그릴린티드의 농도가 9.6 mg/ml일 때 2.5~5 mM 농도 범위의 젖산염을 완충제 물질로서 선택하면 동일한 농도 범위의 아세트산염을 완충제 물질로서 선택하는 경우의 HMWP 형성 속도와 비교해 속도가 더 낮아짐을 보여주는데, 이 파라미터에 기초하면, 젖산염을 선택하는 것이 더 안정한 카그릴린티드 제형을 형성하는 것임을 의미한다.
5 mM 글루타메이트로 완충된 9.6 mg/ml 카그릴린티드 제형에서 상이한 등장화제에 대한 조사 결과가 표 1-3에 제시되어 있다.
[표 1-3] 37℃에서 각 등장화제별 HMWP 형성 속도 (주당 백분율)
Figure pct00003
표 1 내지 표 3의 결과는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이 가장 낮은 HMWP 형성 속도를 나타냈지만, 그 속도는 6개의 조사된 등장화제 모두에 대해 유사한 수준이다. 따라서, 이러한 파라미터에 기초하면, 카그릴린티드 제형의 안정성을 손상시키지 않고 6개의 등장화제 모두가 사용될 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.
실시예 2: 상이한 완충제 물질이 포함된 카그릴린티드 제형의 물리적 안정성에 대한 조사
액체 주사식 약학적 제형은 완제의약품의 사용기간에 걸쳐 물리적으로 안정한 상태로 유지되어야 하며, 바람직하게는 (통상적으로 2~8℃에서 변성이 중단된 상태로 보관되는) 권장 장기 보관 조건에 비해 더 높은 온도 및 더 높은 물리적 응력과 같은 가혹화된 조건의 기간을 견딜 수 있어야 한다. 이는 환자가, 예를 들어 여행할 때 본인의 의약을 소지할 수 있게 하여, 환자의 안전성과 약물 순응도를 향상시킨다.
pH 4.0의 카그릴린티드 완제의약품 제형의 물리적 안정성과 관련하여 동 제형에 대한 최적의 완충제 물질(들)을 결정하기 위한 실험을 수행하였으며, 물리적 안정성은 시간 경과에 따라 다음 파라미터가 발생하는 것으로서 측정하였다:
- 제형에 존재하는 육안으로 보이지 않는 미립자의 양
- 제형 중 아밀로이드 원섬유의 존재
육안으로 보이지 않는 미립자의 양은 주사식 약학적 제품에서 고려되어야 할 중요한 안전성 파라미터이며, 카그릴린티드와 같은 펩티드 또는 단백질 완제의약품에 대한 이러한 파라미터의 모든 발생은 최소화되어야 한다. 카그릴린티드는 아밀로이드 원섬유를 형성할 수 있는 것으로 알려진 아밀린 호르몬의 유사체이다. 환자에서 면역원성 반응의 위험을 최소화하기 위해서는 이러한 원섬유가 비경구 펩티드 또는 단백질 완제의약품에서 형성되지 않도록 해야만 한다.
조사한 완충제 물질은 아세트산염, 벤조산염, 글루탐산염, 및 젖산염인데, 이는 이들 완충제가 카그릴린티드의 목표 pH 4.0에 가까운 pKa 값을 갖기 때문이다.
완충제 물질만을 달리하면서, 다음 조성으로 4가지 카그릴린티드 제형을 제조하였다:
- 카그릴린티드: 9.6 mg/ml
- 5 mM 농도의 다음 완충 물질 중 하나:
o 아세트산염(아세트산나트륨, 삼수화물로서 첨가됨)
o 벤조산염(벤조산으로서 첨가됨)
o 글루탐산염(l-글루탐산으로서 첨가됨)
o 젖산염 (50% w/w l-젖산나트륨 용액으로서 첨가됨)
- 글리세롤: 24 mg/ml
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
각각의 멸균 여과된 제형을, 각각의 주사기에 약 280 μl의 카그릴린티드 제형이 담기고, 2개의 클로로부틸 고무 플런저가 카그릴린티드 제형을 둘러싸도록 다수의 유리 주사기에 충진하여, "적합한 의료 장치"라는 제목의 섹션에 기술되고 도 1에 도시된 바와 같이 미리 충진된 이중 챔버 주사기의 근위 챔버에 상응하는 액체 제형과 포장 물질의 구성을 얻었다. 2개의 플런저에 의해 둘러싸인 카그릴린티드 생성물과 함께 대략 100 μl의 공기가 존재하도록 플런저를 삽입하였다.
모든 주사기를, 본 실험에서 다음과 같이 정의되는 가혹화된 보관 조건 하에 보관하였다:
- 온도: 37±2℃
- 물리적 응력: 표 2-1에 명시된 것과 같은 보관 기간 동안, 모든 주사기를 단부-단부 반전시켜(즉, 위 아래로 180° 반전시켜) 제품을 2개의 플런저 사이에서 앞뒤로 이동시켰다. 회전은 완전한 반전(위 아래 반전) 당 약 1초의 속도로 실온에서 수행하였다. 표 2-1에 개략된 회전 빈도 및 횟수는 주당 5일, 1일당 100회의 완전한 반전의 평균에 상응한다.
- 기간: 최대 28일(표 2-2 참조)
[표 2-1] 임상시험 기간 동안 수행된 전체 반전의 빈도 및 횟수
Figure pct00004
표 2-2에 표시된 시점에, 4가지 카그릴린티드 제형 각각의 샘플을 다음에 대해 분석하였다:
- 마이크로-플로우 이미징(MFI)으로 분석한, 육안으로 보이지 않는 미립자의 함량
- 티오플라빈-T(ThT) 형광 검정으로 분석한, 아밀로이드 펩티드 원섬유의 존재
육안으로 보이지 않는 미립자의 함량에 대한 분석을 위해, MFI 방법을 사용하였는데; MFI의 원리에 대한 보다 상세한 내용은 예를 들어 Sharma, D.K. 등의 문헌[AAPS J. (2010), 12: 455-464]를 참조한다. 각각의 샘플에 대해 다음 절차를 사용하였다:
- 실험은 주변 온도에서 수행하였다.
- 3개의 주사기의 내용물을 샘플 용기에 풀링하였다.
- 진공 흡입에 의해 후방(근위) 플런저를 먼저 제거한 다음 액체를 샘플 용기 내로 피펫팅함으로써 각 주사기로부터의 액체를 빼냈다.
- 표준 Protein Simple MFI?? 100 μm 플로우 셀(flow cell)이 구비된 Protein Simple MFI?? 5200 장치의 샘플 취급 유닛(Bot1) 내에 삽입된 96개의 딥-웰 플레이트에 샘플을 옮겼다.
- 액체가 플로우 셀에 연결된 저장조에 피펫팅되었음을 상정하는 표준 MFI 시스템 설정으로 샘플을 분석하고, LED 광원(470 nm)을 액체에 비추고, 배율 광학 장치를 통해 디지털 카메라로 플로우 셀의 내용물을 실험 전반에 걸쳐 명시야 이미지로서 기록하였다. Protein Simple MVSS 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다. 전체 런으로부터 기록된 이미지 스트림을 검증된 Novo Nordisk 독점 소프트웨어 MFI Data Validator에 의해 처리하고, >2 μm, >5 μm, >10 μm, 및 >25 μm 크기의 개별 입자의 수를 수득하였다(분석된 액체 ml당 계수로 정규화함). 입자 크기는 등가 원형 직경(ECD)으로서 정의된다.
펩티드 원섬유의 존재에 대한 분석은 ThT 프로브의 형광 특성을 기반으로 하는데, 이는 미결합 상태/고유 펩티드 결합 상태에서는 낮은 형광을 나타내지만 펩티드 원섬유에 결합할 때는 높은 형광을 나타낼 뿐만 아니라, 원섬유 결합 시 최대 형광 파장에서 적색의 이동을 또한 나타낸다. 각각의 샘플에 대해 다음 절차를 사용하였다:
- 실험은 25℃에서 수행하였다.
- 적어도 총 500 μl를 얻기 위해 필요한 2개 또는 3개의 주사기의 내용물을 샘플 용기에 풀링하였다.
- 진공 흡입에 의해 후방(근위) 플런저를 먼저 제거한 다음 액체를 샘플 용기 내로 피펫팅함으로써 각 주사기로부터의 액체를 빼냈다.
- 이어서, 별도의 샘플 용기에서 500 μl의 샘플을 약 9 μl의 ThT 모액과 혼합하여 20 μM의 최종 ThT 농도를 수득하였다.
- 샘플을 주변 온도에서 암소에 방치하여 25분 동안 인큐베이션하였다.
- 200 μl 샘플을 96-웰 마이크로역가 플레이트 내의 웰에 옮겼다.
- 모노크로메이터가 장착된 BMG CLARIOstar 형광 플레이트 판독기를 이용해, 샘플을 여기 및 방출 모두에 대해 440 nm 및 470~550 nm를 각각 사용하여 측정하였다.
- CLARIOstar Control 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
- 본 검정에서의 최대 방출은 대략 485 nm의 파장에서 발생하는 것으로 관찰되었고; 이에 따라 각 분석에 대한 결과는 상대 형광 단위(RFU)로 표현된, 485 nm에서의 ThT 형광으로서 보고하였다.
[표 2-2] 샘플링 프로토콜
Figure pct00005
MFI로 분석한 각 샘플링 지점에서의 육안으로 보이지 않는 미립자의 함량에 대한 결과는 표 2-3에 제시되어 있다.
[표 2-3] ml당 육안으로 확인되지 않는 미립자 계수를 이용해 상이한 완충제가 포함된 카그릴린티드 제형 중의 액체를, 가혹화된 보관 조건 하의 시간의 함수로서 분석하였다. 결과를 >2 μm, >5 μm, >10 μm, 및 >25 μm(동등한 원형 직경, ECD)의 입자 크기의 군으로 나누고 가장 가까운 정수 값으로 반올림한다.
Figure pct00006
표 2-3에서 알 수 있듯이, 14일차 및 18일차 후에, 글루탐산염-완충된 카그릴린티드 제형의 경우 모든 크기 간격에서의 입자 계수가 가장 낮다. 또한, 글루탐산염-완충된 카그릴린티드 제형에 대한 입자 계수는 14일차를 포함하여 최대 14일차까지, 0시간 수준보다 약간만 높은, 낮은 수준으로 유지되며; 18일차 시점까지 계수가 더 증가하는 것으로는 보이지 않는다. 비교하면, 입자 수의 명백한 증가가 벤조산염의 경우 11일차 시점에 이미 관찰되고, 아세트산염과 젖산염의 경우 14일차 시점에 이미 관찰된다.
완충제로서 벤조산염을 포함된 제형에서 입자 수가 가장 급격히 증가한다는 것도 명백하며; 벤조산염에 대한 14일차 후의 입자 계수는 다른 완충제 중 어느 하나에 대한 18일차 후의 입자 계수보다 명백히 더 높았다. 벤조산염-완충된 제형의 경우, 육안으로 보이지 않는 미립자 분석을 위한 샘플링을 14일차 후에 중단하였는데, 이는 부분적으로, 육안으로 보이지 않는 미립자 수준이 해당 시점에 이미 급격히 증가한 상태였기 때문이고(표 2-3 참조), 부분적으로는, 18일차 시점의 샘플을 대략 10,000룩스에서 시각적으로 검사할 때 육안으로 보이는 입자가 검출되었기 때문이며; 본 실험의 지속 기간 동안 (ThT 형광 분석을 포함하는 연구의 일부분을 포함하는 경우 최대 28일 동안) 다른 완충제 중 어느 하나에 대해서는 육안으로 보이는 입자가 관찰되지 않았다.
18일차 후, 아세트산염 및 젖산염에 대한 입자 계수는 >5 및 >10 μm의 입자 크기의 경우 대략 동등했던 반면, >2 및 >25 μm의 입자 크기의 경우, 젖산염에 비해 아세트산염에 대한 입자 계수가 더 높았다.
따라서, 육안으로 보이지 않는 미립자 계수에 기초하여, 다음와 같이 결론을 내릴 수 있다:
- 놀랍게도, 5 mM 글루탐산염으로 완충된 카그릴린티드 제형은 아세트산염, 벤조산염, 또는 젖산염과 비교해 가혹화된 보관 조건에서 더 긴 기간 동안 물리적 안정성을 유지한다.
- 5 mM 벤조산염으로 완충된 카그릴린티드 제형은, 육안으로 보이지 않는 미립자 및 육안으로 보이는 입자 형성의 가장 빠른 발생 및 가장 높은 수준으로 인해, 놀랍게도 다른 완충제와 비교해 분명한 차이로 가장 낮은 정도의 물리적 안정성을 나타낸다.
- 아세트산염 및 젖산염이 포함된 카그릴린티드 제형은 유사한 물리적 안정성을 나타내며, 젖산염은 아세트산염에 비해 약간 더 유리한 안정성을 제공한다.
ThT 형광 검정으로 측정한, 각 샘플링 지점에서 아밀로이드 원섬유의 존재에 대한 결과는 표 2-4에 제시되어 있다.
[표 2-4] 상이한 완충제가 포함된 카그릴린티드 제형 중, 가혹화된 보관 조건 하의 시간의 함수로서의 485 nm에서의 ThT 형광(RFU 단위)
Figure pct00007
표 2-4에서 알 수 있듯이, 가혹화된 보관 조건에서 28일차 후에, 글루탐산염이 포함된 카그릴린티드 제형은 0시간 수준과 유사하거나 약간 높은 형광 수준을 유지한다. 젖산염으로 완충된 경우, 25일차 후에 약간 더 큰 증가가 관찰되고, 28일차에는 0시간차와 비교하여 대략 2배 수준에 도달한다. 아세트산염-완충 제형의 경우, 형광의 훨씬 더 큰 증가가 관찰되고, 21일차 후에 급격한 증가가 관찰되고, 28일차 이후에는 0시간차에 관찰된 것의 4배를 초과하는 수준에 도달한다. 가장 급격하고 가장 큰 형광 증가는 벤조산염을 완충제로서 사용한 경우에 관찰되며; 11일차 후에 이미 약간의 증가가 관찰된 다음, 14일차 후에는 0시간차의 수준보다 대략 4배 더 높은 수준까지 크게 증가한다. 21일차 시점에 형광의 큰 증가가 한번 더 측정된 후, 벤조산염-완충 제형에 대한 실험을 중단하였는데; 대략 1,000룩스 미만에서 육안으로 검사했을 때, 이 시점의 샘플에서 육안으로 보이는 입자가 관찰되었다.
MFI 방법으로 검출했을 때, 육안으로 보이지 않는 미립자의 관찰된 양의 증가와 함께 ThT 형광 수준의 증가는, 조사 중인 펩티드 또는 단백질이 아밀로이드 원섬유를 형성하고 있음을 나타낸다. 따라서, ThT 형광 결과에 기초하여, 다음과 같이 결론을 내릴 수 있다:
- 글루탐산염으로 완충된 카그릴린티드 제형은 놀랍게도 아세트산염, 벤조산염, 또는 젖산염과 비교해 가혹화된 보관 조건에서 더 긴 기간 동안 아밀로이드 원섬유가 없거나 거의 없는 상태로 유지되며, 연구된 기간(최대 28일) 동안 원섬유가 전혀 형성되지 않거나 거의 형성되지 않는 것으로 보인다.
- 젖산염으로 완충된 카그릴린티드 제형은 아세트산염 또는 벤조산염과 비교하여 가혹화된 보관 조건에서 더 긴 기간 동안 아밀로이드 원섬유가 없거나 거의 없는 상태로 유지되며, 동일한 시점을 비교했을 때, 연구된 기간 동안(25일차 후에 관찰함) 최종적으로 형성된 원섬유의 수준은 아세트산염 또는 벤조산염보다 더 낮은 것으로 보인다.
- 놀랍게도, 벤조산염으로 완충된 카그릴린티드 제형은 원섬유의 형성이 가장 빠르다는 점에서 및 가장 높은 수준의 원섬유를 나타낸다는 점에서, 가혹화된 보관 조건 동안 글루탐산염, 젖산염, 및 아세트산염과 비교해 분명한 차이로 아밀로이드 원섬유를 형성하는 가장 높은 경향을 나타낸다.
- 가혹화된 보관 조건 동안 아세테이트-완충 제형의 원섬유 형성 경향은, 형광 수준에 의하면 원섬유의 형성 시점 및 형성된 원섬유 수준 모두의 관점에서 글루탐산염-완충 제형과 벤조산염-완충 제형 사이의 중간 정도에 상응하는 것으로 보인다.
결론적으로, 5 mM 글루탐산염은 놀랍게도 가혹화된 보관 조건 하에 물리적으로 가장 안정한 카그릴린티드 제형을 수득하는 것과 관련하여 5 mM 젖산염, 5 mM 아세트산염, 특히 5 mM 벤조산염에 비해 완충제로서의 분명한 이점을 나타낸다. 또한, 5 mM 젖산염 및 5 mM 아세트산염 둘 다는 가혹화된 보관 조건 하에 물리적으로 가장 안정한 카그릴린티드 제형을 수득하는 것과 관련하여 5 mM 벤조산염에 비해 완충제로서의 분명한 이점을 나타낸다.
실시예 3: 주사 도중의 물리적 안정성 - 이중 챔버 주사기에서 혼합되는 동안 카그릴린티드 내 완충제 농도가 육안으로 보이지 않는 미립자의 형성에 미치는 영향
카그릴린티드 제형 중의 완충제 농도, 예를 들어 글루탐산염 또는 젖산염의 농도는, 저장 수명 동안 및 보관 후에 카그릴린티드 완제의약품의 안정성을 보장하도록 충분히 높아야 하지만, 이중 챔버 주사기로부터 세마글루티드와 공동 토출될 때, 예를 들어 육안으로 보이는 입자 및/또는 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 유도하여 세마글루티드의 물리적 안정성을 손상시키지는 않아야 한다. 이러한 입자 형성은 환자에서 잠재적으로 면역원성 반응 및/또는 예측할 수 없는 약동학 프로파일을 유도할 수 있다.
세마글루티드와의 혼합이 육안으로 보이는 입자 및/또는 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 유도하지 않아야 한다는 것을 고려할 때, pH 4.0의 카그릴린티드 제형에서 글루탐산염 또는 젖산염 완충제의 가능한 최대 농도를 결정하기 위한 실험을 수행하였다.
다양한 농도의 글루탐산염 또는 젖산염을 포함된 pH 4.0의 총 8가지 상이한 카그릴린티드 제형을 다음의 조성으로 제조하였다:
- 카그릴린티드: 9.6 mg/ml
- 다음 농도 중 하나의 글루탐산염(l-글루탐산으로서 첨가됨) 또는 전산염(50% w/w l-젖산나트륨 용액으로서 첨가됨):
o 2.5 mM
o 5 mM
o 10 mM
o 40 mM
- 글리세롤: 24 mg/ml
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
부형제로서 히스티딘의 포함여부와 관계없이, pH 7.4의 2가지 세마글루티드 제형을 다음 조성으로 제조하였다:
- 세마글루티드: 4.8 mg/ml
- 인산염: 30 mM (5.34 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨)
- 히스티딘: 0 또는 10 mM (1.55 mg/ml l히스티딘으로서 첨가됨)
- 염화나트륨, 6.4 mg/ml
- 염산(HCl), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
각각의 멸균 여과된 카그릴린티드 및 세마글루티드 제형을 이중 챔버 유리 주사기(도 1 참조)에 충진하되, 각각의 주사기에는 약 515~525 μl의 세마글루티드 제형이 바늘을 향하는 원위 챔버에 담기고, 대략 280 μl의 카그릴린티드 제형 중 하나가 2개의 클로로부틸 고무 플런저로 둘러싸인 근위 챔버에 담기도록 충진하였다. 따라서, 이중 챔버 주사기에 담긴 세마글루티드와 카그릴린티드 제형의 총 12개의 상이한 조합을 수득하였다:
- 글루탐산염이 포함된 카그릴린티드 제형(4가지 상이한 농도) 각각과 쌍을 이루고, 히스티딘이 포함되지 않은 세마글루티드
- 글루탐산염이 포함된 카그릴린티드 제형(4가지 상이한 농도) 각각과 쌍을 이루고, 10 mM 히스티딘이 포함된 세마글루티드
- 젖산염이 포함된 카그릴린티드 제형(4가지 상이한 농도) 각각과 쌍을 이루고, 10 mM 히스티딘이 포함된 세마글루티드
다음에서, 하나의 이러한 조합에 대해 수행된 실험을 "토출 실험"으로서 지칭한다.
각각의 토출 실험에서, 액체 제형의 전체 내용물을 바늘을 통해 MFI 장치의 플로우 셀 내로 토출함으로써 주사기를 비웠다. 각각의 토출 실험을 위해 다음 절차를 별도로 사용하였다:
- 실험은 주변 온도에서 수행하였다.
- 이중 챔버 주사기의 바늘 팁을 실리콘 튜브를 통해 Protein Simple MFI?? 4200 장치의 플로우 셀(Protein Simple MFI?? 100 μm 플로우 셀)에 직접 연결하였다.
- 외부 환경으로부터 카그릴린티드 제형을 분리하는 후방(근위) 플런저에 힘을 인가하여, MFI 장치의 플로우 셀을 통해 대략 0.17 ml/분의 일정한 액체 흐름을 수득하였다.
- 주사 바늘로부터 배출되는 액체가 플로우 셀을 통과할 때, LED 광원(470 nm)으로 액체를 비추고, 실험 전반에 걸쳐 배율 광학장치를 통해 디지털 카메라로 플로우 셀의 내용물을 명시야 이미지로서 기록하였다. 기록은, 플로우 셀의 검출 구역 내의 모든 공기가 액체에 의해 주사기로부터 변위된 시점 이후 가능한 한 빨리 시작하였고, 주사기의 모든 액체 내용물이 배출되어 플로우 셀의 검출 구역을 통과한 시점에 가능한 한 가깝게 종료하였다. Protein Simple MVSS 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
- 전체 런으로부터 기록된 이미지 스트림을 검증된 Novo Nordisk 독점 소프트웨어 MFI Data Validator에 의해 처리하고, >10 μm 크기 및 >25 μm 크기(ECD)의 개별 입자의 수를 수득하였다(분석된 액체 ml당 계수로 정규화함).
조사된 세마글루티드와 카그릴린티드 조합 각각에 대한 ml당 입자 계수의 범위로서 주어진 결과가 표 3-1에 제시되어 있다.
[표 3-1] MFI로 측정한 각 토출 실험별 ml당 측정된 입자의 수.
Figure pct00008
혼합이 일어나지 않는 상태에서 제형의 배경 입자 수준과의 비교를 가능하게 하기 위해, 전술한 토출 실험과 동일한 방식으로 주사기로부터 배출될 때의 별도의 제형에 대한 입자 계수가 표 3-2에 제시되어 있다(ml당 계수로 정규화됨).
[표 3-2] 각 제형 중의 배경 입자 수준(카그릴린티드와 세마글루티드의 혼합 없음)
Figure pct00009
MFI 입자 데이터는, 2.5 및 5 mM의 글루타메이트 농도에서 관찰된 입자 수준이 배경 수준과 비슷하다는 것, 즉 세마글루티드와 혼합한 결과 입자 형성이 관찰되지 않는다는 것을 보여준다. 글루탐산염 농도를 10 mM 글루탐산염으로 증가시킨 결과, 두 입자 크기(>10 μm 및 >25 μm) 모두에 대해 입자 계수가 증가하였다. 글루탐산염 농도를 심지어 40 mM까지 추가로 증가시킨 결과, 토출 실험 중에 육안으로 보이는 입자가 형성되었고, 이 시점에서, 육안으로 보이지 않는 입자의 수준이 너무 높아져 MFI 장치로 의미있는 분석을 수행할 수 없었다.
젖산염의 경우, 두 입자 크기(>10 μm 및 >25 μm) 모두에 대한 MFI 입자 계수는 2.5, 5, 및 10 mM 농도 모두에서 낮고 유사한 수준으로 유지되는 반면, 40 mM으로 증가시킨 결과 토출 실험 중에 육안으로 보이는 입자가 형성되었다.
0 mM의 히스티딘이 포함된 세마글루티드 제형과 10 mM 히스티딘이 포함된 세마글루티드 제형을 비교한 결과, 두 제형은 글루탐산염 농도를 달리한(증가시킨) 4가지 카그릴린티드 제형 각각과 혼합했을 때 유사한 입자 수준을 나타낸다.
따라서, 본 실험의 결과는 다음을 나타낸다:
- pH 4.0의 카그릴린티드 제형 중 글루탐산염 농도는 10 mM을 초과해서는 안되는데, 이는 이 수준을 초과하는 글루탐산염 농도는 육안으로 보이지 않는 입자의 과도한 형성을 초래하기 때문이고, 글루탐산염 농도가 40 mM인 경우에는, 이중 챔버 주사기로 30 mM 인산염 및 0 또는 10 mM 히스티딘이 포함된 pH 7.4의 세마글루티드 제형과 상기 카그릴린티드 제형을 공동 주입하는 동안 심지어 육안으로 보이는 입자도 형성되기 때문이다. 대조적으로, pH 4.0의 카그릴린티드 제형 중 글루탐산염의 농도는 ≤10 mM, 예컨대 5 mM 또는 2.5 mM이어야 하는데, 이는 글루탐산염의 이러한 수준이, 동일한 조합을 사용해 주사하는 동안 육안으로 보이지 않는 입자의 과도한 형성을 야기하지 않기 때문이다.
- 이중 챔버 주사기를 사용해 30 mM 인산염 및 10 mM 히스티딘이 포함된 pH 7.4의 세마글루티드 제형과 조합하여 주사하는 동안, pH 4.0의 카그릴린티드 제형 중 젖산염의 농도는 최대 적어도 10 mM(2.5 mM 또는 5 mM 포함)일 수 있는데, 이는 이 농도가 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 야기하지 않을 것이기 때문이다. 그러나, 젖산염의 농도는 40 mM에 근접해서는 안되는데, 이는 이 농도에서 육안으로 보이는 입자가 형성되기 때문이다.
- 이러한 물리적 안정성 연구의 결과는, 30 mM 인산염이 포함된 4.8 mg/ml 세마글루티드 제형이 부형제로서 10 mM 히스티딘을 임의로 함유할 수 있음을 나타내고; 이중 챔버 주사기로 공동 주입된 세마글루티드와 카그릴린티드의 물리적 안정성은 0 또는 10 mM 히스티딘이 포함된 세마글루티드 제형 간에 유사함을 나타낸다.
실시예 4: 주사 도중의 물리적 안정성 - 이중 챔버 주사기에서 혼합되는 동안 카그릴린티드가 육안으로 보이지 않는 입자의 형성에 미치는 영향
실시예 3에서, 카그릴린티드 제형에 사용된 완충제(예: 글루탐산염)의 농도가 특정 임계값을 초과하여 증가하였다면, 카그릴린티드 제형이 세마글루티드를 함유하는 제형과 이중 챔버 주사기로부터 공동-토출되는 동안 육안으로 보이지 않는 입자 또는 심지어 육안으로 보이는 입자도 형성된다는 것을 발견하였다. 카그릴린티드 펩티드 자체가 카그릴린티드 제형의 완충 능력에도 기여하며, 카그릴린티드 농도를 증가시키면 완충제 농도가 증가한다.
카그릴린티드 제형(pH 4.0)과 세마글루티드 제형(pH 7.4)이 이중 챔버 주사기로부터 공동 토출되는 동안, 카그릴린티드 제형 중에 존재하는 카그릴린티드 펩티드가 육안으로 보이지 않는 입자가 형성될 위험을 더 높이거나 더 낮추게 되는지 여부를 결정하기 위한 실험을 이중 챔버 주사기로 수행하였다.
카그릴린티드의 농도를 달리하면서 다음의 조성으로 총 3개의 pH 4.0의 상이한 카그릴린티드 제형을 제조하였다:
- 카그릴린티드: 0, 0.5, 또는 9.6 mg/ml
- 글루탐산염: 5 mM (0.74 mg/ml l-글루탐산으로서 첨가됨)
- 글리세롤: 24 mg/ml
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
다음의 조성으로 2개의 pH 7.4의 세마글루티드 제형을 제조하였다:
- 세마글루티드: 0.5 또는 4.8 mg/ml
- 인산염: 30 mM (5.34 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨)
- 히스티딘: 10 mM (1.55 mg/ml l히스티딘으로서 첨가됨)
- 염화나트륨, 6.4 mg/ml
- 염산(HCl), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
각각의 멸균 여과된 카그릴린티드 및 세마글루티드 제형을 이중 챔버 유리 주사기(도 1 참조)에 충진하되, 각각의 주사기에는 약 520~530 μl의 세마글루티드 제형이 바늘을 향하는 원위 챔버에 담기고, 대략 270~280 μl의 카그릴린티드 제형 중 하나가 2개의 클로로부틸 고무 플런저로 둘러싸인 근위 챔버에 담기도록 충진하였다. 따라서, 이중 챔버 주사기 내에 세마글루티드 제형과 카그릴린티드 제형의 상이한 조합으로 이루어진 총 4개의 조합을 수득하였다(시험 조합으로서 정의됨):
- 세마글루티드 0.5 mg/ml와 카그릴린티드 0 mg/ml의 쌍
- 세마글루티드 0.5 mg/ml와 카그릴린티드 0.5 mg/ml의 쌍
- 세마글루티드 4.8 mg/ml와 카그릴린티드 0 mg/ml의 쌍
- 세마글루티드 4.8 mg/ml와 카그릴린티드 9.6 mg/ml의 쌍
또한, 0 mg/ml의 세마글루티드가 포함된 세마글루티드 제형, 즉, 0.5 mg/ml 및 4.8 mg/ml의 세마글루티드 제형에 대해 전술한 것과 동일한 조성 및 pH를 갖지만 세마글루티드는 제형에 첨가되지 않은 세마글루티드 비히클을 제조하였다. 이 비히클을 사용하여 (배경 조합으로서 정의된) 다음의 3가지 조합을 통해 예상되는 배경 입자 수준에 대한 정보를 수득하였다:
- 원위 챔버 내 세마글루티드 4.8 mg/ml, 근위 챔버 내 세마글루티드 비히클과 합쳐짐
- 원위 챔버 내 세마글루티드 비히클, 근위 챔버 내 카그릴린티드 0.5 mg/ml와 합쳐짐
- 원위 챔버 내 세마글루티드 비히클, 근위 챔버 내 카그릴린티드 9.6 mg/ml와 합쳐짐
위에 나열된 시험 및 배경 조합 각각에 대해, 실시예 3에 상세히 기술된 "토출 실험"을 수행하였고, MFI 장비 및 소프트웨어를 사용해 >10 μm 크기 및 >25 μm 크기(ECD)의 개별 입자의 수를 수득하였다(분석된 액체 ml당 계수에 대해 정규화함).
세마글루티드 제형과 카그릴린티드 제형의 4가지 조사된 시험 조합 각각에 대한 ml당 입자 계수의 범위로서 주어진 결과가 표 4-1에 제시되어 있다.
[표 4-1] 시험 조합에 대해 수행하고 MFI로 측정한 각 토출 실험별 ml당 측정된 입자의 수.
Figure pct00010
전술한 조합에 대한 것과 동일한 방식으로 주사기로부터 배출될 때, 배경 조합에 대한 입자 계수는 표 4-2에 제시되어 있다(ml당 계수에 대해 정규화됨).
[표 4-2] 배경 조합에 대해 수행하고 MFI로 측정한 각 토출 실험별 ml당 측정된 입자의 수.
Figure pct00011
시험 조합에 대한 표 4-1의 데이터는, 카그릴린티드 0 mg/ml 및 세마글루티드 4.8 mg/ml의 조합에 대한 육안으로 보이지 않는 입자 수준이 표 4-2에 제시된 배경 수준과 비교하여 분명히 상승함을 보여주고; 일부 경우에, 심지어 육안으로 보이는 입자도 토출 동안 형성되는 것으로 관찰되었다. 카그릴린티드 0 mg/ml 및 세마글루티드 0.5 mg/ml의 조합의 경우, 일부 실험에서, >10 μm 입자 수준이 배경 수준과 비교하여 상승한다(표 4-2 참조). 0.5 mg/ml 또는 9.6 mg/ml의 농도로 카그릴린티드가 존재하는 나머지 두 가지 시험 조합의 경우, 육안으로 보이지 않는 입자 형성은 배경 수준으로부터 예상할 수 있는 것을 초과하여 관찰되지 않았다.
이 실험은 놀랍게도, 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 일관되게 방지하고, 심지어 시험된 카그릴린티드 제형을 시험된 세마글루티드 제형과 이중 챔버 주사기로부터 공동 토출할 때 육안으로 보이는 입자의 형성도 일관되게 방지하기 위해서, 세마글루티드 4.8 mg/ml와 함께 카그릴린티드가 0 mg/ml를 초과하는 특정 농도로 존재해야 함을 보여준다. 카그릴린티드의 존재가 세마글루티드 침전으로 인한 입자 형성을 방지한다는 것은 예상하지 못한 것인데, 이는 카그릴린티드 펩티드가 pH 4.0의 카그릴린티드 제형에서 완충능(buffer capacity)에 기여하기 때문이며; 실시예 3의 결과는 카그릴린티드 제형에서 완충능을 증가시키면 본 실시예에서 시험된 동일한 카그릴린티드 제형과 세마글루티드 제형이 혼합되는 동안 입자가 형성될 위험이 증가함을 보여준다.
실시예 5: 다양한 농도의 인산염이 포함된 세마글루티드 제형의 주입 도중 물리적 안정성
세마글루티드 제형 중의 인산염 완충제 농도는, 예를 들어 육안으로 보이는 입자 및/또는 육안으로 보이지 않는 입자가 형성되지 않게 함으로써, 저장 수명 동안 및 보관 후에 세마글루티드 완제의약품의 안정성을 보장할 뿐만 아니라, 이중 챔버 장치로부터 카그릴린티드와 공동 토출 시 세마글루티드의 물리적 안정성도 보장해야 한다. 이러한 입자 형성은 환자에서 잠재적으로 면역원성 반응 및/또는 예측할 수 없는 약동학 프로파일을 유도할 수 있다. 실시예 3에서, 카그릴린티드 제형 중의 완충제 농도가 미치는 영향은 이중 챔버 장치로부터 세마글루티드와 공동-토출 시 물리적 안정성을 보장하는 것과 관련하여 중요한 것으로 입증되었다.
카그릴린티드와의 혼합이 육안으로 보이는 입자 및/또는 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 유도하지 않아야 한다는 것을 고려할 때, pH 7.4의 세마글루티드 제형에서 인산염 완충제의 최소 가능 농도를 결정하기 위한 실험을 수행하였다.
인산염의 농도를 달리해가며 총 4개의 pH 7.4의 세마글루티드 제형을 다음의 조성으로 제조하였다:
- 세마글루티드: 4.8 mg/ml
- 인산염(완충제)과 등장화제로서의 프로필렌 글리콜 또는 염화나트륨으로 이루어진 다음 조합 중 하나(등장화제의 농도를 인산염의 농도에 기초하여 조정하여 거의 등장성 제형을 수득함):
o 8 mM 인산염(1.42 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨) 및 18.5 mg/ml 프로필렌 글리콜
o 15 mM 인산염(2.67 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨) 및 17.5 mg/ml 프로필렌 글리콜
o 20 mM 인산염(3.56 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨) 및 17.0 mg/ml 프로필렌 글리콜
o 20 mM 인산염(3.56 mg/ml 인산수소이나트륨, 이수화물로서 첨가됨) 및 7.60 mg/ml 염화나트륨
- 염산(HCl), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 7.4를 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
하나의 pH 4.0의 카그릴린티드 제형을 다음의 조성으로 제조하였다:
- 카그릴린티드: 9.6 mg/ml
- 글루탐산염: 5 mM (0.74 mg/ml l-글루탐산으로서 첨가됨)
- 글리세롤: 24 mg/ml
- 염산(HCl), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 수산화나트륨(NaOH), pH 4.0을 얻기 위해 필요에 따라
- 용매로서의 주사용수(WFI).
각각의 멸균 여과된 카그릴린티드 및 세마글루티드 제형을 이중 챔버 유리 주사기(도 1 참조)에 충진하되, 각각의 주사기에는 약 500 μl의 세마글루티드 제형 중 하나가 바늘을 향하는 원위 챔버에 담기고, 추출 가능한 부피인 적어도 250 μl의 카그릴린티드 제형이 2개의 클로로부틸 고무 플런저로 둘러싸인 근위 챔버에 담기도록 충진하였다. 따라서, 이중 챔버 주사기에 담긴 세마글루티드와 카그릴린티드 제형의 총 4개의 상이한 조합을 수득하였다. 각각의 조합에 대해, 실시예 3에 상세히 기술된 "토출 실험(ejection experiment)"을 수행하였고, MFI 장비 및 소프트웨어를 사용해 >10 μm 크기 및 >25 μm 크기(ECD)의 개별 입자의 수를 수득하였다(분석된 액체 ml당 계수에 대해 정규화함).
조사된 인산염 농도 각각에 대해 ml당 입자 계수의 범위로서 주어진 결과는 표 5-1에 제공되어 있다.
[표 5-1] MFI로 측정한 각 토출 실험별 ml당 측정된 입자의 수.
Figure pct00012
혼합이 일어나지 않는 상태에서 제형의 배경 입자 수준과의 비교를 가능하게 하기 위해, 전술한 토출 실험과 동일한 방식으로 주사기로부터 배출될 때의 별도의 제형에 대한 입자 계수가 표 5-2에 제시되어 있다(ml당 계수로 정규화됨).
[표 5-2] 각 제형 중의 배경 입자 수준(카그릴린티드와 세마글루티드의 혼합 없음)
Figure pct00013
표 5-1의 MFI 입자 데이터는, 세마글루티드 제형에서 8 mM의 인산염 농도는, 5 mM 글루탐산염을 완충제로서 함유하는 카그릴린티드와 혼합될 때 두 입자 크기(>10 μm 및 >25 μm) 모두에 대한 입자 계수를 분명하게 상승시킬 것임을 보여준다.
인산염 농도를 15 mM으로 증가시키면, 전부는 아니지만 토출 실험 동안 형성되는 육안으로 보이지 않는 입자의 대부분이 제거될 것이라는 것도 데이터로부터 명백하다. 인산염 농도를 20 mM으로 더 증가시키면 토출 실험 동안 측정된 육안으로 보이지 않는 입자 계수가 더 낮아지며, 프로필렌 글리콜 또는 염화나트륨이 등장화제로서 사용되는지 여부와는 상관없이 유사한 수준이 관찰된다. 20 mM 인산염일 때 관찰된 입자 수준은 본 실험에서의 배경 수준(표 5-2)에 상응하며, 따라서 이중 챔버 주사기에서 세마글루티드 제형과 카그릴린티드 제형의 혼합의 결과로서 어떠한 육안으로 보이지 않는 입자도 형성되지 않음을 나타낸다.
따라서, 이 실험의 결과는, 이중 챔버 주사기로 5 mM 글루탐산염을 함유하는 pH 4.0의 카그릴린티드 제형과 인산염을 함유하는 pH 7.4의 세마글루티드 제형을 병용 주사하는 중에 육안으로 보이지 않는 입자의 형성을 피하기 위해서는 인산염의 농도가 15 mM 초과, 예를 들어 20 mM 이상이어야 함을 보여준다.
실시예 6: 사전 충진된 이중 챔버 주사기를 통해 카그릴린티드 및 세마글루티드를 투여한 후의 PK 프로파일
카그릴린티드와 세마글루티드가 합쳐졌을 때의 PK를 평가하기 위해, LYD 돼지를 대상으로 각각의 약물을 사전 충진된 이중 챔버 주사기를 통해(도 1 참조) 또는 별도 주사를 통해 s.c. 투여한 후 연구를 수행하였다. 투여된 부피는 약 500 μL의 세마글루티드 제형 및 약 250 μL의 카그릴린티드 제형이었다. 0.25 mg 내지 2.4 mg의 세마글루티드 및 0.25 내지 4.5 mg의 카그릴린티드의 투여량 범위를 탐색하였다.
약 80~100 kg의 체중을 갖는 암컷 잡종 가축 돼지(Danish Landrace, Yorkshire and Duroc - LYD 돼지)를 PK 프로파일 탐색에 사용하였다.
단일 투여량의 세마글루티드/카그릴린티드를 낮은 투여량으로 피하 투여하되, 단일 요법으로서 투여하거나 사전 충전된 이중 챔버 주사기를 사용하여 병용 투여하거나 NovoPen 4 penfill(Novo Nordisk A/S)을 사용하여 상이한 주사 부위에 별도의 주사로서 병용 투여하였다. 높은 투여량의 세마글루티드/카그릴린티드를 투여하기 전에, LYD 돼지에게 증량된 리라글루티드를 10일 동안 투여하여, 갑작스런 세마글루티드의 높은 투여량으로 인한 초기 위장관 관련 불편함이 없도록 하였다. 11일차에, 전술한 바와 같이 동물에게 세마글루티드/카그릴린티드를 투여하였다.
투여 전부터 투여 후 18일차까지의 완전한 혈장 농도-시간 프로파일을 각 동물로부터 얻었다.
발광 산소 채널링 면역 검정(LOCI) 및 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(LCMS)에 의해 세마글루티드 및 카그릴린티드 각각에 대한 혈장을 분석하였다. 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 사용하여, 비구획 약동학 분석을 수행하였다.
미리 충진된 이중 챔버 주사기를 사용해 세마글루티드/카그릴린티드(2.4 mg/4.5 mg)를 공동 투여한 것과 별도의 주사기를 사용해 투여한 후 세마글루티드의 PK 파라미터 비교 (평균±SD)
군 세마글루티드
Cmax
(nmol/L) [평균±SD]		 카그릴린티드
Cmax
(nmol/L) [평균±SD]		 세마글루티드
AUC/투여량
(시간*kg/L)
[평균±SD]		 카그릴린티드
AUC/투여량
(시간*kg/L)
[평균±SD]		 세마글루티드
t½ (시간) [평균±SD]		 카그릴린티드
t½ (시간) [평균±SD]
단일 124±23.6 42.0±4.54 1380±78.1 1160±75.5 46.5 ±4.38 87.8±6.93
이중 챔버 주사기 2.4/2.4 151±33.4 69.3±11.8 1560±229 1690±300 46.5±4.14 88.3±6.38
증가율(%) (공동 투여 대 이중 챔버 주사기) 약 22% 약 65% 약 13% 약 45% 약 0% 약 0.6%
상이한 투여 방법 간에 세마글루티드 PK 파라미터인 Cmax와 tmax에서 중간 정도의 차이가 관찰되었다. 카그릴린티드의 경우, 2개의 상이한 장치를 통해 세마글루티드와 함께 투여했을 때와 반대로, 이중 챔버 주사기를 사용해 2.4/2.4 세마글루티드/카그릴린티드를 투여한 후 Cmax가 최대 65%까지 증가하였고, AUC는 최대 45%까지 증가하였다.
이러한 비임상 데이터는, 세마글루티드와 카그릴린티드를 NovoPen 4 penfill과 같은 개별 주사기를 사용해 별도로 투여했을 때와 반대로; 이중 챔버 주사기를 사용하여 단일 주사로 투여했을 때 효과가 개선됨을 나타내는 것일 수 있다.
실시예 7: AM833(카그릴린티드) 및 세마글루티드 제1상 병용 임상시험
임상시험 설계
20주, 다회 투여량 증량 제1상 임상시험에서는 2.4 mg 세마글루티드와 병용 투여된 AM833(카그릴린티드)의 안전성, 내약성, 약동학, 및 체중 감소 능력을 조사하였다. 임상시험에서, 6가지 상이한 카그릴린티드 투여량(0.16 mg, 0.3 mg, 0.6 mg, 1.2 mg, 2.4 mg, 및 4.5 mg/주)을 세마글루티드(2.4 mg/주)와 함께 6개의 개별 코호트에 별도의 피하 주사로서 투여하였다. 대상체를 3:1로 무작위배정하여 카그릴린티드 + 2.4 mg 세마글루티드 또는 위약 + 2.4 mg 세마글루티드를 투여하였다. 16주 투여량 증량 기간을 적용한 후, 4주 동안 목표 투여량을 투여하였다. 초기 BMI가 27.0~39.9 kg/m2(27.0 kg/m2 및 39.9 kg/m2 포함)인 80명의 성인이 임상시험을 완료하였다.
임상시험에서는 치료 유발 이상반응(일차 평가변수)의 횟수를 조사하였다. AM833은 내약성이 양호했으며, 가장 흔한 이상반응은 주사 부위 반응 및 오심 및 구토를 포함하는 위장 장애였으며, 대부분은 중대하지 않았고 중증도는 경증 또는 중등도였다. 놀랍게도, 임상시험에서 AM833과 세마글루티드의 병용했을 때 관찰된 위장 장애의 수준은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 단일요법에서 일반적으로 나타나는 것과 비슷하였다.
결과
20주 치료 기간에 걸쳐 모든 치료군에서 체중이 95.7 kg의 평균 베이스라인 체중 대비 감소하였고, 위약 + 2.4 mg 세마글루티드와 비교해 3가지 최고 투여량의 카그릴린티드(1.2 mg, 2.4 mg, 및 4.5 mg) + 2.4 mg 세마글루티드를 투여한 대상체에서 실질적인 체중 감소가 관찰되었다(도 5).
20주의 치료 후, 위약 + 세마글루티드를 투여한 경우와 비교하여, 3가지 최고 투여량의 카그릴린티드(1.2 mg, 2.4 mg, 및 4.5 mg)를 세마글루티드와 함께 투여한 경우에 베이스라인부터 치료 종료 시까지 평균 체중 변화에 있어서 통계적으로 유의한 치료 차이가 있었다. 베이스라인부터 치료 종료 시까지 평균 체중 변화 추정치는 카그릴린티드 1.2 mg의 경우 15.6%, 카그릴린티드 2.4 mg의 경우 17.0%, 및 카그릴린티드 4.5 mg의 경우 15.6%였는데; 모두 2.4 mg의 세마글루티드와 병용 투여한 것이다. 위약 + 세마글루티드의 경우 9.8%의 체중 감소가 관찰되었다. 위약과 2.4 mg 세마글루티드의 병용 투여와 비교했을 때, 3가지 최저 투여량의 카그릴린티드(0.16 mg, 0.3 mg, 및 0.6 mg)와 세마글루티드의 병용 투여로 인한 치료 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 모든 치료군에서, 20주차에 임상시험 제품의 사용 중단 후 체중이 다시 증가한다는 증거가 있었다.

Claims (16)

  1. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
    - 카그릴린티드;
    - 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제;
    - 90~99% w/w의 물; 및
    - 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0을 포함하는, 수성 카그릴린티드 제형.
  2. 수성 카그릴린티드 제형으로서,
    - 0.1~20 mg/ml 농도의 카그릴린티드;
    - 약 2~10 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염 또는 약 2~35 mM 농도의 락트산/락트산염 또는 약 2~10 mM 농도의 아세트산/아세트산염인 완충제; 및
    - 3.5~4.5의 pH, 예컨대 약 pH 4.0을 포함하는, 수성 카그릴린티드 제형.
  3. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 완충제는 2~10 mM, 예컨대 2.5~10 mM, 예컨대 2.5~5 mM, 예컨대 5~10 mM, 예컨대 2~9 mM, 예컨대 2~8 mM, 예컨대 2.5~7.5 mM, 예컨대 2~7 mM, 예컨대 2~6 mM, 예컨대 4~6 mM, 예컨대 약 5 mM 농도의 글루탐산/글루탐산염인, 카그릴린티드 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로오스, 또는 트레할로스와 같은 등장화제를 추가로 포함하는, 카그릴린티드 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치에서 사용하기 위한 카그릴린티드 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 카그릴린티드 제형.
  7. 수성 세마글루티드 제형으로서,
    - 세마글루티드;
    - 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염;
    - 90~99% w/w의 물; 및
    - 7.0~8.0의 pH, 예컨대 약 pH 7.4를 포함하는, 수성 세마글루티드 제형.
  8. 수성 세마글루티드 제형으로서,
    - 0.1~10 mg/ml 농도의 세마글루티드;
    - 15 mM 초과 및 45 mM 이하, 예컨대 16~45 mM, 예컨대 20~45 mM, 예컨대 20~40 mM, 예컨대 25~45 mM, 예컨대 25~40 mM, 예컨대 20~35 mM, 예컨대 20~30 mM, 예컨대 25~35 mM, 예컨대 약 30 mM 농도의 인산염; 및
    - 7~8의 pH, 예컨대 약 pH 7.4를 포함하는, 수성 세마글루티드 제형.
  9. 제7항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 히스티딘을 추가로 포함하는, 세마글루티드 제형.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜, 염화칼륨, 및/또는 염화나트륨과 같은 등장화제를 추가로 포함하는, 세마글루티드 제형.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치에서 사용하기 위한 세마글루티드 제형.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위해 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 카그릴린티드 제형과 임의로 조합되는 세마글루티드 제형.
  13. 의료 장치로서, 세마글루티드를 제1 챔버에 포함하고 카그릴린티드를 제2 챔버에 포함하는 의료 장치.
  14. 의료 장치로서, 제1 챔버 및 제2 챔버를 포함하되, 제1 챔버는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 세마글루티드 제형을 포함하고, 제2 챔버는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 카그릴린티드 제형을 포함하는, 의료 장치.
  15. 제14항에 있어서, 제1 챔버는 원위 챔버이고 제2 챔버는 근위 챔버인, 의료 장치.
  16. 의약에 사용하기 위한 0.025~5.0 mg 카그릴린티드 및 0.05~5.0 mg 세마글루티드의 고정 투여량 조합으로서, 카그릴린티드와 세마글루티드는 단일 주사로 비경구 투여되는, 예를 들어 피하 투여되는, 고정 투여량 조합.
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