TW202140062A - Ｇｌｐ－１組成物及其用途 - Google Patents

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索倫 史尼克
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Abstract

本發明相關於一種包含不超過0.1%(w/w)酚和高於6.4 mg/ml氯化鈉之GLP-1胜肽司馬魯肽（semaglutide）之醫藥組成物、其製劑、包含此組成物之套組、及其用途。

Description

GLP-1組成物及其用途
本發明相關於包含GLP-1胜肽司馬魯肽(semaglutide)之醫藥組成物領域。
市售之包含GLP-1胜肽司馬魯肽(semaglutide)的液體醫藥組成物包含防腐劑，並用於多次使用。為了進一步提高患者的使用容易性和便利性，希望能開發出用於單次使用投藥之包含GLP-1胜肽的組成物。這些組成物應該是穩定和舒適的，以投與有需要的患者。
US2019388502報導在皮下注射包含GIP/GLP1共協同劑胜肽替西帕特(Tirzepatide)和丙二醇或氯化鈉的不含酚之醫藥組成物時之輕度疼痛注射。
在一些實施例中，本發明相關於液體醫藥組成物，其包含司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、及高於6.4 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，本發明相關於包含如本文定義之醫藥組成物之套組。在一些實施例中，本發明相關於將如本文定義之醫藥組成物用於藥物中。
本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w) 酚、及高於6.4 mg/ml氯化鈉。令人驚訝地，本發明人發現此組成物可改善注射疼痛經驗相關之特性。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含不超過0.09、或0.08、或0.07、或0.06、或0.05、或0.04、或0.03、或0.02、或0.01 %(w/w)之酚。在一些實施例中，該液體醫藥組成物不包含酚。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含5.0-7.0 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含約6.4 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含6.4-7.9 mg/mL氯化鈉，如6.4-7.5 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含高於7.0、或高於7.2、或高於7.5、或高於7.7、或高於8、或高於8.2、或高於8.25 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含6.5-12 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含7-12、或7.5-12、或8-12 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含7-9.5、或7-9、或7-8.25 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含7-10、或7-9.5、或8-9、或8.1-8.9、或8.1-8.8、或8.2-8.7、或8.2-8.6、或8.2-8.5、或8.2-8.4、或8.2-8.3 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含8.25 mg/ml氯化鈉。在一些實施例中，該液體醫藥組成物 a. 係用於非經腸胃投藥； b. 為水性溶液，其包含至少60 %w/w水；或 c. 更包含緩衝液。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.01-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)等張劑、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸。在一些實施例中，該等張劑為氯化鈉。在一些實施例中，該等張劑為氯化鈉。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.01-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)作為等張劑之氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水，與f)組胺酸。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.01-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 2-12 mg/ml氯化鈉，如3-12 mg/ml、如4-12 mg/l、如5-12 mg/ml、如6-12 mg/ml、如7-12 mg/ml、如8-12 mg/ml、如8.1-12 mg/ml、如8.2-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.1-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 5.0-5.0 mg/ml氯化鈉，如5.4或6.7 mg/ml、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.1-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)氯化鈉、d)磷酸鹽、e)注射用水、f)組胺酸、及可選的NaOH/HCl，使組成物達到pH 7-8，如pH 7.4。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含a)司馬魯肽(semaglutide)，如0.1-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)或0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)約6.4 mg/ml氯化鈉，如6.7-12 mg/ml、如6.72-12 mg/l氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、及f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具pH值7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.25 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽如醋酸鈉或醋酸)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。
在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 6.5-12 mg/ml 氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 7-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 7.5-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.2-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.2-9.5 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.2-9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 0.5-10 mg/ml 司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8。在一些實施例中，本發明相關於一種包含該液體醫藥組成物之套組，該液體醫藥組成物係由或基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調整劑(如HCl、NaOH、或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的具有pH值6-10的範圍內，如7-8；以及包含針頭之注射裝置，如預填充之注射器，用於投與該組成物至個體中。
在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)之濃度為0.5-10 mg/ml或0.01-3.5 mg/ml之該液體醫藥組成物。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)之濃度為0.5 mg/ml、或1 mg/ml、或1.5 mg/ml、或2 mg/ml、或2.5 mg/ml、或3 mg/ml、或3.5 mg/ml。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)之濃度為3.2 mg/ml之該液體醫藥組成物。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)係為醫藥上可接受之鹽類形式。在一些實施例中，該液體醫藥組成物為水性溶液，包含至少60 %w/w水，如至少70 %w/w水或至少80 %w/w水。在一些實施例中，該液體醫藥組成物為水性溶液，包含至少97 %w/w水，如至少98%w/w水。在一些實施例中，該液體醫藥組成物為水性溶液，包含97-99% w/w水。在一些實施例中，該液體醫藥組成物為水性溶液，包含97-98% w/w水。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含緩衝液。在一些實施例中，該緩衝液之存在濃度為0.01-50 mM於該組成物中。在一些實施例中，該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液選自於由磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、及磷酸鈉組成之群組。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸氫二鈉二水合物。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液之濃度為1-2 mg/ml、或1.1-1.9 mg/ml、或1.2-1.7 mg/ml、或1.3-1.6 mg/ml、或1.4-1.5 mg/ml。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液之濃度為1.42 mg/ml。在一些實施例中，該液體醫藥組成物包含一或多種pH值調整劑，如HCl、NaOH、或醋酸鹽如醋酸鈉或醋酸。在一些實施例中，該液體醫藥組成物不包含防腐劑。在一些實施例中，該液體醫藥組成物具pH值範圍為6.0-10.0、或7-8。在一些實施例中，該液體醫藥組成物具pH值7.4。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係用於非經腸胃投藥。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係用於皮下投藥。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係用於注射裝置中。在一些實施例中，該液體醫藥組成物在注射投藥至病患時，具輕微或非常輕微的疼痛強度。在一些實施例中，該液體醫藥組成物在注射投藥至病患時，具非常輕微的疼痛強度。在一些實施例中，該液體醫藥組成物注射投藥至病患時，具VAS分數低於33、或低於16。在一些實施例中，該液體醫藥組成物注射投藥至病患時，具VAS分數低於20、或低於15、或低於10。
在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，更包含組胺酸。在一些實施例中，該組胺酸之濃度為0.5-100 mM、或0.5-50 mM、或0.5-20 mM、或0.5-15 mM、或0.5-10 mM。在一些實施例中，該組胺酸之濃度為2-100 mM、或2-50 mM、或2-20 mM、或2-15 mM、或2-10 mM。在一些實施例中，該組胺酸之濃度為5-100 mM、或5-50 mM、或5-20 mM、或5-15 mM、或5-10 mM。在一些實施例中，該組胺酸之濃度為10-100 mM、或10-50 mM、或10-20 mM、或10-15 mM。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其中在儲存時會產生少量不純物。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其中在儲存時會產生少量HMWPs。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其中在儲存時會產生少量疏水性不純物1。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其中在儲存時會產生少量疏水性不純物2。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其中可獲得化學穩定性改善之組成物。
在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、高於6.4 mg/ml氯化鈉及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種基本上不含酚之液體醫藥組成物，該組成物包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、高於6.4 mg/ml氯化鈉及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、高於6.4 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，其基本上不含酚，該組成物包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、高於6.4 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉及1-2 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、8.25 mg/ml氯化鈉及1.42 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。在一些實施例中，本發明相關於一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、8.25 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1.42 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。
在一些實施例中，本發明相關於一套組，其包含本發明之液體醫藥組成物，以及使用說明。在一些實施例中，本發明相關於一套組，其包含本發明之液體醫藥組成物，以及一注射裝置，其用於投與該組成物至個體中。在一些實施例中，該注射裝置選自於由長效型筆針和預填充筆針組成之群組。在一些實施例中，本發明相關於一套組，其包含本發明之液體醫藥組成物，以及包含針頭之注射裝置如預填充之注射器，用於投與該組成物至個體中。
在一些實施例中，本發明相關於一種本發明液體醫藥組成物，用於藥物中。在一些實施例中，本發明相關於一種本發明之液體醫藥組成物，用於治療及/或預防糖尿病、肥胖、NASH、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、及/或心血管疾病。在一些實施例中，本發明相關於一種預防或治療糖尿病或肥胖之方法，其中本發明之液體醫藥組成物係投與至有需要之個體中。醫藥組成物
術語“醫藥組成物”及“組成物”在本文中係可互換使用，並指稱適用於投與至有需要個體之醫藥組成物。
在一些實施例中，該組成物包含0.01-100 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含0.1-50 mg/ml，如0.5-25 mg/ml或1-15 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含0.1-10 mg/ml，如0.5-3.5 mg/ml或1-2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，如0.5至2 mg/ml。在一些實施例中，該組成物包含0.01-10 mg/ml，如0.01-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含不超過9 mg/ml，如不超過8 mg/ml 或不超過7 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含不超過6 mg/ml，如不超過5 mg/ml或不超過4 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含不超過3 mg/ml，如不超過2 mg/ml或不超過1 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含至少0.01 mg/ml，如至少0.02 mg/ml或至少0.05 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含1.34 mg/ml之司馬魯肽(semaglutide)。在一些實施例中，該組成物包含3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)。
在一些實施例中，本發明之組成物具pH值為3-10的範圍，例如6-10或6-9。在一些實施例中，本發明之組成物具pH值6.5-8.5的範圍，例如7.0-8.2或7.0-7.8。在一些實施例中，pH值係於25°C測量。 在一些實施例中，本發明之組成物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本發明之組成物包含等張劑，如丙二醇或氯化鈉。在一些實施例中，該等張劑為丙二醇及/或氯化鈉。在一些實施例中，該等張劑非丙二醇。
在一些實施例中，本發明之組成物不包含丙二醇。 在一些實施例中，本發明之組成物不包含其他等張劑。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-12、或7-12、或7.5-12、或8-12、或8.2-12、或8.25-12 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-9.5、或7-9.5、或7.5-9.5、或8-9.5、或8.2-9.5、或8.25-9.5 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-9、或7-9、或7.5-9、或8-9、或8.2-9、或8.25-9 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明組之成物包含6.5-8.5、或7-8.5、或7.5-8.5、或8-8.5、或8.2-8.5、或8.25-8.5 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-12 mg/ml，如7-12 mg/ml或7.5-12 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含8-12 mg/ml，如8.2-12 mg/ml或8.25-12 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-9.5 mg/ml，如7-9.5 mg/ml或7.5-9.5 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含8-9.5 mg/ml，如8.2-9.5 mg/ml或8.25-9.5 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-9 mg/ml，如7-9 mg/ml或7.5-9 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含8-9 mg/ml，如8.2-9 mg/ml或8.25-9 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-8.5，如7-8.5或7.5-8.5 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含8-8.5，如8.2-8.5或8.25-8.5 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含5-6.2，如5.2-6.2或5.3-6.2 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含5-6，如5.2-6或5.3-6 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-7.9，如6.6-7.9或6.7-7.9 mg/ml之氯化鈉。在一些實施例中，本發明之組成物包含6.5-7.8，如6.6-7.8或6.7-7.8 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含5.4或6.72 mg/ml之氯化鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物包含緩衝液，如磷酸鹽緩衝液、TRIS或無緩衝液。在一些實施例中，該磷酸鹽緩衝液為磷酸鈉緩衝液，如磷酸氫二鈉。
在一些實施例中，本發明之組成物不包含防腐劑。在一些實施例中，本發明之組成物基本上不包含防腐劑。
本發明之組成物係為液體醫藥組成物形式。在一些實施例中，該液體醫藥組成物為溶液或懸浮液。在一些實施例中，本發明組成物為溶液形式，如水性溶液。在一些實施例中，術語“水性溶液”在本文中係指包含至少60 %w/w水之溶液。在一些實施例中，該水性溶液包含60-99 %w/w之水。在一些實施例中，該水性溶液包含至少75 %w/w水，如至少80 %w/w水或至少85 %w/w水。在一些實施例中，該水性溶液包含至少90 %w/w水，如至少92 %w/w水或至少94 %w/w水。在一些實施例中，該水性溶液包含至少97 % w/w水，如至少98% w/w水。在一些實施例中，該水性溶液包含97-98% w/w水。在一些實施例中，該液體醫藥組成物係由可溶性粉末製成，如冷凍乾燥或噴霧乾燥粉末。司馬魯太 (Semaglutide)
該GLP-1胜肽司馬魯肽(semaglutide)可依據WO2006/097537之範例4所述製備。司馬魯肽(semaglutide)亦已知為N6.26-{18-[N-(17-羧基十七烷醯基)-L-γ-麩胺醯基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧雜-9,18-二氮雜十八烷醯基}-[8-(2-胺基-2-丙酸), 34-L-精胺酸]人類升糖素-類似胜肽1(7-37)，請參見WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)可以完全或部分離子化的形式存在於該組成物中；例如，一或多個羧酸基(-COOH)可去質子化為羧酸酯基(-COO-)，及/或一或多個胺基(-NH2)可質子化為-NH3 +基。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)係以鹽類形式添加至該組成物中。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)可重組產生。在一些實施例中，司馬魯肽(semaglutide)可合成產生。投藥與套組
在一些實施例中，本發明之組成物係用於非經腸胃投藥。在一些實施例中，該組成物係用於皮下投藥。
在一些實施例中，本發明之組成物係用於每周投藥一次。在一些實施例中，本發明之組成物係用於每日投藥一次、每二日或每三日投藥一次。
在一些實施例中，本發明相關於一種套組，其包含如本文定義之醫藥組成物與使用說明書。在一些實施例中，該使用說明書包含藥品包裝說明書。
在一些實施例中，本發明相關於一種套組，其包含如本文定義之醫藥組成物與注射裝置。在一些實施例中，該注射裝置選自於由長效型筆針與預填充筆針組成之群組。長效型筆針之範例為NovoPen® 4或NovoPen® 5 (二者皆來自Novo Nordisk A/S, Denmark)。預填充筆針之範例為FlexPen® (Novo Nordisk A/S, Denmark)。適應症
在一些實施例中，本發明之組成物係用於藥物中。在一些實施例中，本發明之組成物可用於下列醫藥治療： (i)    預防及/或治療各種形式的糖尿病，例如高血糖症、第2型糖尿病、葡萄糖耐受性減退、第1型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、MODY(年輕人成年發病之糖尿病)、妊娠糖尿病及/或用於減少HbA1c； (ii)   延遲或預防糖尿病疾病的進展，例如第2型糖尿病的進展、延緩葡萄糖耐受性減退(IGT)進展為胰島素必需型第2型糖尿病、及/或延遲非胰島素必需型第2型糖尿病進展為胰島素必需型第2型糖尿病； (iii)  預防及/或治療飲食失調如肥胖，如藉由減少食物攝取、減輕體重、抑制食慾、誘發飽腹感；治療或預防因投與抗精神病藥或類固醇引起的暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃運動；及/或延遲胃排空。 (iv)  預防及/或治療心血管疾病，例如延緩或減少重大心血管不良事件(MACE)的發展，該事件選自於由心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中風、血管重建、不穩定心絞痛住院、及心臟衰竭住院。 (v)   預防及/或治療NASH。 (vi)  預防及/或治療阿茲海默症(Alzheimer’s disease)。
在一些實施例中，該適應症為(i)。在一些實施例中，該適應症為(ii)。在又一特定觀點中，該適應症為(iii)。在又一特定觀點中，該適應症為(iv)。在又一特定觀點中，該適應症為(v)。在又一特定觀點中，該適應症為(vi)。在一些實施例中，該適應症為第2型糖尿病及/或肥胖。
在一些實施例中，該方法或用途包含預防、治療、降低及/或誘發一或多種如本文定義之疾病或症狀。在一些實施例中，該適應症為(i)及(iii)。在一些實施例中，該適應症為(ii)及(iii)。在一些實施例中，本發明包含投與有效量之GLP-1胜肽。在一些實施例中，本發明相關於投與有效量之GLP-1胜肽。
通常，所有患有肥胖症的個體亦被認為患有超重。在一些實施例中，本發明相關於一種治療或預防肥胖的方法。在一些實施例中，本發明相關於使用該組成物於治療或預防肥胖之用途。在一些實施例中，該患有肥胖症的個體為人類，例如成人或兒童(包括嬰兒、兒童和青少年)。體重指數(BMI)是體內脂肪測量值，以身高和體重為基礎。計算公式為BMI =重量(公斤)/高度(公尺)2。患有肥胖症的人類個體之BMI可能≥30；此個體亦可稱為肥胖。在患有肥胖症的人類個體中，BMI可能≥35或BMI≥30至＜40。在一些實施例中，該肥胖症為嚴重肥胖症或病態肥胖症，其中該人類個體的BMI可能≥40。
在一些實施例中，本發明相關於一種治療或預防超重的方法，可選的存在有至少一種與體重有關的合併症。在一些實施例中，本發明相關於使用該組成物在治療或預防超重中之用途，可選的在至少一種與體重有關的合併症存在下。在一些實施例中，患有超重症的個體為人類，例如成年人或兒童(包括嬰兒、兒童和青少年)。在一些實施例中，患有超重症的人類個體之BMI可能≥25，如BMI≥27。在一些實施例中，患有超重症的人類個體之BMI在25至＜30或27至＜30的範圍內。在一些實施例中，該與體重有關的合併症選自於由高血壓、糖尿病(如第2型糖尿病)、血脂異常、高膽固醇和阻塞性睡眠呼吸暫停組成之群組。
在一些實施例中，本發明相關於一種降低體重之方法。在一些實施例中，本發明相關於使用該組成物減輕體重的用途。欲根據本發明減輕體重的人類可具BMI≥25，例如BMI≥27或BMI≥30。在一些實施例中，欲根據本發明減輕體重的人類可具BMI≥35或BMI≥40。術語“減輕體重”可包括治療或預防肥胖及/或超重。
在本文所使用的一些實施例中，有關於所提供之數字或間隔的特定值，可理解為特定值或近似該特定值(例如，特定值的正負10%)。本發明之實施例
以下為本發明之非限制性實施例： 1.     一種液體醫藥組成物，包含司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚及高於6.4 mg/ml氯化鈉。 2.     一種液體醫藥組成物，包含司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、及高於6.4 mg/ml氯化鈉，且可選的更包含組胺酸。 3.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、c)緩衝液、d)至少60%水、可選的e)組胺酸、可選的f)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 4.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 5.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 6.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過 0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 7.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a)0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 8.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 9.     一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 10.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.25 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 11.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽如醋酸鈉或醋酸)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 12.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 13.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 14.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 15.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 16.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 17.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於 6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 18.   一種液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 19.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 20.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 21.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 22.   一種液體醫藥組成物，其由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 23.   一種液體醫藥組成物，其由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 24.   一種液體醫藥組成物，其由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 25.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 26.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.25 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 27.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 28.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 29.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 30.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 31.   一種液體醫藥組成物，其由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-12 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 32.   一種液體醫藥組成物，其由a) 0.5-10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c) 8.1-8.9 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 33.   一種液體醫藥組成物，其由a) 3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過 0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 34.   一種液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少97%水(如97-99%)、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8。 35.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，包含不超過0.09、或0.08、或0.07、或0.06、或0.05、或0.04、或0.03、或0.02、或0.01 %(w/w)之酚。 36.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體組成物基本上不含酚。 37.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其不包含酚。 38.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含高於7.0、或高於7.2、或高於7.5、或高於7.7、或高於8、或高於8.2、或高於8.25 mg/ml之氯化鈉。 39.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含7-12、或7.5-12、或8-12 mg/ml之氯化鈉。 40.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，包含7-9.5、或7-9、或7-8.25 mg/ml之氯化鈉。 41.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含7-10、或7-9.5、或8-9、或8.1-8.9、或8.1-8.8、或8.2-8.7、或8.2-8.6、或8.2-8.5、或8.2-8.4、或8.2-8.3 mg/ml之氯化鈉。 42.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含7-10，如7-9.5或8-9 mg/ml之氯化鈉。 43.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含8.1-8.9，如8.1-8.8或8.2-8.7 mg/ml之氯化鈉。 44.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含8.2-8.6或8.2-8.5 mg/ml之氯化鈉。 45.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含8.2-8.4或8.2-8.3 mg/ml之氯化鈉。 46.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其包含8.25 mg/ml之氯化鈉。 47.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物 a.     用於非經腸胃投藥； b.     為包含至少60 %w/w水之水性溶液；或 c.     更包含一緩衝液。 48.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該司馬魯肽(semaglutide)之濃度為0.5-10 mg/ml或0.01-3.5 mg/ml之該組成物。 49.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該司馬魯肽(semaglutide)之濃度為0.5 mg/ml、或1 mg/ml、或1.5 mg/ml、或2 mg/ml、或2.5 mg/ml、或3 mg/ml、或3.5 mg/ml。 50.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該司馬魯肽(semaglutide)之濃度為3.2 mg/ml。 51.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該司馬魯肽(semaglutide)為醫藥上可接受之鹽類形式。 52.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物為水性溶液，包含至少60 %w/w水，如至少70 %w/w水或至少80 %w/w水。 53.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物為水性溶液，包含至少97 %w/w水，如至少98 %w/w水。 54.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物為水性溶液，包含97-99 % w/w水。 55.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物包含緩衝液。 56.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該緩衝液之存在濃度為0.01-50 mM之該組成物。 57.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鹽緩衝液。 58.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該磷酸鹽緩衝液選自於由磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、及磷酸鈉組成之群組。 59.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該磷酸鹽緩衝液為磷酸氫二鈉二水合物。 60.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該磷酸鹽緩衝液之濃度為1-2 mg/ml、或1.1-1.9 mg/ml、或1.2-1.7 mg/ml、或1.3-1.6 mg/ml、或1.4-1.5 mg/ml。 61.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該磷酸鹽緩衝液之濃度為1.42 mg/ml。 62.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物包含一或多種pH值調節劑，如HCl、NaOH或醋酸鹽。 63.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物不包含防腐劑。 64.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物pH值為6.0-10.0、或7-8。 65.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物pH值為7.4。 66.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物係用於非經腸胃投藥。 67.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物係用於皮下投藥。 68.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，係用於注射裝置中。 69.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物在注射投藥至患者時，具有輕微或非常輕微之疼痛強度。 70.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物在注射投藥至患者時，具有非常輕微之疼痛強度。 71.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物在注射投藥至患者時，具有VAS分數低於33、或低於16。 72.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中該組成物在注射投藥至患者時，具有VAS分數低於20、或低於15、或低於10。 73.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，更包含組胺酸。 74.   如實施例73所述之液體醫藥組成物，其中該組胺酸之濃度為0.5-100 mM、或0.5-50 mM、或0.5-20 mM、或0.5-15 mM、或0.5-10 mM。 75.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中在儲存時產生較少不純物。 76.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中在儲存時產生較少HMWPs。 77.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中在儲存時產生較少疏水性不純物1。 78.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中在儲存時產生較少疏水性不純物2。 79.   如前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，其中可達到該組成物之化學穩定性增進。 80.   一種液體醫藥組成物，其包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。 81.   一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸鹽緩衝液。 82.   一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、及1-2 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。 83.   一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、7-9 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1-2 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。 84.   一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、8.25 mg/ml氯化鈉、及1.42 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。 85.   一種液體醫藥組成物，包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、8.25 mg/ml氯化鈉、0.5-10 mM組胺酸、及1.42 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。 86.   一種套組，其包含前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，以及使用說明書。 87.   一種套組，其包含實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，以及將該組成物投至個體中之注射裝置。 88.   如實施例87所述之套組，其中該注射裝置係選自於由長效型筆針與預填充筆針組成之群組。 89.   一種套組，其包含前述實施例任一項所述之液體醫藥組成物，以及包含針頭之注射裝置如預填充之注射器，用於將該組成物投至個體中。 90.   一種套組，包含該液體醫藥組成物，其基本上由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8；以及一包含針頭之注射裝置如預填充注射器，用於將該組成物投至個體中。 91.   一種套組，包含該液體醫藥組成物，其由a)司馬魯肽(semaglutide)、可選的b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)組成，以及該組成物可選的pH值為6-10的範圍內，如7-8；以及一包含針頭之注射裝置如預填充注射器，用於將該組成物投至個體中。 92.   如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，係用於藥物中。 93.   如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，係用於治療及/或預防糖尿病、肥胖、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、NASH及/或心血管疾病。 94.   如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，係用於治療及/或預防阿茲海默症(Alzheimer's disease)。 95.   如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，係用於治療及/或預防阿茲海默症(Alzheimer's disease)、NASH及/或心血管疾病。 96.   一種預防或治療糖尿病或肥胖之方法，其中係將如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，投至有需要之個體中。 97.   一種預防或治療阿茲海默症(Alzheimer's disease)、NASH及/或心血管疾病之方法，其中係將如實施例1-85任一項所述之液體醫藥組成物，投至有需要之個體中。範例 縮寫列表 SDD: 單劑量裝置 VAS: 視覺模擬量表 WFI: 注射用水 q.s.: 補足量一般方法 製備用於臨床試驗之司馬魯肽 (semaglutide) 組成物
司馬魯肽(semaglutide)的組成物是藉由將緩衝液(磷酸氫二鈉二水合物)、等張劑(丙二醇或氯化鈉)、酚(可選的)溶解於水中而製備。藉由添加氫氧化鈉及/或鹽酸，將緩衝液溶液的pH值調節至7.4。將司馬魯肽(semaglutide)溶解在其中，並使用氫氧化鈉及/或鹽酸將pH值調節至7.4，且該組成物最終通過0.22 µm無菌過濾器進行過濾除菌。將該司馬魯肽(semaglutide)組成物填充到預先填充的注射器或卡匣中。司馬魯肽(semaglutide)的所有組成物在保質期和使用條件下均具有可接受的穩定性。 臨床研究之設計
如“製備用於臨床研究之司馬魯肽 (semaglutide) 組成物 ” 一節所述，製備待測的組成物。 在健康男性與女性中進行的單中心、交叉、隨機、雙盲研究，比較特定產物(請參見表2和4)的注射部位疼痛體驗，當二產物均用於皮下遞送0.25 mg司馬魯肽(semaglutide)時。如表1所示，個體於2×2方案中隨機平分至4個產物和注射側順序中。表 1 ：每次治療所使用之產物與腹部注射側。 形式B:如表2和4中所指定的配方B。形式C / D：如表2或4中所指定的配方C或D。
治療短期辨識物 治療長期辨識物 需要比例
第一次注射在右側，第二次注射在左側
A 形式C/D (右) 之後為形式 B (左) 1
C 形式B (右)之後為形式C/D (左) 1
第一次注射在左側，第二次注射在右側
B 形式C/D (左) 之後為形式B (右) 1
D 形式B (左)之後為形式C/D (右) 1
工作人員接受指示在中線的指定側選擇一個注射部位，基於其目測和觸診判斷何部位的皮下脂肪厚度最大。形式C/D產物的注射係按照DV3396筆式注射器使用說明所描述的進行，即不需捏起皮膚皺褶。形式B產物的注射係如PDS290筆式注射器使用說明和Ypsomed Clickfine AutoProtect 8 mm x 29G針頭使用說明中所述進行。
個體在一(1)天接受兩(2)劑0.25毫克的司馬魯肽(semaglutide)單劑量。該二(2)產物至少間隔30分鐘，在腹壁中線相對兩側的前部投藥。
第一劑如下投藥。當一名非盲測人員開始注射時，在研究室中的另一名非盲測人員啟動計時器。計時器要放在該個體看不見的地方。投藥時，盲測工作人員並未出現在該房間裡。投藥後，非盲測團隊立即離開房間，由盲測團隊接手。這要在“注射後一分鐘”時間點內進行。
注射部位疼痛的強度VAS係由該個體填寫，在每次注射研究藥物後一(1)分鐘開始，以報告注射後第一分鐘經歷的疼痛強度。個體接受指示在VAS上畫一條垂直線(100 mm)。端點為“沒有痛苦”和“難以忍受的痛苦”。VAS如下所示。記錄端點“無痛”與VAS上垂直線之間的距離(mm)。VAS是評估注射部位疼痛的有效工具((Williamson A1, Hoggart B. "Pain: a review of three commonly used pain rating scales." J Clin Nurs. 2005 Aug;14(7):798-804.))。
Figure 02_image001
第一次注射後至少30分鐘，在個體確認疼痛已完全消失(不影響最後一次注射評分)後，重設計時器，並進行最後一次注射。在每一個體中，由同一名工作人員進行兩次(2)司馬魯肽(semaglutide)注射。若30分鐘後疼痛仍未消失，則在60分鐘後再嘗試一次。若那時疼痛仍然存在，則無需進行進一步嘗試。
如以上所述，在最後一次注射後，進行與第一次注射後相同的測量。個體不得諮詢他們的先前評分。
總共測試100名個體，並將VAS分數以所獲得的VAS分數的平均值顯示。使用來自實際試驗和統計的數據，計算出最符合特定VAS分數的疼痛類別，如下所示。“非常嚴重”類別為未使用且無法鑑別，以及VAS分數超過83。
Figure 02_image003
製備用於穩定性研究之司馬魯肽 (semaglutide) 組成物
除非另有說明，否則司馬魯肽(semaglutide)組成物是藉由將緩衝液(磷酸氫二鈉二水合物)、等張劑(氯化鈉)和可選的穩定劑(組胺酸)溶於水中而製備。將司馬魯肽(semaglutide)溶解在其中。以氫氧化鈉及/或鹽酸將pH值調節至7.4，最後將該組成物通過0.22μm無菌過濾器過濾而除菌。包含司馬魯肽(semaglutide)和可選的組胺酸之該組成物，係加至預先填充的注射器中(Ompi #7600002.8506)。 測定法 (I) ：測定司馬魯肽 (semaglutide) 組成物的高分子量蛋白質 (HMWP) 含量
HMWP含量的測定係使用尺寸排阻層析法(SE-HPLC)，使用Waters Insulin HMWP管柱，流動相為氯化鈉、磷酸鈉、磷酸和異丙醇，進行等度沖提並於280 nm處偵測。HMWP的含量以%表示，為較司馬魯肽(semaglutide)單體尖峰更早沖提出的尖峰(即HMWP尖峰)之合併面積，相對於HMWP和司馬魯肽(semaglutide)單體尖峰的總面積。 測定法 (II) ：測定司馬魯肽 (semaglutide) 組成物的疏水性不純物 1 和 2 、親水性和不純物總和
司馬魯肽(semaglutide)組成物之疏水性不純物1和2、親水性不純物以及不純物總和之測定，係採用逆相高效液相層析法(RP-HPLC)進行。RP-HPLC方法係於Kinetex C18管柱上進行，一開始以等度沖提，之後使用沖提液A(90% 0.09M磷酸鹽緩衝液，pH 3.6和10%乙腈)和沖提液B(60%乙腈和20%異丙醇)，自A：B約50:50至10:90，之後回到約50:50。於210nm處偵測。 不純物總和計算為所有司馬魯肽(semaglutide)相關不純物尖峰的面積，相對於司馬魯肽(semaglutide)和司馬魯肽(semaglutide)相關不純物尖峰的總面積，並以百分比表示。不純物總和進一步分為三組 ●      親水性不純物為在司馬魯肽(semaglutide)之前沖提出的不純物尖峰。 ●      疏水性不純物1為在司馬魯肽(semaglutide)和層析圖中第二個線性梯度開始之間沖提出的所有尖峰。 ●      疏水性不純物2為在層析圖中第一次等度沖提結束與第三次線性梯度開始之間沖提出的所有尖峰。
這三個不純物組分別以相對於所有司馬魯肽(semaglutide)相關尖峰的總面積之百分比表示。範例 1 ：比較核准的 Ozempic® 配方和新穎的 SDD 配方之臨床研究
目的：測試和比較新穎之SDD配方和核准之Ozempic®配方。
如“臨床研究設計 ”一節所述進行研究。比較以下兩種產物：形式B產物(配方B(Ozempic®)，PDS290)和形式C產物(配方C，DV3396)。該組成物如表2所示。除司馬魯肽(semaglutide)濃度不同外，自製劑C中移除防腐劑(酚)，因為該產物係用於單次注射。為了在除去酚之後調整該製劑的等張性，將丙二醇的含量從14.0 mg/ml調整為18.5 mg/ml。成分的變化以粗體突出顯示。表 2 與司馬魯肽 (semaglutide) 1.34 mg/ml 相較之組成變化
成分名稱 配方 B (PDS290) 配方 C (DV3396) 功能性成分
司馬魯肽(semaglutide) 1.34 mg/ml 0.5 mg/ml 活性物質
磷酸氫二鈉二水合物 1.42 mg/ml 1.42 mg/ml 緩衝劑
丙二醇 14.0 mg/ml 18.5 mg/ml 等張劑
酚 5.50 mg/ml N/A 防腐劑
鹽酸，2N q.s q.s pH值調整劑
氫氧化鈉，2N q.s q.s pH值調節劑
WFI 至1.00 ml 至1.00 ml 溶質
pH 7.4 7.4   
表 3 VAS 評分
配方 VAS 分數 疼痛強度
配方B (PDS290) 4.4 非常輕微
配方C (DV3396) 35.1 中度
獲得表3中提供的VAS分數。較低的VAS評分與較低的疼痛經歷相關。形式B產物的VAS分數為4.4 mm (非常輕微的疼痛強度)，而形式C產物的VAS分數為35.1 mm(中等疼痛強度)。這些結果顯示，與形式B產物相較，個體使用形式C產物會增加注射疼痛。範例 2 ：比較核准的 Ozempic® 配方和新改良的 SDD 配方的臨床研究
目的：測試和比較新改良的SDD配方與核准的Ozempic®配方。
如“臨床研究設計 ”一節所述進行研究。比較以下兩種產物：形式B產物(配方B(Ozempic®)，PDS290)和形式D產物(配方D，DV3396)。係開發出一種顯示出可接受的物理和化學穩定性的司馬魯肽(semaglutide)單劑新配方。最佳化的配方(命名為配方D)包含氯化鈉(8.25 mg/ml，以獲得等張性)，取代丙二醇。該組成物如表4所示。表 4 與司馬魯肽 (semaglutide) 1.34 mg/ml 相較之組成變化
成分名稱 配方 B (PDS290) 配方 D (DV3396) 功能性成分
司馬魯肽(semaglutide) 1.34 mg/ml 0.5 mg/ml 活性物質
磷酸氫二鈉二水合物 1.42 mg/ml 1.42 mg/ml 緩衝劑
丙二醇 14.0 mg/ml N/A 等張劑
氯化鈉 NA 8.25 mg/ml 等張劑
酚 5.50 mg/ml N/A 防腐劑
鹽酸，2N q.s q.s pH值調節劑
氫氧化鈉，2N q.s q.s pH值調節劑
WFI 至1.00 ml 至1.00 ml 溶質
pH 7.4 7.4   
表 5 VAS 評分
配方 VAS 分數 疼痛強度
配方B (PDS290) 5.7 非常輕微
配方D (DV3396) 8.3 非常輕微
獲得表5中提供的VAS分數。形式B產物的VAS分數為5.7 mm(非常輕微的疼痛強度)，形式D產物的VAS分數為8.3 mm(非常輕微的疼痛強度)。這些結果顯示，與形式B產物相較，個體使用形式D產物經歷了類似的非常輕微的注射疼痛。這些結果說明注射疼痛經歷與所使用的裝置無關，但是包含司馬魯肽(semaglutide)的不同配方會對疼痛經歷有影響。範例 3 穩定性研究 (30 °C)
包含司馬魯肽(semaglutide)的組成物係如“製備用於穩定性研究的司馬魯肽 (semaglutide) 組成物 ”中所述製備，並使用一般方法一節所述之測定法(I)和測定法(II)進行測試。測試的組成物包含如表6所述之司馬魯肽(semaglutide)(0.5 mg/ml)、氯化鈉(8.25 mg/ml)、磷酸氫二鈉二水合物(1.42 mg/ml)和選擇地組胺酸(0.5、2和10 mM)於pH值為7.4之水性溶液中。將該組成物加入具有立樁針頭的預填充注射器中(填充體積0.5 ml)。已填充的注射器保存在30° C，隨時間追蹤其化學穩定性。其化學穩定性係以測量HMWP的形成來確定，如測定法(I)中所述的方法，於30° C下保存後測定；結果請參見表7。司馬魯肽(semaglutide)相關不純物的形成係依照測定法(Ⅱ)所述，於30° C保存後測定；結果提供於表8-11。表 6. 範例3與範例4中測試之組成物
組成物編號 描述
1 0 mM組胺酸
2 0.5 mM組胺酸
3 2 mM組胺酸
4 10 mM組胺酸
表 7. 在30o C儲存時，司馬魯肽(semaglutide)組成物中HMWP之形成
組成物編號 HMWP (%)
0 天 15 天 31 天 61 天 150 天
1 (0 mM組胺酸) 0.1 0.3 0.4 0.9 1.0
2 (0.5 mM組胺酸) 0.1 0.2 0.3 0.7 1.1
3 (2 mM組胺酸) 0.1 0.2 0.3 0.6 0.8
4 (10 mM組胺酸) 0.1 0.2 0.2 0.4 0.5
表7的結果顯示，當該組成物存在組胺酸時，在儲存過程中會形成較少的HMWP；與不使用組胺酸生產的批次相較，添加10 mM組胺酸後31天至150天，可觀察到最大HMWP降低約50%。較低的HMWP濃度對應於較好的穩定性，亦即，當存在組胺酸時，該組成物之化學性質更穩定。表 8. 在30° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中疏水性不純物1的形成。
組成物編號 疏水性不純物 1(%)
0 天 15 天 31 天 61 天 150 天
1 (0 mM組胺酸) 1.5 1.6 1.9 2.2 3.9
2 (0.5 mM組胺酸) 1.5 1.6 1.8 2.0 3.5
3 (2 mM組胺酸) 1.5 1.6 1.7 2.1 3.4
4 (10 mM組胺酸) 1.5 1.5 1.7 2.0 3.3
表8的結果顯示，當該組成物存在組胺酸時，在儲存過程中形成較少的疏水性不純物1。較低的疏水性不純物1濃度對應於較好的穩定性，即，當存在組胺酸時，該組成物之化學性質更穩定。表 9. 在30° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中疏水性不純物2的形成。
組成物編號 疏水性不純物 2(%)
0 天 15 天 31 天 61 天 150 天
1 (0 mM組胺酸) 0.1 0.2 0.4 0.5 1.2
2 (0.5 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.3 0.4 1.0
3 (2 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.2 0.5 0.7
4 (10 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.2 0.3 0.5
表9的結果顯示，當該組成物存在組胺酸時，在儲存過程中形成較少的疏水性不純物2。與不添加組胺酸的批次相較，添加10 mM組胺酸後31天至150天觀察到最大疏水性不純物2減少約為50%。較低的疏水性不純物2濃度對應於較好的穩定性，即，當存在組胺酸時，該組成物之化學性質更穩定。表 10. 在30° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中親水性不純物的形成。
組成物編號 親水性不純物 (%)
0 天 15 天 31 天 61 天 150 天
1 (0 mM組胺酸) 1.6 1.9 2.1 2.7 4.5
2 (0.5 mM組胺酸) 1.6 1.9 2.1 2.7 4.5
3 (2 mM組胺酸) 1.5 1.9 2.1 2.8 4.6
4 (10 mM組胺酸) 1.5 1.8 2.2 2.8 4.9
表10的結果顯示，當該組成物存在組胺酸時，對親水性不純物的形成幾乎沒有影響。因此，當組胺酸存在時，這些組成物的穩定性類似。表 11. 在30° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中不純物總和的形成。
組成物編號 不純物總和 (%)
0 天 15 天 31 天 61 天 150 天
1 (0 mM組胺酸) 6.4 3.7 4.4 5.4 13.1
2 (0.5 mM組胺酸) 6.2 3.6 4.2 5.2 12.4
3 (2 mM組胺酸) 6.0 3.6 4.1 5.3 12.1
4 (10 mM組胺酸) 6.0 3.5 4.1 5.0 12.1
表8-11中的結果顯示，當該組成物中存在組胺酸時，司馬魯肽(semaglutide)的化學穩定性相近或有所增進，因為在儲存過程中形成的不純物較少。增進的穩定性(較低的不純物含量)可以延長藥品的保質期及/或使用期限。範例 4 ：穩定性研究 (5 °C)
包含司馬魯肽(semaglutide)的組成物係如“製備用於穩定性研究的司馬魯肽 (semaglutide) 組成物 ”中所述製備，並使用一般方法一節所述之測定法(I)和測定法(II)進行測試。測試的組成物包含如表6所述之司馬魯肽(semaglutide)(0.5 mg/ml)、氯化鈉(8.25 mg/ml)、磷酸氫二鈉二水合物(1.42 mg/ml)和可選的組胺酸(0.5、2和10 mM)於pH值為7.4之水性溶液中。將該組成物加入具有立樁針頭的預填充注射器中(填充體積0.5 ml)。已填充的注射器保存於5° C，隨時間追蹤其化學穩定性。其化學穩定性係以測量HMWP的形成來測定，如測定法(I)中所述的方法，於5° C下保存後測定；結果請參見表12。司馬魯肽(semaglutide)相關不純物的形成依照測定法(Ⅱ)所述，於5° C保存後測定；結果提供於表13-16中。表 12. 在5° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中HMWP的形成。
組成物編號 HMWP (%)
0 天 150 天 184 天 366 天
1 (0 mM組胺酸) 0.1 0.2 0.2 0.3
2 (0.5 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.2 0.3
3 (2 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.2 0.3
4 (10 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.1 0.2
表12中呈現的結果支持表7中所示的在30°C下獲得數據的一般趨勢。表 13. 在5° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物疏水性不純物1的形成。
組成物編號 疏水性不純物 1
0 天 150 天 184 天 366 天
1 (0 mM組胺酸) 1.5 1.6 1.9 1.8
2 (0.5 mM組胺酸) 1.5 1.5 1.6 1.6
3 (2 mM組胺酸) 1.5 1.5 1.6 1.5
4 (10 mM組胺酸) 1.5 1.5 1.6 1.6
表13中呈現的結果支持表8中顯示的在30°C下獲得數據的一般趨勢。表 14. 在5° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中疏水性不純物2的形成。
組成物編號 疏水性不純物 2
0 天 150 天 184 天 366 天
1 (0 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.1 0.2
2 (0.5 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.1 0.2
3 (2 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.1 0.2
4 (10 mM組胺酸) 0.1 0.1 0.1 0.1
表14中呈現的結果支持表9中顯示的在30°C下獲得數據的一般趨勢。表 15. 在5° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中親水性不純物的形成。
組成物編號 親水性不純物
0 天 150 天 184 天 366 天
1 (0 mM組胺酸) 1.6 1.6 1.5 1.9
2(0.5 mM組胺酸) 1.6 1.7 1.6 1.8
3 (2 mM組胺酸) 1.5 1.6 1.6 1.8
4 (10 mM組胺酸) 1.5 1.7 1.6 1.9
表15中呈現的結果支持表10中顯示的在30°C下獲得數據的一般趨勢。表 16. 在5° C儲存期間，司馬魯肽(semaglutide)組成物中不純物總和的形成。
組成物編號 不純物編號
0 天 150 天 184 天 366 天
1 (0 mM組胺酸) 3.2 3.4 3.5 3.9
2 (0.5 mM組胺酸) 3.1 3.4 3.3 3.6
3 (2 mM組胺酸) 3.0 3.3 3.3 3.5
4 (10 mM組胺酸) 3.0 3.3 3.3 3.6
表16中呈現的結果支持表11中顯示的在30°C下獲得數據的一般趨勢。
表12-16中呈現的結果顯示，當該組成物中存在組胺酸時，司馬魯肽(semaglutide)在長期儲存條件下的化學穩定性增進，與在30°C下獲得的結果一致。增進的穩定性(較低的不純物含量)可延長藥品的保質期(通常至少3年)及/或使用期限。
儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但本領域中具有通常知識者現將想到多種修改、取代、變化及等效物。因此，應瞭解所附申請專利範圍係意欲涵蓋落入本發明之真正精神的所有如此修飾及改變。
無。
無。

Claims (15)

  1. 一種液體醫藥組成物，包含司馬魯肽(semaglutide)、不超過0.1 %(w/w)酚、及高於6.4 mg/ml氯化鈉，且可選的更包含組胺酸。
  2. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其不包含酚。
  3. 如請求項1所述之液體醫藥組成物，其基本上由下者所組成：a)司馬魯肽(semaglutide)、可選地b)不超過0.1 %(w/w)酚、c)高於6.4 mg/ml氯化鈉、d)緩衝液、e)至少60%水、可選的f)組胺酸、以及可選的g)一或多種pH值調節劑(如HCl、NaOH或醋酸鹽)。
  4. 如請求項1或2所述之液體醫藥組成物，其包含0.5–10 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)及8.1-12 mg/ml氯化鈉。
  5. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其更包含8.2-8.9 mg/ml氯化鈉。
  6. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其更包含組胺酸。
  7. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)，如3.2 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)。
  8. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物更包含緩衝液，如其中該緩衝液存在濃度為0.01-50 mM。
  9. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其中該緩衝液為磷酸鹽緩衝液，且其中該磷酸鹽緩衝液之濃度係可選的為1-2 mg/ml。
  10. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物的pH值介於6.0-10.0的範圍內，如7-8。
  11. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其中該液體醫藥組成物係用於非經腸胃投藥。
  12. 如前述請求項任一項所述之液體醫藥組成物，其更包含0.5-3.5 mg/ml司馬魯肽(semaglutide)、8.25 mg/ml氯化鈉及1.42 mg/ml磷酸氫二鈉二水合物。
  13. 一種套組，包含如請求項1至12中任一項所述之液體醫藥組成物，以及一注射裝置，其用於投與該組成物至一個體中。
  14. 如請求項14所述之套組，其中該注射裝置包含針頭，並可為一經預填充之注射器。
  15. 如請求項1至12中任一項所述之液體醫藥組成物，係用於藥物中，如用於治療及/或預防糖尿病、肥胖、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、NASH、及/或心血管疾病。
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