JP2023507890A - メシル酸ジヒドロエルゴタミン製剤およびその治療的送達のための事前充填注射器 - Google Patents

メシル酸ジヒドロエルゴタミン製剤およびその治療的送達のための事前充填注射器 Download PDF

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Abstract

本開示は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンを用いて、片頭痛を含む頭部痛を処置するまたは予防するための製剤および方法を対象とする。本開示は、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥおよびＤＨＥの酸化分解を制限するのに十分な濃度の二酸化炭素の薬学的に許容される製剤を含む事前充填注射器を提供する。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬまたは約６．０ｍｇ／ｍＬである。

Description

発明の分野
本開示の種々の態様によると、本開示は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンを含む薬学的に許容される安定な製剤を含む事前充填注射器、製剤を生成する方法、および薬学的に許容される製剤によって頭部痛を処置する方法に関する。
発明の背景
エルゴタミンは、１９１８年に真菌Ｃｌａｖｉｃｅｐｓ ｐｕｒｐｕｒｅａから最初に単離された麦角アルカロイドである。エルゴタミンは、１９２６年に有効な抗片頭痛薬として報告された。しかし、その好ましくない副作用プロファイルに起因して、二水素化誘導体であるジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）が片頭痛処置のために開発された（Ｈｏｒｔｏｎ， Ｂ．Ｔ．， Ｐｅｔｅｒｓ， Ｇ．Ａ．， ａｎｄ Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ， Ｌ．Ｓ． １９４５． Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ． ２０：２４１－２４８）。ＤＨＥは、毒性が低く、催吐性が低く、子宮収縮活性を有さず、減少した末梢血管収縮活性を示すという点でエルゴタミンとは異なる。ＤＨＥは、個体の片頭痛発作を止めるためにその後４０年にわたって使用された。１９８６年に、Ｒａｓｋｉｎが持続性片頭痛の処置のためのＤＨＥの使用について記載している（Ｒａｓｋｉｎ， Ｎ．Ｈ． １９８６． Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ＤＨＥ ａｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ３６：９９５－９９７）。
トリプタンの出現後、トリプタンの利便性および改善された副作用プロファイルのために、ＤＨＥの使用は減少した。しかし、トリプタンにはほとんど応答しないが、ＤＨＥには顕著により良好に応答する患者は依然として多く存在する。急性片頭痛処置のためにトリプタンを摂取する患者の多くは、有効性の欠如、片頭痛の再発、費用および／または副作用のために使用を中止する。個々の患者使用のための、簡便な自己投与可能形態のＤＨＥに対する必要性が依然として存在する。
米国食品医薬品局のＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔｓに列挙されている、現在入手可能なＤＨＥ製品として：前兆を伴うまたは伴わない片頭痛の処置および群発頭痛エピソードの急性処置のための、メシル酸ＤＨＥの１．０ｍＬ １ｍｇ／ｍＬ注射製剤であるＤ．Ｈ．Ｅ．４５；メシル酸ＤＨＥの０．５ｍｇ／ｍＬ経鼻スプレー製剤であるＭｉｇｒａｎａｌ（登録商標）；ならびにヘパリンナトリウムおよび塩酸リドカインを含有するメシル酸ＤＨＥ注射製剤であるＥｍｂｏｌｅｘ（登録商標）が挙げられる。Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ製品のいずれも、約１．０ｍｇ／ｍＬより多いメシル酸ＤＨＥの製剤を含む注射器を含まない。
したがって、メシル酸ＤＨＥの即時使用可能な事前充填注射器を含む、頭部痛の簡便で有効かつ安全な処置のための、安定な高濃度メシル酸ＤＨＥ製剤に対する必要性が存在する。
Ｈｏｒｔｏｎ， Ｂ．Ｔ．， Ｐｅｔｅｒｓ， Ｇ．Ａ．， ａｎｄ Ｂｌｕｍｅｎｔｈａｌ， Ｌ．Ｓ． １９４５． Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ Ｐｒｏｃ． ２０：２４１－２４８ Ｒａｓｋｉｎ， Ｎ．Ｈ． １９８６． Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ＤＨＥ ａｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｔａｂｌｅ ｍｉｇｒａｉｎｅ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ． ３６：９９５－９９７
発明の簡潔な概要
事前充填メシル酸ＤＨＥ注射器
本開示は、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥおよびＤＨＥの酸化分解を制限するのに十分な濃度の二酸化炭素の薬学的に許容される製剤を含む事前充填注射器を提供する。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬまたは約６．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、カフェインをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、浸透圧剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３０ｍＬであってもよい。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、酸化防止剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、モノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、注射器に動作可能に取り付けられるカートリッジに貯蔵される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤を収容するカートリッジの体積は、約３．０ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤のｐＨは、約２．５～約４．５の間である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は防腐剤をさらに含む。
一部の態様では、防腐剤は、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である。一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、防腐剤は、１種または複数種のパラベンの組成物である。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はプロピルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。
一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
メシル酸ＤＨＥ製剤
本開示はまた、メシル酸ＤＨＥ、薬学的に許容されるアルコール、カフェイン、クレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素および浸透圧剤を含む、薬学的に許容される製剤を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、プロピレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される薬学的に許容されるアルコールを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の薬学的に許容されるアルコールを含む。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールはエタノールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬのクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、モノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるシクロデキストリンを含む。
一部の態様では、注射器は、薬学的に許容される製剤を含む。
一部の態様では、注射器は、約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、注射器は、約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３０ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、薬学的に許容される製剤の分量を分配する注射器に動作可能に取り付けられてもよい、約３．０ｍＬの容量を有する滅菌カートリッジ内に収容される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
処置方法
本開示はまた、患者の片頭痛または群発頭痛発作を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の薬学的に許容される製剤を投与するステップを含み、製剤が約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥ、およびメシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素を含む、方法を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、カフェインをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、浸透圧剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は防腐剤をさらに含む。
一部の態様では、防腐剤は、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である。一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、防腐剤は、１種または複数種のパラベンの組成物である。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はプロピルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。
一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に皮下投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に筋肉内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に静脈内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤が事前にロードされた注射器から薬学的に許容される製剤を患者に投与するステップを含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．１～約０．３ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
事前充填注射器の製造方法
本開示はさらに、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥ、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの薬学的に許容されるアルコール、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェイン、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬのクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）、および浸透圧剤を含む薬学的に許容される製剤を含む、事前充填注射器を製造する方法であって；薬学的に許容される製剤を、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素でスパージするステップ；滅菌カートリッジに薬学的に許容される製剤をロードするステップ；ならびに薬学的に許容される製剤を含む滅菌カートリッジを注射器に動作可能に取り付けるステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールは、プロピレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールはエタノールである。
一部の態様では、カートリッジは約３．０ｍＬの容量を有する。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるシクロデキストリンを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。一部の態様では、モノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．１ｍＬ～約３．０ｍＬの体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
発明の詳細な説明
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本出願が優先する。文脈によって別段要求されない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含む。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および他の参考文献は、各個々の刊行物または特許出願が参照によって組み込まれることが具体的にかつ個々に示されるかのように、それらの全体があらゆる目的で参照によって組み込まれる。
本明細書に記載されるものと同様または同等の方法および材料が本開示の実施または試験で使用されてもよいが、好適な方法および材料が以下に記載される。材料、方法および例は例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本開示の他の特徴および利点は、詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
本開示をさらに定義するために、以下の用語および定義が提供される。
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明示的に別段指示されない限り、複数の指示対象を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに用語「１または複数」、および「少なくとも１つの」は、本明細書で互換的に使用することができる。ある特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「単一」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２もしくはそれよりも多い」または「複数」を含む。
用語「約」は、本明細書において、およそ、大体、周辺、またはその領域内を意味するために使用される。用語「約」が数値範囲とともに使用される場合、記載された数値の上および下に境界を広げることによってその範囲を変更する。一般に、用語「約」は、本明細書において、記述された値の上および下の数値を上または下に１０パーセントの変動分だけ（より高くまたはより低く）変更するために使用される。
本明細書で使用される場合、「および／または」という用語は、２つの指定された特徴または構成成分のそれぞれが他方の有無にかかわらず具体的に開示されると解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、次の態様：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）のそれぞれを包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、製剤および／または剤形を指す。
用語「賦形剤」は、それ自体治療剤ではないが、活性治療剤を被験体に送達するために組成物中で使用されうる、あるいは活性治療剤と組み合わされて（例えば、医薬組成物を生成し）、その取扱いもしくは貯蔵特性を改善する、または組成物の投薬単位の形成（例えば、その後必要に応じてパッチに組み込まれてもよいヒドロゲルの形成）を許容するもしくは容易にすることができる任意の物質を指す。賦形剤として、これらに限定されないが、溶媒、浸透増強剤、湿潤剤、酸化防止剤、滑沢剤、軟化剤、組成物の外観または質感を改善するために添加される物質、およびヒドロゲルを形成するために使用される物質が挙げられる。任意のそのような賦形剤が本開示に従って任意の剤形で使用されてよい。前述のクラスの賦形剤は、網羅的であることを意図せず、当業者が賦形剤のさらなる種類および組合せを使用して薬物の送達に所望される目標を達成できることを認識するように、単なる例示である。賦形剤は、不活性物質、作用のない物質および／または医学的に活性でない物質であってよい。賦形剤は、様々な目的を果たすことができる。当業者は、慣用的な実験によって、かついかなる過度の負担も伴わずに、特定の所望の特性に関して１種または複数種の賦形剤を選択することができる。使用される各賦形剤の量は、当技術分野で従来的な範囲内で変動してもよい。剤形を製剤化するために使用できる技術および賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ （２００９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００５）に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「有効量」または「医薬有効量」または「治療有効量」は、必要なまたは所望される治療応答を引き出すのに十分な薬物または医薬活性物質の量または分量、あるいは言い換えると、患者に投与した場合に認識できる生物学的応答を引き出すのに十分な量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「単位剤形」または「単位用量組成物」は、治療化合物の分量を収容するデバイスを指し、前記分量は、１つまたは複数の所定の単位が単一の治療投与として提供されうるようなものである。
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｍａｘ」は、薬物の投与後の薬物の最大血漿濃度を指す。
本明細書で使用される場合、用語「Ｔｍａｘ」は、薬物の投与後に最大血漿濃度Ｃｍａｘに達するのに必要な時間を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ」は、薬物の投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ０－ｔ」は、時間ゼロから最終測定可能濃度（Ｃｔ）の時間までの薬物濃度－時間曲線下面積を指す。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＵＣ０－∞」は、時間ゼロから無限大までの薬物濃度－時間曲線下面積を指す。
本明細書で使用される場合、用語「定常状態」は、系に到達する薬物の量が系を出る薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、患者の身体は、薬物が血流への吸収によって患者の系に利用可能になるのとほぼ同じ速度で薬物を排出する。
用語「平均」は、患者集団の平均値を指す。例えば、「平均Ｃｍａｘ」は、患者集団における薬物の最大血漿濃度の平均を指す。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」は、治療目的のために被験体に組成物を投与することを指す。
用語「血清濃度」は一般に、タンパク質に結合したおよび非結合の両方の循環中の薬物または他の化合物の量を指し、後者は一般に、治療活性画分に相当する。
用語「生物学的利用能」は一般に、活性成分が薬物製品から吸収され、作用部位で利用可能になる速度および程度を指す。
「生物学的同等性」は、薬物の２つの独自の調製物の予想されるｉｎ ｖｉｖｏでの生物学的同等性を評価するために一般に使用される、薬物動態における用語である。２つの医薬製品は、それらが薬学的に同等であり、同じモル用量での投与後のそれらの生物学的利用能（利用能の速度および程度）が、それらの効果が有効性と安全性の両方に関して本質的に同じであると予想できる程度まで類似している場合、生物学的同等である。
本明細書で使用される場合、用語「安定な」は、密封容器中４０℃で１８ヶ月またはそれより長期の貯蔵後に実質的に変化しない１種または複数種の特徴によって特徴付けられる組成物を指し、実質的に変化しない１種または複数種の特徴は、医薬組成物中のＤＨＥの濃度；および医薬組成物中の１種または複数種の不純物（例えば、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび／または不純物Ｅ）の濃度からなる群から選択される。一部の態様では、本明細書に記載される薬学的に許容される製剤は、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間安定である。
用語「実質的に含まない」は、組成物が特定の構成成分（例えば、Ｉｍｐ－Ａ、Ｉｍｐ－Ｂ、Ｉｍｐ－Ｃ、Ｉｍｐ－ＤまたはＩｍｐ－Ｅ）を０．１％ｗ／ｗ、０．２％ｗ／ｗ、０．３％ｗ／ｗ、０．４％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ、０．８％ｗ／ｗ、０．９％ｗ／ｗ、１．０％ｗ／ｗ、１．１％ｗ／ｗ、１．２％ｗ／ｗ、１．３％ｗ／ｗ、１．４％ｗ／ｗ、１．５％ｗ／ｗ、１．６％ｗ／ｗ、１．７％ｗ／ｗ、１．８％ｗ／ｗ、１．９％ｗ／ｗ、または２．０％ｗ／ｗ未満有することを指す。
本明細書で使用される場合、用語「注射器」は、個体が医薬製剤などの製剤を自身に投与することができる装置を指す。一部の態様では、注射器は単回用量を送達する。一部の態様では、注射器は様々な体積のＤＨＥ製剤を送達するように調整可能である。一部の態様では、複数の注射剤が同じ注射器から分配されてもよい。他の態様では、注射器の一部もしくはすべてが使い捨て可能および／または再使用可能である。一部の態様では、注射器の一部またはすべてが不透明であり、さらなる特定の実施形態では、不透明な注射器の少なくとも一部が医薬製剤を収容する部分である。注射器は、代替的な態様において医薬製剤とは別に供給されてもよい。注射器は、インサート、カートリッジ、バイアルなどの、医薬製剤を入れ替えるための交換可能なベッセルを含んでもよい。そのような交換可能なベッセルは、例えばガラスまたはプラスチックであってよい。注射器は、自動注射器、ペン注射器、無針注射器または医薬製剤の送達に好適な任意の他の注射デバイスであってよいことが当業者によって理解される。
用語「ＤＨＥ」は、ジヒドロエルゴタミンを指す。ＤＨＥは、（５’α）－９，１０－ジヒドロ－１２’－ヒドロキシ－２’－メチル－５’－（フェニルメチル）－エルゴタマン－３’，６’，１８－トリオンとしても公知である。ＤＨＥは、以下の化学構造：
Figure 2023507890000001
 を有する。
用語「メシル酸ＤＨＥ」は、ジヒドロエルゴタミンのメシル酸塩を指す。メシル酸ＤＨＥは、エルゴタマン－３’，６’，１９－トリオン，９，１０－ジヒドロ－１２’－ヒドロキシ－２’－メチル－５’－（フェニルメチル）－，（５’α）－，モノメタン－スルホネートとして化学的に公知である。その分子量は６７９．７８であり、その実験式はＣ３３Ｈ３７Ｎ５Ｏ５・ＣＨ４Ｏ３Ｓである。メシル酸ＤＨＥは、以下の化学構造：
Figure 2023507890000002
 を有する。
用語「不純物Ａ」および「Ｉｍｐ－Ａ」は、以下の構造：
Figure 2023507890000003
 を有する化学物質を指す。
用語「不純物Ｂ」および「Ｉｍｐ－Ｂ」は、以下の構造：
Figure 2023507890000004
 を有する化学物質を指す。
用語「不純物Ｃ」および「Ｉｍｐ－Ｃ」は、以下の構造：
Figure 2023507890000005
 を有する化学物質を指す。
用語「不純物Ｄ」および「Ｉｍｐ－Ｄ」は、以下の構造：
Figure 2023507890000006
 を有する化学物質を指す。
用語「不純物Ｅ」および「Ｉｍｐ－Ｅ」は、以下の構造：
Figure 2023507890000007
 を有する化学物質を指す。
用語「注射用水」（「ＷＦＩ」）は、「注射用水」のためのＵ．Ｓ．Ｐ．要件（または外国の同等物）を満たす水を指す。これらの要件は、１ｍＬあたり０．２５Ｕ．Ｓ．Ｐ．ＥＵ以下の細菌内毒素、＜５００十億分率（ｐｐｂ）の全有機炭素（ＴＯＣ）含有量および１．３μＳ／ｃｍの導電率を含む。注射用水はまた、Ｕ．Ｓ．Ｐ．注射用水の要件を満たす公定および非公定の水の分類を含む。例として、「低内毒素Ｕ．Ｓ．Ｐ．精製水」および「ＷＦＩ品質水」と標識または市販される水が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「浸透圧剤」は、水を吸い込むことができ、それによって隣接する半透過性バリアを横切って浸透圧勾配を確立することができる化合物を指す。浸透圧剤は、「オスモゲン」または「オスマジェント」とも称される。浸透圧剤として、これらに限定されないが、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、デキストロースおよびトレハロースが挙げられる。
事前充填メシル酸ＤＨＥ注射器
本開示は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約９．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥおよびＤＨＥの酸化分解を制限するのに十分な濃度の二酸化炭素の薬学的に許容される製剤を含む事前充填注射器を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬまたは約６．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメシル酸ＤＨＥの濃度は、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、カフェインをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬまたは約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤は、浸透圧剤を含む。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、デキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、グリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、マンニトールである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、スクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、注射１回あたり約０．０５ｍＬ～約０．５ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、注射１回あたり約０．１ｍＬ～約０．４ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、注射１回あたり約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３０ｍＬであってもよい。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、注射１回あたり約０．１３ｍＬ～約０．２７ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器から分配される体積は、注射１回あたり約０．１５ｍＬ～約０．２５ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メチオニンである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、クエン酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、チオ尿素である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は防腐剤をさらに含む。
一部の態様では、防腐剤は、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である。一部の態様では、防腐剤はｏ－クレゾールである。一部の態様では、防腐剤はｐ－クレゾールである。
一部の態様では、防腐剤はｍ－クレゾールである。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、防腐剤は、１種または複数種のパラベンの組成物である。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はプロピルパラベンを含む。一部の態様では、１種または複数種のパラベンの組成物はメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、注射器に動作可能に取り付けられるカートリッジに貯蔵される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤を収容するカートリッジの容量は、約３．０ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤のｐＨは、約２．５～約４．５の間である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤のｐＨは、ある分量の緩衝剤として二酸化炭素を添加することにより、標的範囲に調整される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素でスパージされる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化を遅らせるのに十分な濃度で滅菌カートリッジ内に収容される。
一部の態様では、事前充填注射器によって分配される体積は調整可能である。
一部の態様では、事前充填注射器によって分配される体積は調整可能ではない。
一部の態様では、同じ注射器が、事前充填注射器内に収容された薬学的に許容される製剤の体積が枯渇するまで、ある分量の薬学的に許容される製剤を複数回分配することができる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、注射器に動作可能に取り付けられるカートリッジに貯蔵される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤を収容するカートリッジは、使い捨て可能である。
一部の態様では、カートリッジは、薬学的に許容される製剤がロードされる前に滅菌される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤を収容し、注射器に動作可能に取り付けられる第１のカートリッジは、注射器が第２のカートリッジの内容物を分配するように、第２のカートリッジと交換されてもよい。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤の調製は、メタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを用いて、薬学的に許容される製剤を約２．５～約４．５の標的ｐＨに調整することを含む。
一部の態様では、事前充填注射器は固定用量ペン注射器である。
一部の態様では、事前充填注射器は固定用量無針ペン注射器である。
一部の態様では、事前充填注射器は、調整可能な分配体積を含むペン注射器である。
一部の態様では、事前充填注射器は、調整可能な分配体積を含む無針ペン注射器である。
一部の態様では、事前充填注射器は、カートリッジあたり約１０回分の注射剤を分配できる。
一部の態様では、本開示の製剤は、皮下、静脈内、皮内または筋肉内投与（例えば、注射または注入による）と適合性である。
一部の態様では、本開示の薬学的に許容される製剤は、任意の好適なデバイスを使用する注射によって投与される。例えば、本開示の薬学的に許容される製剤は、シリンジ、ペン注射デバイスまたは自動注射器に配置されてもよい。一般的な注射器は、単純な手動シリンジシステムから自動注射器の範囲に及ぶ。手動シリンジシステムは、バレルおよびプランジャーならびに適切なサイズの針を含むシリンジを含む。そのような単純なシリンジは、例えば、事前充填カートリッジを受容するように適応されてもよく、シリンジにロードされる薬物製剤とともに包装されてもよく、またはバイアルとともに使用されてもよい。メシル酸ＤＨＥなどの製剤化された薬物が調製されてもよく、例えば単回用量または複数用量容器でありうるアンプル、事前充填カートリッジ、シリンジまたはバイアルに充填されてもよい。
一部の態様では、注射器は、複数用量注射器ポンプまたは複数用量注射器である。製剤は、ＤＨＥ製剤を送達するために、製剤が注射器の作動時に針から容易に流出できるような様式で注射器に提供される。好適な注射器として、これらに限定されないが、Ｂｅｃｔｏｎ－Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｓｗｅｄｉｓｈ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ（ＳＨＬ Ｇｒｏｕｐ）、ＹｐｓｏＭｅｄ Ａｇなどによって製造されるペン注射器および自動注射器が挙げられる。
一部の態様では、本開示の薬学的に許容される製剤は、投与の準備ができた状態でバイアル、カートリッジまたは事前充填シリンジに提供される。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しないＤＨＥの量によって決定して安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しない１種または複数種の不純物の量によって決定して安定である。
一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｂを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｃを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｄを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｅを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａ～Ｅを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
メシル酸ＤＨＥ製剤
本開示はまた、メシル酸ＤＨＥ、薬学的に許容されるアルコール、カフェイン、クレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素および浸透圧剤を含む、薬学的に許容される製剤を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約９．０ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．５ｍｇ／ｍＬまたは約６．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、薬学的に許容されるアルコールを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、プロピレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される薬学的に許容されるアルコールを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの濃度の薬学的に許容されるアルコールを含む。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールはエタノールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェインを含む。一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬまたは約１５ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬの濃度のカフェインを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬのクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬのクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬまたは約３．０ｍｇ／ｍＬの濃度のクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１．２５ｍｇ／ｍＬ～約２．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度のクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、二酸化炭素の選択された濃度を達成するために、二酸化炭素でスパージされる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、浸透圧剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、デキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤はグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、マンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、スクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メチオニンである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、クエン酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤はチオ尿素である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるシクロデキストリンを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、γ－シクロデキストリンである。
一部の態様では、注射器は、薬学的に許容される製剤を含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、注射器から分配されてもよい。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は注射器から分配されてもよく、注射器は自動注射器である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は注射器から分配されてもよく、注射器はペン注射器である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は注射器から分配されてもよく、注射器は無針注射器である。
一部の態様では、注射器は、約０．０５ｍＬ～約０．５ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、注射器は、約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、注射器は、約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、注射器は、約０．１８ｍＬ～約０．２７ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、注射器は、約０．１５ｍＬ～約０．２５ｍＬの薬学的に許容される製剤を分配するように調整されてもよい。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、薬学的に許容される製剤の分量を分配する注射器に動作可能に取り付けられてもよい、約３．０ｍＬの容量を有する滅菌カートリッジ内に収容される。
一部の態様では、事前充填注射器は、薬学的に許容される製剤を含むカートリッジを含む。
一部の態様では、注射器は、カートリッジあたり約１０回分の注射剤を分配できる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤の調製は、メタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを用いて、薬学的に許容される製剤を約２．５～約４．５の標的ｐＨに調整することを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しないＤＨＥの量によって決定して安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しない１種または複数種の不純物の量によって決定して安定である。
一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｂを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｃを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｄを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｅを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａ～Ｅを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
処置方法
本開示はまた、患者の頭部痛を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の薬学的に許容される製剤を投与するステップを含み、製剤が約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ＤＨＥ、およびメシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素を含む、方法を提供する。
一部の態様では、処置される頭部痛は群発頭痛発作である。
一部の態様では、処置される頭部痛は片頭痛である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、カフェインをさらに含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬまたは約１５ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約６ｍｇ／ｍＬ～約１４ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のカフェインは、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、浸透圧剤をさらに含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤を含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、デキストロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、グリセリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、マンニトールである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、スクロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メチオニンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のモノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ，約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のメタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、クエン酸ナトリウムである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤中のクエン酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中の酸化防止剤は、チオ尿素である。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤中のシクロデキストリンは、γ－シクロデキストリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は防腐剤をさらに含む。
一部の態様では、防腐剤は、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である。一部の態様では、防腐剤はｏ－クレゾールである。一部の態様では、防腐剤はｐ－クレゾールである。
一部の態様では、防腐剤はｍ－クレゾールである。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ｍ－クレゾールは約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、防腐剤はベンジルアルコールである。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一部の態様では、ベンジルアルコールは、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しないＤＨＥの量によって決定して安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しない１種または複数種の不純物の量によって決定して安定である。
一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｂを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｃを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｄを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｅを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に皮下投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に筋肉内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に静脈内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤が事前にロードされた注射器から薬学的に許容される製剤を患者に投与するステップを含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．０５ｍＬ～約０．５ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３０ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップを含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．１３～約０．２７ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、約０．１５～約０．２５ｍＬの薬学的に許容される製剤を投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、頭部痛を取り除くまたは低減するのに十分な分量で投与される。
一部の態様では、処置方法は、患者によって経験される頭痛または片頭痛の重症度、継続時間または発生を低減する。
一部の態様では、処置方法は、頭部痛の開始前に実施される。
一部の態様では、処置方法は、頭部痛のエピソードの最も重度の症状の前に実施される。
一部の態様では、処置方法は、頭部痛の新たに出現するエピソードの重症度を低減する。
一部の態様では、処置方法は、頭部痛の開始を予防する。
一部の態様では、処置方法の薬学的に許容される製剤は、二酸化炭素の選択された濃度を達成するために、二酸化炭素でスパージされる。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に皮下投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に筋肉内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を患者に静脈内投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、処置方法は、薬学的に許容される製剤を含む注射器から薬学的に許容される製剤を患者に投与するステップをさらに含む。
一部の態様では、注射器は、カートリッジあたり約１０回分の注射剤を分配できる。
一部の態様では、処置方法は、同じ分、時間、日、週または月内で複数回注射することを含む。
一部の態様では、処置方法に好適な患者は、非ヒト動物である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は哺乳動物である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、非霊長類、例えばウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、または霊長類、例えばカニクイザルである。一部の態様では、処置方法に好適な患者はヒトである。一部の態様では、処置方法に好適な患者はヒトの男性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、５０歳またはそれより高齢のヒトの男性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者はヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、５０歳またはそれより高齢のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、閉経前のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、閉経前後のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、閉経期のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、閉経後のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、妊娠中のヒトの女性である。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、前兆を伴う片頭痛を患うヒトである。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、前兆を伴わない片頭痛を患うヒトである。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、群発頭痛を患うヒトである。一部の態様では、処置方法に好適な患者は、少なくとも部分的に頭部痛を呈する、診断された障害を有するヒトである。
一部の態様では、処置方法に好適な患者は、約５歳またはそれより若い子供である。
一部の態様では、処置方法に好適な患者は、約６歳から約１２歳の子供である。
一部の態様では、処置方法に好適な患者は、約１３歳から約１７歳の青年である。
一部の態様では、処置方法に好適な患者は、約１８歳またはそれより高齢の成人である。一部の態様では、１８歳またはそれより高齢の患者に皮下投与されるメシル酸ＤＨＥの量は、注射１回あたり約１ｍｇである。
一部の態様では、１８歳またはそれより高齢の患者に投与されるメシル酸ＤＨＥの量は、２４時間の期間あたり約３ｍｇの筋肉内注射、または２４時間の期間あたり約２ｍｇの静脈内注射、または１週間あたり約６ｍｇの任意の投与経路を超えない。
一部の態様では、６～１２歳の患者は、必要に応じて、約８時間ごとに約３分間にわたり、メシル酸ＤＨＥの約１ｍｇの静脈内投与を受けることができる。
一部の態様では、１３～１７歳の患者は、必要に応じて、約８時間ごとに約３分間にわたり、メシル酸ＤＨＥの約１ｍｇの静脈内投与を受けることができる。
一部の態様では、投与される用量は、体重約２５ｋｇ未満または１０歳未満の患者に対して８時間ごとに約０．５ｍｇだけ減少される。
一部の態様では、６～１２歳の患者、または１３～１７歳の患者、または体重約２５ｋｇ未満の患者、または１０歳未満の患者は、１時間あたり約１ｍｇ以下の静脈内ＤＨＥを受ける。
一部の態様では、高齢者を含む１８歳またはそれより高齢の患者は、２４時間の期間あたり約３ｍｇの筋肉内投与を超えないように、投薬あたり約１ｍｇ以下のメシル酸ＤＨＥを受ける。一部の態様では、高齢者を含む１８歳またはそれより高齢の患者は、２４時間の期間あたり約２ｍｇの静脈内投与を超えないように、投薬あたり約１ｍｇ以下のＤＨＥを受ける。一部の態様では、高齢者を含む１８歳またはそれより高齢の患者は、筋肉内または静脈内投与によって１週間あたり約６ｍｇ以下のメシル酸ＤＨＥを受ける。
一部の態様では、６～１２歳の患者または１３～１７歳の患者は、２４時間の期間あたり２回の投薬を超えず、１週間あたり約１ｍｇを超えないように、筋肉内投薬あたり約０．５ｍｇ以下のメシル酸ＤＨＥを受ける。一部の態様では、６～１２歳の患者または１３～１７歳の患者は、２４時間の期間あたり２回の投薬を超えず、１週間あたり約１ｍｇを超えないように、静脈内投薬あたり約０．２５ｍｇ以下のメシル酸ＤＨＥを受ける。
さらなる態様では、ＤＨＥ製剤は、非経口経路によって投与されてもよい。本明細書で使用される場合、用語「非経口」は、消化管を迂回する経路を含む。特に、本明細書に開示される医薬組成物は、例えばこれらに限定されないが、静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下または腹腔内投与されてもよい。
遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液が、好適にはヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と混合され、水中で調製されてもよい。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中または油中で調製されてもよい。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を予防するための防腐剤を含有する。注射用使用に好適な医薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射溶液もしくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む（参照によりその全体が本明細書に詳細に組み込まれる米国特許第５，４６６，４６８号）。いずれの場合でも、形態は滅菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流体でなければならない。形態は、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（すなわち、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物および／または植物油を含有する溶媒もしくは分散媒であってもよい。適正な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持されうる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射組成物の吸収の延長は、組成物中での吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
水性溶液中での非経口投与のために、例えば、溶液は、必要な場合は適切に緩衝化されるべきであり、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水またはグルコースを用いて等張性にされるべきである。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与にとりわけ好適である。これに関連して、利用することができる滅菌水性媒体は、本開示に鑑みて当業者に公知である。例えば、１回の投薬量は、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液中に溶解されることができ、かつ１０００ｍｌの皮下注入液に添加されるか、または注入の提案部位に注射されるかのいずれかであってよい（例えば、”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” １５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ １０３５－１０３８ ａｎｄ １５７０－１５８０を参照されたい）。処置される被験体の状態に依存して、投薬量のある程度の変動が必然的に生じる。投与の責任者は、いずれの場合でも、個々の被験体に適切な用量を決定する。さらに、ヒト投与のために、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ標準によって要求される滅菌性、発熱性、一般的安全性および純度の標準に適合すべきである。
滅菌注射溶液は、適切な溶媒中に、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙された種々の他の成分とともに組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、種々の滅菌活性成分を、基本分散媒および上記に列挙されるものからの他の必要とされる成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、時前に濾過滅菌した、活性成分と任意のさらなる所望の成分の溶液から、この活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥および凍結乾燥技術である。粉末化組成物は、安定化剤を伴ってまたは伴わずに、例えば、水または生理食塩水溶液などの液体担体と組み合わされる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、頭部痛を取り除くまたは低減するのに十分な分量で投与される。一部の態様では、処置方法は、患者によって経験される頭痛または片頭痛の重症度、継続時間または発生を低減する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤の調製は、メタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを用いて、薬学的に許容される製剤を約２．５～約４．５の標的ｐＨに調整することを含む。
事前充填注射器の製造方法
本開示はさらに、約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥ、約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの薬学的に許容されるアルコール、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェイン、約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬのクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）、および浸透圧剤を含む薬学的に許容される製剤を含む、事前充填注射器を製造する方法であって；薬学的に許容される製剤を、メシル酸ＤＨＥの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素でスパージするステップ；滅菌カートリッジに薬学的に許容される製剤をロードするステップ；ならびに薬学的に許容される製剤を含む滅菌カートリッジを注射器に動作可能に取り付けるステップを含む、方法を提供する。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールは、プロピレングリコール、エタノールおよびポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される。
一部の態様では、薬学的に許容されるアルコールはエタノールである。
一部の態様では、カートリッジは約３．０ｍＬの容量を有する。
一部の態様では、浸透圧剤はデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、グリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約３ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである。
一部の態様では、浸透圧剤は、マンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬまたは約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである。
一部の態様では、事前充填注射器中の薬学的に許容される製剤中の浸透圧剤は、スクロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約４ｍｇ／ｍＬ～約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、浸透圧剤は、約６ｍｇ／ｍＬ～約１６ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、シクロデキストリンをさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択されるシクロデキストリンを含む。
一部の態様では、シクロデキストリンは２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、シクロデキストリンはＯ－メチル－β－シクロデキストリンである。
一部の態様では、シクロデキストリンはγ－シクロデキストリンである。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、酸化防止剤をさらに含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される酸化防止剤を含む。
一部の態様では、酸化防止剤はメチオニンである。一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、メチオニンの濃度は、約１．５ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬまたは約５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、酸化防止剤は、モノチオグリセロールである。一部の態様では、モノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬである。一部の態様では、モノチオグリセロールの濃度は、約２ｍｇ／ｍＬ、約２．１ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．３ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．７ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約２．９ｍｇ／ｍＬまたは約３ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、化防止剤は、重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウムである。
一部の態様では、酸化防止剤は、クエン酸ナトリウムである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ、約０．６ｍｇ／ｍＬ、約０．８ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．２ｍｇ／ｍＬ、約１．４ｍｇ／ｍＬ、約１．６ｍｇ／ｍＬ、約１．８ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．２ｍｇ／ｍＬ、約２．４ｍｇ／ｍＬ、約２．６ｍｇ／ｍＬ、約２．８ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．２ｍｇ／ｍＬ、約３．４ｍｇ／ｍＬ、約３．６ｍｇ／ｍＬ、約３．８ｍｇ／ｍＬまたは約４．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、クエン酸ナトリウムの濃度は、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
一部の態様では、酸化防止剤は、チオ尿素である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しないＤＨＥの量によって決定して安定である。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、密封バイアル中４０℃で約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約２５ヶ月、約２６ヶ月、約２７ヶ月、約２８ヶ月、約２９ヶ月、約３０ヶ月、約３１ヶ月、約３２ヶ月、約３３ヶ月、約３４ヶ月、約３５ヶ月、または約３６ヶ月の期間の貯蔵後に実質的に変化しない１種または複数種の不純物の量によって決定して安定である。
一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｂを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｃを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｄを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ｅを含む。一部の態様では、１種または複数種の不純物は不純物Ａ～Ｅを含む。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤は、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｄおよび不純物Ｅからなる群から選択される不純物のうちの１種または複数種を実質的に含まない。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が選択可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．０５ｍＬ～約０．５ｍＬ体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬの体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．１０ｍＬ、約０．１５ｍＬ、約０．２０ｍＬ、約０．２５ｍＬまたは約０．３０ｍＬの体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．１８ｍＬ～約０．２７ｍＬの体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、注射器の製造方法は、注射器から分配される体積が約０．１５ｍＬ～約０．２５ｍＬの体積に調整可能であるように、調整可能な投入機構を注射器内に含めることを含む。
一部の態様では、事前充填注射器は、カートリッジあたり約１０回分の注射剤を分配できる。
一部の態様では、事前充填注射器は、カートリッジあたり約１回分、約２回分、約３回分、約４回分、約５回分、約６回分、約７回分、約８回分、約９回分、約１０回分、約１１回分、約１２回分、約１３回分、約１４回分または約１５回分の注射剤を分配できる。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤の調製は、メタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを用いて、薬学的に許容される製剤を約２．５～約４．５の標的ｐＨに調整することを含む。
一部の態様では、本明細書における注射器は、作動（例えば、ボタンの押圧）時にシリンジ針が自動的に挿入され、対象のＤＨＥ製剤が選択された用量で送達される注射器と理解されてもよい。
一部の態様では、注射器は、ばね付勢されたデバイスである。
一部の態様では、注射器は無針デバイスである。
一部の態様では、注射器は、使用者によって注射器から取り外されて、第２の使い捨て可能針と交換されてもよい第１の使い捨て可能針を含む。
一部の態様では、注射の完了後、注射器は、特定の用量が送達されたことを確認するための表示を使用者に提供してもよい。そのような文脈では、本明細書における注射器は、針を使用せずに、皮膚を通して液体用量のジェットを推進させる加圧ガスのシリンダーを含むガスジェット注射器を含んでもよい。
一部の態様では、本明細書における注射器の内容物は、１～５０ｍｇの他の賦形剤（薬物の活性に対して不活性の成分）などの必要に応じた他の構成成分を比較的少量で含んでもよい。
一部の態様では、賦形剤は、注射器に使用された場合にＤＨＥ製剤の流動およびその安定性を改善するために組み込まれてもよい。
処置される状態
本開示は、緊張性頭痛、片頭痛および群発頭痛を含む一次性頭痛；脳震盪後頭痛、物質乱用に伴う頭痛、薬または他の化学物質過剰摂取に伴う頭痛、脱水によって生じる頭痛、歯または脳感染に由来する頭痛、および根本的な頭頸部損傷に伴う頭痛などの外傷性頭痛を含む二次性頭痛；ならびに三叉神経痛を含む脳神経痛によって生じる頭部痛の重症度を低減する、予防するまたは取り除く方法に関する。処置されてもよい頭痛の種類として、突発性の一次性緊張性頭痛、慢性の一次性緊張性頭痛、一次性筋収縮頭痛、前兆を伴う一次性片頭痛、前兆を伴わない一次性片頭痛、一次性群発頭痛、一次性発作性片側頭痛、一次性咳嗽性頭痛、一次性穿刺様頭痛、性交に伴う一次性頭痛、一次性雷鳴頭痛、睡眠時頭痛、持続性片側頭痛、新規発症持続性連日性頭痛、労作、三叉神経痛および他の脳神経炎症に由来する頭痛、ならびに外傷、障害、感染、物質乱用もしくは離脱、または顔、歯、眼、耳、鼻、洞もしくは他の構造の骨の構造的問題による二次性頭痛が挙げられる。
併用療法
一部の態様では、メシル酸ＤＨＥを含む薬学的に許容される製剤は、単一の剤形または別個の剤形として、１種または複数種のさらなる治療剤と併用投与されてもよい。
一部の態様では、別個の剤形として投与される場合、メシル酸ＤＨＥは、１種または複数種のさらなる治療剤の投与の前、並行してまたは後に投与されてもよい。一部の実施形態では、別個の剤形として投与される場合、１種または複数種のさらなる治療剤の１または複数の用量は、メシル酸ＤＨＥの前に投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、メシル酸ＤＨＥと１種または複数種のさらなる治療剤との「併用」投与は、当業者に理解されるように、薬剤の同時または逐次投与だけでなく、単一の処置サイクル中の薬剤の投与も指す。
一部の態様では、１種または複数種のさらなる治療剤は、ヘパリンまたは局所麻酔薬であってもよい。
一部の態様では、メシル酸ＤＨＥを含む薬学的に許容される製剤は、ヘパリンまたはその薬学的に許容される塩であってもよい抗凝固薬をさらに含みうる。
一部の態様では、メシル酸ＤＨＥを含む薬学的に許容される製剤は、リドカインまたはその薬学的に許容される塩であってもよい局所麻酔薬をさらに含みうる。
薬物動態
一部の態様では、ＤＨＥは、メシル酸ＤＨＥの薬学的に許容される製剤の投与後のある時点で、約９０％～約９３％が血漿タンパク質に結合する。
一部の態様では、ＤＨＥの分布容積は、約８００リットルである。
一部の態様では、ＤＨＥは肝臓で代謝され、代謝産物８’－β－ヒドロキシジヒドロエルゴタミンおよびジヒドロリセルグ酸アミドを生成する。一部の態様では、これらの代謝産物は、それぞれ８’－β－ヒドロキシジヒドロエルゴタミンのカルボン酸誘導体およびジヒドロリセルグ酸にさらに代謝される。
一部の態様では、ＤＨＥの用量の約１０％が腎臓によって排出される。一部の態様では、ＤＨＥの用量の約９０％が胆汁糞便経路によって排出される。
一部の態様では、ＤＨＥの全身クリアランスは約１．５Ｌ／分である。
一部の態様では、筋肉内投与されるＤＨＥの約６～７％が尿中に排出される。
一部の態様では、任意の経路によって投与されるＤＨＥの腎クリアランスの速度は、約０．１Ｌ／分である。
一部の態様では、メシル酸ＤＨＥを含む薬学的に許容される製剤による静脈内処置の約５分以内に疼痛緩和が観察される。
一部の態様では、メシル酸ＤＨＥを含む薬学的に許容される製剤による筋肉内処置の約１５～約３０分後以内に疼痛緩和が観察される。一部の態様では、筋肉内送達は、約３～約４時間にわたって疼痛緩和をもたらす。
一部の態様では、ＤＨＥのピーク血漿濃度は、メシル酸ＤＨＥの薬学的に許容される製剤の皮下投与の約３０～約６０分後以内に達する。
一部の態様では、薬学的に許容される製剤の筋肉内または静脈内投与後の血漿ＤＨＥの低下は多指数関数的であり、終末相半減期は約９時間である。
一部の態様では、処置方法は、約９時間の頭部痛の緩和をもたらす。一部の態様では、処置方法は、約０．５時間、約１．０時間、約１．５時間、約２．０時間、約２．５時間、約３．０時間、約３．５時間、約４．０時間、約４．５時間、約５．０時間、約５．５時間、約６．０時間、約６．５時間、約７．０時間、約７．５時間、約８．０時間、約８．５時間、約９．０時間、約９．５時間、約１０．０時間、約１０．５時間、約１１．０時間、約１１．５時間、約１２．０時間、約１２．５時間、約１３．０時間、約１３．５時間、約１４．０時間、約１４．５時間、約１５．０時間、約１５．５時間、約１６．０時間、約１６．５時間、約１７．０時間、約１７．５時間、約１８．０時間、約１８．５時間、約１９．０時間、約１９．５時間、約２０．０時間、約２０．５時間、約２１．０時間、約２１．５時間、約２２．０時間、約２２．５時間、約２３．０時間、約２３．５０時間または約２４．０時間にわたって疼痛の緩和をもたらす。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）と実質的に生物学的同等性である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約８０％～約１２５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約７５％～約１３０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約７０％～約１３５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約６５％～約１４０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約６０％～約１４５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｔｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＴｍａｘの約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約８０％～約１２５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約７５％～約１３０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約７０％～約１３５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約６５％～約１４０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約６０％～約１４５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均Ｃｍａｘは、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＣｍａｘの約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約８０％～約１２５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約７５％～約１３０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約７０％～約１３５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６５％～約１４０％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６０％～約１４５％である。
一部の態様では、本明細書に記載される製剤の平均ＡＵＣ０－∞は、Ｄ．Ｈ．Ｅ．４５（登録商標）のＡＵＣ０－∞の約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％または約１４５％である。以下の実施例は例示であり、特許請求される態様の範囲を制限しない。
（実施例１～６）
例示的な製剤
表１は、本開示の６種の例示的なメシル酸ＤＨＥ製剤（実施例１～６）の製剤の詳細を示す。
Figure 2023507890000008
Figure 2023507890000009
 （実施例７）
実施例１～６のメシル酸ＤＨＥ製剤を調製する方法
本開示のメシル酸ＤＨＥ製剤を調製する一般的な手順を以下の通り示す。
１．まず、ＷＦＩを好適な滅菌容器に入れる。
２．選択された分量のクレゾールの異性体（例えば、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールまたはｐ－クレゾール）をＷＦＩを含む容器に添加し、透明な溶液が得られるまで溶解する。
３．選択された分量のカフェインを添加し、混合して透明な溶液を得る。
４．選択された分量の好適な浸透圧剤を添加し、混合して透明な溶液を得る。浸透圧剤は、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロースまたはそれらの組合せからなる群から選択されてよい。
５．必要に応じて、選択された分量の酸化防止剤を添加して、混合して透明な溶液を得ることができる。酸化防止剤は、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択されてよい。
６．約２．５～４．５の標的ｐＨに到達するような量のメタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを添加する。
７．得られた溶液にある量の薬学的に許容されるアルコール（ここではエタノール；必要に応じてプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）を添加し、混合して均質な溶液を得る。
８．所望の量のＤＨＥを穏やかに混合しながらゆっくり添加し、透明な溶液を得る。
９．約２．５～４．５の標的ｐＨに到達するように、ある量のメタンスルホン酸、二酸化炭素および／または水酸化ナトリウムを再び添加する。
１０．得られた溶液にＷＦＩを添加し、ＤＨＥの所望の最終濃度を得る。
１１．得られた溶液を、事前滅菌されたベッセル中に無菌濾過する。
１２．滅菌溶液を、二酸化炭素および／または窒素を含む不活性雰囲気下で滅菌カートリッジに入れる。
（実施例８）
溶解性および安定性分析
本明細書のこの実施例は、ＤＨＥを含む製剤の分析および不純物含有量の分析について記載する。別段詳細に指示されない限り、分析は、表２～４のパラメーターに従ってＨＰＬＣによって実行した。
Figure 2023507890000010
Figure 2023507890000011
表３および４の移動相Ａは、ｏ－リン酸を用いてｐＨを２．０に調整した、１０００ｍＬの精製水中２．７５ｇの１－ヘプタンスルホン酸ナトリウムを含有する。表３および４中の移動相Ｂは、８００ｍＬのアセトニトリルと混合された２００ｍＬの移動相Ａを含有する。
Figure 2023507890000012
非経口注射に好適な溶媒を選択し、各溶媒（表５）中５ｍｇ／ｍＬのメシル酸ＤＨＥの溶液を密封バイアル中４０℃で貯蔵した。１週間の貯蔵後、安定なＤＨＥ貯蔵と適合する溶媒を示すＤＨＥの残量を、ＨＰＬＣによって決定した。
Figure 2023507890000013
 （実施例９）
酸化防止剤および防腐剤研究
実施例８の溶解性および安定性の結果に基づき、メシル酸ＤＨＥを、酸化防止剤および防腐剤とともに特定の試験溶媒に溶解した。製剤「Ａ」、「Ｄ」および「Ｆ」（表６）を調製し、密封バイアル中４０℃で貯蔵し、２週間の貯蔵後のＤＨＥおよび不純物の量について試験した（表３）。
Figure 2023507890000014
 （実施例１０）
特定の不純物分析
実施例９の製剤Ａ、ＤおよびＦを、密封バイアル中４０℃で約１０～１４日間貯蔵した後の特定の不純物の存在についてＨＰＬＣによって分析した（表７）。
Figure 2023507890000015
 （実施例１１）
製剤Ｊ
さらなる製剤「Ｊ」を、表８に列挙される構成成分および量に従って調製した。室温で１日貯蔵した後、表８の最後の２行に示されるように、製剤ＪをＤＨＥおよび不純物について分析した。ＡＰＩ（メシル酸ＤＨＥ）の試料と比べて特定の不純物について試験することにより、表９の結果を得た。
Figure 2023507890000016
Figure 2023507890000017
Figure 2023507890000018
０．０５未満の値は有意ではない。不純物の総数が貯蔵後に変化しなかったため、不純物の開始量と最終量が同じであることが示され、これは製剤が安定であることを実証する。
（実施例１２）
さらなる防腐剤および酸化防止剤研究
さらなる製剤「Ｌ」、「Ｍ」、および「Ｎ」を表９に従って調製し、密封バイアル中４０℃で１日後、ＤＨＥおよび不純物の濃度について分析した。４０℃で１週間後および２週間後、密封バイアルでの貯蔵後に特定の不純物について分析した（表１０）。
Figure 2023507890000019
Figure 2023507890000020
 仕様限界：１．０％以下（特定の不純物、例えば不純物Ｄ）、０．５％以下（不特定の不純物）、および４．０％以下（全不純物）。
不純物は仕様限界の範囲内であり、安定性が示される。
（実施例１３）
動物研究のための製剤
表１１の製剤（「Ｐ」）を、イヌ研究で使用するために調製した。製剤ＰのＤＭＳＯを等量のプロピレングリコールで置き換え、さらなる製剤を調製した（「Ｏ」）。製剤ＯおよびＰの特定の不純物の分析を表１２に示す。
Figure 2023507890000021
Figure 2023507890000022
 （実施例１４）
動物研究
製剤Ｐを静脈内注射し、薬物動態データを作成した（表１４）。表１３の米国食品医薬品局承認の基準製品（ＰＥＲＲＩＧＯ ＣＯＭＰＡＮＹ ＰＬＣ（登録商標）によって製造された）を比較物質として使用した。
Figure 2023507890000023
Figure 2023507890000024
Figure 2023507890000025
これらのデータは、製剤Ｐが、ＰＥＲＲＩＧＯ ＣＯＭＰＡＮＹ ＰＬＣ（登録商標）によって製造された表１３の基準製品と比較して、イヌにおいて経時的に類似した平均血漿濃度を呈することを示す。
（実施例１５～２９）
さらなる安定な製剤
ＤＨＥは、ＤＭＳＯ、ベンジルアルコール、エタノール、プロピレングリコールおよびカプチゾール（ｃａｐｔｉｓｏｌ）に高度に溶解性であることが観察された。この発見、ならびに種々の溶媒、防腐剤および酸化防止剤について上記で作成された溶解性および安定性データに基づき、さらなる安定な製剤が非限定的な実施例として表１５に含まれる。非限定的な実施例として、仮想製剤が表１６および１７に含まれる。
Figure 2023507890000026
Figure 2023507890000027
Figure 2023507890000028

Claims (116)

  1. 約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ジヒドロエルゴタミン；および
    前記メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素
    を含む、薬学的に許容される製剤
    を含む事前充填注射器。
  2. 前記薬学的に許容される製剤が、カフェインをさらに含む、請求項１に記載の事前充填注射器。
  3. カフェインの濃度が約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の事前充填注射器。
  4. 前記薬学的に許容される製剤が浸透圧剤をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  5. 前記浸透圧剤が、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロースまたはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４に記載の事前充填注射器。
  6. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである、請求項５に記載の事前充填注射器。
  7. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである、請求項５に記載の事前充填注射器。
  8. 前記浸透圧剤が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである、請求項５に記載の事前充填注射器。
  9. 前記浸透圧剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである、請求項５に記載の事前充填注射器。
  10. 前記事前充填注射器から分配される前記薬学的に許容される製剤の体積が、注射１回あたり約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬに調整可能である、請求項１～９のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  11. 前記薬学的に許容される製剤が、酸化防止剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  12. 前記酸化防止剤が、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の事前充填注射器。
  13. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項１２に記載の事前充填注射器。
  14. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項１３に記載の事前充填注射器。
  15. 前記酸化防止剤が、モノチオグリセロールである、請求項１２に記載の事前充填注射器。
  16. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項１５に記載の事前充填注射器。
  17. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項１５または請求項１６に記載の事前充填注射器。
  18. 前記酸化防止剤が、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１２に記載の事前充填注射器。
  19. 前記酸化防止剤が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸ナトリウムである、請求項１２に記載の事前充填注射器。
  20. 前記薬学的に許容される製剤が、約３．０ｍＬの滅菌カートリッジ内に収容されている、請求項１～１９のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  21. 前記薬学的に許容される製剤が約２．５～約４．５のｐＨを有する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  22. 前記薬学的に許容される製剤が防腐剤をさらに含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  23. 前記防腐剤が、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である、請求項２２に記載の事前充填注射器。
  24. 前記防腐剤がｏ－クレゾールである、請求項２３に記載の事前充填注射器。
  25. 前記防腐剤がｍ－クレゾールである、請求項２３に記載の事前充填注射器。
  26. ｍ－クレゾールが約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２５に記載の事前充填注射器。
  27. ｍ－クレゾールが約１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２５または請求項２６に記載の事前充填注射器。
  28. ｍ－クレゾールが約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  29. 前記防腐剤がｐ－クレゾールである、請求項２３に記載の事前充填注射器。
  30. 前記防腐剤がベンジルアルコールである、請求項２２に記載の事前充填注射器。
  31. ベンジルアルコールが、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３０に記載の事前充填注射器。
  32. ベンジルアルコールが、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３１に記載の事前充填注射器。
  33. 前記防腐剤が、１種または複数種のパラベンの組成物である、請求項２２に記載の事前充填注射器。
  34. 前記１種または複数種のパラベンの組成物がメチルパラベンを含む、請求項３３に記載の事前充填注射器。
  35. 前記１種または複数種のパラベンの組成物がプロピルパラベンを含む、請求項３３または請求項３４に記載の事前充填注射器。
  36. 前記１種または複数種のパラベンの組成物がメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む、請求項３３～３５のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  37. 前記薬学的に許容される製剤が安定である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の事前充填注射器。
  38. 約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬのメシル酸ジヒドロエルゴタミン；
    約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの薬学的に許容されるアルコール；
    約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェイン；
    約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体；
    前記メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素；ならびに
    デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロースまたはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤
    を含む、薬学的に許容される製剤。
  39. 前記薬学的に許容されるアルコールが、プロピレングリコール、エタノールおよび薬学的に許容されるポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の薬学的に許容される製剤。
  40. 前記薬学的に許容されるアルコールがエタノールである、請求項３９に記載の薬学的に許容される製剤。
  41. 前記クレゾールの異性体がｏ－クレゾールである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  42. 前記クレゾールの異性体がｍ－クレゾールである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  43. 前記クレゾールの異性体がｐ－クレゾールである、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  44. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  45. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  46. 前記浸透圧剤が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  47. 前記浸透圧剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  48. 前記薬学的に許容される製剤が、酸化防止剤をさらに含む、請求項３８～４７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  49. 前記酸化防止剤が、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の薬学的に許容される製剤。
  50. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項４９に記載の薬学的に許容される製剤。
  51. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項４９または請求項５０に記載の薬学的に許容される製剤。
  52. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項４９に記載の薬学的に許容される製剤。
  53. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項５２に記載の薬学的に許容される製剤。
  54. 前記酸化防止剤が、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項４９に記載の薬学的に許容される製剤。
  55. 前記酸化防止剤が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸ナトリウムである、請求項４９に記載の薬学的に許容される製剤。
  56. 前記薬学的に許容される製剤が、シクロデキストリンをさらに含む、請求項３８～５５のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  57. 前記シクロデキストリンが、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５６に記載の薬学的に許容される製剤。
  58. 前記薬学的に許容される製剤が、安定である、請求項３８～５７のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤。
  59. 請求項３８～５８のいずれか一項に記載の薬学的に許容される製剤を含む事前充填注射器。
  60. 前記事前充填注射器から分配される前記製剤の体積が、注射１回あたり約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬに調整可能である、請求項５９に記載の事前充填注射器。
  61. 前記薬学的に許容される製剤が、約３．０ｍＬの滅菌カートリッジ内に収容されている、請求項５９または請求項６０に記載の事前充填注射器。
  62. 患者の片頭痛または群発頭痛発作を処置する方法であって、
    それを必要とする前記患者に治療有効量の薬学的に許容される製剤を非経口投与するステップを含み、前記薬学的に許容される製剤が、
    約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬの濃度のメシル酸ジヒドロエルゴタミン；および
    前記メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化分解を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素
    を含む、方法。
  63. 前記薬学的に許容される製剤が、カフェインをさらに含む、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記薬学的に許容される製剤中のカフェインの濃度が、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記薬学的に許容される製剤が、デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロースまたはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤をさらに含む、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである、請求項６５に記載の方法。
  68. 前記浸透圧剤が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである、請求項６５に記載の方法。
  69. 前記浸透圧剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである、請求項６５に記載の方法。
  70. 前記薬学的に許容される製剤が、酸化防止剤をさらに含む、請求項６２～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記酸化防止剤が、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項７１に記載の方法。
  75. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記酸化防止剤が、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項７１に記載の方法。
  77. 前記酸化防止剤が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸ナトリウムである、請求項７１に記載の方法。
  78. 前記薬学的に許容される製剤が、シクロデキストリンをさらに含む、請求項６２～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記シクロデキストリンが、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
  80. 前記薬学的に許容される製剤が防腐剤をさらに含む、請求項６２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記防腐剤が、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体である、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記防腐剤がｏ－クレゾールである、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記防腐剤がｍ－クレゾールである、請求項８１に記載の方法。
  84. ｍ－クレゾールが約１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８３に記載の方法。
  85. ｍ－クレゾールが約１ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８４に記載の方法。
  86. ｍ－クレゾールが約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記防腐剤がｐ－クレゾールである、請求項８１に記載の方法。
  88. 前記防腐剤がベンジルアルコールである、請求項８０に記載の方法。
  89. ベンジルアルコールが、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８８に記載の方法。
  90. ベンジルアルコールが、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記薬学的に許容される製剤が、前記患者に皮下、筋肉内または静脈内投与される、請求項６２～９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. 前記薬学的に許容される製剤が、前記薬学的に許容される製剤が事前にロードされた注射器から前記患者に投与される、請求項６２～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記患者に分配される前記薬学的に許容される製剤の体積が、約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬである、請求項９１または請求項９２に記載の方法。
  94. 前記処置が、前記患者によって経験される頭痛または片頭痛の重症度、継続時間または発生を低減する、請求項６２～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 前記薬学的に許容される製剤が安定かつ即時使用可能である、請求項６２～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 事前充填注射器を製造する方法であって、
    約３ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬのメシル酸ジヒドロエルゴタミン；
    約３ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬの薬学的に許容されるアルコール；
    約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬのカフェイン；
    約１ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの、ｏ－クレゾール、ｍ－クレゾールおよびｐ－クレゾール、またはこれらの組合せからなる群から選択されるクレゾールの異性体；ならびに
    デキストロース、グリセリン、マンニトールおよびスクロース、またはこれらの組合せからなる群から選択される浸透圧剤
    を含む、薬学的に許容される製剤を調製するステップ；
    滅菌カートリッジに、メシル酸ジヒドロエルゴタミンの酸化を遅らせるのに十分な濃度の二酸化炭素のヘッドスペース下で前記薬学的に許容される製剤をロードするステップ；ならびに
    前記滅菌カートリッジを注射器に動作可能に取り付けるステップ
    を含む、方法。
  97. 前記薬学的に許容されるアルコールが、プロピレングリコール、エタノールおよび薬学的に許容されるポリエチレングリコール、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記薬学的に許容されるアルコールがエタノールである、請求項９７に記載の方法。
  99. 前記滅菌カートリッジが約３．０ｍＬの容量を有する、請求項９６～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記クレゾールの異性体がｏ－クレゾールである、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記クレゾールの異性体がｍ－クレゾールである、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法剤。
  102. 前記クレゾールの異性体がｐ－クレゾールである、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のデキストロースである、請求項９６～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記浸透圧剤が、約１ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のグリセリンである、請求項９６～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記浸透圧剤が、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のマンニトールである、請求項９６～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記浸透圧剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のスクロースである、請求項９６～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記製剤が、シクロデキストリンをさらに含む、請求項９６～１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記シクロデキストリンが、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、Ｏ－メチル－β－シクロデキストリンおよびγ－シクロデキストリン、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記製剤が、酸化防止剤をさらに含む、請求項９６～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記酸化防止剤が、メチオニン、モノチオグリセロール、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびチオ尿素、またはこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記酸化防止剤が、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬの濃度のメチオニンである、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記酸化防止剤が、約２ｍｇ／ｍＬ～約３ｍｇ／ｍＬの濃度のモノチオグリセロールである、請求項１１０に記載の方法。
  113. 前記酸化防止剤が、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメタ重亜硫酸ナトリウムである、請求項１１０に記載の方法。
  114. 前記酸化防止剤が、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬの濃度のクエン酸ナトリウムである、請求項１１０に記載の方法。
  115. 前記事前充填注射器から分配される前記製剤の体積が、注射１回あたり約０．１ｍＬ～約０．３ｍＬに調整可能である、請求項９６～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記薬学的に許容される製剤が安定かつ即時使用可能である、請求項９６～１１６のいずれか一項に記載の方法。
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