CN109069589A - 用于心血管病况的司美鲁肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于医药的GLP‑1受体激动剂司美鲁肽。

Description

用于心血管病况的司美鲁肽
本发明涉及用于治疗具有糖尿病和高心血管风险的受试者的GLP-1受体激动剂司美鲁肽。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖症为特征的代谢紊乱，伴有心血管和其他严重的健康相关后果的高风险。即使在控制了其他心血管风险因素后，糖尿病患者死于心血管原因的可能性也比没有糖尿病史的人高出2至3倍。他们也有极高的风险发生最终导致过早死亡的严重微血管并发症：肾病和肾功能衰竭、视网膜疾病和失明、自主神经和周围神经病变，以及其他与心血管系统相关的状况：高血压、下肢截肢、认知下降和勃起功能障碍。
大多数糖尿病患者患有2型糖尿病，其特征在于胰岛素抗性和最终受损的胰岛素分泌。最佳血糖控制是2型糖尿病患者的治疗目标，这是因为长期并发症的风险随着血糖控制不良而增加。尽管有几种口服抗糖尿病药物和胰岛素可以使用，但有很大比例的2型糖尿病患者没有达到所建议的血糖控制目标水平，并且有发生心血管疾病或微血管并发症的高风险。因此，对于在2型糖尿病患者中不仅提供血糖控制而且还降低心血管疾病风险的替代治疗的医疗需求尚未得到满足。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少心血管主要不良事件(MACE)的发生。
附图说明
图1示出了从随机化到施用司美鲁肽(Sema)或其安慰剂后的第一次非致命性MI的时间。
图2示出了从随机化到施用司美鲁肽(Sema)或其安慰剂后的第一次血运重建的时间。
图1-2示出了在随机化后的不同时间点处于相关事件危险中的受试者人数，并且是时间-事件的Kaplan-Meier图。
描述
本发明涉及向具有糖尿病和高心血管风险的受试者施用GLP-1受体激动剂司美鲁肽的方法。如本文所用的术语“高心血管风险”是指至少一种心血管疾病的临床证据和/或至少一种心血管疾病的亚临床证据。在一些实施方案中，如果受试者具有至少一种心血管疾病的临床或亚临床证据，则存在高心血管风险。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中与安慰剂相比，所述方法降低了心血管事件的风险。在一些实施方案中，在开始施用司美鲁肽之前存在心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据。
在一些实施方案中，本发明涉及在具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中降低MACE风险的方法。在一些实施方案中，本发明涉及在具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中降低MACE风险的方法，其中所述MACE选自非致命性MI、非致命性中风、由MI引起的CV死亡和由中风引起的CV死亡。在一些实施方案中，所述MACE选自非致命性MI和由MI引起的CV死亡。在一些实施方案中，所述MACE选自非致命性中风和由中风引起的CV死亡。
在一些实施方案中，本发明涉及在具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中延迟心肌梗死或中风的方法。在一些实施方案中，如本文所用的术语“延迟”是指“预防”。在一些实施方案中，本发明涉及在患有2型糖尿病的受试者中预防心血管事件的方法，其中所述“心血管事件”是一种或多种心血管主要不良事件，并且其中“心血管主要不良事件”如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法减少或延迟心血管主要不良事件(MACE)。
在一些实施方案中，MACE为选自心血管(CV)死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因不稳定型心绞痛而入院治疗和因心力衰竭而入院治疗的事件。如本文所用的术语“非致命性MI”是指非致命性心肌梗死。在一些实施方案中，MACE是选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风的事件。
在一些实施方案中，所述方法减少或延迟心血管主要不良事件(MACE)。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者发生心血管主要不良事件(MACE)的风险。在一些实施方案中，所述方法降低所述受试者发生其第一次MACE的风险。因此，在一些实施方案中，本文提及的MACE是例如在开始施用司美鲁肽之后的第一次MACE。如本文所用的术语“第一次MACE”是指受试者在开始施用司美鲁肽后的第一次MACE事件。
在一些实施方案中，MACE选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少或延迟至少1％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少或延迟约20％至约35％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少约27％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少或延迟至少1％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少或延迟约20％至约27％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗)减少约27％。
在一些实施方案中，MACE选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟约20％至约30％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟约26％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)具有约0.74的危险比。在一些实施方案中，与安慰剂相比，MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)具有0.74的危险比，95％CI为(0.58；0.95)。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述受试者发生MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)的风险降低至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，受试者发生其第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟约20％至约30％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)减少或延迟约26％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，受试者发生其第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)具有约0.74的危险比。在一些实施方案中，与安慰剂相比，受试者发生其第一次MACE(例如，选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风)具有0.74的危险比，95％CI为(0.58；0.95)。
在一些实施方案中，所述MACE为非致命性MI。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性MI减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性MI减少或延迟约15％至约35％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性MI减少或延迟约26％。
在一些实施方案中，所述MACE为非致命性中风。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟约20％至约60％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟约30％至约50％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟约39％。
在一些实施方案中，所述MACE为血运重建。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟约20％至约60％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟约30％至约50％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟约38％。血运重建可以是冠状动脉血运重建或外周血运重建。
在一些实施方案中，所述MACE为因不稳定型心绞痛而入院治疗。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述因不稳定型心绞痛而入院治疗减少或延迟至少10％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述因不稳定型心绞痛而入院治疗减少或延迟约10％至约30％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述因不稳定型心绞痛而入院治疗减少或延迟约18％。
在一些实施方案中，司美鲁肽的施用为长期治疗，其中施用司美鲁肽至少16个月(如至少30个月，并且任选地最长达54个月)，并且其中所述方法减少或延迟非致命性心肌梗死(MI)。
在一些实施方案中，司美鲁肽的施用为长期治疗，其中施用司美鲁肽至少18个月(如至少30个月，并且任选地最长达54个月)，并且其中所述方法减少需要血运重建的需求或风险。
在一些实施方案中，所述MACE为CV死亡。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述CV死亡减少至少1％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述CV死亡减少或延迟约1％至约3％。在一些实施方案中，与安慰剂相比，所述CV死亡减少或延迟约2％。
本文所用的术语“安慰剂”是指除了不包含司美鲁肽以外与司美鲁肽制剂相同的制剂，并且以等同司美鲁肽剂量所使用的体积施用该安慰剂。接受安慰剂的受试者还可包括伴随药物，如一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)，或单独地或与一种或两种OAD联合地使用的人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素。
“CV死亡”可被定义为死亡，其中死亡原因选自心血管疾病或未知。在一些实施方案中，CV死亡可被定义为死亡，其中不存在明确记录的非心血管原因。CV死亡可包括因急性心肌梗死、心脏猝死导致的死亡，由心力衰竭导致的死亡，由中风导致的死亡，由心血管手术导致的死亡，由CV出血导致的死亡，以及由其他具有具体的已知CV原因(例如，肺栓塞或外周动脉疾病)的CV原因导致的死亡。
“非致命性MI”可以被定义为与心肌缺血相一致的心肌坏死，而没有受试者死亡。在一些实施方案中，MI是基于ESC(欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology))/ACCF(美国心脏病学会基金会(American College of Cardiology Foundation))/AHA(美国心脏协会(American Heart Association))/WHF(世界心脏联盟(World HeartFederation))特别工作组所建议的重新定义而进行诊断的，如在Thygesen K等人,“Universal Definition ofMyocardial Infarction.”J Am Coll Cardiol 2007年11月27日；50(22):2173-95中所述。
“血运重建”可以被定义为向已经遭受缺血的身体部位或器官的灌注得到恢复，例如，通过解除被阻塞或被破坏的血管的封阻或通过手术植入替代物如支架来实现。更具体地，“冠状动脉血运重建”可以被定义为心肌血流的改善，而“外周血运重建”可以被定义为外周动脉血流的改善。
“因不稳定型心绞痛而入院治疗”可被定义为计划外的入院治疗，其特征在于1)静息时发生缺血性不适的持续时间≥10分钟，或者具有与运动能力逐渐下降相关的频繁发作的加速模式；2)心脏生物标志物没有升高，也没有急性心肌梗死的证据；和3)至少一个选自下组的指标：a.在静息ECG(在没有干扰因素如LBBB或LVH的情况下)上有新的或恶化的ST或T波改变，暂时ST抬高(持续时间<20分钟)，和/或在两个连续导联中的J点处有新的ST抬高，其具有以下截止点：在除导联V2-V3外的所有导联中≥0.1mV，其中适用以下截止点：≥40岁的男性≥0.2mV(<40岁的男性≥0.25mV)，或女性≥0.15mV，和/或ST压低和T波改变，和/或在两个连续导联中新的水平或向下倾斜ST压低≥0.05mV，和/或在两个连续导联中新T反转≥0.3mV，其主要为R波或R/S比>1；b.通过以下方式证明的可诱导的心肌缺血的确切证据：早期阳性运动应激试验，其被定义为ST抬高，或在低于5mets前ST压低≥2mm，或负荷超声心动图(可逆壁运动异常)，或心肌闪烁扫描术(可逆性灌注缺损)，或MRI(在药理学应激下的心肌灌注缺损)，并被认为是导致心肌缺血症状/体征的原因；c.血管造影证实在心外膜冠状动脉中有新的或恶化的≥70％病变和/或血栓，这被认为是导致心肌缺血症状/体征的原因；和d.对于假定的罪犯病变(culprit lesion)需要冠状动脉血运重建术(PCI或CABG)(如果在计划外的入院期间或在没有中途出院而转移到另一机构之后进行血运重建，则可以满足这一标准)。与不稳定型心绞痛相关的术语“心脏生物标志物”可包括肌钙蛋白和CK-MB。
“非致命性中风”可被定义为由于出血或梗死导致的脑、脊髓或视网膜血管损伤引起的局灶性或全局性神经机能障碍的急性发作，例如没有受试者死亡的缺血性中风或出血性中风。在一些实施方案中，缺血性中风被定义为由中枢神经系统组织梗死引起的局灶性脑、脊髓或视网膜功能障碍的急性发作(例如，出血可能是缺血性中风的后果，并且在这种情况下，中风是伴随出血性转化的缺血性中风而非出血性中风)。在一些实施方案中，出血性中风被定义为由实质内出血、心室内出血或蛛网膜下腔出血引起的局灶性或全局性脑或脊髓功能障碍的急性发作。
“因心力衰竭而入院治疗”可被定义为入院治疗至少24小时，其初步诊断为心力衰竭；其中存在至少一种下列心力衰竭的临床表现：呼吸困难(劳力性呼吸困难、休息时呼吸困难、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难)、运动耐量降低、疲劳以及恶化的终末器官灌注或容量超负荷的其他症状；并且其中特别针对心力衰竭的治疗的开始或强化包括至少以下之一：a.口服利尿剂治疗加强，b.静脉内利尿剂、强心剂或血管扩张治疗；c.机械或外科干预(包括：i.机械循环支持(例如，主动脉内气囊泵、心室辅助装置)，或者ii.机械流体去除(例如，超滤、血液滤过、透析))。恶化的终末器官灌注或容量超负荷的其他症状可包括(i)至少两次身体检查的发现结果，或者(ii)一次身体检查的发现结果和至少一个实验室标准，包括：a.身体检查的发现结果被认为是由于心力衰竭导致的，包括新的或恶化的：i.外周水肿，ii.逐渐增加的腹胀或腹水(在没有原发性肝病的情况下)，iii.肺部啰音/湿啰音/小啰音(rales/crackles/crepitations)，iv.增加的颈静脉压和/或肝颈静脉回流，v.S3奔马律，vi.被认为与液体潴留有关的临床上显著或快速的体重增加；b.如果在出现24小时内获得，则为新的或恶化的HF的实验室证据；包括：i.对于利钠肽长期升高的患者，与心力衰竭的失代偿(如BNP>500pg/mL或NT-proBNP>2,000pg/mL)相一致的B型利钠肽(BNP)/N端B型利钠肽原(NT-proBNP)浓度增加，应在基线以上注意到显著增加；ii.肺充血的放射学证据；iii.临床上显著升高的左侧或右侧心室充盈压或低心输出量的非侵入性诊断证据(例如，超声心动图标准可包括：E/e'>15或D占优势的肺静脉流入模式，吸气时最小塌陷的充血性下腔静脉，或者左心室流出道(LVOT)分钟射血距离(时间速度积分(TVI))减少)；或者iv.右心导管插入的侵入性诊断证据，显示肺毛细血管楔压(肺动脉闭塞压)≥18mmHg，中心静脉压≥12mmHg，或心排血指数<2.2L/min/m2。
在一些实施方案中，本发明的方法减少事件的发生。在一些实施方案中，与安慰剂相比，本发明的方法减少事件的发生。
受试者和亚群
将要根据本发明施用司美鲁肽的受试者可以是人，如成人。在一些实施方案中，所述受试者是成人。
在一些实施方案中，根据本发明的方法接受司美鲁肽施用的受试者患有2型糖尿病，并且具有(i)心血管疾病的临床证据，和/或(ii)心血管疾病的亚临床证据。这些心血管疾病可被称为伴随的，即，受试者在患有2型糖尿病的同时存在一种或多种心血管疾病。
当受试者符合至少一个选自下组的标准时，可存在“心血管疾病的临床证据”：
a)既往心肌梗死，
b)既往中风或短暂性缺血发作(TIA)，
c)既往冠状动脉血运重建、既往颈动脉血运重建或既往外周动脉血运重建，
d)血管造影术或冠状动脉、颈动脉或下肢动脉成像显示>50％狭窄，
e)症状性冠心病史(例如，通过例如阳性运动应激试验或任何心脏成像或伴随EGG改变的不稳定型心绞痛所证明的)，
f)无症状性心肌缺血(例如，通过阳性核成像试验或运动试验或负荷超声心动图或任何心脏成像记录到的)，
g)纽约心脏协会(NYHA)II-III级心力衰竭，和
h)慢性肾损害(例如，(在筛查前)通过估算的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2(根据MDRD)所证明的)。
在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为既往心肌梗死。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为既往中风或短暂性缺血发作(TIA)。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为既往冠状动脉血运重建、既往颈动脉血运重建或既往外周动脉血运重建。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为血管造影术或冠状动脉、颈动脉或下肢动脉成像显示>50％狭窄。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为症状性冠心病史(例如，通过阳性运动应激试验或任何心脏成像或伴随EGG改变的不稳定型心绞痛所证明的)。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为无症状性心肌缺血(例如，通过阳性核成像试验或运动试验或负荷超声心动图或任何心脏成像记录到的)。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为纽约心脏协会(NYHA)II-III级心力衰竭。在一些实施方案中，心血管疾病的临床证据为慢性肾损害(例如，(在筛查前)通过估算的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2(根据MDRD)所证明的)。
当受试者符合至少一个选自下组的标准时，可存在“心血管疾病的亚临床证据”：
i)持续性微量白蛋白尿(例如，30-299mg/g)或蛋白尿，
j)高血压和通过ECG或成像显示的左心室肥大；
k)左心室收缩或舒张功能障碍(例如，通过成像显示的)，和
l)踝/肱指数<0.9。
在一些实施方案中，心血管疾病的亚临床证据为持续性微量白蛋白尿(30-299mg/g)或蛋白尿。在一些实施方案中，心血管疾病的亚临床证据为高血压和/或ECG或成像显示的左心室肥大。在一些实施方案中，心血管疾病的亚临床证据为通过成像显示的左心室收缩或舒张功能障碍。在一些实施方案中，心血管疾病的亚临床证据为踝/肱指数<0.9。
在一些实施方案中，术语“既往”是指在开始施用司美鲁肽之前。
在一些实施方案中，本文所述受试者的特征，如BMI或年龄，是指在开始施用司美鲁肽之前或在开始施用司美鲁肽之时的特征。
在一些实施方案中，所述受试者至少为50岁，如至少60岁。在一些实施方案中，所述受试者不到60岁。在一些实施方案中，所述受试者(i)至少为50岁，并具有心血管疾病的临床证据，和/或(ii)至少为60岁，并具有心血管疾病的亚临床证据。
在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前具有至少7.0％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前具有至少9.0％的HbA1c。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前具有7.0％至15.0％范围内的HbA1c。可根据本领域已知的方法确定HbA1c，例如，作为根据糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)所定义的方法确定的百分比，参见New Engl J Med 1993；329:977-986。
在一些实施方案中，所述受试者除司美鲁肽之外未使用过抗糖尿病药物，或用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗，或单独地或与一种或两种OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗。所述受试者可以是未使用过抗糖尿病药物的。所述受试者可以是用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗的。所述受试者可以是单独地或与一种或两种OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗的。在一些实施方案中，所述OAD可选自磺酰脲类、胰岛素促分泌素、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂及其组合。在一些实施方案中，所述OAD为磺酰脲(例如，格列美脲、格列吡嗪、格列本脲)。在一些实施方案中，所述OAD为胰岛素促分泌素(例如双胍类，如二甲双胍，或氯茴苯酸类，如那格列奈)。在一些实施方案中，所述OAD为噻唑烷二酮类(例如吡咯列酮、罗格列酮)。在一些实施方案中，所述OAD为α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)。在一些实施方案中，所述OAD为钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(例如达格列净、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin))。在一些实施方案中，所述OAD为二肽基肽酶-4抑制剂(例如西格列汀)。在一些实施方案中，所述OAD不是二肽基肽酶-4抑制剂。
在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前具有不超过30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前不具有至少30kg/m2的BMI。BMI(身体质量指数)是基于身高和体重的身体脂肪的量度。计算公式为BMI＝(以千克计的体重)/(以米计的身高)2。在一些实施方案中，所述受试者具有30-50kg/m2范围内的BMI。
在一些实施方案中，所述受试者为男性。在一些实施方案中，所述受试者不是女性。在一些实施方案中，所述受试者为亚洲种族本源。在一些实施方案中，所述受试者不是除亚洲以外的种族本源。
心力衰竭以不同的严重性程度存在。心力衰竭的最常用分类体系为纽约心脏协会功能分类(也被称为“NYHA”)。根据身体活动期间的限制程度，NYHA将受试者分为I-IV这四个级别(表A)之一，并且任选地基于客观评估将其分为另外的亚组A-D，关于进一步的细节，请参见纽约心脏协会标准委员会(Nomenclature and Criteria for Diagnosis ofDiseases of the Heart and Great Vessels.第9版,Boston,Mass:Little,Brown&Co；1994:253-256)。在一些实施方案中，所述受试者患有NYHA I-III级，如I级、II级或III级心力衰竭。
表A：NYHA I-IV级标准
在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前未患心力衰竭或患有NYHA I级心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前患有心力衰竭或患有NYHA I级心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前未患NYHA II级或III级心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者例如在接受司美鲁肽施用之前未患NYHA II级、III级或IV级心力衰竭。
估算的肾小球滤过率(eGFR)可以基于血清肌酸酐浓度通过肾病饮食改良(MDRD)或慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)方程式来计算，这两个方程式均涉及关于受试者的年龄、性别和种族本源的变量。通过MDRD确定的eGFR可被称为eGFR-MDRD。通过CKD-EPI确定的eGFR可被称为eGFR-CKD-EPI。eGFR-MDRD方程式可以如式V所定义：eGFR(mL/min/1.73m2)＝175×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742，如果是女性)×(1.212，如果是非洲裔美国人)[V]。CKD-EPI方程式可以如式VI中所定义：eGFR＝141×minα×max-1.209×0.993年龄×(1.018，如果是女性)×(1.159，如果是黑人)[VI]，其中“min”表示Scr/κ的最小值或1，“max”表示Scr/κ的最大值或1，Scr是血清肌酸酐(mg/dL)，κ为0.7(女性)和0.9(男性)，并且α为-0.329(女性)或-0.411(男性)。或者可以通过“Cockroft-Gault公式”确定肾小球滤过率，如式III所定义：CrCl(mL/min)＝(N×[140-年龄(岁)]×体重*(kg))/血清肌酸酐(μM)[III]，其中CrCl是Cockcroft和Gault肌酸酐清除率，其中N为1.23(男性)和1.04(女性)，并且其中如果实际体重大于120％理想体重(IBW)，则体重是在式IIIa中定义的理想体重(IBW)：IBW(kg)＝(超过5英尺的英寸数×2.3)+M[IIIa]，其中M为50(男性)和45.5(女性)。
在一些实施方案中，所述受试者未患1型糖尿病。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，如在这种开始之前100天内或104天内，未接受GLP-1受体激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽或其他)或普兰林肽的施用。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，如在这种开始之前30天内或44天内，未接受DPP-IV抑制剂的施用。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，如在这种开始之前90天内或104天内，未接受除基础胰岛素和预混胰岛素以外的胰岛素(除与并发疾病相关的短期使用以外)的施用。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，如在这种开始之前90天内或104天内，没有血糖控制的急性失代偿，其需要立即强化治疗以预防糖尿病的急性并发症(例如，糖尿病酮症酸中毒)。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前没有慢性胰腺炎或特发性急性胰腺炎的病史。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前90天内没有急性冠状动脉或脑血管事件。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，没有当前计划的冠状动脉血运重建、颈动脉血运重建和外周动脉血运重建。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，未患NYHAIV级心力衰竭。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，没有长期血液透析或长期腹膜透析。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前未患终末期肝病。“终末期肝病”可被定义为存在急性或慢性肝病，并且具有一种或多种以下的近期病史：腹水、脑病、静脉曲张破裂出血、胆红素≥2.0mg/dL、白蛋白水平≤3.5g/dL、凝血酶原时间≥4秒延长、国际标准化比(INR)≥1.7或既往肝移植。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，尚未进行过先前的实体器官移植或未在等待实体器官移植。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，在过去5年中没有被诊断出恶性肿瘤(除基底细胞皮肤癌或鳞状细胞皮肤癌外)。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，没有2型多发性内分泌瘤病或家族性甲状腺髓样癌的个人病史或家族史。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，没有非家族性甲状腺髓样癌的个人病史。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前2周内降钙素未≥50ng/L。
在一些实施方案中，所述受试者没有同时参与任何其他试验药剂的临床试验，除了参与试验支架的临床试验外。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前45天内未接受任何试验医药产品(IMP)的施用。
在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用司美鲁肽之前，不是怀孕、哺乳或意欲怀孕的有生育能力的女性。
司美鲁肽
司美鲁肽为GLP-1受体激动剂N6.26-{18-[N-(17-羧基-十七碳酰基)-L-γ-谷氨酰基]-10-氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18-二氮杂十八碳酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸),34-L-精氨酸]人胰高血糖素样肽1(7-37)，其结构在化学式(I)中示出。司美鲁肽也可称为N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-3)。可以如WO2006/097537的实施例4中所述制备司美鲁肽。
药物组合物
司美鲁肽可以以药物组合物的形式施用。所述药物组合物可包含浓度为0.1mg/ml至100mg/ml的司美鲁肽。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.01-50mg或0.01-20mg或0.01-10mg/ml司美鲁肽。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.1-20mg/ml司美鲁肽。
本文所述的药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如选自缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的一种或多种赋形剂。药物活性成分与各种赋形剂的配制是本领域已知的，参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。术语“赋形剂”宽泛地指除活性治疗成分例如司美鲁肽之外的任何组分。所述赋形剂可以是惰性物质、非活性物质和/或非药物活性物质。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸盐缓冲液，如磷酸钠缓冲液，例如磷酸二钠。在一些实施方案中，所述药物组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，如苯酚。
所述药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，如水溶液或水悬浮液。术语“水性组合物”被定义为包含至少50％w/w的水的组合物。同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w的水的溶液，而术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w的水的悬浮液。水性组合物可包含至少50％w/w的水，或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH在7.0-9.0，如7.0-8.5的范围内。
在一些实施方案中，司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约0.1-20mg/ml司美鲁肽、约2-15mM磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml丙二醇、约1-18mg/ml苯酚，且pH在7.0-9.0的范围内。在一些实施方案中，司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1.34mg/ml司美鲁肽、约1.42mg/ml二水合磷酸二钠、约14.0mg/ml丙二醇、约5.5mg/ml苯酚，且具有约7.4的pH。在一些实施方案中，司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含1.34mg/ml司美鲁肽、1.42mg/ml二水合磷酸二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚，且具有7.4的pH。
施用方案
可以以治疗有效量，如治疗2型糖尿病的治疗有效量施用司美鲁肽。司美鲁肽的治疗有效量可由医师评估。司美鲁肽的剂量可以在0.01至10mg的范围内。
司美鲁肽可以每周一次或更频繁，如每天一次施用。在一些实施方案中，司美鲁肽在一天中的任意时间施用。在一些实施方案中，司美鲁肽的剂量在0.1至5.0mg的范围内，如在0.1至3.0mg的范围内。在一些实施方案中，司美鲁肽的日剂量选自0.5mg和1.0mg。
在一些实施方案中，本文针对司美鲁肽所用的术语“长期治疗”是指以一定的量和频率施用以提供治疗效果。在一些实施方案中，本文针对司美鲁肽所用的术语“长期治疗”是指每周一次施用0.1-3.0mg，如0.5或1.0mg司美鲁肽。在一些实施方案中，本文针对司美鲁肽所用的术语“长期治疗”是指每日一次施用0.05-0.3mg，如0.05、0.1、0.2或0.3mg司美鲁肽。
在一些实施方案中，司美鲁肽以每周0.05-2.0mg范围内的量，如以每周0.5或1.0mg的量，任选地每周一次施用。在一些实施方案中，司美鲁肽以每周至少0.1mg的量，如以每周至少0.2mg或以每周至少0.3mg的量，任选地每周一次施用。在一些实施方案中，司美鲁肽以每周不超过1.8mg的量，如以每周不超过1.6mg或以每周不超过1.4mg的量，任选地每周一次施用。在一些实施方案中，司美鲁肽以0.5或1.0mg的量每周施用一次。在一些实施方案中，司美鲁肽以每周少于0.7mg的量，如以每周0.05-0.7mg范围内的量，任选地每周一次施用。
司美鲁肽可以经由肠胃外给药例如皮下注射来施用。司美鲁肽可以使用笔式注射器如3ml一次性笔式注射器来施用。
本文所用的术语“长期治疗”可以指根据规定的剂量方案(例如，每周施用一次)来长期(例如，至少2年或至少5年)施用药物，其中可能丢失最高达10％如最高达5％的剂量；条件为丢失不超过10个连续剂量。
除非另有说明，否则本文的范围包括其端点。在一些实施方案中，术语“一种”意指“一种或多种”。在一些实施方案中，除非在说明书中另有指明，否则以单数形式呈现的术语还包括复数的情况。在本文中，术语“约”表示所提及的值±10％，并且包括该值。
本发明的非限制性实施方案
本发明的非限制性实施方案包括：
1.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少心血管主要不良事件(MACE)。
2.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少非致命性MI。
3.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少非致命性中风。
4.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少血运重建。
5.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少因不稳定型心绞痛而入院治疗。
6.降低具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中MACE风险的方法。
7.降低具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中MACE风险的方法，其中所述MACE选自非致命性MI、非致命性中风、由MI引起的CV死亡和由中风引起的CV死亡。
8.延迟具有2型糖尿病和高心血管风险的受试者中心肌梗死或中风的方法。
9.预防患有2型糖尿病的受试者中心血管事件的方法，其中所述“心血管事件”为一种或多种心血管主要不良事件，并且其中“心血管主要不良事件”如本文所定义。
10.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述方法延迟或减少非致命性MI、非致命性中风、血运重建或因不稳定型心绞痛而入院治疗。
11.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗，并且其中与安慰剂相比，MACE减少或延迟约20％至约35％，如与安慰剂相比，减少约27％。
12.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风，并且其中与安慰剂相比，所述MACE减少约20％至约30％，如与安慰剂相比，减少约26％。
13.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE为非致命性MI，并且其中与安慰剂相比，所述非致命性MI减少或延迟(i)约15％至约35％，或者(ii)约26％。
14.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE为非致命性中风，并且其中与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟(i)约30％至约50％，或者(ii)约39％。
15.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE为血运重建，并且其中与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟(i)约30％至约50％，或者(ii)约38％。
16.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE为因不稳定型心绞痛而入院治疗，并且其中与安慰剂相比，所述因不稳定型心绞痛而入院治疗减少或延迟(i)约10％至约30％，或者(ii)约18％。
17.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者具有不超过30kg/m2的BMI。
18.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者不具有超过30kg/m2的BMI。
19.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者未患NYHA II或III级心力衰竭。
20.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者未患NYHA II、III或IV级心力衰竭。
21.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者未患心力衰竭或者患有NYHA I级心力衰竭。
22.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者患有心力衰竭或者患有NYHA I级心力衰竭。
23.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者为男性。
24.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者不是女性。
25.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者为亚洲种族本源。
26.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述受试者不是除亚洲外的种族本源。
27.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽的施用为长期治疗，其中施用司美鲁肽至少16个月，如至少13个月，并且其中所述方法减少或延迟非致命性心肌梗死(MI)。
28.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述司美鲁肽的施用为长期治疗，其中施用司美鲁肽至少18个月，如至少30个月，并且其中所述方法减少或延迟血运重建。
29.根据前述实施方案中任一项的方法，其中所述MACE为开始施用司美鲁肽后的第一次MACE。
30.根据前述实施方案中任一项的方法，其中以每周0.05-2.0mg范围内的量，如每周0.5或1.0mg，任选地每周一次施用司美鲁肽。
31.根据前述实施方案中任一项的方法，其中司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1-20mg/ml司美鲁肽、约2-15mM磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml丙二醇、约1-18mg/ml苯酚，并且pH在7.0-9.0的范围内。
32.根据前述权利要求中任一项的方法，其中司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1-20mg/ml司美鲁肽，并且pH在7.0-9.0的范围内。
33.根据前述实施方案中任一项的方法，其中司美鲁肽的剂量在0.1至5.0mg的范围内。
34.根据前述实施方案中任一项的方法，其中以0.5或1.0mg的量每周一次施用司美鲁肽。
实施例
缩写列表
MACE：心血管主要不良事件
HbA1c：糖基化血红蛋白
GLP-1：胰高血糖素样肽-1
BMI：身体质量指数
N：受试者人数
CV：心血管的
OAD：口服抗糖尿病药物
TIA：短暂性缺血发作
CI：置信区间
CKD-EPI：慢性肾脏病流行病学合作
MDRD：肾病饮食改良
MI：心肌梗死
UAP：不稳定型心绞痛
临床试验：材料与方法
进行了一项长期随机化的、双盲、以安慰剂为对照的、四组平行组、多中心、多国家的安全性和有效性试验，以在3,297名患有2型糖尿病的人类受试者中评价使用司美鲁肽的心血管结果和其他长期结果。受试者入选和排除标准如表2所述。
如表1所示，对受试者进行随机化，以接受每周一次0.5mg司美鲁肽、1.0mg司美鲁肽或体积匹配的安慰剂的治疗剂量，作为其医护标准治疗的添加疗法(add-on)，其中给药开始于持续4周的以0.25mg每周一次司美鲁肽的初始剂量递增的步骤，并且对于1.0mg司美鲁肽组，具有以0.5mg每周一次司美鲁肽的额外4周周期，或其体积匹配的安慰剂。由研究者自行决定，允许将额外的降低葡萄糖的药物添加至抗糖尿病方案中以维持目标血糖控制。
司美鲁肽以包含司美鲁肽或安慰剂的水溶液的形式施用，均使用3ml一次性笔式注射器。这种笔式注射器对于司美鲁肽和安慰剂施用是相同的。该水溶液含有1.34mg/ml司美鲁肽、1.42mg/ml二水合磷酸二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚，pH为7.4。可以如WO2006/097537的实施例4中所述制备司美鲁肽。
无论饮食如何，在一天中的任意时间，在大腿、腹部或上臂进行注射。在试验期间，该注射在一周中的同一天施用。
表1.试验设计：在试验不同阶段每周一次施用司美鲁肽或其等同体积安慰剂的量
表2.受试者入选和排除标准(具有资格的受试者应符合所有入选标准；对于将被排除的受试者，其满足一个或多个排除标准)
在该试验中，当受试者符合至少一个选自a)至h)的标准时，存在“心血管疾病的临床证据”：
a)既往心肌梗死，
b)既往中风或短暂性缺血发作，
c)既往冠状动脉血运重建、既往颈动脉血运重建和既往外周动脉血运重建，
d)血管造影术或冠状动脉、颈动脉或下肢动脉成像显示>50％狭窄，
e)症状性冠心病史(通过例如阳性运动应激试验或任何心脏成像或伴随EGG改变的不稳定型心绞痛所证明的)，
f)无症状性心肌缺血(例如，通过阳性核成像试验或运动试验或负荷超声心动图或任何心脏成像记录到的)，
g)纽约心脏协会(NYHA)II-III级心力衰竭，和
h)慢性肾损害(例如，(在筛查前)通过估算的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2(根据MDRD)所证明的)。
在该试验中，当受试者符合至少一个选自i)至l)的标准时，存在“心血管疾病的亚临床证据”：
i)持续性微量白蛋白尿(30-299mg/g)或蛋白尿，
j)高血压和/或ECG或成像显示的左心室肥大；
k)通过成像显示的左心室收缩或舒张功能障碍，和
l)踝/肱指数<0.9。
受试者的基线特征在表3中显示。
表3.基线特征
a：算术平均值和[最小值；最大值]。b：受试者人数(N)和百分比(％)。
本文所用的术语“安慰剂”是指除了不包含司美鲁肽以外与司美鲁肽制剂相同的制剂，并且以等同司美鲁肽剂量所使用的体积施用该安慰剂。
本文中的术语“基线”(例如用作“基线特征”或“基线心血管风险概况”的一部分)可以指受试者在随机化时结合就医而确定的某参数的水平(例如HbA1c的水平)。在一些实施方案中，术语基线是指在开始施用司美鲁肽之前的参数，例如受试者中某一事件的历史。
该试验的结果可以在此呈现为经历事件的受试者的数目或分数。或者，该试验的结果可以与Cox比例风险模型中估计的危险比一起呈现，该Cox比例风险模型是用于估计事件发生前时间的标准统计模型。本文所用的术语“危险比”(也称为“HR”)意为在施用司美鲁肽时与施用安慰剂时相比经历事件的瞬时风险比，司美鲁肽和安慰剂是本试验中的两种处理。针对HR的95％置信区间(CI)的上限小于1.00意味着对于感兴趣的事件，所估计的司美鲁肽与安慰剂之间的治疗比在统计学上显著支持司美鲁肽，其显著性水平为5％。5％的显著性水平是临床试验中研究显著性的标准水平。
表4、表5和表6中示出了关于MACE效果的试验结果。图1示出了在Kaplan-Meier图中到第一次非致命性心肌梗死的时间。图2示出了到第一次血运重建的时间。图1和图2中的结果表明，司美鲁肽在一段时间的长期治疗后在延迟非致命性心肌梗死或血运重建方面具有特别好的效果。
表4.到选自心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风、血运重建(冠状动脉和外周动脉)、因不稳定型心绞痛而入院治疗(UAP)和因心力衰竭而入院治疗的第一次MACE的时间
针对治疗而调整的Cox比例风险模型。N：经历至少一个事件的受试者人数。％：经历至少一个事件的受试者的比例。*：在该表中，术语“MACE”是指选自心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风、血运重建(冠状动脉和外周)、因不稳定型心绞痛而入院治疗(UAP)和因心力衰竭而入院治疗的事件。
表5.到亚组中的第一次MACE的时间，其中MACE选自心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风
针对治疗而调整的Cox比例风险模型。N：经历至少一个事件的受试者人数。％：经历至少一个事件的受试者的比例。**：在该表中，术语“MACE”是指选自心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的事件。
表6.到亚组中的第一次MACE的时间，其中MACE选自心血管死亡、非致命性MI和非致命性中风
针对治疗而调整的Cox比例风险模型。N：经历至少一个事件的受试者人数。％：经历至少一个事件的受试者的比例。*：在该表中，术语“MACE”是指选自心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的事件。
这些结果表明，司美鲁肽在减轻心血管疾病方面具有令人惊讶的良好效果，并且这种效果在某些亚组中更为显著。
虽然本文中已阐明并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，所附权利要求书旨在涵盖所有这些落入本发明真实范围内的修改和变化。

Claims (14)

1.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的司美鲁肽，其中所述受试者具有心血管疾病的临床证据和/或心血管疾病的亚临床证据；其中所述方法延迟或减少心血管主要不良事件(MACE)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法延迟或减少非致命性MI、非致命性中风、血运重建或因不稳定型心绞痛而入院治疗。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中司美鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1-20mg/ml司美鲁肽，并且pH在7.0至9.0的范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中司美鲁肽的剂量在0.1至5.0mg的范围内。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中司美鲁肽以0.5或1.0mg的量每周施用一次。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE选自CV死亡、非致命性MI、非致命性中风、血运重建、因心力衰竭而入院治疗和因不稳定型心绞痛而入院治疗，并且其中与安慰剂相比，MACE减少或延迟约20％至约35％，如与安慰剂相比减少约27％。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE选自CV死亡、非致命性MI和非致命性中风，并且其中与安慰剂相比，所述MACE减少约20％至约30％，如与安慰剂相比减少约26％。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE为非致命性MI，并且其中与安慰剂相比，所述非致命性MI减少或延迟(i)约15％至约35％，或者(ii)约26％。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE为非致命性中风，并且其中与安慰剂相比，所述非致命性中风减少或延迟(i)约30％至约50％，或者(ii)约39％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE为血运重建，并且其中与安慰剂相比，所述血运重建减少或延迟(i)约30％至约50％，或者(ii)约38％。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE为因不稳定型心绞痛而入院治疗，并且其中与安慰剂相比，所述因不稳定型心绞痛而入院治疗减少或延迟(i)约10％至约30％，或者(ii)约18％。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述MACE为开始施用司美鲁肽后的第一次MACE。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者(i)具有不超过30kg/m2的BMI，并且/或者(ii)为男性。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述司美鲁肽施用为长期治疗，其中施用司美鲁肽至少18个月，如至少30个月，并且其中所述方法减少或延迟血运重建。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114699510A (zh) * 2021-12-29 2022-07-05 浙江湃肽生物有限公司 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法
CN115135305A (zh) * 2020-02-18 2022-09-30 诺和诺德股份有限公司 药物制剂
CN117462654A (zh) * 2023-09-28 2024-01-30 武汉大学人民医院（湖北省人民医院） 司美格鲁肽在制备预防或治疗心肌重构的药物中的应用

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768283C2 (ru) 2016-04-28 2022-03-23 Ново Нордиск А/С Семаглутид при сердечно-сосудистых состояниях
RS65380B1 (sr) 2017-08-24 2024-04-30 Novo Nordisk As Glp-1 kompozicije i njihova upotreba
HUE062893T2 (hu) * 2018-10-26 2023-12-28 Novo Nordisk As Stabil szemaglutid kompozíciók, és alkalmazásaik
EP3897582B1 (en) * 2018-12-21 2024-09-11 Novo Nordisk A/S Process of spray drying of glp-1 peptide
WO2023238017A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Zydus Lifesciences Limited Reusable multi-dose, variable dose, single pen injector for type 2 diabetes and weight management

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101133082A (zh) * 2005-03-18 2008-02-27 诺和诺德公司 酰化的glp-1化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003084563A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
CN102946875A (zh) * 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
PT2651398T (pt) * 2010-12-16 2018-03-09 Novo Nordisk As Composições sólidas compreendendo um agonista de glp-1 e um sal de ácido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino) caprílico
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2626013T3 (es) * 2011-09-06 2017-07-21 Novo Nordisk A/S Derivados de GLP-1
RS59026B1 (sr) * 2013-11-15 2019-08-30 Novo Nordisk As Selektivna pyy jedinjenja i njihova upotreba
RU2768283C2 (ru) 2016-04-28 2022-03-23 Ново Нордиск А/С Семаглутид при сердечно-сосудистых состояниях

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101133082A (zh) * 2005-03-18 2008-02-27 诺和诺德公司 酰化的glp-1化合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDRÉ J SCHEEN等: "Cardiovascular safety of albiglutide and other glucagon-like peptide-1 receptor agonists", 《LANCET DIABETES ENDOCRINOL》 *
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION: "Guidance for Industry Diabetes Mellitus-Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes U.S.Department of Health and Human Services", 《FOOD AND DRUG ADMINISTRATION》 *
MICHAEL A.NAUCK等: "A Phase 2，Randomized，Dose-Finding Study of the Novel Once-Weekly Human GLP-1 Analog，Semaglutide，Compared With Placebo and Opeh-Label Liraglutide in Patients With Type 2 Diabetes", 《DIABETES CARE》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115135305A (zh) * 2020-02-18 2022-09-30 诺和诺德股份有限公司 药物制剂
CN114699510A (zh) * 2021-12-29 2022-07-05 浙江湃肽生物有限公司 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法
CN114699510B (zh) * 2021-12-29 2024-07-16 浙江湃肽生物有限公司 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法
CN117462654A (zh) * 2023-09-28 2024-01-30 武汉大学人民医院（湖北省人民医院） 司美格鲁肽在制备预防或治疗心肌重构的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
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