CN114699510A - 一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种司美格鲁肽微针阵列，所述司美格鲁肽微针阵列上排列有金属微针，所述金属微针上覆有药物层，所述药物层包含有司美格鲁肽。本申请提供了一种无痛、感染风险低、可自主给药的司美格鲁肽新型给药系统。通过金属微针可递送不低于2.4mg司美格鲁肽进入皮内并实现药物快速溶解，达到周效减重效果。利用金属微针克服注射给药带来的疼痛和恐针患者顺应性差的问题，克服口服给药利用率低(1％)的问题，以及克服可溶性微针穿刺性能差以及药物释放缓慢的问题。

Description

一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法
技术领域
本申请涉及一种司美格鲁肽微针阵列及其制备方法，属于药物微针领域。
背景技术
司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人类GLP-1的序列同源性为94％。司美格鲁肽充当GLP-1受体激动剂，选择性地与GLP-1受体结合并将其激活，可以降低空腹和餐后的血糖水平，降低体重。司美格鲁肽注射液的给药方式是皮下注射，容易引起疼痛和感染，而口服司美格鲁肽由于生物利用度大约只有1％，导致司美格鲁肽含量高，成本高。司美格鲁肽注射液(又名索马鲁肽)由诺和诺德开发上市，该药在美国、欧洲、日本、中国已批准上市，其口服剂型也已在美国上市，目前中国正在进行进口审批中。
微针是一种新型的透皮给药系统，它可以恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，使药物到达表皮层或真皮层上部，最终被其中的血管网吸收，从而达到给药的目的。在此过程中，微针在促进药物渗透的同时又不会引起痛感和皮肤损伤，相比于注射给药具有很大的优势。此外，当微针穿透角质层后，其上携带的药物会被表皮和真皮层快速吸收，可避免口服药物的肝脏首过效应和在胃肠道中的降解，减少用药的个体差异，其最大血药浓度、达峰时间能够与皮下给药方式基本相同。
有多种生产工艺可以生产包衣微针，其中浸涂法是制备微针涂层的常用方法，其制造工艺简单且成本较低。但因为司美格鲁肽注射液用于减重适应症的用量为每周注射2.4mg，使用浸涂法较难达到该载药量。
发明内容
本发明提供了一种司美格鲁肽微针阵列，该包衣微针是实心微针的一种，需先在金属微针的针体上包被上药物，该微针-药物组合刺破角质层，可以形成一个到达表皮层甚至真皮层上部的通道，药物在表皮层或真皮层上部溶解后，通过毛细血管和淋巴系统扩散进入血液。包衣微针具有微针强度高、皮肤穿刺性好、给药灵活、无痛、感染风险低等优点。
一种司美格鲁肽微针阵列，所述司美格鲁肽微针阵列上排列有金属微针，所述金属微针上覆有药物层，所述药物层包含有司美格鲁肽。
可选地，所述司美格鲁肽微针阵列上的司美格鲁肽的平均载药量为1.08～3.26mg/cm2，体外透皮渗透率为9.3～68.5％。
可选地，司美格鲁肽微针阵列每平方厘米排列150～300枚金属微针。
可选地，所述微针尖端角度为30°～60°，微针宽度为150～350μm；长度为300～600μm；在距离微针底端0.08～0.2mm处有一镂空部。
可选地，镂空部为半径35～65μm的圆形。
可选地，微针厚度为15～45μm。
可选地，所述金属微针为304不锈钢、316不锈钢或金属钛制成。
本申请还提供了上述司美格鲁肽微针阵列的制备方法，该方法适宜应用到产业化生产司美格鲁肽微针阵列。
上述司美格鲁肽微针阵列的制备方法包括如下步骤：
将包含有司美格鲁肽的药物组合物喷涂到微针阵列的金属微针上，干燥后得到司美格鲁肽微针阵列。
可选地，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物中包含有如下质量分数的组分：
司美格鲁肽5～45％；
促渗剂0～5％；
增稠剂0～20％；
助溶剂0～2.5％；
抗氧化剂0～5％；
粘合剂0～15％。
可选地，司美格鲁肽的药物组合物为水溶液。
可选地，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物的pH为7.0～8.5。
可选地，pH选用盐酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种进行调节。
可选地，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物中包含有如下质量分数的组分：
司美格鲁肽15～35％；
促渗剂0.5～3.5％；
增稠剂0.1～12％；
助溶剂0.1～2％；
抗氧化剂0.1～3％；
粘合剂1～12％。
可选地，所述促渗剂包括吐温80、吐温20、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
所述增稠剂包括透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、黄原胶中的一种或多种；
所述助溶剂包括羟丙基-β-环糊精、甘露醇中的一种或多种；
所述抗氧化剂包括半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸中的一种；
所述粘合剂包括PEG400、丙二醇、丙三醇中的一种；
可选地，所述喷涂过程中喷枪高度为2.5～10cm，雾化压力为0.05～1MPa，蠕动泵转速为0.5～5rpm，喷涂时间为5～40s/次，喷涂次数为1～10次，两次喷涂中间的干燥时间≥1min。
可选地，喷枪高度为3.5～7cm。
可选地，雾化压力为0.1～0.6MPa。
可选地，蠕动泵转速为1～4rpm。
可选地，喷涂时间为8～25s/次。
可选地，喷涂次数为2～5次。
可选地，两次喷涂中间的干燥时间≥3min。
本发明提供的具体技术方案如下：
采用15％司美格鲁肽+1％吐温80+0.25％羧甲基纤维素钠+1.5％羟丙基-β-环糊精+1％蛋氨酸+10％PEG400+适量盐酸(pH＝7.4)的组合物处方进行喷涂。喷枪雾化压力为0.23MPa，蠕动泵供液速度为1～1.5rpm，喷枪距离微针的高度为5.5～6.5cm，每次喷涂10s，干燥3min，共连续喷涂3次。喷涂结束的产品放入烘箱中，40℃干燥2～3小时。该成品平均载药量为2.45±0.57mg/cm2，体外透皮渗透率为31％，则体外透皮渗透量为0.76mg/cm2，采用3cm2的微针阵列时，体外透皮药量可达2.3mg。
优选方案为：
采用28％司美格鲁肽+1％吐温80+0.2％羟丙基-β-环糊精+0.5％蛋氨酸+4％PEG400+适量盐酸(pH＝7.4)的处方进行喷涂，喷枪雾化压力为0.2MPa，蠕动泵供液速度为1.5～2.2rpm，喷枪距离微针的高度为5.5～6.5cm，每次喷涂15s，干燥3min，共连续喷涂3次。喷涂结束的产品放入烘箱中，40℃干燥2～3小时。该成品平均载药量为2.2±0.09mg/cm2，体外透皮渗透率为49％，则体外透皮渗透量为1.08mg/cm2，采用3cm2的微针阵列时，体外透皮药量可达3.2mg。
本发明能够产生的有益效果包括：
本发明能产生的有益效果包括：
①提供了一种无痛、感染风险低、可自主给药的司美格鲁肽新型给药系统。通过金属微针可递送2.4mg司美格鲁肽进入皮内并实现药物快速溶解，达到周效减重效果。利用金属微针克服注射给药带来的疼痛和恐针患者顺应性差的问题，克服口服给药利用率低(1％)的问题，以及克服可溶性微针穿刺性能差以及药物释放缓慢的问题。
②提供了一种适用于产业化生产的金属包衣微针的制造工艺，可满足商业化的要求。
③本申请中的金属微针外形刺入能力佳、载药量高、机械强度好的优点。
附图说明
图1金属微针局部放大图；
图2金属微针阵列整体视图；
图3金属包衣微针喷涂前后视图；其中a为喷涂前的微针阵列，b为喷涂失败的微针阵列；c为喷涂成功的微针阵列；
图4空白金属微针局部侧视图；
图5金属包衣微针成品局部侧视图；
图6体外穿刺性能检测用石蜡模型外观及局部放大图。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例中使用的原料来源如下：
Figure BDA0003443143700000051
Figure BDA0003443143700000061
其余材料如无特别说明，则均通过商业途径购买。
实施例中使用的仪器如下：
仪器 型号 厂家
流化制粒包衣机 XYT-1 深圳信宜特
分析天平 XPE105 梅特勒
鼓风干燥箱 BGZ-70 博讯医疗
医用离心机 R1-TGL-16C 无锡瑞江分析仪器
偏光显微镜 BM-57X 上海波爱姆
漩涡仪 VORTEX-5 海门其林贝尔
HPLC 1260 Agilent
实施例中微针的制作方法如下：
用金属蚀刻法制备微针起始模型，通过制版、显影、溶解腐蚀得到镂空成型的平板，再通过垂直状金属模具将平板上的微凸起竖直压制成90度角，最后洗涤干燥，干热灭菌并检验合格后包装即可。
实施例中的测试方法如下：
金属包衣微针体外穿刺性能检测
检测方法：石蜡封口膜多层叠加至约1000μm，将司美格鲁肽微针的针头朝下置于石蜡膜表面，用推拉力计按压微针1次，力度为30～50N，观察扎针前后微针表面及石蜡膜表面的药物残留情况、石蜡膜被穿透的厚度。
金属包衣微针体外透皮检测
检测方法：取1.5月龄雄性巴马香猪皮用Franz扩散池法检测司美格鲁肽微针的体外透皮渗透率。接收介质为pH7.4的PBS溶液，32℃水浴搅拌2h，对接收池内溶液取样进行检测。取下猪皮，沿微针孔洞剪开，用生理盐水浸泡0.5h，浸泡液取样进行皮内药物检测。
体外透皮渗透率＝(皮内药物+接收池内药物)/微针载药量*100％
实施例1
实施例1司美格鲁肽药物组合物处方如下：
组成 作用 质量分数(％)
司美格鲁肽 活性物质 25
吐温80 促渗剂 1.0
透明质酸钠 增稠剂 0.1
羟丙基-β-环糊精 助溶剂 0.2
半胱氨酸 抗氧化剂 0.5
PEG400 粘合剂 2.0
盐酸 pH调节剂 调整pH至7.4
注射用水 溶剂 调节至100
工艺步骤描述：将处方量的注射用水加入到烧杯中，然后将辅料按处方量称至烧杯中搅拌溶解，再加入处方量的活性物质搅拌溶解。将溶液pH值调整至7.4，0.22μm过滤，利用蠕动泵和喷枪进行喷涂操作。喷枪雾化压力为0.15MPa，蠕动泵供液速度为2.3rpm，喷枪距离微针的高度为6.0cm，每次喷涂20s，干燥3min，共连续喷涂3次。喷涂结束的产品放入烘箱中，40℃干燥3小时。样品取出放入铝箔袋中，密封保存。
实施例1金属包衣微针体外透皮检测结果
Figure BDA0003443143700000071
实施例2
实施例2司美格鲁肽药物组合物处方如下：
Figure BDA0003443143700000072
Figure BDA0003443143700000081
另外，在上述处方中还添加0.02％罗丹明B染色剂，用于观察载药效果。
工艺步骤描述：将处方量的注射用水加入到烧杯中，然后将辅料按处方量依次称至烧杯中搅拌溶解，再加入处方量的活性物质搅拌溶解。将溶液pH值调整至7.4，0.22μm过滤，利用蠕动泵和喷枪进行喷涂操作。喷枪雾化压力为0.23MPa，蠕动泵供液速度为1～1.5rpm，喷枪距离微针的高度为5.5～6.5cm，每次喷涂10s，干燥3min，共连续喷涂3次。喷涂结束的产品放入烘箱中，40℃干燥2～3小时。样品取出放入铝箔袋中，密封保存。
实施例2金属包衣微针体外透皮检测结果
Figure BDA0003443143700000082
实施例3
实施例3司美格鲁肽药物组合物处方如下：
组成 作用 质量分数(％)
司美格鲁肽 活性物质 28
吐温80 促渗剂 1.0
羟丙基-β-环糊精 助溶剂 0.2
蛋氨酸 抗氧化剂 0.5
PEG400 粘合剂 4.0
盐酸 pH调节剂 调整pH至7.4
注射用水 溶剂 调节至100
工艺步骤描述：将处方量的注射用水加入到烧杯中，然后将辅料按处方量依次称至烧杯中搅拌溶解，再加入处方量的活性物质搅拌溶解。将溶液pH值调整至7.4，0.22μm过滤，利用蠕动泵和喷枪进行喷涂操作。喷枪雾化压力为0.2MPa，蠕动泵供液速度为1.5rpm，喷枪距离微针的高度为5.5cm，每次喷涂15s，干燥3min，共连续喷涂3次。喷涂结束的产品放入烘箱中，40℃干燥2小时。样品取出放入铝箔袋中，密封保存。
实施例3金属包衣微针体外透皮检测结果
Figure BDA0003443143700000091
实施例4
实施例4司美格鲁肽药物组合物处方如下：
组成 作用 质量分数(％)
司美格鲁肽 活性物质 20
泊洛沙姆188 促渗剂 0.5
羟丙甲纤维素 增稠剂 4.0
羟丙基-β-环糊精 助溶剂 0.8
蛋氨酸 抗氧化剂 0.5
PEG400 粘合剂 6.0
盐酸 pH调节剂 调整pH至7.4
注射用水 溶剂 调节至100
工艺步骤描述：将处方量的注射用水加入到烧杯中，然后将辅料按处方量依次称至烧杯中搅拌溶解，再加入处方量的活性物质搅拌溶解。将溶液pH值调整至7.4，0.22μm过滤，利用蠕动泵和喷枪进行喷涂操作。喷枪雾化压力为0.3MPa，蠕动泵供液速度为2.2rpm，喷枪距离微针的高度为5.5cm，每次喷涂20s，干燥5min，共连续喷涂4次。喷涂结束的产品放入真空干燥箱中，30℃干燥3小时。样品取出放入铝箔袋中，密封保存。
实施例4金属包衣微针体外透皮检测结果
Figure BDA0003443143700000092
Figure BDA0003443143700000101
对比例1
对比例1采用浸涂法，司美格鲁肽药物组合物处方如下：
组成 作用 质量分数(％)
司美格鲁肽 活性物质 20
吐温80 促渗剂 1.0
羟丙甲纤维素 增稠剂 10
蛋氨酸 抗氧化剂 0.5
丙二醇 粘合剂 5.0
盐酸 pH调节剂 调整pH至7.4
注射用水 溶剂 调节至100
工艺步骤描述：将处方量的注射用水加入到烧杯中，然后将辅料按处方量依次称至烧杯中搅拌溶解，再加入处方量的活性物质搅拌溶解。将溶液pH值调整至7.4，0.22μm过滤，将微针浸入药液2min，干燥5min，重复10次。浸涂结束的产品放入烘箱中，35℃干燥2小时。样品取出放入铝箔袋中，密封保存。
对比例1金属包衣微针体外透皮检测结果
Figure BDA0003443143700000102
对比例2
对不同形状的微针进行穿刺性能和载药能力的测试，其中MN07为实施例1～4中所用的微针。结果如表5。
表5.不同外形微针信息表
Figure BDA0003443143700000103
Figure BDA0003443143700000111
从上表可以看出，MN01～MN03的微针长度过长，扎入皮肤有疼痛感，且单位面积针数太少，刺入能力较差，其中MN02和MN03的微针容易折断。
MN04太柔软，易弯折、刺入能力差、圆孔太大易断裂；MN05载药量高但刺入能力差，无法将药物递送至皮内；MN06刺入能力佳但载药量低，且容易弯折。
MN07刺入能力佳，载药量高，不易弯折。
图1为本发明所用MN07金属微针的局部放大图(正视微针方向，能看到完整的镂空圆)。微针长度(L)为450μm，宽度(W)为200μm，厚度(T)为30μm，尖端角度为40°，镂空圆半径为50μm。
图2为本发明所用MN07金属微针阵列的整体视图。半径为1.1cm的圆形片上共排列了650～700针大小一致的微针。
从金属包衣微针成品的正视图来看(见图3，正视微针方向，能看到完整的镂空圆)，紫红色的药物将微针阵列和底板完全包裹，微针表面的紫红色分布均匀，并且因喷涂工艺的全覆盖性造成底板处也有较厚的药液粘附，整个微针阵列(包括微针和底板)全部被紫红色覆盖。
喷涂前空白微针呈整齐的平行直线状，边界清晰尖锐(见图4，侧视图，垂直于镂空圆方向)。喷涂后微针表面包裹上一层药物，厚度(T)从15～45μm变成60～120μm，使得微针尖锐的边界从平行直线变成具有一定厚度的曲线(见图5，侧视图，垂直于镂空圆方向)。
剪取1cm2大小的正方形金属包衣微针成品进行体外穿刺性能检测(见图6)，结果显示金属包衣微针-药物组合能够穿透400μm的石蜡膜，石蜡膜上呈现均匀的孔洞，孔洞的数量与微针数量基本一致，说明微针阵列能够全部刺入石蜡膜。显微镜下放大可以看到，孔洞的长大于空白微针的宽度200μm，孔洞的宽大于空白微针的厚度30μm，证明金属包衣微针成品的体外穿刺性能良好。
实施例5金属包衣微针稳定性检测
稳定性检测：将金属包衣微针阵列成品放入铝箔袋并充氮保护，密封后分别放入2～8℃、25℃下60％RH(相对湿度)和40℃下75％RH稳定性箱内，以及60℃烘箱内。2～8℃样品分别于0天、12个月取样检测，25℃下60％RH样品分别于0天、3个月、6个月、9个月、12个月取样检测，40℃下75％RH样品分别于0天、1个月、2个月、3个月、6个月取样检测，60℃样品分别于0天、5天、10天、30天取样检测。检测项目包括外观、有关物质和含量等，结果见表6。
含量检测方法：采用HPLC等度洗脱方法进行药物含量检测，色谱柱：AgilentAdvanceBio Peptide Map,4.6×150mm，2.7μm，柱温：35℃，流动相：44％乙腈水溶液中加入0.05％的TFA，流速：1.0ml/min，进样量：20μl，检测波长：UV 215nm。
表6.司美格鲁肽金属包衣微针稳定性检测
Figure BDA0003443143700000131
从上述结果来看，金属包衣微针成品在60℃高温条件下的稳定性较差，放置30天纯度已下降5.38％，在40℃、75％RH条件下放置6个月的纯度下降8.47％，在25℃、60％RH条件下放置6个月的纯度下降1.25％，故后续将微针成品放入2～8℃条件下保存。
实施例6金属包衣微针药效检测
检测方法：给药部位选择在小臂外侧区域或腹部。给药前用酒精棉签擦拭皮肤，打开铝箔外包装取出金属包衣微针贴片，掀开贴片反面的防粘胶纸，将一端先贴于用药部位，用拇指快速按压使微针整体刺入皮肤，贴好后用手掌轻轻拍打贴片5～10次，确保背衬平整。用药持续时间为1～2h，用药结束即可撕下贴片。每周贴一次，每四周称一次体重。
表7.司美格鲁肽金属包衣微针药效检测
Figure BDA0003443143700000132
Figure BDA0003443143700000141
根据诺和诺德发布司美格鲁肽注射液用于减重的临床数据，志愿者在注射2.4mg/每周司美格鲁肽注射液4周后，体重下降约2％，8周后体重下降约3.5％，12周后体重下降约5％[4]。从上述结果来看，5名志愿者四周的体重下降率在1.5％～3.3％之间，平均下降率为2.22％；八周体重下降率在3.1％～5.3％之间，平均下降率为3.84％，基本与注射司美格鲁肽注射液的体重下降率保持一致。因此，司美格鲁肽金属包衣微针用于减重的效果不劣于司美格鲁肽注射液。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种司美格鲁肽微针阵列，其特征在于，所述司美格鲁肽微针阵列上排列有金属微针，所述金属微针上覆有药物层，所述药物层包含有司美格鲁肽。
2.根据权利要求1所述的一种司美格鲁肽微针阵列，其特征在于，所述微针尖端角度为30°～60°，微针宽度为150～350μm；长度为300～600μm；在距离微针底端0.08～0.2mm处有一镂空部；
优选地，所述镂空部为半径35～65μm的圆形；
优选地，所述微针的厚度为15～45μm。
3.根据权利要求1所述的一种司美格鲁肽微针阵列，其特征在于，司美格鲁肽微针阵列每平方厘米排列150～300枚金属微针。
4.根据权利要求1所述的一种司美格鲁肽微针阵列，其特征在于，所述司美格鲁肽微针阵列上的司美格鲁肽的平均载药量为1.08～3.26mg/cm2；
优选的，司美格鲁肽的体外透皮渗透率为9.3～68.5％。
5.根据权利要求1所述的一种司美格鲁肽微针阵列，其特征在于，所述金属微针为304不锈钢、316不锈钢或金属钛制成。
6.一种司美格鲁肽微针阵列的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将包含有司美格鲁肽的药物组合物喷涂到微针阵列的金属微针上，干燥后得到司美格鲁肽微针阵列。
7.根据权利要求6所述的一种司美格鲁肽微针阵列的制备方法，其特征在于，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物中包含有如下质量分数的组分：
司美格鲁肽5～45％；
促渗剂0～5％
增稠剂0～20％；
助溶剂0～2.5％；
抗氧化剂0～5％；
粘合剂0～15％；
优选地，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物中包含有如下质量分数的组分：
司美格鲁肽15～35％；
促渗剂0.5～3.5％；
增稠剂0.1～12％；
助溶剂0.1～2％；
抗氧化剂0.1～3％；
粘合剂1～12％；
优选地，所述包含有司美格鲁肽的药物组合物的pH为7.0～8.5。
8.根据权利要求6所述的一种司美格鲁肽微针阵列的制备方法，其特征在于，所述促渗剂包括吐温80、吐温20、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸钠中的一种或多种；
所述增稠剂包括透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、黄原胶中的一种或多种；
所述助溶剂包括羟丙基-β-环糊精、甘露醇中的一种或多种；
所述抗氧化剂包括半胱氨酸、蛋氨酸、色氨酸中的一种或多种；
所述粘合剂包括PEG400、丙二醇、丙三醇中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的一种司美格鲁肽微针阵列的制备方法，其特征在于，采用喷枪和蠕动泵进行喷涂；所述喷涂过程中喷枪高度为2.5～10cm，雾化压力为0.05～1MPa，蠕动泵转速为0.5～5rpm，喷涂时间为5～40s/次，喷涂次数为1～10次，2次喷涂中间的干燥时间≥1min。
10.根据权利要求9所述的一种司美格鲁肽微针阵列的制备方法，其特征在于，优选的喷枪高度为3.5～7cm；
优选地，所述雾化压力为0.1～0.6MPa；
优选地，蠕动泵转速为1～4rpm；
优选地，喷涂时间为8～25s/次；
优选地，喷涂次数为2～5次；
优选地，两次喷涂之间的干燥时间≥3min。
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