CN1562402A - 金属微针阵列芯片及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微针透皮药物释放器件的制作方法。微针有效长度为能够穿透皮肤角质层而不穿入皮肤的真皮层。微针器件允许药物分子如基因工程药物、蛋白质、核酸、多肽、多糖、疫苗等，天然产物药物、中药成分、合成药物以及其他的营养成分以一定的速率透过皮肤屏障进入体内，而且不造成皮肤疼痛及刺激。微针由金属材质构成，并且将微制造技术用于制作金属微针，微制造技术包括微机电加工(Microelectromechanical systems：MEMS)技术和电解抛光技术。本发明工艺简单，价格低廉，适合于批量生产，微针耐用性好，特别适用于药物及营养物质的透皮释放系统。
Description
技术领域
本发明涉及一种金属微针阵列芯片。
本发明还涉及制备上述微针阵列芯片的方法。
本发明还涉及上述微针阵列芯片的用途。
背景技术
一般来说，药物可以制成多种制剂，因此可以有不同的给药途径和方法。给药途径和方法影响药物代谢，进而影响疗效。
目前大多数药物以片剂和胶囊的形式口服给药。然而由于药物在胃肠中的降解和肝脏的首过效应，许多口服药物在达到作用部位之前已经大部分或全部失效，如许多多肽与蛋白质药物口服无效。另外患者的用药适应性也是一个问题，大部分口服给药在治疗期间需要以一定的间隔服药，给患者带来不便。
另外一种常见的给药方式是能够使药物穿透生物屏障(如皮肤、粘膜、血管障壁)的注射给药，包括皮下注射和静脉输入。这种方法虽然有效，但是打针通常给患者带来额外的疼痛，在注射点容易造成皮肤局部损伤。注射技术也要求由受过训练的人操作，因此不适合需要长期和控制连续给药的患者。
一类新型的给药技术是透皮给药，可以避免上述缺点。透皮给药是指在皮肤表面给药，使药物以接近恒定速度通过皮肤各层，经毛细血管吸收进入体循环产生全身或局部治疗作用的剂型。
皮肤由表皮(50～100微米厚)、真皮(大约1～2毫米厚)和皮下组织组成。表皮包括角质层(大约10～25微米)和活性表皮，角质层是透皮吸收的主要屏障部位。活性表皮含有高浓度的水分，对于药物透皮吸收的屏障很小。真皮位于表皮下方，内有血管、淋巴管、神经、感觉末梢器、汗腺等。毛细血管系统存在于真皮上部，所以药物渗透到达真皮就会很快地被吸收。
透皮给药应用于治疗皮肤局部或全身疾病，比其他剂型具有更加安全、稳定和病人适应性好的优点。其中被动透皮给药技术是以单纯的浓度梯度为驱动力使药物扩散透过皮肤进入血流产生药效。扩散速率取决于药物分子的大小和亲水性以及穿过角质层的浓度梯度。药物透过皮肤最主要的屏障是皮肤的角质层，由于皮肤的角质层对大多数药物的渗透性很低，通过被动扩散能够有效地穿过皮肤达到药效的药物很少。因此寻找促进药物透皮吸收办法是开发透皮给药系统技术的关键问题之一。
迄今为止人们广泛研究了各种促进药物透皮转运的物理和化学方法，包括各种透皮促进剂，借助能量辅助给药即主动透皮给药的超声导入法、离子电渗透技术、电穿孔法和加热技术等。这些技术虽然能够不同程度地改进给药速率，但不能适用于所有形式的药物。
另外一类通过机械地穿透皮肤角质层产生通路改善药物渗透速率的方法被提出。
Harvey Kravitz在US Pat.3136314中公开了一种用高分子材料制作的微小凸起的器件，使其能在皮肤上产生小孔来改进疫苗释放效率的方法。Godshall等在US.Pat.No.5879326&PCT WO 96/37256，公开了一种在单晶硅上制作包含有许多具有直侧壁的微凸起透皮药物释放器件。当微凸起刺入皮肤直到停止然后被移走时，在皮肤上留下了小切口。Lee等在U.S.Pat.No.5250023中公开了一种透皮药物释放器件，包含许多直径在50～400微米，长度在200～2000微米的皮肤针(skin needle)，针的材质可以是不锈钢，用于改进蛋白质或核酸的透皮释放。Prausnitz等在US Pat.No 6503231公开了一种利用MEMS技术在单晶硅材料上制作圆锥形多孔微针的方法，该器件用于改进药物的透皮释放效率。
此外，在US 2002/0082543A1(Jung-Hwan Park and Mark R.Prausnitz)，US 2002/0138049A1(Mark G.Allen et al)，US 2002/0155737A1(Shuvo Roy，Aaron J. Fleischman)，US 6565532B1(VadimVladimirovich Yuzhakov et al)，US 2003/0045837(Michael D.Delmoreet al)，US 6050988(Michael G. Zuck(microblade))，US2004/0007796(Alexander G.Lastovich)等中公开了利用不同的微制造技术制作不同形状的单晶硅、高分子和金属材料的微针、微刀、微突等的方法。
上述器件都具有极大的使用价值，为了更好地满足药物释放对器件的要求，即产生更小的创伤或切口，以更大的效率传递药物，使用更加安全等，开发具有生物相容性的微针、低成本高强度的微针及改进微针的制造方法是非常有用的。
金属如钛金、不锈钢、镍等是生物相容性材料，但是由于传统的加工手段限制了金属微针的开发，目前金属微针的制作多是采用电铸的方法，最常用的材料是金属镍或镍铁合金。
发明内容
本发明的目的在于提供一种金属微针阵列芯片。
本发明的另一目的在于提供上述金属微针阵列芯片的制备方法。
本发明提供的金属微针阵列芯片，其微针尖部直径为10nm～10μm，针底部直径为20～300μm，微针的形状可以是圆锥形或多角锥形；微针高度为50～400μm。
本发明提供的金属微针阵列芯片基本形状构成有两种：一种是在金属基片的平面上一体成型形成多排实心微针，即在金属面上(out-of-plane)形成多排阵列；另一种是在金属基片的侧面一体成型形成实心微针，即在金属片侧面(in-plane)形成单排阵列。
本发明提供的金属微针阵列还可以作为模具制作高分子材料的微针。
本发明是以微机电加工((Microelectromechanical systems，MEMS)技术为基础，通过光刻、湿蚀刻和电解抛光等步骤得到微型实心金属针阵列芯片。
本发明提出的微针阵列芯片的制备方法中，微加工过程被用于制造实心微针，包括光刻和蚀刻技术，如湿化学蚀刻、干刻、光刻胶去除、硅的沉积等，电解抛光技术用于微针的最终成型制作。
本发明提供的制备方法包括以下步骤：
(1)在金属基片上沉积保护膜
双面抛光的金属基片，基片厚度为350～750微米(用于多排金属微针阵列)或者100-300微米(用于单排金属微针阵列)，经洗液清洗后，用去离子水清洗干净并脱水干燥。利用化学气相淀积法(CVD)法在金属表面沉积一层二氧化硅或氮化硅500-5000膜。
(2)光刻显影
用旋转涂膜法在金属基片上一面的二氧化硅膜上涂上一层均匀的1～5微米厚的光刻胶，在60～130℃预烘1～20分钟，并将一个带有图案设计的掩膜遮住涂有光刻胶的金属基片上进行曝光1～50秒(曝光处为图案)，然后显影并在60～150℃烘干1～60分钟，形成所需图案。所述的光刻胶是半导体工艺常用光刻胶，如Shipley 1818，北京化学试剂研究所的BP-213、苏州瑞红公司生产的RZJ-390等。
(3)二氧化硅膜/氮化硅膜的去除
经步骤(2)光刻形成图案后，用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻(反应性离子蚀刻，RIE)未受光刻胶保护处的二氧化硅/氮化硅形成需要的图案。
(4)金属蚀刻
经步骤(3)除去二氧化硅或氮化硅形成所设计的图案后，用湿法腐蚀未受保护的金属部分。腐蚀液用酸性氧化剂，如硝酸、双氧水、过硫酸铵、过硫酸钠、三氯化铁的酸性水溶液或它们的任意混合物等，为了改善腐蚀效果，增加腐蚀表面的光洁度，可适当加入缓蚀剂如异丙醇、盐酸等。蚀刻完后，用利用反应性离子蚀刻法(RIE)蚀刻残留的二氧化硅。
(5)电解抛光形成微针
将(4)处理后的金属基片在电解质溶液中处理：电解液含有碳水化合物如醇(如乙醇，丙醇或异丙醇，丁醇，乙烯醇，芳香醇等)，氯化物(三氯化铝，氯化锌等)或无机酸如硫酸、磷酸；电流密度：3-500A/dm2；电解液温度：5-70度。
按上述步骤制备的微针还可以加入适量含药物的高分子溶液成膜剂，自然干燥制成含药物的薄膜，对照为相应体积的不含药物的高分子聚合物溶液制成的薄膜。
本发明的方法可制备出单独实心微针，也可形成实心微针阵列。本发明工艺简单，实心微针耐用性好，特别适用于生物大分子药物的透皮药物释放及生物体采样。
下面结合实施例和附图对本发明的技术方案作进一步描述，但并非对本发明的技术方案作限定。
附图说明
图1：多排金属微针阵列示意图(out-of-plane)；
图2：单排金属微针阵列示意图(in-plane)；
图3：图1所示金属微针阵列的制作工艺流程；
图4：图2所示金属微针阵列的制作工艺流程。
图5：以牛血清蛋白为模型药物的大鼠体外透皮药物释放实验结果。
具体实施方式
实施例1、多排金属微针阵列(out-of-plane)
请参见图3。
a)500微米厚的不锈钢薄片1，经洗液清洗后，用去离子水冲洗干净并烘干。然后利用化学气相淀积法在金属两个表面沉积上一层厚度为1微米的二氧化硅2作为金属的保护层，在一面的二氧化硅上旋涂2微米厚的Shipley 1818光刻胶3，(见3a所示)；
b)在90℃预烘(软烘)5分钟，将一张在4平方毫米的单元内形成20×20阵列、直径为80微米、间距为200微米的实心圆的石英玻璃掩膜遮住带有光刻胶的基片进行曝光4秒，然后显影并在120℃烘干30分钟左右，(见3b所示)；经步骤制备的效果参见俯视图；
c)在另一面的二氧化硅表面旋涂2微米厚的Shipley 1818光刻胶3作为保护层，在120℃坚膜30分钟左右，(见3c所示)；
d)用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻(反应性离子蚀刻，RIE)未受光刻胶保护处的二氧化硅，(见3d所示)；
e)待二氧化硅蚀刻完后，将基片放在由30％三氯化铁(w/v)，5％盐酸，30％乙醇和35％水组成的混合液中室温下腐蚀未受二氧化硅保护处的不锈钢，(见3e所示)；
f)清洗腐蚀过的基片，在5％NaOH溶液中除去光刻胶，再用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻(反应性离子蚀刻，RIE)剩余的二氧化硅，(见3f所示)：
g)然后放入含有30％浓硫酸和10％磷酸的电解质溶液中，在50℃，电流密度200A/dm2电解2分钟，得到表面光亮的微针，(见3g所示)。
制作出来的多排金属微针阵列的外形图参见图1，在金属基片的平面上一体成型形成多排实心微针。
实施例2、单排金属微针阵列(in-plane)制作工艺流程
请参见图4。
a)100微米厚的钛金薄片1经洗液清洗后，用去离子水冲洗干净并烘干；然后利用化学气相淀积法在金属两个表面沉积上一层厚度约为1微米的二氧化硅2作为金属的保护层，在基片一面的二氧化硅表面旋涂2微米厚的Shipley 1818光刻胶3，(见4a所示)；
b)在90℃预烘(软烘)5分钟，将一张有微针图的石英玻璃掩膜遮住带有光刻胶的基片曝光4秒，然后显影并在120℃烘干10分钟左右；再在基片另一面的二氧化硅表面旋涂2微米厚的Shipley 1818光刻胶3，在90℃预烘(软烘)5分钟，将上一步使用过的石英玻璃掩膜遮住光刻胶双面对准曝光4秒，然后显影并在120℃烘干30分钟左右，(见4b所示)；经步骤制备的效果参见俯视图；
c)用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻(反应性离子蚀刻，RIE)未受光刻胶保护处的二氧化硅；待二氧化硅蚀刻完后，将基片放在由40％硝酸(v/v)、10％氢氟酸和50％水组成的混合液中60℃下腐蚀未受二氧化硅保护处的钛金，(见4c所示)；经步骤制备的效果参见俯视图；
d)清洗腐蚀过的基片，再用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻(反应性离子蚀刻，RIE)剩余的二氧化硅，然后放入含有200ml水、600ml乙醇、200ml异丙醇、100g三氯化铝和300g氯化锌的电解质溶液中，在40℃，电流密度500A/dm2电解5分钟，得到表面光亮的微针，(见4d所示)。
制作出来的单排金属微针阵列的外形图参见图2，在金属片侧面(in-plane)形成单排阵列。
实施例3、以牛血清蛋白为模型药物的大鼠体外透皮药物释放
将牛血清蛋白溶于0.25％卡波姆(pH 6.5)溶液中配制成含有25mg/ml牛血清蛋白的混合液，取40微升加到实施例1制备的微针表面室温自然干燥制成含牛血清蛋白的高分子薄膜微针制剂。该微针在4平方毫米面积上有400根针，针之间的间距为200微米。
取去毛大鼠皮一张，角质层向上置于扩散池口，用上述制备的实心微针放在其上，用手轻按微针使其在皮肤上扎出微孔，但不穿透皮肤，皮肤角质层面向药物供给室，真皮层面向药物接受室，在接受室中加满预先加热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，并用封口膜密封取样口，放在37℃的恒温水浴槽中。在持续搅拌下，于一定时间间隔分别取出0.2mL接受介质测定牛血清蛋白浓度，并立即补充等体积的磷酸盐缓冲液，以供给室不加牛血清蛋白的磷酸盐缓冲液为对照。同时进行无微孔的大鼠皮渗透实验。该实验重复三次，实验结果如图5所示(为分辨三次实验结果，在图5中用符号◆表示第一次实验结果，■表示第二次实验结果，▲表示第三次结果)。当皮肤没有微针扎孔时，牛血清蛋白几乎不能透过皮肤，而当微针扎孔后，在两小时药物的渗透量达到200微克/平方厘米，渗透速度为46μg/cm2h，渗透系数达到9.24×10-3厘米/小时。
本发明提到的腐蚀液(包括腐蚀液中加入的缓蚀剂)、电解液以及干法蚀刻等对于本领域技术人员来说均是公知技术。只要给定某一种材料，就知道用什么成份的腐蚀液和电解液来进行操作。
本发明提到的高分子聚合物为生物相容性聚合物，是在药典中允许使用的药物辅料，如卡波姆(Carbomer)、壳聚糖(甲壳胺)、羧乙(丙)基纤维素、甲壳素、葡聚糖、b-环糊精、聚左旋乳酸、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酰胺酯类等。
上述实施例1和2分别描述了制备方法和制备出的金属微针阵列的外形，但没有限制这二种微针阵列的尺寸。也就是说，本发明可以制备出各种尺寸的微针阵列。在使用上，实施例2制备出的微针阵列由于是一薄形，因此可以将其卷曲成一圆筒状，该圆筒状可以是单层，也可以是多层。形成圆筒状后其使用效果与实施例1制备的多排金属微针阵列的效果一样。
Claims (7)
1.一种金属微针阵列芯片，与金属基片一体成型形成微针阵列，其微针尖部直径为10nm～10μm，针底部直径为20～300μm；微针高度为50～400μm。
2.如权利要求1所述的金属微针阵列芯片，其特征在于，微针的形状为圆锥形或多角锥形。
3.如权利要求1所述的金属微针阵列芯片，其特征在于，微针阵列是在金属面上形成多排微针或在金属基片侧面形成单排微针。
4.一种制备如权利要求1所述金属微针阵列芯片的方法，其主要步骤为：
a)在厚度为350-750μm金属基片的两个表面沉积一层二氧化硅或氮化硅保护膜；
b)在金属基片上一面的保护膜上涂上光刻胶，在60～130℃预烘1～20分钟，用带有图案的掩膜遮住涂有光刻胶的金属基片上进行曝光1～50秒，显影并在60～150℃烘干1～60分钟，形成所需图案；在金属基片另一面保护膜上涂上光刻胶，60～150℃坚膜1～60分钟；
c)用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻未受光刻胶保护处的二氧化硅或氮化硅形成需要的图案；
d)用湿法腐蚀未受保护的金属部分；
e)用NaOH或KOH溶液去除光刻胶，用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻残留的二氧化硅；
f)将步骤d处理后的金属基片在电解质溶液中电解，其电解条件是：电流密度3-500A/dm2、电解液温度5-70℃，电解时间1-60分钟；得多排金属微针阵列芯片。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤a和b为：
a)在厚度为100-300μm金属基片两个表面沉积一层二氧化硅或氮化硅保护膜；
b)在金属基片两面的保护膜上涂上光刻胶，在60～130℃预烘1～20分钟，先后用带有图案的掩膜分别遮住两面涂覆的光刻胶，曝光1～50秒，显影并在60～150℃烘干1～60分钟，形成所需图案；
然后执行步骤c-f，得单排金属微针阵列芯片。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，电解液用的醇为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙烯醇或芳香醇；氯化物为三氯化铝或氯化锌；无机酸为硫酸或磷酸。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤d所用的腐蚀液中加入缓蚀剂异丙醇或盐酸。
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