CN100387318C - 透过皮肤给药的微型针阵列片及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于将介质输入体内的器械，涉及一种用于透过皮肤给药的微型针阵列片及其制造方法。本发明微型针阵列片以不锈钢或钛合金薄片为基底片，微型针阵列在基底片上竖立后，基底片上自然形成微孔阵列。本发明微型针阵列片采用“掩模曝光腐蚀法”或“模具压痕法”制造，简便易行。前者是在基底片上掩模曝光腐蚀出微型针图形，而后成型为微型针阵列并伴生成微孔。后者是先用掩模曝光腐蚀制出压头(模具)，而后在基底片上压出微型针图形，再成型为微型针阵列并生成微孔。使用时微型针穿透皮肤的角质层，无疼痛感。药物通过微孔持续地渗入皮肤内部，可以连续地加快和控制给药速率。

Description

透过皮肤给药的微型针阵列片及其制造方法
技术领域
本发明属于将介质输入体内的器械，涉及一种用于透过皮肤给药的微型针阵列片及制造方法。
背景技术
本发明提供的微型针阵列片是一种新的治疗器具。
服用药片和向人体内直接注射药物是最常用的给药方法，将药物通过皮肤直接渗透到体内的方式采用也很广泛。例如在外科创伤治疗时，可直接将药水涂在创伤组织的皮肤表面，药水渗入皮肤，为皮下组织所吸收。膏药贴片也是一种简便易行的透皮性给药方法，在中医学应用已有悠久的历史，对一些疾病的疗效颇为显著。为了增加药物的渗透性，有时辅以加热的方法，现代人又发明了超声方法和磁贴片方法等等。
新型药物的发展要求更适宜的给药方式，透过皮肤给药是一种引人注意的方法。传统的口服和注射等给药方式对某些生物技术制作的蛋白质基、DNA基及其它的治疗化合物是不适合的，而透过皮肤给药的方法既避免了口服药物由于胃肠道引起的功能减退和肝脏的第一通道效应(first-pass effects)，又没有静脉注射引起的疼痛和不便，并且，它能连续地控制给药速率。
尽管通过皮肤渗透实施给药方式有许多优点，但这种给药方式也因皮肤的低渗透性受到严重限制，大多数药物不能以治疗所需的相应速度穿过皮肤。解剖学证明，人的皮肤分为三层：最外边是角质层，以下依次为有活力的表皮层和真皮层。角质层厚度是10-15μm，为无生命物质。下面的活性表皮层厚度为50-100μm，包含活的细胞和神经，但没有血管。再下面的真皮层是皮肤的主体，包含有活细胞，神经和血管。显然，最外边的角质层是药物传送的主要障碍。
在Journal of pharmaceutical Science(vol.87，No.8，1998)杂志，作者Sebastien Henry等发表了一篇文章，题目为：A Novel Approach toTransdermal Drug Delivery，该文介绍了一种用集成电路工艺在硅晶片上制作微型针阵列的方法。制造过程是：基片选用<100>取向的硅晶片，清洗烘干后先利用CD-溅射机在晶片上沉积大约1000埃的铬层，再在上面再涂覆一层光致抗蚀剂。然后在光致抗蚀剂上安放一光掩模，掩模上的图形为圆斑阵列，阵列的圆斑之间间距为150μm，圆斑直径为80μm。利用光学掩模曝光机对基片曝光，显影后，去掉了光致抗蚀剂被曝光的部分，留在铬层上的光致抗蚀剂正是所要的圆斑阵列图形。接下来，把晶片浸入铬刻蚀液，去掉被曝露的铬层后留在硅晶片表面上的是覆盖着光致抗蚀剂的铬圆斑阵列图形。然后将带有图形的晶片在反应离子刻蚀机中进行刻蚀，被铬掩模保护的部分保留下来，形成微型针。刻蚀进行到铬掩模因钻蚀而脱落为止，留下来的就是尖锐的硅微型针阵列，如图1所示。在硅晶片10上制成的微型针11的长度约150μm，针头12非常尖锐(曲率半径可小于1μ)。由于皮肤的毛发及褶皱，微型针只能穿透皮肤的角质层而不达及皮肤深处的神经和血管，故无痛感，但通过皮肤的给药速率则因角质层被微型针穿透而大大增强。试验表明，微型针有很好的强度，不会在皮肤内折断。通过对人体皮肤的试验结果表明，钙黄绿素(calcein)对实验的表皮在插和不插微型针阵列的渗透性上有着极大的差别，由于微型针的插入，使钙黄绿素对皮肤的渗透性增强约四个数量级。
从实用角度来考虑，上述的技术存在一些缺陷。首先制造的工艺过程较复杂，并且需要用一些比较昂贵的集成电路专用设备，(例如反应离子刻蚀机等)来完成。其次是制作微型针的材料硅晶片的价格较贵，势必使产品的成本费用增加。更重要的是，从功能上说，使用这种微型针阵列在穿破皮肤表面之后，必须要将其移走才能进行给药操作，原因是支撑微型针的硅基片致密而无孔隙，掩蔽在皮肤之上，使药物不能通过。而且由于皮肤的再生能力及弹性和运动挤压等原因，刺破的孔洞会很快阻塞，从而降低给药效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种以不锈钢或钛合金为基底片的微型针阵列片，在基底片上成型微型针阵列的同时生成微孔阵列，使用时可以提高透过皮肤给药的效率和效果；本发明的另一目的是提供制造本发明微型针阵列片的方法，该制造方法用现有工艺装备完成，降低了制造成本。
本发明微型针阵列片，其主体包括微型针阵列和基底片两部分，上述微型针阵列与基底片是相连的，微型针阵列竖立在基底片上，基底片采用不锈钢或钛合金薄片，微型针阵列在基底片上竖立后，基底片上自然形成微孔阵列。
本发明微型针阵列片的基底片上的单个微型针大体呈三角帆形，基底片上留下的微孔呈三角形，三角帆形的微型针和三角形的微孔以一底边在基底片上相连。
微型针阵列片上，微型针和微孔在基底片上整齐规则地纵横排列，从基底片上看横排的微孔，相邻两微孔三角形两等腰边相交的顶点的朝向相反；即：若顺序为奇数的微孔三角形两等腰边相交的顶点在一条水平线上，则这些三角形的底边在另一条水平线上。
本发明微型针阵列片的基底片的厚度约100μm，主体部分的面积约10cm×10cm。三角帆形微型针的长度或高度约为120μm，两等腰边相交顶点处的夹角为10°～30°。微型针在基底片上布置的密度约为500个/cm2。
为了使用方便，本发明微型针阵列片可以在其背面用透气性良好的医用胶布粘贴。使用时阵列片上的微型针刺入皮肤，再用胶布使阵列片保持在皮肤上。
本发明微型针阵列片的制造方法有两种，为叙述方便，分别称之为“掩模曝光腐蚀法”和“模具压痕法”。两种方法都比Sebastin Henry等用集成电路工艺在硅片上制作微型针阵列的方法简便。以下分别叙述本发明的两种方法。
一.掩模曝光腐蚀法
按以下步骤进行：
(1)基底片备料，采用不锈钢或钛合金薄片或薄带作基底片，其厚度约100μm，裁成面积约10cm×10cm的正方形或面积大致相同的矩形。首先将基底片料展平，然后进行双面抛光，最后清洗干净并干燥。
(2)涂胶，在清洗干燥后的基底片双面涂以正性光致抗蚀剂的液体或干膜薄层，然后进行烘干和坚膜。
(3)制掩模，掩模底片用玻璃或薄膜，在掩模底片上生成微型针阵列图形。应使掩模上的每个微型针图形轮廓是透光的。
(4)曝光，对已涂覆正性感光胶的不锈钢基底片实施单面或双面曝光，掩模上的微型针阵列图形转印到光致抗蚀剂上。
(5)显影，将掩模图形透光处所对应的不锈钢裸露出来。
(6)腐蚀，只有裸露的基底片部分被腐蚀，其余部分被抗蚀剂膜保护。最终在基底片上形成具有一定腐蚀深度与掩模图形相对应的凹状图形，其强度降低。
(7)微型针阵列的成型，因微型针的尺寸很小，采用如气射流、水射流或爆炸成型特殊的加工工艺方法，在与基底片的垂直方向形成微型针阵列。为防止基底片变形，在微型针阵列成型时，基底片下用一支撑孔块支撑。
(8)腐蚀抛光，微型针阵列成型后，再进行一次腐蚀抛光，可使微型针针体变得较为光滑，针头更为尖锐。
二.模具压痕法
按以下步骤进行：
(1)基底片备料，采用不锈钢或钛合金薄片或薄带作基底片，其厚度约100μm，裁成面积约10cm×10cm的正方形或面积大致相同的矩形。首先将基底片料展开，然后进行双面抛光，最后清洗干净并干燥。
(2)制造凸模模具
①下料，选用长×宽×高大约5cm×5cm×5cm尺寸的模具钢作为压模的压头，压头的六个面需进行精加工，磨平。将其中的一个面进行抛光处理，清洗干净，此面定为压头的工作面。
②涂胶，将压头工作面涂以正性光致抗蚀剂的液体或干膜薄层，然后进行烘干和坚膜。
③制作掩模，掩模底片为玻璃或薄膜，掩模上生成微型针阵列图形。阵列图形与上述掩模曝光腐蚀法中的图形相似，只是在掩模制造时，将图形数据进行反转，这样在掩模上生成的每个微型针图形轮廓是不透光的。
④曝光，对已涂覆正性感光胶的压头工作面进行曝光，掩模上的微型针阵列图形被转印到光致抗蚀剂上。
⑤显影，将掩模图形透光处所对应的模具钢裸露出来，而微型针阵列的轮廓线被感光胶膜所保护。
⑥压头工作面的腐蚀，只有裸露处的模具钢被腐蚀。由于微型针阵列轮廓线被抗蚀剂膜所保护，最终在压头工作面上形成了微型凸起阵列，这些微型凸起的边缘呈刃状。
(3)压痕，在压力机上进行。用压头刃状图形在制备好的基底片上压出微型针阵列图形的压痕，压痕处强度降低。
(4)微型针阵列成型与腐蚀抛光。因微型针的尺寸很小，成型采用如气射流、水射流或爆炸成型特殊的加工工艺方法，在与基底片的垂直方向形成微型针阵列。为防止基底片变形，在微型针阵列成型时，基底片下用一支撑孔块支撑。微型针阵列成型后，再进行一次腐蚀抛光，可使微型针针体变得较为光滑，针头更为尖锐。
本发明微型针阵列片与现有技术相比有许多优点。使用这种形式的微型针阵列片时，可根据需要将阵列片附着在皮肤之上，微型针能即时地穿透皮肤，药物通过与微型针底部的微孔以一定的速率持续地渗入体内。
本发明选用不锈钢或钛合金作基底片，可与生物体相兼容，使用时不会产生副作用。
本发明提供的微型针阵列片设计和制造简便，用简易的设备和工艺方法即可实现，易于批量生产。
附图说明
图1是Sebastin Henry等人利用集成电路工艺在硅晶片上制作的微型针阵列的放大图。
图2是本发明微型针阵列掩模上的单个微型针图形。
图3是本发明微型针阵列掩模图形示意图。
图4是本发明在不锈钢基底片上制成的微型针阵列示意图。
图5是在微型针阵列成型时用的支撑孔块。
具体实施方式
实施例1：微型针阵列片的设计
首先设计单个微型针平面图形，如图2如示，图形20为一等腰三角形，其顶端的锐角23约30度，垂线(高)H长约300μm。三角形两等腰线21和22线的宽度W相同，取20μm左右，而底边26的长度约为160μm，但并不封闭，而是由两顶点向内的底边线段24和25各为约20μm长的线段，线段宽度与三角形两等腰边线宽相同。这样的设计是保证当图形转印到基底片后，经显影，腐蚀液只对宽度为W的区域进行腐蚀，基底片上经腐蚀后会产生薄弱部分，强度降低，这是微型针成型的关键。
在单个微型针平面图形设计的基础上，设计的微型针阵列的掩模图形如图3所示。在掩模底片30上，将单个图形进行有规则的排列，使相邻两微型针平面三角形的两等腰边相交的顶点朝向相反，三角形之间的间距与三角形的底边长度相同，图形密度约为500个/cm2。
实施例2：用掩模曝光腐蚀法工艺制造微型针阵列片，按以下步骤进行。
(1)备料，选用厚度约100μm厚的不锈钢薄板作基底片，裁成10cm×10cm大小的正方形。将基底片展平并进行双面抛光，最后在清洗溶液中用超声波清洗干净并干燥。
(2)涂胶，将基底片双面涂以AZ1350正性光致抗蚀剂，胶厚为500nm，在120℃下烘烤约30分钟，进行干燥和坚膜。
(3)制掩模，掩模版采用涂有正胶的蒸铬玻璃板，用电子束曝光机在掩模版上曝出设计好的微型针阵列图形，并显影刻蚀。曝光前，对阵列图形进行数据转换时，应使电子束曝光机最终制成的掩模上的每个微型针图形轮廓是透光的。
(4)曝光，将制好的掩模置于已涂有AZ1350光致抗蚀剂的基底片之上，用紫外线光源进行接触式或投影曝光，掩模上的微型针阵列图形被转印到光致抗蚀剂上。
(5)显影，采用与AZ1350正性光刻胶配套的NaOH显影液显影，显影液浓度为6‰。微型针轮廓所对应的不锈钢便裸露出来。
(6)腐蚀，将显影后的基底片放在约55℃浓度为38克/升的三氯化铁溶液中腐蚀。只有微型针的轮廓所对应的不锈钢被腐蚀，基底片其余部分被抗蚀剂膜保护，最后在基底片上形成了凹下的微型针轮廓线。腐蚀时，使轮廓线的深度不小于基底片厚度的2/3。
(7)微型针阵列成型，采用水射流加工法，使用水为工作介质。因为在基底片上已形成了被腐蚀的边缘薄弱的三角形阵列平面图形，在水射流束的冲击作用下，这些三角形两等腰边与基底片的基体分离，而第三边会在最薄弱处折弯，但其根部仍与基板相连，最后形成与基底片40的平面相垂直的呈三角帆状的微型针41阵列。在三角形折弯形成微型针的同时，基底片上自然形成了相对应的三角形微孔42阵列。图4为微型针阵列片示意图。在用水射流加工时，基底片用一支撑孔块支撑，防止基底片变形。支撑孔块如图5所示，这种形状的支撑模块加工比较简单，只是在一较厚的平板50上加工出按一定规律排列的孔洞51即可。孔洞可作为水射流泄流用，而孔洞之间的筋52用于支撑基底片。水射流的压力可以调节，一般控制在10kg/cm2左右的喷射压力，能使三角形等腰边轮廓线与基体分离而第三边折弯即可。
(8)腐蚀抛光，将制成的微型针阵列片置于三氯化铁溶液中进行抛光，使微型针针体变得光滑，针头更为尖锐。
实施例3：用模具压痕法制造微型针阵列片，按以下步骤进行。
(1)备料，按实施例2中的步骤(1)进行。
(2)制作凸模模具。
①下料，选用长×宽×高约5cm×5cm×5cm尺寸的模具钢作为压模的压头，压头的六个面需进行精加工，磨平。将其中的一个面进行抛光处理，清洗干净，此面定为压头的工作面。
②涂胶，将抛光面涂以AZ1350正性光致抗蚀剂，厚度为500nm，在温度120℃下烘烤约30分钟，进行干燥和坚膜。
③制掩模，与实施例2中的步骤(3)相同，只是在对阵列图形进行数据转换时，与步骤(3)曝光数据相反，即使得电子束曝光机最终制成的掩模上的每个微型针图形轮廓是不透光的。
④曝光，与实施例2中的步骤(4)相同。
⑤显影，与实施例2中的步骤(5)相同。
⑥腐蚀，将显影后的压头工作面放在约55℃浓度为38克/升的三氯化铁溶液中腐蚀。由于微型针阵列轮廓线被抗蚀剂膜保护，最后压头工作面上就形成了凸型突起、边缘呈刃状的微型针轮廓线阵列，刃状突起的高度不低于120μm。
(3)压痕，在压力机上用压头工作面对已备好的基底片实施分段挤压，使压痕深度不小于基底片厚度的2/3。然后基底片向前进给一段，压头再实施挤压。这种模具压痕法制成的模具即压头可以反复使用。
(4)微型针阵列成型与抛光，与实施例2中的(7)和(8)步骤相同。
微型针阵列片制成后，其背面用透气性良好的医用胶布粘贴，也可使阵列片框在胶布内。应用时，将胶布连同微型针阵列片一同贴在皮肤之上。

Claims (9)

1.一种微型针阵列片，其主体包括微型针阵列和基底片两部分，上述微型针阵列与基底片是相连的，微型针阵列竖立在基底片上，其特征是基底片是不锈钢或钛合金薄片，微型针阵列在基底片上竖立后，基底片上自然形成微孔阵列。
2.根据权利要求1所述的微型针阵列片，其特征是基底片上单个的微型针大体呈三角帆形，微孔呈三角形，三角帆形的微型针和三角形的微孔以一底边在基底片上相连。
3.根据权利要求1或2所述的微型针阵列片，其特征是微型针和微孔在基底片上整齐规则地纵横排列；从基底片上看横排的微孔，相邻两微孔三角形两等腰边相交的顶点的朝向相反，即：若顺序为奇数的微孔三角形两等腰边相交的顶点在一条水平线上，则这些三角形的底边在另一条水平线上。
4.根据权利要求1或2所述的微型针阵列片，其特征是基底片的厚度约100μm，主体部分的面积约10cm×10cm，微型针在基底片上布置的密度约为500个/cm2。
5.根据权利要求1或2所述的微型针阵列片，其特征是基底片的背面用透气性良好的医用胶布粘贴。
6.根据权利要求1或2所述的微型针阵列片，其特征是微型针的高度或长度约为150μm，顶端的锐角约15度～35度。
7.一种微型针阵列片的制造方法，其特征是基底片为不锈钢或钛合金薄片，厚度约100μm，矩形或正方形，面积约10cm×10cm，按以下步骤制造微型针阵列：
(1)基底片备料，采用不锈钢或钛合金薄片或薄带作基底片，其厚度约100μm，裁成面积约10cm×10cm的正方形或面积大致相同的矩形；首先将基底片料展平，然后进行双面抛光，最后清洗干净并干燥；
(2)涂胶，在清洗干燥后的基底片双面涂以正性光致抗蚀剂的液体或干膜薄层，然后进行烘干和坚膜；
(3)制掩模，掩模底片为玻璃或薄膜，在掩模底片上生成微型针阵列图形，应使掩模上的每个微型针图形轮廓是透光的；
(4)曝光，对已涂覆正性感光胶的不锈钢基底片实施单面或双面曝光，掩模上的微型针阵列图形转印到光致抗蚀剂上；
(5)显影，将掩模图形透光处所对应的不锈钢裸露出来；
(6)腐蚀，只有裸露的基底片部分被腐蚀，其余部分被抗蚀剂膜保护，最终在基底片上形成具有一定腐蚀深度与掩模图形相对应的凹状图形，其强度降低；
(7)微型针阵列的成型，因微型针的尺寸很小，采用气射流、水射流或爆炸成型方法，在与基底片的垂直方向形成微型针阵列；为防止基底片变形，在微型针阵列成型时，基底片下用一支撑孔块支撑；
(8)腐蚀抛光，微型针阵列成型后，再进行一次腐蚀抛光，可使微型针针体变得较为光滑，针头更为尖锐。
8.一种微型针阵列片的制造方法，其特征是基底片为不锈钢或钛合金薄片，厚度约100μm，矩形或正方形，面积约10cm×10cm，按以下步骤制造微型针阵列：
(1)基底片备料，采用不锈钢或钛合金薄片或薄带作基底片，其厚度约100μm，裁成面积约10cm×10cm的正方形或面积大致相同的矩形，首先将基底片料展开，然后进行双面抛光，最后清洗干净并干燥；
(2)制造凸模模具
①下料，选用长×宽×高大约5cm×5cm×5cm尺寸的模具钢作为压模的压头，压头的六个面需进行精加工，磨平；将其中的一个面进行抛光处理，清洗干净，此面定为压头的工作面；
②涂胶，将压头工作面涂以正性光致抗蚀剂的液体或干膜薄层，然后进行烘干和坚膜；
③制作掩模，掩模底片为玻璃或薄膜，掩模上生成微型针阵列图形；阵列图形与上述掩模曝光腐蚀法中的图形相似，只是在掩模制造时，将图形数据进行反转，这样在掩模上生成的每个微型针图形轮廓是不透光的；
④曝光，对已涂覆正性感光胶的压头工作面进行曝光，掩模上的微型针阵列图形被转印到光致抗蚀剂上；
⑤显影，将掩模图形透光外所对应的模具钢裸露出来，而微型针阵列的轮廓线被感光胶膜所保护；
⑥压头工作面的腐蚀，只有裸露处的模具钢被腐蚀。由于微型针阵列轮廓线被抗蚀剂膜所保护，最终在压头工作面上形成了微型凸起阵列，这些微型突起的边缘呈刃状；
(3)压痕，在压力机上进行。用压头刃状图形在制备好的基底片上压出微型针阵列图形的压痕，压痕处强度降低；
(4)微型针阵列成型与腐蚀抛光，因微型针的尺寸很小，成型采用气射流、水射流或爆炸成型方法，在与基底片垂直方向形成微型针阵列；为防止基底片变形，在微型针阵列成型时，基底片下用一支撑孔块支撑；微型针阵列成型后，再进行一次腐蚀抛光，可使微型针针体变得较为光滑，针头更为尖锐。
9.根据权利要求7或8所述的微型针阵列片的制造方法，其特征是微型针阵列成型时，所用的支撑孔块是在一较厚的平板上加工出按规律排列的孔洞；孔洞作为水射流泄流用，而孔洞之间的筋用于支撑基底片。
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