CN100579599C - 微针阵列注射器的制备方法 - Google Patents

微针阵列注射器的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种微针阵列注射器的制备方法，属于生物医学仪器领域。该方法以微米和亚微米实心微针阵列为模版，通过压印和提拉的方式制备长度可控、内部中空的高质量聚合物微针阵列注射器。本发明具有廉价、无需复杂设备与技术、可大批量快速生产等优点。该技术适合于工业化生产，可产业化生产高质量、廉价的微针阵列注射器，使生物医药领域昂贵的透皮给药技术通过微针阵列注射器的低成本化而走向大众市场。

Description

微针阵列注射器的制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米和微米微结构材料的制备方法，特别是一种微针阵列注射器的制备方法。
背景技术
随着新型药物的出现、对人体舒适度和药物可控释放的更高要求，近年来一种新的给药途径——透皮给药开始进入临床应用。透皮给药是指突破皮肤表面角质层阻碍作用的皮肤表面给药方式，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度实现疾病治疗或预防。透皮给药的优势很明显：克服了口服给药对胃肠道的刺激以及肝脏、胃肠道的首过作用效应；克服了其对皮肤伤害引起疼痛的缺点；克服了经皮给药速率慢的缺点。同时不会给皮肤造成创伤，特别是不会带来疼痛感，因此可以改善病人的适应性；释药平稳，可长时间维持恒定的有效血药浓度，避免峰谷现象，减少药物的毒副作用，可长时间给药以提高疗效；安全性高，出现副作用时可随时终止给药。
透皮给药的关键是如何使药物突破皮肤角质层，由于空心微针阵列透皮给药对药物几乎没有限制，并且在普通透皮给药优点的基础上，具有自己独特的优势：可以传输高分子、超分子甚至微粒药物；可任意控制药物的传输速率；对所传输的药物无特殊要求；可长时间连续恒定速率给药；可双向液体交换，不仅可透过皮肤角质层给药，也可抽取组织液。因此除可用作常规无痛给药外，在一些特殊的领域更具优势，如胰岛素的长期给药、现代生物科技合成的高分子蛋白质的输运、药物微胶囊的人体介入、预防疫苗接种等等。对需要长期稳定给药的人群和打针怕疼的儿童尤其适用，具有很大的市场潜力。
目前实心微针的制备方法多采用依靠半导体微加工技术直接制备，如反应离子束刻蚀(RIE)、聚焦离子束刻蚀(FIB)等，但实心微针的成本可以通过微铸造等方法大规模复制而降低。空心微针的性能远超实心微针，但其制备却困难得多。目前空心微针也主要依靠三维微细加工技术(LIGA)、反应离子束刻蚀(RIE)、感应耦合等离子刻蚀(ICP)等微加工技术直接制备，但难以象实心微针一样大规模复制，制造成本居高不下。而且，为了预防感染、玷污等，注射器通常需要一次性使用，其使用成本也很高昂。因此，空心微针阵列给药方式迄今没有进入普通大众消费人群，目前仅在一些特殊行业应用，如美容业等。另外，目前制备的空心微针阵列所选用的材料基本为硅等适合微加工的半导体材料。这些材料的典型特点是硬而脆，极细的微针容易在皮肤内折断。考虑到力学要求，结合生物相容性，高分子无疑是较好的微针阵列材料。
为了使集成诸多优点的空心微针阵列透皮给药方式走近大众，其成本必须降到普通医用一次性注射器的成本之下。因此，需要开发适合于企业批量生产的新的制备技术，获得廉价、实用的空心微针阵列注射器。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种工艺简单、适合于工业化生产的微米和亚微米微针阵列注射器的制备方法。
技术方案：本发明通过两种方法制备所述的微针阵列注射器。
第一种方法包括以下步骤：
(1)对聚合物材料I进行表面功能化处理，在表面获得1nm～500μm厚度的膜层；
(2)在所述膜层表面制备10～500μm厚度的聚合物材料II；
(3)利用加温或溶剂处理聚合物材料I和II；
(4)调控压入速率及深度将实心微针阵列利用辊子滚压或直接压入聚合物材料I和II；
(5)剥离实心微针阵列，去除聚合物材料I后，即得聚合物材料II的空心微针阵列；
(6)将空心微针阵列制成贴片式或针筒式微针阵列注射器。
第二种方法包括以下步骤：
(7)对聚合物材料I进行表面功能化处理，在表面获得1nm～500μm厚度的膜层；
(8)在所述膜层表面制备10～500μm厚度的聚合物材料II；
(9)利用温度或溶剂处理聚合物材料I和II；
(10)在一定温度或溶剂处理条件下将实心微针阵列以合适速率压入聚合物材料I和II；
(11)在一定温度或溶剂环境下以合适速率提拉实心微针阵列；
(12)取出实心微针阵列，去除聚合物材料I后，即得聚合物材料II的空心微针阵列；
(13)将空心微针阵列制成贴片式或针筒式微针阵列注射器。
在步骤(1)和(7)中，所说的聚合物I为天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的组合；聚合物II为天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的组合；所说的表面功能化处理的方法为涂覆，或溅射，或化学镀，或电镀，或PVD，或CVD，或以上方法任意组合；所用材料为无机物或有机物及其任意组合，所述无机物包括金属。
在步骤(2)和(8)中，所说的聚合物II为天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的组合；所说在聚合物I表面制备聚合物II的方法为旋涂，或拉膜，或贴膜，或喷涂，或以上方法任意组合。
在步骤(3)和(9)中，所说的温度为高于被处理聚合物软化点的温度0～100℃，时间为0.1min～24h；溶剂为CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氢呋喃等溶剂或其任意组合，处理时间为0.1min～12h。
在步骤(4)中，所说的压入速率为0.01～100cm/s；压入深度为1～2000μm。
在步骤(10)、(11)中，所说的温度为30～200℃，时间为0.1min～24h；溶剂为CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氢呋喃等溶剂中的一种或几种，处理时间为0.1min～12h；所说的提拉速率为0.01cm/s～100m/s；提拉高度为10μm～1cm。
有益效果：本发明与现有技术相比，具有以下突出优点：
1、极大地降低了微针阵列注射器的制备成本。
2、不需微加工等昂贵复杂技术和设备。
3、工艺简单，对场地环境无特别要求。
4、操作简单，制备周期短。
5、适合于工业化生产。
附图说明
附图是本发明的制备过程的示意图。其中(a)-(d)表示方法1的制备过程：(a)实心微针阵列压入聚合物材料基体；(b)压入后实心微针表面形成聚合物材料包层；(c)去除实心微针阵列形成聚合物材料空心微针阵列；(d)获得空心微针阵列注射器。(e)-(h)表示方法2的制备过程：(e)实心微针阵列压入聚合物材料基体；(f)提拉实心微针形成聚合物材料管状结构；(g)去除实心微针阵列形成聚合物材料空心微针阵列；(h)获得空心微针阵列注射器。
具体实施方式
本发明所述的一种微针阵列注射器的工业化制备方法，包括聚合物材料表面处理工艺与参数的确定；压印与提拉参数的确定；微针阵列针头与注射器结合参数的确定等。
实施例1：在PMMA表面旋涂50微米厚度的石蜡层作为功能化膜层，然后再贴附400μm厚度的PMMA，置于100℃烘箱中热处理30min，然后以50cm/s的速率将二氧化硅实心微针压入，深度为700μm，冷却，将微针拔出，然后将上下两层PMMA剥离，即得PMMA的空心微针阵列。然后将微针阵列粘结在一次性注射器端部，即形成针筒式微针阵列注射器。
实施例2：在PMMA表面旋涂50微米厚度的石蜡层作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的聚苯乙烯，在CHCl3蒸汽中处理20min，然后以30cm/s的速率将二氧化硅实心微针压入，深度为600μm，冷却，将实心微针拔出，然后将上下两层聚合物材料剥离，即得聚苯乙烯的空心微针阵列。然后将微针阵列粘结在一次性注射器端部，即形成针筒式微针阵列注射器。
实施例3：在PDMS表面溅射100纳米厚度的金层作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的PMMA，置于90℃烘箱中热处理20min，然后以0.1cm/s的速率将硅实心微针压入，深度为600μm，冷却，将实心微针拔出，然后将上下两层聚合物材料剥离，即得聚苯乙烯的空心微针阵列。然后将微针阵列热熔在一次性注射器端部，即形成针筒式微针阵列注射器。
实施例4：在PDMS表面旋涂5微米厚度的聚乙烯醇作为功能化膜层，然后再旋涂200μm厚度的PMMA，置于140℃烘箱中热处理20min，然后以1cm/s的速率将二氧化硅实心微针压入，深度为400μm，接着以10m/s的速率将二氧化硅实心微针提拉300μm，冷却，将微针拔出，然后将其置于水中使上下两层PMMA剥离，即得PMMA的空心微针阵列。然后将微针阵列粘结在一次性注射器端部，即形成针筒式微针阵列注射器。
实施例5：在PDMS表面旋涂5微米厚度的聚乙烯醇作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的聚苯乙烯，置于CHCl2蒸汽中处理20min，然后以30cm/s的速率将二氧化硅实心微针压入，深度为600μm，接着以50m/s的速率将二氧化硅实心微针提拉500μm，冷却，将实心微针拔出，然后将上下两层聚合物材料剥离，即得聚苯乙烯的空心微针阵列。然后将微针阵列封装在聚合物材料薄膜上，即形成贴片式微针阵列注射器。
实施例6：在PDMS表面溅射100纳米厚度的金层作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的PMMA，置于90℃烘箱中热处理20min，然后以0.1cm/s的速率将硅实心微针压入，深度为500μm，接着以10m/s的速率将二氧化硅实心微针提拉1000μm，冷却，将实心微针拔出，然后将上下两层聚合物材料剥离，即得PMMA的空心微针阵列。然后将微针阵列封装在聚合物材料薄膜上，即形成贴片式微针阵列注射器。
实施例7：在PMMA表面旋涂10微米厚度的石蜡层作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的PMMA，置于130℃烘箱中热处理30min，然后以50cm/s的速率将附着二氧化硅实心微针的辊子滚动压过，冷却后将上下两层PMMA剥离，即得PMMA的空心微针阵列。然后将微针阵列粘结在一次性注射器端部，即形成针筒式微针阵列注射器。
实施例8：在PMMA表面旋涂50微米厚度的石蜡层作为功能化膜层，然后再旋涂300μm厚度的聚苯乙烯，在甲苯和丙酮(体积比1∶1)混合蒸汽中处理30min，然后以30cm/s的速率将附着金属实心微针的辊子滚动压过，冷却后将上下两层聚合物材料剥离，即得聚苯乙烯的空心微针阵列。然后将微针阵列封装在聚合物材料薄膜上，即形成贴片式微针阵列注射器。
实施例9：基本步骤同于实施例1，所不同的是贴附PMMA的厚度为200um。
实施例10：基本步骤同于实施例1，所不同的是压入深度为500um。
实施例11：基本步骤同于实施例1，所不同的是压入速率为50cm/s。
实施例12：基本步骤同于实施例1，所不同的是热处理温度为140℃。

Claims (5)

1、一种微针阵列注射器的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)对聚合物材料I进行表面功能化处理，在表面获得1nm～500μm厚度的膜层；
(2)在所述膜层表面制备10～500μm厚度的聚合物材料II；
(3)利用温度或溶剂处理聚合物材料I和II；
(4)在一定温度或溶剂处理条件下将实心微针阵列以合适速率压入聚合物材料I和II；
(5)在一定温度或溶剂环境下以合适速率提拉实心微针阵列；
(6)取出实心微针阵列，去除聚合物材料I后，即得聚合物材料II的空心微针阵列；
(7)将空心微针阵列制成贴片式或针筒式微针阵列注射器；
所述聚合物材料I、聚合物材料II是天然高分子材料，或合成高分子材料，或者以上材料的组合；
步骤(3)中，所说的温度为高于被处理聚合物软化点的温度，且该温度范围为0～100℃，时间为0.1min～24h；溶剂为CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氢呋喃中的任意一种或几种，处理时间为0.1min～12h；
步骤(4)、(5)中，所说的温度为30～200℃，时间为0.1min～24h；溶剂为CHCl3、CHCl2、丙酮、甲苯、苯、四氢呋喃中任意一种或几种，处理时间为0.1min～12h；所说的提拉速率为0.01cm/s～100m/s；提拉高度为10μm～1cm。
2、根据权利要求1所述的一种微针阵列注射器的制备方法，其特征在于在步骤(1)中，所说的表面功能化处理的方法为涂覆，或溅射，或化学镀，或电镀，或PVD，或CVD，或以上方法任意组合，所用材料为无机物或有机物及其任意组合。
3、根据权利要求2所述的一种微针阵列注射器的制备方法，其特征在于所述无机物包括金属。
4、根据权利要求1所述的一种微针阵列注射器的制备方法，其特征在于在步骤(2)中，所说在膜层表面制备聚合物II的方法为旋涂，或拉膜，或贴膜，或喷涂，或以上方法任意组合。
5、根据权利要求1所述的一种微针阵列注射器的制备方法，其特征在于在步骤(7)中，所说的空心微针阵列制成空心微针阵列注射器的方法为热熔，或粘结，或其任意组合。
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