CN108883159A - 用于糖尿病性足溃疡的利拉鲁肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于医药的GLP‑1受体激动剂利拉鲁肽。

Description

用于糖尿病性足溃疡的利拉鲁肽
本发明涉及用于糖尿病性足溃疡病况的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖症为特征的代谢紊乱，伴有心血管和其他严重的健康相关后果的高风险。即使在控制了其他心血管风险因素后，糖尿病患者死于心血管原因的可能性也比没有糖尿病史的人高出2至3倍。他们也有极高的风险发生最终导致过早死亡的严重微血管并发症：肾病和肾功能衰竭、视网膜疾病和失明、自主神经和周围神经病变，以及其他与血管系统相关的状况：高血压、下肢截肢、认知下降和勃起功能障碍。
大多数糖尿病患者患有2型糖尿病，其特征在于胰岛素抗性和最终受损的胰岛素分泌。最佳血糖控制是2型糖尿病患者的治疗目标，这是因为长期并发症的风险随着血糖控制不良而增加。尽管有几种口服抗糖尿病药物和胰岛素可以使用，但有很大比例的2型糖尿病患者没有达到所建议的目标水平。随着2型糖尿病的发病率和患病率的日益增加，对具有改善的功效、安全性和便利性的替代治疗的医疗需求尚未得到满足。
发明内容
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者具有(i)选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或(ii)一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素；其中所述方法减少或延迟糖尿病性足溃疡。
描述
糖尿病性足溃疡是糖尿病的晚期并发症，并且是晚期糖尿病适应症中入院治疗的主要原因。糖尿病性足溃疡也是与糖尿病相关的截肢的主要原因。
在一些实施方案中，本发明涉及减少或延迟糖尿病性足溃疡的发生的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者具有2型糖尿病和一种或多种血管疾病危险因素。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者具有(i)选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或(ii)一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素；其中所述方法减少或延迟糖尿病性足溃疡。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者具有(i)选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或(ii)一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素；其中所述方法a)减少或延迟糖尿病性足溃疡；b)减少或延迟严重糖尿病性足溃疡；c)减少或延迟重度或中度糖尿病性足溃疡；和/或d)减少或延迟重度糖尿病性足溃疡。
在一些实施方案中，所述方法减少或延迟重度或中度糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，所述方法减少或延迟重度糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，糖尿病性足溃疡的严重程度可被分类为重度(溃疡穿透至骨或关节)、中度(溃疡穿透腱或囊)或轻度(浅表溃疡，未穿透腱、骨或关节)。在一些实施方案中，当糖尿病性足溃疡导致对受试者日常活动的相当大的干扰并且无法接受时，存在重度糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，当糖尿病性足溃疡导致明显的症状、适度干扰受试者的日常活动时，存在中度糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，当糖尿病性足溃疡不导致症状或导致短暂的症状、不干扰受试者的日常活动时，存在轻度糖尿病性足溃疡。
在一些实施方案中，所述方法减少或延迟严重糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，糖尿病性足溃疡的程度可被分类为严重的或不严重的，例如，取决于其表面积、深度和位置。在一些实施方案中，严重糖尿病性足溃疡是导致受试者经历至少一个选自以下的事件的足溃疡：(i)死亡；(ii)危及生命的经历；(iii)入院治疗或延长目前的入院治疗；(iv)持久的或重大的残疾/失能；(v)根据适当的医学判断，可能不会导致死亡、不危及生命或不需要入院治疗的重要医学事件，它们可能会危害受试者，并且可能需要医疗或手术干预来防止在该定义中所列出的结果(i)-(iv)。在一些实施方案中，疑似传染性病原体传播也是一种严重糖尿病性足溃疡。非严重糖尿病性足溃疡是不符合严重糖尿病性足溃疡的定义的糖尿病性足溃疡。在一些实施方案中，如本文所用的术语“危及生命”是指受试者在事件发生时处于死亡风险中的事件。它并不是指如果事件更严重则假设可能会导致死亡的事件。在一些实施方案中，如果受试者(i)住院(不管实际停留时间如何)，或(ii)并未住院，但在医院停留超过24小时以便治疗或观察，则该受试者被认为是入院治疗。在一些实施方案中，如果受试者的入院是为了(i)行政、试验相关和社会目的，或(ii)在开始施用利拉鲁肽之前所计划的外科手术，则该受试者不被认为是入院治疗。在一些实施方案中，如本文所用的术语“残疾/失能”是指在该事件之后，受试者或临床研究受试者在其身体功能或结构、身体活动和/或生活质量方面具有显著的、持久的或永久的变化、损害、损伤或破坏。在一些实施方案中，如本文所用的术语“重要医学事件”是指可能会危害受试者或需要干预来防止严重性标准的事件，例如，提示显著的危害或使受试者或临床研究受试者处于危险中的不良事件，如药物相互作用、禁忌症或预防措施、恶性肿瘤的发生或药物依赖或药物滥用的发展。在一些实施方案中，严重糖尿病性足溃疡是导致受试者死亡的足溃疡，在本文中也被称为致命性结果。在一些实施方案中，严重糖尿病性足溃疡是导致受试者经历危及生命的经历的足溃疡。在一些实施方案中，严重糖尿病性足溃疡是导致受试者经历入院治疗或延长目前的入院治疗的足溃疡。在一些实施方案中，严重糖尿病性足溃疡是导致受试者经历持久的或显著的残疾/失能的足溃疡。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
在一些实施方案中，所述方法进一步减少或延迟所述受试者的致命性结果。
在一些实施方案中，所述方法进一步减少或延迟恢复时伴有后遗症。在一些实施方案中，糖尿病性足溃疡的结果可被分类为致命的、未恢复的、伴有后遗症的恢复、正在恢复的或已经恢复的。术语“伴有后遗症的恢复”可以指受试者已经复原，但留下一种或多种由糖尿病性足溃疡引起的病理状况，例如截肢。在一些实施方案中，术语“伴有后遗症的恢复”是指患者已从糖尿病性足溃疡中恢复，但由于糖尿病性足溃疡引起的疾病、损伤、治疗或程序而具有持久的影响。
在一些实施方案中，所述方法包括至少16个月的长期利拉鲁肽施用。在一些实施方案中，所述方法包括至少14个月的长期利拉鲁肽施用。在一些实施方案中，所述方法包括至少20个月的长期利拉鲁肽施用。
在一些实施方案中，当在本文中与本发明方法结合使用时，“减少或延迟”是指“降低风险”。
受试者和亚群
将要根据本发明施用利拉鲁肽的受试者可以是人，例如成人。
根据本发明的方法接受利拉鲁肽施用的受试者患有2型糖尿病，并且具有(i)选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭或慢性心力衰竭的血管疾病，和/或(ii)一种或多种血管疾病危险因素。在一些实施方案中，所述受试者患有2型糖尿病和心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭或慢性心力衰竭。所述受试者可以患有2型糖尿病和心血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和脑血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和外周血管疾病。所述受试者可以患有2型糖尿病和慢性肾功能衰竭。所述受试者可以患有2型糖尿病和慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者具有2型糖尿病和一种或多种血管疾病危险因素。这些血管疾病可被称为伴随的，即，受试者在患有2型糖尿病的同时存在一种或多种血管疾病。
在一些实施方案中，所述受试者至少为50岁，如至少60岁。
在一些实施方案中，所述受试者例如在接受利拉鲁肽施用之前具有至少7.0％的HbA1c。
在一些实施方案中，所述受试者除利拉鲁肽之外未使用过抗糖尿病药物，或用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗，或单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗。所述受试者可以是未使用过抗糖尿病药物的。所述受试者可以是用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗的。所述受试者可以是单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗的。在一些实施方案中，所述OAD可选自磺酰脲类、胰岛素促分泌素、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶-4抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂及其组合。在一些实施方案中，所述OAD为磺酰脲(例如，格列美脲、格列吡嗪、格列本脲)。在一些实施方案中，所述OAD为胰岛素促分泌素(例如双胍类，如二甲双胍，或氯茴苯酸类，如那格列奈)。在一些实施方案中，所述OAD为噻唑烷二酮类(例如吡咯列酮、罗格列酮)。在一些实施方案中，所述OAD为α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖)。在一些实施方案中，所述OAD为钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(例如达格列净、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin))。在一些实施方案中，所述OAD为二肽基肽酶-4抑制剂(例如西格列汀)。在一些实施方案中，所述OAD不是二肽基肽酶-4抑制剂。
在一些实施方案中，所述受试者(i)至少为50岁，并患有心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭或慢性心力衰竭，或(ii)至少为60岁，并具有一种或多种血管疾病危险因素。
在一些实施方案中，所述受试者a)(i)至少为50岁，并患有选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭或慢性心力衰竭的血管疾病，或(ii)至少为60岁，并具有血管疾病危险因素；b)例如在接受利拉鲁肽施用之前具有至少7.0％的HbA1c；并且c)是未使用过抗糖尿病药物的，或用一种或多种口服抗糖尿病药物(OAD)治疗，或单独地或与OAD联合地用人NPH胰岛素或长效胰岛素类似物或预混胰岛素治疗。
所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可选自：a)既往心肌梗死；b)既往中风或既往短暂性缺血发作(TIA)；c)既往冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建；d)血管造影术或其他冠状动脉、颈动脉或下肢动脉成像显示的>50％狭窄；e)通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG(心电图)改变的不稳定型心绞痛；f)通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血；g)NYHA II-III级慢性心力衰竭；和h)慢性肾功能衰竭，其在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良(MDRD))或<60mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段。在一些实施方案中，所述受试者经历：a)心肌梗死；b)中风或短暂性缺血发作(TIA)；或c)冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建，作为施用利拉鲁肽之前的既往事件。
根据MDRD的肾小球滤过率可以如式Ia中所定义：GFR(mL/min/1.73m2)＝175×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742(如果是女性))×(1.212(如果是非洲裔美国人))[Ib]。
“Cockroft-Gault公式”可以如式Ib所定义：CrCl(mL/min)＝(N×[140-年龄(岁)]×体重*(kg))/血清肌酸酐(μM)[Ib]，其中CrCl为Cockcroft和Gault肌酸酐清除率，其中N为1.23(男性)和1.04(女性)，并且其中如果实际体重大于120％理想体重(IBW)，则体重为式II中所定义的理想体重(IBW)：IBW(kg)＝(超过5英尺的英寸数×2.3)+M[II]，其中M为50(男性)和45.5(女性)。
心力衰竭以不同的严重性程度存在。心力衰竭的最常用分类体系为纽约心脏协会功能分类(也被称为“NYHA”)。根据身体活动期间的限制程度，NYHA将受试者分为I-IV这四个级别(表A)之一，并且任选地基于客观评估将其分为另外的亚组A-D，关于进一步的细节，请参见纽约心脏协会标准委员会(Nomenclature and Criteria for Diagnosis ofDiseases of the Heart and Great Vessels.第9版,Boston,Mass:Little,Brown&Co；1994:253-256)。
表A：NYHA I-IV级标准
所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是心肌梗死。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是中风或既往短暂性缺血发作(TIA)。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是冠状动脉、颈动脉或外周动脉血运重建。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是血管造影术或其他冠状动脉、颈动脉或下肢动脉成像显示的>50％狭窄。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是通过阳性运动应激试验或任何心脏成像记录到的症状性冠心病史，或伴随ECG改变的不稳定型心绞痛。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是通过阳性核成像试验或运动试验或多巴酚丁胺负荷超声心动图记录到的无症状性心肌缺血。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是NYHA II-III级慢性心力衰竭。所述心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和/或慢性心力衰竭可以是慢性肾功能衰竭，其在临床上已经达到对应于肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2(根据肾病饮食改良(MDRD))或<60mL/min(根据Cockroft-Gault公式)的阶段。
“血管疾病危险因素”(在此也被称为“血管疾病的其他指定的危险因素”)可选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9。在一些实施方案中，“血管疾病危险因素”可以选自：a)微量白蛋白尿或蛋白尿；b)高血压和/或通过ECG或成像显示的左心室肥大；c)通过成像显示的左心室收缩或舒张功能障碍；和d)踝/肱指数<0.9。“血管疾病危险因素”可以是微量白蛋白尿或蛋白尿。“血管疾病风险因素”可以是高血压和/或通过ECG或成像显示的左心室肥大。“血管疾病危险因素”可以是通过成像显示的左心室收缩或舒张功能障碍。“血管疾病危险因素”可以是踝/肱指数<0.9。
BMI
在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为30kg/m2。BMI(身体质量指数)是基于身高和体重的身体脂肪的量度。计算公式为BMI＝(以千克计的体重)/(以米计的身高)2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI在30-50kg/m2的范围内。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为33kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为35kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为37kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI至少为40kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI最高达45kg/m2。在一些实施方案中，所述受试者的BMI最高达40kg/m2。
排除标准
在一些实施方案中，所述受试者未患1型糖尿病。在一些实施方案中，所述受试者在开始根据本发明施用利拉鲁肽之前没有接受GLP-1受体激动剂(艾塞那肽或其他)或普兰林肽或任何二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的施用。在一些实施方案中，所述受试者没有接受除选自人中性鱼精蛋白(neutral protamine hagedorn，NPH)胰岛素、长效胰岛素类似物或预混胰岛素的胰岛素以外的胰岛素的施用。在一些实施方案中，与间发的疾病相关，所述受试者接受除选自人NPH胰岛素、长效胰岛素类似物或预混胰岛素的胰岛素以外的胰岛素的短期施用。在过去3个月内的血糖控制的急性失代偿，其需要立即强化治疗以预防糖尿病的急性并发症(例如，糖尿病酮症酸中毒)。在一些实施方案中，所述受试者在过去14天内没有急性冠状动脉或脑血管事件。在一些实施方案中，所述受试者没有接受连续性肾脏替代疗法。在一些实施方案中，所述受试者未患末期肝病。在一些实施方案中，所述受试者未患NYHA IV级慢性心力衰竭。在一些实施方案中，所述受试者未进行先前的实体器官移植或正在等待实体器官移植。在一些实施方案中，所述受试者没有2型多发性内分泌瘤病(MEN2)或家族性甲状腺髓样癌(FMTC)的家族史或个人病史。在一些实施方案中，所述受试者没有非家族性甲状腺髓样癌的个人病史。在一些实施方案中，所述受试者在过去5年中没有需要化疗、手术、放疗或姑息疗法的恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述受试者曾经用局部5-氟尿嘧啶(5FU)治疗皮肤上皮内鳞状细胞癌(Bowen病)，以及患有基底细胞皮肤癌的受试者。
利拉鲁肽
利拉鲁肽为GLP-1受体激动剂Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-L-谷氨酰基(N-α-十六碳酰基)))-GLP-1(7-37)。可以如WO 98/08871的实施例37中所述制备利拉鲁肽。
药物组合物
利拉鲁肽可以以药物组合物的形式施用。所述药物组合物可包含浓度为0.1mg/ml至100mg/ml的利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述药物组合物包含0.01-50mg或0.01-20mg或0.01-10mg/ml利拉鲁肽。在一些实施方案中，所述药物组合物包含1-20mg/ml利拉鲁肽。
所述药物组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如选自缓冲体系、防腐剂、张度剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，如选自缓冲液、等渗剂和防腐剂的一种或多种赋形剂。药物活性成分与各种赋形剂的配制是本领域已知的，参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(例如第19版(1995)和任何后续版本)。术语“赋形剂”宽泛地指除活性治疗成分例如利拉鲁肽之外的任何组分。所述赋形剂可以是惰性物质、非活性物质和/或非药物活性物质。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含磷酸盐缓冲液，如磷酸钠缓冲液，例如磷酸二钠。在一些实施方案中，所述药物组合物包含等渗剂，如丙二醇。在一些实施方案中，所述药物组合物包含防腐剂，如苯酚。
所述药物组合物可以是溶液或悬浮液的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物为水性组合物，如水溶液或水悬浮液。术语“水性组合物”被定义为包含至少50％w/w的水的组合物。同样，术语“水溶液”被定义为包含至少50％w/w的水的溶液，而术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w的水的悬浮液。水性组合物可包含至少50％w/w的水，或至少60％、70％、80％或甚至至少90％w/w的水。在一些实施方案中，所述药物组合物的pH在7.5-9.0的范围内。
在一些实施方案中，利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1-20mg/ml利拉鲁肽、约2-15mM磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml丙二醇、约1-18mg/ml苯酚，且pH在7.5-9.0的范围内。在一些实施方案中，利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约6mg/ml利拉鲁肽、约1.42mg/ml二水合磷酸二钠、约14.0mg/ml丙二醇、约5.5mg/ml苯酚，且具有约8.15的pH。在一些实施方案中，利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含6mg/ml利拉鲁肽、1.42mg/ml二水合磷酸二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚，且具有8.15的pH。
施用方案
可以以治疗有效量，如治疗2型糖尿病的治疗有效量施用利拉鲁肽。利拉鲁肽的治疗有效量可由医师评估。利拉鲁肽的剂量可以在0.1至10mg的范围内。
利拉鲁肽可以每日施用一次。在一些实施方案中，利拉鲁肽在一天中的任意时间每日施用一次。在一些实施方案中，利拉鲁肽的日剂量在0.4至4.0mg的范围内，例如在0.4至2.0mg的范围内。在一些实施方案中，利拉鲁肽的日剂量选自0.6、1.2和1.8mg。在一些实施方案中，利拉鲁肽的日剂量为3.0mg。
在一些实施方案中，本文针对利拉鲁肽所用的术语“长期治疗”是指以一定的量和频率施用以提供治疗效果。在一些实施方案中，本文针对利拉鲁肽所用的术语“长期治疗”是指每日一次施用0.4-4.0mg，例如0.6、1.2或1.8mg利拉鲁肽。
利拉鲁肽可以经由肠胃外给药例如皮下注射来施用。利拉鲁肽可以使用笔式注射器如3ml一次性笔式注射器来施用。
除非另有说明，否则本文的范围包括其端点。在一些实施方案中，术语“一种”意指“一种或多种”。在一些实施方案中，除非在说明书中另有指明，否则以单数形式呈现的术语还包括复数的情况。在本文中，术语“约”表示所提及的值±10％，并且包括该值。
实施例
缩写列表
MACE：心血管主要不良事件
HbA1c：糖基化血红蛋白
GLP-1：胰高血糖素样肽-1
BMI：身体质量指数
CV：心血管的
OAD：口服抗糖尿病药物
TIA：短暂性缺血发作
CI：置信区间
试验：材料与方法
进行了一项涉及9340名人类受试者的长期、多中心、国际性、随机双盲、以安慰剂为对照的试验，针对每名受试者至少治疗3.5年，最长5年；并且该试验关注处于心血管事件高风险下的患有2型糖尿病的成人受试者中的心血管事件发生率，包括已患有心血管疾病的此类受试者。该试验的主要目的是确定利拉鲁肽治疗相比于安慰剂对2型糖尿病患者中的心血管事件的长期效果。次要目的是针对临床上重要的事件或其他替代参数，评估利拉鲁肽治疗相比于安慰剂在处于心血管事件高风险下的2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性。在整个试验期间收集并评估所有试验端点。受试者入选和排除标准如表2中所述。随机化的受试者在基线时的受试者特征、心血管风险概况、肾功能、心血管药物使用和抗糖尿病治疗方案如表3a-e中所示。试验的总持续时间被计划为18个月的招募期，以及随后从最后一名受试者被随机化起42个月的治疗期。该试验开始于采用安慰剂的为期两周的开放标签预处理期(run-in period)，随后受试者以1:1的方式随机接受利拉鲁肽或安慰剂作为其医护标准(SOC)治疗的添加疗法(add-on)。受试者的SOC治疗如表4中所示。随机化后，在整个试验期间，采用利拉鲁肽或安慰剂的治疗为双盲的。受试者开始于0.6mg利拉鲁肽或安慰剂。本文所用的术语“安慰剂”是指除了不包含利拉鲁肽以外与利拉鲁肽制剂相同的制剂，并且以等同利拉鲁肽剂量所使用的体积施用该安慰剂。一周后将利拉鲁肽或安慰剂的剂量递增至1.2mg，随后在一周后将剂量递增至1.8mg。剂量递增后，95％的受试者接受1.8mg的利拉鲁肽或安慰剂，5％的受试者接受1.2mg的利拉鲁肽或安慰剂，而5％的受试者接受0.6mg的利拉鲁肽或安慰剂。考虑到受试者对该试验产品(即，利拉鲁肽或安慰剂)的耐受性，如果需要可以延长剂量增加的时间。如果受试者对试验产品的耐受性有需要，则可以在试验中的任何时间减少剂量。除受试者以1.8mg利拉鲁肽或安慰剂的最大剂量进行的标准治疗之外，受试者每日一次通过皮下施用接受利拉鲁肽或安慰剂。该皮下注射在腹部、大腿或上臂进行。该制剂以包含利拉鲁肽或安慰剂的水溶液的形式施用，均使用3ml一次性笔式注射器。该笔式注射器对于利拉鲁肽和安慰剂施用是相同的。该水溶液含有6.0mg/ml利拉鲁肽、1.42mg/ml二水合磷酸二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚，并且pH为8.15。利拉鲁肽可以如WO 98/08871中所述制备。
本文中的术语“基线”(例如用作“基线特征”或“基线心血管风险概况”的一部分)可以指在受试者随机化时结合就诊而确定的某参数的水平(例如HbA1c的水平)。在一些实施方案中，术语基线是指在开始施用利拉鲁肽之前的参数，例如受试者中某一事件的历史。
该试验的结果可以在此呈现为经历事件的受试者的数目或分数。或者，该试验的结果可以与Cox比例风险模型中估计的危害比一起呈现，该Cox比例风险模型是用于估计事件发生前时间的标准统计模型。本文所用的术语“危害比”(也称为“HR”)意为在施用利拉鲁肽时与施用安慰剂时相比经历事件的瞬时风险比，利拉鲁肽和安慰剂是本试验中的两种处理。针对HR的95％置信区间(CI)的上限小于1.00意味着对于感兴趣的事件，所估计的利拉鲁肽与安慰剂之间的治疗比在统计学上显著支持利拉鲁肽，其显著性水平为5％。5％的显著性水平是临床试验中研究显著性的标准水平。例如，对于到第一次CV死亡的时间，HR值为0.78且95％CI为(0.66；0.94)意味着与安慰剂相比，利拉鲁肽导致在任何给定时间点经历CV死亡的风险据估计降低22％，并且这种风险降低具有统计学显著性，这是因为0.94小于1.00。
表2：受试者入选和排除标准(具有资格的受试者应符合所有入选标准；对于将被排除的受试者，其满足一个或多个排除标准；然而有150名患者不符合至少一项入选或排除标准)
表3a：基线特征
全分析集；除非另有说明，否则数据为平均值。*：心力衰竭包括NYHA I、II和III级。％：受试者的比例。BMI：身体质量指数。HbA1c：糖基化血红蛋白。NYHA：纽约心脏协会。
表3b：基线时的心血管风险概况
全分析集；*慢性肾功能衰竭被定义为在临床上已经达到对应于eGFR<60mL/min/1.73m2(根据MDRD)或<60mL/分钟(根据Cockroft-Gault公式)的阶段，由研究者酌情报告。％：受试者的比例。CV：心血管的；eGFR：估算的肾小球滤过率。MDRD：肾病饮食改良。N：受试者人数。NYHA：纽约心脏协会。TIA：短暂性缺血发作。
表3c：基线时的肾功能
全分析集。eGFR(mL/min/1.73m2)按照MDRD公式。％：受试者的比例。eGFR：估算的肾小球滤过率；MDRD：肾病饮食改良。N：受试者人数。
表3d：基线时的心血管药物使用
全分析集。83名受试者缺少开始用药的日期，他们被假定为在基线时处于治疗中(on treatment)。％：受试者的比例。ACE：血管紧张素转换酶。ARB：血管紧张素受体阻断剂。N：受试者人数。
表3e：基线时的抗糖尿病治疗方案
全分析集。*：包括未使用胰岛素/OAD的受试者和没有药物治疗的受试者。％：受试者的比例。N：受试者人数。OAD：口服抗糖尿病药物。
表4：本试验中受试者的医护标准指南
实施例1:糖尿病性足溃疡
表4示出了该试验关于糖尿病性足溃疡的结果。表4：糖尿病性足溃疡事件及其表征
％：受试者的比例。E：事件数目。MESI：特别感兴趣的医学事件。N：受试者人数；PYO：观察患者年数。R：每100观察年的事件发生率。
这些结果表明，与安慰剂相比，利拉鲁肽降低了糖尿病性足溃疡的频率。与安慰剂相比，利拉鲁肽降低了以下的频率：(i)严重糖尿病性足溃疡，以及(ii)重度或中度糖尿病性足溃疡。与安慰剂相比，使用利拉鲁肽时显示致命性结果或导致伴有后遗症的恢复的结果的频率降低。
表5：按照频率至少为0.1％的优选项目显示的不良事件
全分析集。％：经历至少一个事件的受试者的比例。AE：不良事件。MESI：特别感兴趣的医学事件。PT：优选的项目。R：发生率(每100PYO的事件)。SAE：严重不良事件。PYO：观察患者年数。
在Kaplan-Meier图中随时间观察到的糖尿病性足溃疡事件表明，与安慰剂相比，至少16个月的长期利拉鲁肽施用降低了发生糖尿病性足溃疡的风险。
虽然本文中已阐明并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同方案。因此，应当理解，所附权利要求书旨在涵盖所有这些落入本发明真实范围内的修改和变化。

Claims (13)

1.减少或延迟糖尿病性足溃疡的发生的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者患有2型糖尿病，并且具有一种或多种血管疾病危险因素。
2.治疗2型糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的利拉鲁肽，其中所述受试者具有
(i)一种或多种选自心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、慢性肾功能衰竭和慢性心力衰竭的血管疾病，和/或
(ii)一种或多种选自微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、左心室肥大、左心室收缩功能障碍、左心室舒张功能障碍和踝/肱指数<0.9的血管疾病危险因素；
其中所述方法减少或延迟糖尿病性足溃疡。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减少或延迟重度或中度糖尿病性足溃疡。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减少或延迟重度糖尿病性足溃疡。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法减少或延迟严重糖尿病性足溃疡。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步降低所述受试者的致命性结果的风险。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法进一步降低所述受试者在恢复时伴有后遗症的风险。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括至少16个月的长期利拉鲁肽施用。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每日一次施用利拉鲁肽。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中以每日0.4-4.0mg范围内的量，如每日0.6、1.2或1.8mg，每日一次施用利拉鲁肽。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约1-20mg/ml利拉鲁肽、约2-15mM磷酸盐缓冲液、约2-25mg/ml丙二醇、约1-18mg/ml苯酚，并且pH在7.5-9.0的范围内。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含约6mg/ml利拉鲁肽、约1.42mg/ml二水合磷酸二钠、约14.0mg/ml丙二醇、约5.5mg/ml苯酚，并且具有约8.15的pH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中利拉鲁肽以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含6mg/ml利拉鲁肽、1.42ml二水合磷酸二钠、14.0mg/ml丙二醇、5.5mg/ml苯酚，并且具有8.15的pH。
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