PT2961391T - Formulação compreendendo composto de benzotiazolona - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO COMPREENDENDO COMPOSTO DE BENZOTIAZOLONA"

Campo da invenção 0 presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas compreendendo (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2 (3H)-ona, a métodos de manufactura de tais composições e à sua utilização no tratamento ou prevenção de doenças tais como distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.

Antecedentes da Invenção

Os compostos benzotiazolona que são agonistas dos adrenoceptores-beta-2 são descritos em W02004/16601 e W02006/056471. W02005/110990 também descreve heterociclos benzo-condensados como agonistas beta-2.

Enquanto os agonistas beta-2 são há muito conhecidos pelas suas propriedades broncodilatadoras, eles também são conhecidos pela sua capacidade de produzir hipertrofia muscular esquelética.

Inúmeros estudos têm-se focado em aplicações terapêuticas das propriedades anabolizantes de agonistas beta-2 para melhorar a perda de massa muscular e melhorar a função muscular. Contudo, esta classe de compostos também tem estado associada com efeitos secundários indesejáveis, incluindo risco aumentado de efeitos adversos relacionados com o sistema cardiovascular. Assim, o uso de agonistas beta-2 em doenças do tipo atrofia muscular tem sido até agora limitado pela hipertrofia cardíaca e efeitos potencialmente nocivos na função cardiovascular.

Existe uma necessidade de proporcionar novos agonistas beta-2 que sejam bons candidatos a fármacos. Em particular, um novo agonista beta-2 deve ligar-se potencialmente ao adrenoceptor beta-2, enquanto deve apresentar pouca afinidade para outros receptores, tais como, e.g. o adrenoceptor beta-1, o adrenoceptor alfa-lA ou o receptor 5HT2C, e apresentar uma actividade funcional como um agonista. Deve ser metabolicamente estável e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Deve ser não tóxico e demonstrar poucos efeitos secundários, em particular menos efeitos secundários cardíacos que os conhecidos agonistas beta-2 comercializados, tais como e.g., o formoterol. Além disso, o fármaco candidato ideal deverá existir numa forma física que seja estável, não higroscópica e facilmente formulada.

Sumário da Invenção

Existe, portanto, a necessidade de proporcionar um composto possuindo pelo menos algumas das propriedades descritas acima, em que o composto está numa forma física que pode melhorar a eficiência, biodisponibilidade, estabilidade e/ou a aceitação por parte do doente.

Estes objectivos são destinados a serem alcançados proporcionando uma composição como descrito aqui, proporcionando a composição para uso em doenças, em particular para o tratamento de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia, como descrito aqui e proporcionando um processo para produzir a composição, como descrito aqui. Vários modelos de realização da invenção são aqui descritos.

Em certos aspectos, é proporcionada aqui uma composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo 0,01 a 15% (w/w) de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está na forma de sal acetato.

Noutro modelo de realização, a invenção proporciona um método para a manufactura da dita composição farmacêutica.

Noutro modelo de realização, a invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia, compreendendo a administração da dita composição farmacêutica.

Declaração da invenção O composto da invenção é um agonista beta-2 selectivo. Em particular, mostra afinidade aumentada para o adrenoceptor beta-2 que é maior do que a sua afinidade para o adrenoceptor beta-1 ou para o adrenoceptoralfa-lA, em comparação com agonistas beta-2 conhecidos, tais como formoterol. Surpreendentemente, também apresenta uma afinidade mais baixa para o receptor de serotonina (5HT2c) e menor potência funcional em células que expressam 5HT2c do que o seu racemato ou o seu enantiómero correspondente, indicando que não afecta a actividade locomotora e a ingestão de alimentos, o que pode causar redução de peso corporal, contrariando potencialmente a hipertrofia muscular esquelética induzida por agonista beta-2. Os efeitos negativos dos agonistas do receptor 5HT2c sobre o consumo de energia e peso corporal são descritos por J. Halford e J. Harrold em Handb Exp Pharmacol. 2012; (209) 349-56. A composição do presente invenção compreendendo o composto da invenção é portanto, potencialmente útil no tratamento de uma vasta gama de distúrbios, em particular no tratamento ou prevenção de doenças com perdas musculares tais como distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia. O tratamento de caquexia é também um uso contemplado. Todas as formas de caquexia são potencialmente tratáveis com a composição do presente invenção, incluindo caquexia do cancro, por exemplo.

Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra o aumento de massa muscular esquelética e de massa cardíaca em ratos injectados com formoterol vs composto A (composto da invenção)-(valores estão expressos como médias ±SEM (n=5-6); "pool" de músculos esqueléticos (gastrocnêmio-sóleo-tibial) normalizados para peso corporal inicial; peso do coração normalizado pelo peso do cérebro. A Figura 2a mostra o aumento da frequência dos batimentos em nodos sinoatriais isolados de coelho ao utilizar formoterol vs composto A (composto da invenção). A Figura 2b mostra o aumento da actividade de pacemaker em corações isolados de coelhos ao utilizar formoterol vs composto A (composto da invenção).

As Figuras 3a e 3b mostram a alteração da frequência cardíaca em ratos mediante uma injecção s.c. de bolus de Composto A (composto da invenção) ou formoterol, respectivamente. A Figura 3c compara a variação média da frequência cardíaca em ratos quando se administram formoterol vs composto A (composto da invenção).

As Figuras 4a e 4b mostram a alteração da frequência cardíaca em macacos rhesus após uma injecção s.c. de bolus de Composto A (composto da invenção) ou formoterol, respectivamente. A Figura 5 mostra o padrão de difracção de Raios-X do pó do sal acetato do Composto A cristalino (composto da invenção).

Descrição Detalhada A invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

No que se segue, salvo especificação em contrário, os termos têm o seguinte significado.

Uma composição farmacêutica como usado aqui é uma mistura contendo o ingrediente activo a ser administrado a um mamífero, e.g., um humano, a fim de prevenir, tratar ou controlar uma doença ou estado particular que afecta o mamífero. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" tal como utilizado aqui refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do âmbito de avaliação médica sólida, adequados para contacto com os tecidos de mamíferos, especialmente em seres humanos, sem toxicidade, irritação, excessivas, e outras complicações problemáticas comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável.

Tipicamente, o termo "ingrediente activo" refere-se a qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingrediente activo possuindo um efeito terapêutico ou farmacológico, e que seja adequado para administração a um mamífero, e.g., um humano, numa composição que é particularmente adequada para administração oral.

Na composição farmacêutica do presente invenção, o ingrediente activo é (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2 (3H)-ona.

Como usado aqui, o termo "composto A", "composto da invenção" ou "composto do presente invenção" refere-se a (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

Nas composições farmacêuticas da invenção, o ingrediente activo (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2- metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona é providenciado na forma de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

Como usado aqui, a estereoquimica absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiómero puro a estereoquimica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direcção (dextro-ou levorrotatório) segundo a qual rodam o plano de polarizalção da luz ao comprimento de onda da linha D do sódio. Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou semelhante) de um composto pode estar presente em mistura racémica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo a configuração (R)-,(S)~ ou (R,S)~. A mistura racémica 50:50 de estereoisómeros é designada por (R, S) e as formas enantiomericamente enriquecidas por excesso enantiomérico de formas (R) a (S) respectivamente ou (S) a (R) . O excesso enantiomérico é representado geralmente pela equação ee = ((ml-m2)/(ml+m2))* 100% em que ml e m2 representam a massa das respectivas formas R e S enantioméricas. 0 composto do presente invenção contém um centro assimétrico que é definido em termos de estereoquimica absoluta, como (R) . 0 seu enantiómero correspondente é definido como (S) que é a forma menos activa.

Em certos modelos de realização da invenção, o átomo assimétrico tem pelo menos 95, 98 ou 99% de excesso enantiomérico da configuração (R)-.

Num modelo de realização da invenção, é providenciada uma composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo sal acetato de (R)-7-(2-(1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o sal acetato de (R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) -1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está presente em pelo menos 95% de excesso enantiomérico. No dito modelo de realização, a composição compreende de preferência 0,01-15% (w/w), com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-2% (w/w), com maior preferência, 0,1-1% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

Num modelo de realização da invenção, é providenciada uma composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o sal acetato de (R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) -1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está presente em pelo menos 98% de excesso enantiomérico. No dito modelo de realização, a composição compreende de preferência 0,01-15% (w/w), com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-2% (w/w), com maior preferência 0,1-1% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona.

Num modelo de realização da invenção, é providenciada uma composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o sal acetato de (R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) -1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está presente em pelo menos 99% de excesso enantiomérico. No dito modelo de realização, a composição compreende de preferência 0,01-15% (w/w), com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-2% (w/w), com maior preferência, 0,1-1% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo [d] tiazol-2 (3H)-ona.

Dependendo da escolha dos materiais de partida e procedimentos para a síntese química, os compostos podem estar presentes na forma de um dos isómeros possíveis ou como misturas destes, por exemplo como isómeros ópticos puros, ou como misturas de isómeros, tais como racematos. Isómeros opticamente activos (R)-e (S) - podem ser preparados usando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Todas as formas tautoméricas do composto do presente invenção destinam-se a ser incluídas.

Deste modo, como usado aqui, o composto do presente invenção pode estar na forma de tautómeros ou misturas destes.

Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou intermediários de síntese podem ser resolvidos nos antípodas ópticos por métodos conhecidos, e.g., por separação dos seus sais diastereoméricos, obtidos com um ácido ou base opticamente activos, e libertando o composto opticamente activo ácido ou básico. Em particular, pode assim ser usada uma parte básica para resolver o composto do presente invenção nos seus antípodas ópticos, e.g., por cristalização fraccionada de um sal formado com um ácido opticamente activo, e.g., ácido tartárico, ácido dibenzoíltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O-O'-p-toluoíltartárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfónico. Os produtos racémicos ou enantiomericamente enriquecidos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, e.g., cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) utilizando um adsorvente quiral.

No presente invenção, a composição farmacêutica compreende (R) -7- (2- (1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2- ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona na forma de sal acetato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto usados no presente invenção podem ser sintetizados a partir de uma parte básica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de base livre do composto com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Estas reacções são tipicamente realizadas em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. Geralmente, a utilização de meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo é desejável, sempre que praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, e.g., em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed, Mack

Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2 a edição revista, 2011) .

Num aspecto do presente invenção, o sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona é formado por reacção de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com ácido acético num solvente adequado.

Num certo aspecto da invenção, o sal acetato de (R) -7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona é formado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 3

Num certo aspecto da invenção, o sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona é formado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 3a.

Salvo indicação em contrário, a concentração de ingrediente activo na composição farmacêutica da invenção é fornecida em percentagem w/w de base livre do referido ingrediente activo. A composição farmacêutica da invenção compreende 0,01 a 15% (w/w) do ingrediente activo.

Num modelo de realização, ela compreende 0,01 a 10% (w/w) do ingrediente activo.

Num modelo de realização, ela compreende 0,01 a 5% (w/w) do ingrediente activo.

Num modelo de realização, ela compreende 0,01 a 2% (w/w) do ingrediente activo.

Num modelo de realização, ela compreende 0,1 a 1% (w/w) do ingrediente activo.

As composições da invenção são adequadas para administração oral.

Além disso, o composto utilizado no presente invenção, incluindo o seu sal acetato, pode também ser obtido na forma de hidratos, ou incluem outros solventes usados para a sua cristalização. 0 composto do presente invenção pode inerentemente ou pela estrutura formar solvatos com solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo a água); portanto, pretende-se que a invenção englobe ambas as formas solvatadas e não solvatadas. 0 termo "solvato" refere-se a um complexo molecular do composto do presente invenção (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis deste) com uma ou mais moléculas de solvente. Essas moléculas de solvente são as correntemente utilizadas na arte farmacêutica, as quais são conhecidas por serem inócuas para o recipiente, e.g., água, etanol, e semelhantes. 0 termo "hidrato" refere-se ao complexo onde a molécula de solvente é água.

Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, e.g., D2O, d6-acetona, d6-DMS0. 0 composto do presente invenção, incluindo o seu sal acetato, hidratos e solvatos, podem inerentemente ou pela estrutura formar polimorfos. 0 termo "amorfo" descreve um estado físico que não é cristalino e pode ser verificado por meio de difracção de raios-X e outros meios incluindo, mas não se limitando à observação com um microscópio de luz polarizada e calorimetria de varrimento diferencial. 0 termo "cristal" descreve uma forma de estado sólido da matéria, que é distinta de uma segunda forma-o estado sólido amorfo, o qual existe essencialmente como um sólido desorganizado, heterogéneo. Os cristais são redes regulares tridimensionais de átomos, iões, moléculas ou agrupamentos moleculares. Os cristais são redes de blocos de construção chamados unidades assimétricas (os quais consistem na substância a ser cristalizada) que estão dispostos de acordo com simetrias bem definidas em células unitárias que se repetem em três dimensões. 0 termo "polimorfo", como usado aqui, refere-se a formas cristalinas tendo a mesma composição química mas diferentes arranjos espaciais das moléculas, átomos e/ou iões formando o cristal.

No presente invenção, o ingrediente activo pode estar na forma de polimorfos tais como o polimorfo descrito no exemplo 4. (R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona na forma de sal acetato usado na invenção pode ser capaz de formar os co-cristais com formadores de co-cristais adequados. Estes co-cristais podem ser preparados a partir de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona por procedimentos de formação de co-cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem triturar, aquecer, co-sublimar, co-fundir, ou pôr em contacto a solução de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com o formador de co-cristal sob condições de cristalização e isolar co-cristais assim formados. Formadores de co-cristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Um co-cristal refere-se a um material cristalino compreendido por dois ou mais sólidos únicos à temperatura ambiente, cada um contendo caracteristicas físicas distintas, tais como estrutura, ponto de fusão e calor de fusão.

Como usado aqui, um veículo ou portador é uma composição farmaceuticamente aceitável que transporta um fármaco através da membrana biológica ou num fluido biológico.

Num modelo de realização da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida compreendendo sal acetato de (R)—7—(2 — (1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona na forma cristalina. No dito modelo de realização, a composição compreende de preferência 0,01-15% (w/w), com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-2% (w/w), com maior preferência, 0,1-1% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2- ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona.

Num outro modelo de realização da invenção, é providenciada uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo sal acetato cristalino de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona numa forma substancialmente pura. No dito modelo de realização, a composição compreende de preferência 0,01-15% (w/w), mais com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência 0,01-2% (w/w), com maior preferência, 0,1-1% (w/w) de (R)-1-(2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona.

Como usado aqui, "substancialmente puro", quando utilizado em referência ao sal acetato cristalino de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, significa ter uma pureza maior do que 90% em peso, incluindo superior a 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, e 99% em peso, e também incluindo igual a cerca de 100% em peso de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com base no peso do composto. A presença de impurezas de reacção e/ou impurezas de processamento pode ser determinada por técnicas analíticas conhecidas na arte, tais como, e.g., cromatografia, espectroscopia de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa, ou espectroscopia de infravermelho.

Num outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma cristalina do sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona que tem um padrão de difracção de raios-X do pó com pelo menos, um, dois ou três picos tendo valores de ângulo de refracção 2 teta (Θ) seleccionados a partir de 8,8, 11,5, 16,4, 17,6, 18,2, 19,6, 20,1, 20,8, e 21,1, quando medidos utilizando radiação CuKa, mais particularmente quando os ditos valores são mais ou menos 0,2° 2Θ.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma cristalina do sal acetato de (R)-7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, que tem um padrão de difracção de raios-X do pó com um pico a um valor do ângulo de refracção 2Θ de 8,8° quando medido usando radiação CuKa, mais particularmente quando o dito valor é mais ou menos 0,2° 2Θ.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma cristalina do sal acetato de (R)-7-(2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, que tem um padrão de difracção de raios-X do pó com um pico a um valor do ângulo de refracção 2Θ de 16,4° quando medido usando radiação CuKa, mais particularmente quando o dito valor é de mais ou menos 0,2° 2Θ.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma cristalina do sal acetato de (R)-7-(2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona, que tem um padrão de difracção de raios-X do pó com um pico a um valor do ângulo de refracção 2Θ de 20,8° quando medido usando radiação CuKa, mais particularmente quando o dito valor é de mais ou menos 0,2° 2Θ.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo uma forma cristalina do sal acetato de (R)-7-(2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona, que tem um padrão de difracção de raios-X do pó substancialmente o mesmo que o padrão de difracção de raios-X do pó mostrado na Figura 5 quando medido utilizando radiação CuKa. Para mais detalhes ver Exemplo 4. 0 termo "substancialmente o mesmo" com referência às posições dos picos de difracção de raios-X significa que a posição típica do pico e a variabilidade de intensidade são tidas em conta. Por exemplo, um especialista na arte apreciará que as posições dos picos (2Θ) irão mostrar alguma variabilidade entre equipamentos, tipicamente, tanto quanto 0,2°. Além disso, um especialista na arte saberá apreciar que as intensidades relativas do pico vão mostrar variabilidade entre equipamentos bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferencial, superfície da amostra preparada, e outros factores conhecidos dos especialistas na arte, e devem ser tomados como apenas medidas qualitativas.

Um especialista ordinários na arte também apreciará que um padrão de difracção de raios-X pode ser obtido com um erro de medição, que depende das condições de medição utilizadas. Em particular, é geralmente sabido que as intensidades num padrão de difracção de raios-X podem flutuar dependendo das condições de medição utilizadas. Deve ser ainda entendido que as intensidades relativas podem também variar dependendo das condições experimentais e, de acordo com isto, a ordem exacta da intensidade não deve ser tida em conta. Além disso, um erro de medição do ângulo de difracção para um padrão de difracção de raios-X convencional é tipicamente cerca de 5% ou menos, e tal grau de erro de medição deve ser tomado em consideração quando se referem os ângulos de difracção supramencionados. Por conseguinte, deve ser compreendido que as formas cristalinas de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona não estão limitadas à forma de cristal que fornece um padrão de difracção de raios-X completamente idêntico ao padrão de difracção de raios-X representado na Figura 5 anexada aqui revelada. Quaisquer formas de cristal que forneçam padrões de difracção de raios-X substancialmente idênticos aos que foram revelados na Figura 5 anexa caiem no âmbito do presente invenção. A capacidade para verificar as identidades substanciais de padrões de difracção de raios-X está ao alcance de um especialista ordinário na arte.

Como usado aqui, o termo "um excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ingrediente farmaceuticamente aceitável que é geralmente utilizado na tecnologia farmacêutica para a preparação de granulado e/ou formulações de dosagem orais sólidas. Exemplos de categorias de excipientes incluem, mas não estão limitados a, ligantes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes de deslizamento, materiais de enchimento e diluentes. Um especialista ordinário na arte pode seleccionar um ou mais dos excipientes supramencionados no que diz respeito às propriedades particulares desejadas do granulado e/ou forma de dosagem oral sólida por experimentação de rotina e sem qualquer sobrecarga indevida. A quantidade de cada excipiente utilizada pode variar dentro de intervalos convencionais da arte. As referências seguintes, que são incorporadas todas aqui como referências revelam técnicas e excipientes utilizados para formular formas de dosagem oral. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams e Wilkins (2000).

Excipientes típicos incluem antioxidantes. Os antioxidantes podem ser utilizados para proteger os ingredientes da composição de agentes oxidantes que estejam incluídos ou entrem em contacto com a composição. Exemplos de antioxidantes incluem antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, sulfito de sódio, metabissulfito, miossulfito de sódio, formaldeído de sódio, sulfoxilato, ácido isoascórbico, ácido isoascórbico, cloridrato de cisteína, 1,4-diazobiciclo-(2,2,2)-octano, e misturas destes. Exemplos de antioxidantes solúveis em óleo incluem palmitato de ascorbilo, hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado, propilgalato, octilgalato, dodecilgalato de potássio, fenil-a-naftilamina, e os tocoferóis, tais como a-tocoferol.

Exemplos de ligantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, amidos; celuloses e derivados destas; copolímero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo; sucrose; dextrose; xarope de milho; polissacarideos; e gelatina. Exemplos de celuloses e derivados destas incluem e.g., celulose microcristalina, e. g., AVICEL PH da FMC (Filadélfia, PA), hidroxipropilcelulose hidroxietil-celulose e hidroxilpropilmetilcelulose METHOCEL da Dow Chemical Corp. (Midland, Ml); HP-100 Celulose (Klucel LF). Copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila podem ser comprados como Kollidon VA64 da BASF.

No presente invenção, o ligante pode estar presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição.

Ligantes preferidos para a composição farmacêutica da invenção incluem o HP-Celulose 100 (Klucel LF) e copolímero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo

Os agentes tamponizantes podem ser usados para manter o pH estabelecido para a composição. Exemplos de agentes tamponizantes incluem citrato de sódio, acetato de cálcio, metafosfato de potássio, fosfato de potássio monobásico e ácido tartárico.

Os agentes de volume são ingredientes que podem fornecer volume a uma composição farmacêutica. Exemplos de agentes de volume incluem, sem limitação, PEGs, manitol, trealose, lactose, sucrose, polivinil-pirrolidona, sucrose, glicina, ciclodextrinas, dextrano e derivados e misturas destes.

Tensioactivos são agentes utilizados para estabilizar composições multifásicas, e.g., utilizados como agentes humidificantes, agentes antiespuma, emulsionantes, agentes dispersantes, e penetrantes. Tensioactivos também podem ser opcionalmente utilizados na composição farmacêutica da invenção. Os tensioactivos incluem, mas não estão limitados a, ácidos gordos e alquilsulfonatos; cloreto de benzetónio, e.g., HYAMINE 1622 de Lonza, Inc. (Fairlawn, NJ) ; ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, e.g., as séries TWEEN da Uniqema (Wilmington, DE); e tensioactivos naturais, tais como o ácido taurocólico de sódio, 1-palmitoíl-2-Sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina e outros fosfolipídios. Tais tensioactivos, e.g., minimizam a agregação das partículas liofilizadas durante a reconstituição do produto. Os tensioactivos, se presentes, são tipicamente utilizados numa quantidade desde cerca de 0,01% a cerca de 5% w/v.

Um co-tensioactivo é um agente tensioactivo que atua em adição ao tensioactivo, diminuindo ainda mais a energia interfacial, mas que não pode formar agregados micelares por si só. Co-tensioactivos podem ser, e.g., hidrofílicos ou lipofílicos. Exemplos de co-tensioactivos incluem, mas não estão limitados a, álcool cetílico e álcool estearílico.

Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, amidos, e.g., (carboximetilamido de sódio); argilas; celuloses, e.g., hidroxipropilcelulose pouco substituída; alginatos; gomas; polímeros com ligações cruzadas, e.g., polivinilpirrolidona de ligação cruzada ou crospovidona, e.g., POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ) ; carboximetilcelulose de sódio deligação cruzada ou croscarmelose de sódio, e.g., AC-DI-SOL da FMC; e carboximetilcelulose de cálcio deligação cruzada; polissacarídeos de soja; e goma guar. NO presente invenção, o desintegrante pode estar presente numa quantidade desde cerca de 1% a cerca de 20% em peso da composição.

Desintegrantes preferidos para a composição farmacêutica da invenção incluem carboximetilamido de sódio, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose de sódio de ligação cruzada ou croscarmelose de sódio (e.g., AC-DI-SOL).

Exemplos de materiais de enchimento farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, açúcar de confeiteiro, açúcar compressivel, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sucrose e talco. No presente invenção, o material de enchimento e/ou diluente pode estar presente numa quantidade de cerca de 15% a cerca de 90% em peso da composição.

Materiais de enchimento e/ou diluentes preferidos para a composição farmacêutica da invenção incluem celulose microcristalina (e.g., Avicel PH 101), lactose seca por pulverização, CA-HYD-fosfato (e.g., Emcompress), manitol DC (e.g., Compressol), amido pré-gelatinizado (e.g., STA-RX 1500).

Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e agentes de deslizamento farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, silica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polietilenoglicol, celulose em pó e celulose microcristalina. Tipicamente, um lubrificante pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da composição; enquanto o agente de deslizamento, e.g., pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso. No presente invenção, o lubrificante está de preferência presente na composição numa quantidade de 0,1 a 1% (w/w). No presente invenção o agente de deslizamento está de preferência presente na composição, numa quantidade de 0,1 a 1% (w/w) .

Agentes de deslizamento preferidos da composição farmacêutica da invenção incluem Aerosil 200 e talco.

Lubrificantes preferidos da composição farmacêutica da invenção incluem estearato de magnésio. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas que podem compreender um ou mais agentes que reduzem a taxa à qual, o composto do presente invenção como ingrediente activo se decompõe. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes, " incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal, etc.

Podem também ser usados conservantes para proteger a composição contra a degradação e/ou contaminação microbiana. Exemplos de conservantes incluem o óleo de liquipar, fenoxietanol, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isopropilparabeno, isobutilparabeno, diazolidinilureia, imidazolidinil- ureia, diazolindilureia, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, fenol, e misturas destes (e.g., óleo de liquipar).

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo 0,01 a 10% (w/w) de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 3H)-ona; 15 a 90% (w/w) de pelo menos um material de enchimento; 1 a 20% (w/w) de um desintegrante; 0,1 a 1% (w/w) de um agente de deslizamento e 0,1 a 1% (w/w) de um lubrificante.

No dito modelo de realização, (R)—7—(2—(1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona é providenciado na sua forma de sal acetato.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica adequada para administração oral que compreendendo 0,01 a 10% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)- 2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona; 15 a 90% (w/w) de pelo menos um material de enchimento; 1 a 20% (w/w) de um ligante; 1 a 20% (w/w) de um desintegrante; 0,1 a 1% (w/w) de um agente de deslizamento e 0,1 a 1% (w/w) de um lubrificante.

No dito modelo de realização, a (R)—7—(2 — (1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona é providenciada na sua forma de sal acetato.

Como usado aqui, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" do composto do presente invenção refere-se a uma quantidade do composto do presente invenção que irá desencadear a resposta biológica ou médica de um indivíduo, e.g., redução ou inibição da actividade de uma enzima ou proteína, melhoria dos sintomas, alívio dos estados, atraso ou adiamento da progressão da doença, ou prevenção da doença, etc. Num modelo de realização não limitativo, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto do presente invenção que, quando administrada a um indivíduo, é eficaz para (1) pelo menos parcialmente, aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar um estado ou uma perturbação ou uma doença associada à actividade do adrenoceptor beta-2; ou (2) aumentar ou promover a actividade do adrenoceptor beta-2.

Num outro modelo de realização não limitativo, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade do composto do presente invenção que, quando administrada a uma célula, ou um tecido, ou um material biológico não celular, ou um meio, é eficaz para aumentar ou promover, pelo menos parcialmente, a actividade do adrenoceptor beta-2. 0 significado do termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz", tal como ilustrado no modelo de realização acima para o adrenoceptor beta-2-o é igualmente aplicável, pelos mesmos meios a quaisquer outras proteínas/peptídios/ enzimas relevantes, tais como IGF-1 miméticos ou ActRII B /bloqueadores da miostatina e semelhantes.

Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal. Tipicamente, o animal é um mamífero. Um indivíduo também se refere a, e.g., primatas (e.g., humanos, machos ou fêmeas), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, ratinhos, peixes, aves e semelhantes. Em certos modelos de realização, o indivíduo é um primata. Ainda noutros modelos de realização, o indivíduo é um humano.

Como usado aqui, o termo "inibir", "inibição" ou "inibindo" refere-se à redução ou supressão de um dado estado, sintoma, ou perturbação, ou doença, ou uma diminuição significativa na linha base de uma actividade ou processo biológicos.

Como usado aqui, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou perturbação refere-se num modelo de realização, a melhorar a doença ou perturbação (i.e., abrandar ou parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pelo menos de um dos sintomas clínicos desta). Num outro modelo de realização "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que não podem ser perceptíveis pelo doente. Ainda num outro modelo de realização, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou perturbação, quer fisicamente, (Ie.g., estabilização de um sintoma perceptível), fisiologicamente, (e.g., estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Ainda num outro modelo de realização, "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se a prevenir ou retardar o aparecimento ou o desenvolvimento ou a progressão da doença ou perturbação.

Como usado aqui, um indivíduo está "com necessidade d" um tratamento se tal indivíduo beneficiar biologicamente, medicamente ou na qualidade de vida com tal tratamento.

Como usado aqui, os termos "um", "uma", "o", "a" e termos similares utilizados no contexto do presente invenção (especialmente no contexto das reivindicações) devem ser interpretadas para cobrir o singular e o plural salvo indicação em contrário aqui ou quando claramente contradito pelo contexto.

Todos os métodos descritos aqui podem ser executados em qualquer ordem adequada, salvo indicação em contrário ou quando claramente contradito pelo contexto. 0 uso de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (e.g., "tal como") proporcionados aqui destina-se meramente a ilustrar melhor a invenção e não constitui uma limitação no âmbito da invenção reivindicando de outro modo. R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona pode ser preparada de acordo com o Esquema infra apresentado.

Esquema 1

Os passos do processo estão descritos em mais detalhe abaixo.

Passo 1: Um composto de fórmula (Via) em que Hal representa halogénio e Ra é um grupo protector é posto a reagir com um composto de fórmula RbOH em que Rb é um grupo protector na presença de uma base adequada, e.g., trietilamina, para dar um composto de fórmula (Va) em que Hal representa halogénio e Ra e Rb são grupos protectores.

Passo 2: Um composto de fórmula (Va) é posto a reagir com uma base forte adequada, e.g., t-butil-lítio, num solvente adequado, e.g., tetra-hidrofurano (THF) na presença de um agente de carbonilação adequado, e.g., uma amida adequada, para dar um composto de fórmula (IVa) em que Ra e Rb são grupos de protecção e Rc é hidrogénio ou qualquer parte derivada do agente de carbonilação.

Passo 3: Um composto de fórmula (IVa) é opcionalmente funcionalizado antes da conversão estéreo-selectiva para dar um composto de fórmula (Ilia) em que Ra e Rb são grupos protetores e LG é um grupo de salda.

Etapa 4: Um composto de fórmula (Ilia) é tratado com uma base adequada, e.g., bicarbonato de sódio, para dar um composto de fórmula (II a) em que Ra e R são grupos protectores.

Passo 5: Um composto de fórmula (lia) ou (Ilia) é posto a reagir com 2-(4-butoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamina num solvente adequado, e.g., tolueno, opcionalmente na presença de uma base adequada, e.g., carbonato de potássio, seguido de desprotecção na presença de um ácido adequado, e.g., ácido clorídrico, para dar um composto de fórmula (I).

As reacções podem ser efectuadas de acordo com métodos convencionais, e.g. como descrito nos Exemplos. 0 processamento das misturas reaccionais e a purificação dos compostos assim obtidos podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos. Os sais de adição ácida podem ser produzidos a partir das bases livres de maneira conhecida, e vice-versa. Em particular, o sal acetato de (R)—7—(2—(1— (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H ) ona pode ser preparado tal como descrito nos exemplos 3 e 3a. (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona pode também ser preparada por processos convencionais adicionais, e.g. como descrito nos Exemplos.

Os materiais de partida utilizados são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais a partir de compostos conhecidos, e.g. como descrito nos Exemplos.

Os presentes processos podem ser modificados, em que um produto intermediário obtido em qualquer estágio destes é usado como material de partida e os passos restantes são realizados, ou em que os materiais de partida são formados in situ nas condições da reacção, ou em que os componentes da reacção são usados na forma dos seus sais ou material opticamente puro. 0 composto da invenção e intermediários podem também ser convertidos uns nos outros de acordo com métodos geralmente conhecidos dos especialistas na arte.

As composições farmacêuticas do presente invenção estão na forma de dosagem oral sólida. Formas de dosagem oral sólida incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, cápsulas duras ou moles, "caplets", rebuçados, pílulas, mini-comprimidos, pastilhas, pérolas, grânulos (e.g., embalados em saquetas), ou pós. As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes tamponizantes, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, agentes humidificantes, emulsionantes e tampões, etc

As composições farmacêuticas da invenção são de preferência formuladas para administração oral.

As composições adequadas para administração oral incluem uma quantidade eficaz de um composto da invenção na forma de sal acetato sob a forma de comprimidos, cápsulas duras ou moles, "caplets", rebuçados, pílulas, mini-comprimidos, pastilhas, pérolas, grânulos (e.g., embalados em saquetas), ou pós. As composições destinadas a uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte para o fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes, de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Os comprimidos podem conter o ingrediente activo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes são, e.g., diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e de desintegração, e.g., amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, e.g., amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, e.g. estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e proporcionar assim uma acção sustida durante um período mais longo. E.g., um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo pode ser utilizado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, e.g., carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso, e.g., óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.

Num modelo de realização, a composição farmacêutica da invenção está na forma de comprimido ou cápsula.

Num modelo de realização, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente activo na forma de sal acetato em conjunto com a) diluentes, e.g., lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose e / ou glicina; b) lubrificantes, e.g., silica, talco, ácido esteárico, o seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) ligantes, e.g., silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, copolímeros de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, e.g., amidos, ágar, ácido alginico ou o seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; celuloses; polímeros reticulados; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes.

Os comprimidos podem ser revestidos com película ou revestidos entericamente de acordo com métodos conhecidos na técnica.

Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não funcional, como é conhecido na arte. Exemplos de técnicas de revestimento incluem, mas não estão limitados a, revestimento de açúcar, revestimento de película, microencapsulação e revestimento por compressão. Tipos de revestimentos incluem, mas não estão limitados a, revestimentos entéricos, revestimentos de libertação sustida, revestimentos de libertação controlada.

Composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras também podem ser preparadas utilizando ingredientes com baixo teor de humidade ou anidros e em condições de baixa humidade. Uma composição farmacêutica anidra pode ser preparada e armazenada de modo a que a sua natureza anidra seja mantida. De acordo com isto, as composições anidras são embaladas utilizando materiais conhecidos para prevenir a exposição à água, de modo a serem incluídos em kits de fórmulas adequados. Exemplos de embalagens adequadas incluem, mas não estão limitados a, alumínios hermeticamente selados, plásticos, recipientes de doses unitárias (e.g., vials), embalagens de blisters, e embalagens de tiras.

Como usado aqui, uma forma de dosagem unitária é uma forma de dosagem única que tem a capacidade de ser administrada a um indivíduo para ser eficaz, e que pode ser facilmente manuseada e embalada, permanecendo como uma dose unitária fisicamente e quimicamente estável compreendendo o ingrediente activo.

Os comprimidos podem ser fabricados por compressão directa ou granulação.

No processo de compressão directa, os materiais em pó incluídos na forma de dosagem sólida são tipicamente comprimidos directamente sem alteração da sua natureza física. Normalmente, o ingrediente activo, excipientes, tais como um agente de deslizamento para melhorar a taxa de fluidez da granulação do comprimido, e lubrificante para impedir a adesão do material do comprimido à superfície do moldes e furador da prensa de comprimidos, são misturados numa misturadora com tambor em V ou equipamento de baixo cisalhamento similar antes de serem prensados em comprimidos. A granulação é um processo em que são formados os granulados. Estes granulados são então sujeitos à compressão directa, de modo a formar um comprimido ou encapsulado para uma cápsula. Os granulados podem ser formados por granulação a húmida, que inclui: a) formação de uma mistura em pó do ingrediente activo e de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; b) adição de um líquido de granulação à mistura em pó, sob agitação, para formar uma massa húmida; c) granulação da massa húmida para formar granulados húmidos; d) secagem dos granulados húmidos para formar granulados; e) peneiração dos granulados.

Alternativamente, os granulados podem ser formados por granulação em leito fluidizado que inclui: a) as partículas em suspensão de um material (e.g., um material inerte ou o ingrediente activo) com, e.g., uma corrente de ar ascendente numa coluna vertical; b) pulverização de um material de granulação na coluna; c) permitir que as partículas sejam revestidas com o material de granulação, resultando em granulados.

Outra alternativa para produção de granulados inclui granulação por fusão. Este processo inclui: a) formação de uma mistura de um ingrediente activo com pelo menos um agente retardador de libertação, e.g.,, um polímero retardador de libertação, e, opcionalmente, um piastificante; b) granulando a mistura utilizando uma extrusora ou outro equipamento adequado, e.g. uma misturadora de alto cisalhamento com camisa, enquanto se aquece a mistura a uma temperatura acima da temperatura de amolecimento do retardador de libertação; como usado aqui, a "temperatura de amolecimento" refere-se à temperatura à qual o retardador de libertação experimenta uma mudança na taxa de diminuição da viscosidade em função da temperatura; e c) arrefecer os grânulos até à temperatura ambiente, e.g., a uma velocidade controlada.

Uma outra alternativa para a produção de granulados inclui a granulação seca, que pode incluir compactação por rolos ou "slugging". A compactação por rolos é um processo em que os pós misturados uniformemente misturados são comprimidos entre dois pares de rolos em contra-rotação para formar uma folha ou fita comprimida que é então moída (granulado). "Slugging" é um processo em que os pós uniformemente misturados são prensados em comprimidos grandes que são subsequentemente cominuídos no tamanho desej ado.

Num modelo de realização preferido do processo da invenção, os granulados são produzidos por compactação por rolos. Cápsulas como usado aqui refere-se a uma formulação na qual o ingrediente activo, na forma de sal acetato, pode ser colocado num recipiente ou invólucro solúvel, duro ou mole, frequentemente formado a partir de gelatina.

Uma cápsula de gelatina dura, também conhecida como uma cápsula seca cheia, é composta por duas secções, uma deslizando sobre a outra, rodeando assim completamente (encapsulando) a formulação do fármaco.

Uma cápsula mole elástica tem um invólucro mole, globular, e.g., gelatina.

Num modelo de realização, a invenção refere-se a um processo de fazer uma composição farmacêutica adequada para administração oral compreendendo os passos de: a) mistura de sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona com um material de enchimento e um agente de deslizamento para formar uma pré-mistura; b) misturar a pré-mistura obtida no passo a) com mais urn material de enchimento e urn desintegrante para se obter um pó; c) adição de um lubrificante ao pó obtido no passo b) para obter uma mistura final e d) processamento da mistura final obtida no passo c) numa composição farmacêutica adequada para administração oral.

Num modelo de realização, a invenção proporciona um processo de fabrico de uma composição farmacêutica adequada para administração oral na forma de uma cápsula compreendendo os passos de: a) mistura de sal acetato de (R)—7—(2 — (1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d tiazol-2(3H)ona com um material de enchimento e um agente de deslizamento, para formar uma pré-mistura; b) misturar a pré-mistura obtida no passo a) com mais um material de enchimento e um desintegrante para se obter um pó; c) adicionar um lubrificante ao pó obtido no passo b) para obter uma mistura final e d) encapsular a mistura final em uma cápsula para proporcionar a referida composição farmacêutica.

Num modelo de realização, a invenção proporciona um processo de fabrico de uma composição farmacêutica adequada para administração oral na forma de um comprimido compreendendo os passos de: a) misturar sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona com um material de enchimento e um agente de deslizamento, para formar uma pré-mistura; b) misturar a pré-mistura obtida no passo a) com mais um material de enchimento e um desintegrante para se obter um pó; c) adicionar um lubrificante ao pó obtido no passo b) para obter uma mistura final e d) comprimir a mistura final obtida no passo c) num comprimido.

Num modelo de realização, a invenção proporciona um processo de fabrico de uma composição farmacêutica adequada para administração oral na forma de um comprimido compreendendo os passos de: a) misturar sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metil-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona com um material de enchimento e um agente de deslizamento de modo a formar uma pré-mistura; b) misturar a pré-mistura obtida no passo a) com mais um material de enchimento, um ligante e um desintegrante para se obter um pó; c) adicionar um lubrificante para o pó obtido no passo b) para obter uma mistura intermediária; d) compactar a mistura intermediária e moer o material compactado; e) misturar o material moido obtido no passo d) com uma aliquota adicional de agente de deslizamento e desintegrante e a adicionar uma aliquota adicional de lubrificante para obter uma mistura final e f) comprimir a mistura final obtida no passo e) para um comprimido.

Num modelo de realização preferido do dito processo, a compactação é realizada por compactação com rolos.

Nos processos da invenção, todos os passos de mistura podem ser precedidas por um passo de peneirar.

Nos processos da invenção, a quantidade de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H) -ona presente na composição farmacêutica é, de preferência 0,01-15% (w/w), com mais preferência 0,01-10% (w/w), ainda com mais preferência de 0,01-5% (w/w), ainda com mais preferência de 0,01-2% (w/w), com maior preferência 0,1-1% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona. 0 ingrediente activo na presente composição farmacêutica pode ser libertado, uma vez administrado a um indivíduo de diferentes maneiras.

Retardantes de libertação são materiais que retardam a libertação de um ingrediente activo de uma composição farmacêutica, quando ingerida por via oral. Vários sistemas de libertação sustida, como conhecido na arte, podem ser conseguidos pela utilização de um componente retardador de libertação, e.g., um sistema de difusão, um sistema de dissolução e/ou um sistema osmótico.

Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser concebida para libertação imediata, que se refere à libertação rápida da maioria do ingrediente activo, e.g., mais do que cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90% num intervalo de tempo relativamente curto, e.g., numa 1 hora, 40 minutos, 30 minutos ou 20 minutos após ingestão oral. Condições particularmente úteis para a libertação imediata são a libertação de pelo menos cerca de 80%, e.g., até 99%, do ingrediente activo em trinta minutos após a ingestão oral. As condições particulares para a libertação imediata de um ingrediente activo especifico serão reconhecidas ou conhecidas por um especialista ordinário na arte.

Alternativamente, uma libertação modificada tal como libertação controlada ou retardada do ingrediente activo pode ser desejável. A libertação controlada refere-se à libertação gradual mas sustida ao longo de um período de tempo relativamente prolongado do teor de ingrediente activo após a ingestão oral. A libertação continuará durante um período de tempo e pode continuar até e depois da composição farmacêutica atingir o intestino. A libertação retardada pode referir-se à libertação do ingrediente activo que não se inicia imediatamente assim que a composição farmacêutica atinge o estômago mas é retardada durante um período de tempo, por exemplo, até a composição farmacêutica atingir o intestino quando o pH mais elevado é utilizado para iniciar a libertação do ingrediente activo da composição farmacêutica.

Outra alternativa inclui libertação cronofarmacêutica que se refere à libertação de um ingrediente activo a um ritmo ou tempo que corresponda ao requisito biológico de uma dada terapia de doença. (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona em forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, apresenta propriedades farmacológicas valiosas, e.g., propriedades moduladoras do adrenoceptor beta-2, e.g., como indicado nos testes in vitro e in vivo, tal como fornecido nas seções seguintes e está portanto indicada para a terapia ou para utilização como produtos químicos para investigação, e.g., como um composto ferramenta. (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona pode ser útil no tratamento de uma indicação seleccionada a partir de: distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.

Assim, como modelo de realização adicional, o presente invenção proporciona a composição farmacêutica como definido aqui para usar como um medicamento. Num modelo de realização adicional, o presente invenção refere-se à composição farmacêutica tal como aqui definida para usar como um medicamento. Num modelo de realização adicional, o presente invenção refere-se à composição farmacêutica como definido aqui para usar no tratamento ou prevenção de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.

Assim, como um modelo de realização adicional, o presente invenção proporciona o uso da composição farmacêutica como definido aqui na terapia. Num modelo de realização adicional, a terapia é seleccionada a partir de uma doença que pode ser tratada por activação do adrenoceptor beta-2. Num outro modelo de realização, a doença é seleccionada a partir de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.

Num outro modelo de realização, a invenção proporciona um método de tratamento de uma doença que é tratada por activação do adrenoceptor beta-2 compreendendo a administração da composição farmacêutica como definida aqui. Num modelo de realização adicional, a doença é seleccionada a partir de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.

Um aspecto adicional da invenção refere-se assim a um método de tratamento ou prevenção de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia, compreendendo a administração da composição farmacêutica como definida aqui a um indivíduo em necessidade do mesmo. A utilidade da composição farmacêutica do presente invenção pode ser observada em testes clínicos padrão, incluindo testes de biodisponibilidade, em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármaco originando níveis sanguíneos terapeuticamente eficazes do ingrediente activo; por exemplo utilizando dosagens na gama de 0,01-15 mg de ingrediente activo por dia para um mamífero de 75 kg, e.g., ser humano adulto e em modelos padrão de animais. A composição farmacêutica, e.g., na forma de um comprimido ou cápsula ou sob a forma de um pó adequado para formulação em comprimido ou cápsula pode adequadamente e apropriadamente conter pelo menos 0,01-15 mg do ingrediente activo, de preferência 0,5-1,5 mg do ingrediente activo. Num modelo de realização, a forma de dosagem oral sólida irá conter cerca de 1 mg do composto do ingrediente activo. Tais formas de dosagem unitária são adequadas para administração uma a duas vezes por dia, dependendo do propósito particular da terapia, da fase da terapia e semelhantes. A dosagem terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica, é dependente da espécie do indivíduo, peso corporal, idade e estado individual, perturbação ou doença ou da gravidade da mesma a ser tratada. Um médico, clínico ou veterinário de especialidade ordinária pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes activos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso da perturbação ou doença.

As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveis através de testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, e.g., ratinhos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e preparações destes. O composto do presente invenção pode ser aplicado in vitro na forma de soluções, e.g., soluções aquosas, e in vivo quer entericamente, parentericamente, vantajosamente por via subcutânea, e.g., como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre concentrações molares de cerca de IO-3molar e IO-9. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar dependendo da via de administração, entre cerca de 0,01-500 mg/kg, ou entre cerca de 0,01-100 mg/kg, ou entre cerca de 0,01-1 mg/kg, ou entre cerca de 0,01-0,1 mg/kg. A actividade do composto do presente invenção pode ser avaliada pelo método in vitro seguinte. Métodos in vivo adicionais estão mais descritos nos Exemplos.

Teste 1: Ensaio funcional celular in vitro utilizando células CHO e células músculo-esqueléticas cAMP: Células músculo-esqueléticas humanas (skMC) foram obtidas a partir de Cambrex (catálogo n° CC-2561) e cultivadas em Meio Basal Esquelético (SKBM) obtido a partir de Cambrex (catálogo n°# CC-3161). As respostas cAMP foram medidas usando kit " cAMP dynamic 2 bulk HTRF-Assay" obtido a partir de Cisbio ou Cis Competitive Intelligence (catálogo n° 62AM4PEC). Células skMC foram cultivadas durante 1 dia em meio de cultura celular SKBM suplementado com 20% de FCS em placas de 384 poços a 37 °C, 5% de CO2. No dia seguinte, as células foram lavadas duas vezes com 50 pL de PBS, e diferenciadas durante 3 dias em SKBM isento de soro na presença de SB431542 1 μΜ, um inibidor ALK 4/5 obtido a partir de Sigma (catálogo n° S4317) a 37 °C, 7,5% de CO2. No dia 4, SKBM livre de soro suplementado com SB431542 1 μΜ foi removido, as células foram lavadas duas vezes com 50 pL de PBS e ainda diferenciadas durante 1 dia em SKBM isento de soro sem SB431542 (50 pL por poço), a 37 °C, 7,5% de CO2. Células skMC e células cardiomiócitos de rato foram isoladas a partir de ratos neonatais de um modo padrão e tratadas como descrito acima. Células de ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas de forma estável com adrenoceptores β humanos (βΐ ou β2) foram produzidas em Novartis Institute for Biomedical Research e cultivadas como descrito anteriormente (J. Pharmacol Exp Ther. 2006 May; 317 (2): 762-70).

Os compostos foram preparados em tampão de estimulação a 2x a concentração requerida e foram preparadas diluições em série de 1:10 em tampão de estimulação de placa de 96 poços (forma U) . O controlo de DMSO foi normalizado para o teor em DMSO da diluição mais elevada, e.g., 0,1% de DMSO (x2) para a concentração 10“5M (x2) da primeira diluição de composto. O ensaio foi realizado em placas de 384 poços, num volume de estimulação de 20 pL, e num volume final de ensaio de 40 pL por poço. No dia da experiência, o meio de cultura foi removido das placas de cultura de células de 384 poços invertendo e sacudindo a placa 2-3 vezes numa pilha de papel. 10 pL de meio de cultura fresco por poço foram adicionados em primeiro lugar na placa de 384poços. Após 10 minutos de incubação à temperatura ambiente, 10 yL por poço das diluições dos compostos foram adicionados às células e incubadas durante 30 minutos à temperatura ambiente no escuro. Durante este tempo, foram preparadas as soluções de reagentes por diluição de soluções stock de criptato anti cAMP e cAMP D2 1:20 em tampão de lise, fornecido com o kit. Após 30 minutos de incubação do composto, 10 yL de CAMP-D2 elO pL de criptato anti cAMP foram adicionados sequencialmente às placas de ensaio. Após 1 hora de incubação à temperatura ambiente no escuro, a medição foi realizada com o PheraStar (comprimento de onda de excitação: 337 nm, comprimentos de onda de emissão: 620 e 665 nm) .

Ca2+: A linha de células AlphalA CHO-Kl adrenérgica humana foi adquirida à Perkin Elmer (ValiScreen™ Linha de células GPCR estável recombinante, catálogo n° ES-036-C, Lote n° M1W-C1, Boston, Massachusetts, USA). Um dia antes da experiência, as células congeladas AlphalA (10 milhões por ml e por vial) foram descongeladas num banho de água a 37°C. A suspensão de células foi centrifugada durante 5 minutos a 1000 rpm e a pastilha celular foi suspensa outra vez em meio de cultura celular. As células foram semeadas em placas pretas de 384 poços com fundo transparente a uma densidade de 8000 células por poço em 50 pL de meio de cultura celular. As placas foram incubadas durante cerca de 24 horas a 37 °C, 5% de CO2 · No dia da experiência, o meio foi removido usando um lavador de células (TECAN PW3) . Após a lavagem final existiam 10 pL nos poços. Foram adicionados 40 pL de tampão e as células foram deitadas durante 60 min a 37°C, 5% de CO2. As placas foram lavadas com TECAN PW3 restando 20 pL de tampão de ensaio e foram incubadas durante pelo menos 20 minutos à TA antes de realizar a experiência FLIPR. Os compostos foram então caracterizados no modo agonista e/ou antagonista. Para a validação do ensaio, foi usado o mesmo protocolo com as células frescas. Neste caso, as células foram separadas de um recipiente de 150 cm2 usando 3 ml de tripsina-EDTA, centrifugadas e suspensas outra vez em meio de cultura celular.

As células foram estimuladas pela adição de 5 pL de compostos (5x), usando a cabeça FLIPR. Os compostos que atuam como agonistas induzem o aumento transiente de cálcio intracelular. Isto foi registrado no sistema FLIPR. Foi primeiro registada uma medição do sinal da linha a cada segundo durante 2 minutos antes da injecção dos compostos. As determinações de cálcio foram realizadas através da excitação das células com o laser de iões árgon a 488 nm a uma potência de laser de 0,6 W e registando sinal de fluorescência com uma câmara CCD (abertura de 0,4 seg) durante 2 minutos. Os controlos baixos (células não estimuladas) foram determinados com a adição de 5 pL de tampão de ensaio. Os controlos elevados foram determinados com a adição de 5 pL de um agonista conhecido em concentração elevada EC100 (A-61603 em 1 pL) e um composto agonista de referência foi também adicionado a cada placa. 0 composto da invenção apresenta eficácia no ensaio de teste 1 com um EC50 inferior a 10 nM. A atividade especifica é mostrada no exemplo 6.

Mais actividades especificas do composto da invenção estão descritas nos exemplos 7-11.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção e não são para ser interpretados como sendo limitações do mesmo. As temperaturas são dadas em graus Celsius. Se não for mencionado de outro modo, todas as evaporações são realizadas a pressão reduzida, tipicamente entre cerca de 15 mm de Hg e 100 mm de Hg (20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, e.g., microanálise e características espectroscópicas, e.g., EM, IV, RMN. As abreviaturas utilizadas são as convencionais nas técnicas.

Todos os materiais de partida, blocos construtivos, reagentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisadores utilizados para sintetizar o composto do presente invenção ou estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas ordinários na arte (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21) . Além disso, o composto do presente invenção pode ser produzido por métodos de síntese orgânica conhecidos dos especialistas ordinários na arte, como mostrado nos exemplos seguintes.

Exemplos

Lista de abreviaturas: 1 M um molar APCI ionização química à pressão atmosférica aq aquosa AR adrenoceptor atm atmosfera la largos cm centímetros d dupleto dd duplo dupleto ddd duplo duplo dupleto (DHDQ) 2PHAL 1,4-ftalazinadiil-diéter da hidroquinidina DMAC dimetilacetamida DMSO dimetilsulfóxido DSC Calorimetria Diferencial de Varrimento ee excesso enantiomérico equiv equivalente ES electrospray g gramas h horas HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência HRMS Espectrometria de massa de alta resolução m multipleto MC metilcelulose mbar milibar

MeOH metanol min minutos ml mililitros EM Espectrometria de massa MTBE éter t-butilmetilico nm nanómetros RMN Ressonância magnética nuclear TR tempo de retenção t.a. temperatura ambiente s singleto sat. saturado sept septeto t tripleto TFA ácido trifluoroacético μιη micrómetros w/v peso/volume XRPD difração de raio-X do pó

Salvo indicação em contrário, os espectros de HPLC/MS foram registados num Agilent 1100 Series LC/MS Agilent 6210 Quadrupolo. Foi usada uma coluna Waters Symmetry C8 (3,5 urn; 2,1 x 50 mm) (WAT200624). O seguinte método de gradiente foi aplicado (% = percentagem em volume): A = água + 0,1% de TFA/B = acetonitrila + 0,1% de TFA; 0,0-2,0 min 90A:10B-5A: 95B; 2,0-3,0 min 5A: 95B; 3.0-3,3 min 5A:95B- 90A: 10B; caudal 1,0 ml/min; temperatura da coluna 50 °C.

Todos os compostos foram ionizados no modo APCI.

Os espectros de 1H-RMN foram registados num equipamento Varian Mercury (400 MHz) ou Bruker Advance (600 MHz) . A rotação óptica foi medida num Perkin Elmer Polarimeter 341.

Condições de LCMS para os exemplos 2b, 2c, 2d, 2e, 2 q:

Espectros de massa: Agilent 6130 quadrupolo LC/MS com Agilent 1200 HPLC; Coluna: Agilent Zorbax SB-C18 (Resolução rápida), 2,l*30mm, 3,5 μιη; Fases móveis: B: 0,1% de ácido fórmico em água; C: 0,1% de ácido fórmico em MeCN; 1.0 min a 6,0 min, 95% B a 5% B, e 5% C a 95% C; 6,0 min a 9.0 min, 5% B e 95% C; tempo pós: 2,0 min; caudal: 0,8 ml/min; temperatura da coluna: 30°C; Detecção de UV: 210 nm e 254 nm; EM modo positivo e negativo: 80-1000; Método de ionização: API-ES.

Condições de HRMS para o exemplo 2f:

Instrumento: Waters Acquity UPLC acoplado com

Synapt Q-TOF MS; Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1*50 mm, 1,7 μιη Fase Móvel: A: 0,1% de ácido fórmico em água, B: 0,1% de ácido fórmico em Acetonitrilo; Temperatura da coluna: temperatura ambiente; Detecção de UV: varrimento de 190nm a 400nm; Caudal: 0,5 mL/min;

Condição Gradiente:

Intermediário A: 2-(4-butoxifenil)-1,1-dimetil- etilamina a) 4-(2-metil-2-nitropropil)fenol

Uma mistura de 4-(hidroximetil)fenol (20 g) , KOtBu (27,1 g) e de DMAC (200 mL) foi agitada com um agitador magnético. 2-nitropropano (21,5 g) foi adicionado lentamente em 20 min. A mistura foi aquecida a 140 °C, durante 5 horas antes de se arrefecer até à t.a. A mistura foi adicionada lentamente para arrefecer solução aquosa de HC1 (3,0%, 600 ml), depois extraiu-se com MTBE (300 ml*l, 200 ml*l). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (300 ml*2) e solução aquosa sat. de NaCl (50 ml*l), secas com Na2S04 anidro. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para dar um sólido amarelo claro (28,5g) , que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.

[M-l]+= 194,2; TR = 5,3 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDC13) ppm 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,11 (s, 2H), 1,56 (s, 6H). b) l-butoxi-4-(2-metil-2-nitropropil)benzeno A mistura de 4-(2-metil-2-nitropropil)fenol (20,4 g), 1-bromobutano (28,7 g) , DMAC (200 ml), K2 CO3 (21,6 g), iodeto de tetrabutilamónio (38,7 g) foi agitada com um agitador magnético e aquecida a 85 °C durante 17 h. A mistura foi arrefecida a 0-10 °C e foi adicionada água (700 ml). A mistura foi extraída com MTBE (300 ml*l, 200 ml*l). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (250 ml*2), depois concentradas sob vácuo para dar um óleo vermelho-acastanhado (27, 8 g) , que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. íH-RMN (400 MHz, CDCI3 ) ppm 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 3,93 (t, J = 6,6 Hz , 2H) , 3,12 (s, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,56 (s, 6H) , 1,48 (m, 2H) , 0,97 (t, 3H). c) 2- (4-butoxifenil)-1,1-dimetil-etilamina

Num reactor de hidrogenação (1 L), uma solução de l-butoxi-4-(2-metil-2-nitropropil)benzeno (27,8 g) em AcOH (270 ml) foi adicionada seguida de Raney Ni húmido (7,0 g). A mistura foi purgada com H2 por 3 vezes, depois aquecida a 60 °C e mantida em agitação sob 5,0 atm durante 16 h. A mistura foi filtrada, o filtrado total foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi diluído com água (150 mL)/n-heptano (80 ml), a fase aquosa foi lavada novamente com n-heptano (80 mL). A fase aquosa foi ajustada com NaOH (-20%) a pH~ll e, em seguida extraída com MTBE (100 ml*l) e EtOAc (150 mL*2) . A fase de meio foi descartada. Todas as fases superiores foram combinadas e lavadas com NaHCCh saturado (100 ml) e NaCl saturado (100 ml) antes de serem secas com Na2S04 anidro. Após filtração, a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi agitado e foi adicionada uma solução de HC1 em álcool isopropílico (2 M, 40 mL). A suspensão foi aquecida a 60 °C e foi adicionado n-heptano (120 ml) . A mistura foi arrefecida a 20 °C, depois filtrada, o bolo foi lavado com um pouco de n-heptano. O sólido branco foi seco ao ar durante 2 dias para dar 10 g de sal de HC1 do produto puro. Rendimento: 35,2%.

[MH] + = 222,2; TR =5,0 minutos 1H-RMN (400 MHz, d-DMSO) ppm 8,13 (s, 3H) , 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,80 (s, 2H) , 1,67 (m, 2H) , 1,42 (m, 2H) , 1,18 (s, 6H) , 0, 92 (t, 3H) .

Exemplo_lj_(R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil) -2- metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

a) 1-t-butoxi-3-fluoro-5-isotiocianatobenzeno

Tiofosgénio (33,6 g) em CHCI3 (250 ml) e K2CO3 (64,7 g) em H2O (450 ml) são adicionados, separadamente e simultaneamente, gota a gota, a uma solução de 3-t-butoxi-5-f luoro-fenilamina (42,9 g) em CHCI3 (350 ml) a 0 °C. A mistura de reacção é aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. Os orgânicos são separados e lavados com água (3x), solução salina (lx), secos sobre MgS04 , filtrados e o solvente foi removido in vacuo. O composto do título é obtido por cromatografia flash em coluna (sílica, eluente diclorometano/iso-hexano 1: 3). XH RMN (CDCI3, 400MHz); 6,70 (m, 3H) , 1,40 (s,9H) b) O-éster isopropílico do ácido (3-t-butoxi-5-fluorofenil)-tiocarbâmico 1-t-Butoxi-3-fluoro-5-isotiocianatobenzeno (24,0 g) e trietilamina (10,9 g) são dissolvidos em iso-propanol (150 ml). A mistura de reacção é refluxada durante 18 horas e o solvente é removido em vácuo. O produto bruto é dissolvido em hexano:éter dietílico (19: 1) . O éter dietílico é removido in vacuo e a solução é arrefecida a 0°C durante 3 horas. A solução é filtrada para dar o composto do título. XH RMN (CDCI3, 400 MHz); 8,10 (s la, 1H) , 6,65 (s largo, 2H), 6,45 (ddd, 1 H), 5,60 (sept, 1 H), 1,35 (d, 6H), 1,30 (s, 9H). c) _5- t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazolo-7- carbaldeido O-éster isopropilico do ácido (3-t-butoxi-5- fluoro-fenil)-tiocarbâmico (2,2 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano seco (20 ml) A mistura de reacção é arrefecida a-78 °C e t-butil-litio (15,2 mL, solução de 1,5 M) é adicionado ao longo de 20 minutos. A mistura de reacção é então aquecida até -10 °C durante 75 minutos. A mistura de reacção é, novamente arrefecida a -78 °C, N, N- dimetilformamida (1,5 g) é adicionada e a mistura de reacção é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e depois agitada a-10 °C durante 1 hora. A mistura de reacção é bloqueada com HCl(aq) (5 ml, de uma solução 2 M) , os orgânicos são separados entre acetato de etilo/água e removidos in vacuo. O composto do titulo é obtido por cromatografia flash em coluna (silica, eluente acetato de etilo/iso-hexano 1:9). EM (ES + ) m/e 294 (MH+) . d) 5-t-butoxi-2-isopropoxi-7-vinilbenzotiazolo

Ph3PMe.Br (5,0 g) é dissolvido em tetra-hidrofurano seco (100 ml) sob árgon. N-butil-lítio (8,8 ml, de uma solução 1, 6 M) é adicionado à temperatura ambiente durante 10 minutos e a mistura de reacção agitada durante mais 30 minutos. Uma solução de 5-t-butoxi-2-isopropoxibenzotiazol-7-carbaldeído (1,25 g) em diclorometano (40 ml) é adicionada gota a gota à mistura de reacção e a mistura de reacção é agitada durante 4,5 horas à temperatura ambiente. O solvente é removido in vacuo, dissolvido novamente em acetato de etilo, lavado com água (3x), solução salina (lx), seco sobre MgSCh, filtrado e o solvente removido in vacuo. O composto do titulo é obtido por cromatografia flash em coluna (silica, eluente acetato de etilo/iso-hexano 1: 9) . EM (ES + ) m/e 292 (MH+) . e) (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etano-l,2-diol K3Fe(CN)6 (1,2 g) , K2CO3 (0,5 g) , (DHQD) 2PHAI (19 mg) são dissolvidos em t-butanol/água (15 ml, mistura 1:1) sob árgon e agitados durante 15 minutos. A mistura de reacção é arrefecida a 0°C e OsCh (3,1 mg) é adicionado seguido de 5-t-butoxi-2-isopropoxi-7-vinilbenzotiazolo (0,35 g) . A mistura de reacção é agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção é bloqueada com meta-bissulfato de sódio (1 g) e agitada durante 1,5 horas. É adicionado acetato de etilo, os orgânicos são separados, lavados com água (2x) solução salina, (lx), secos sobre MgSCh, filtrados e o solvente removido in vacuo. 0 composto do titulo é obtido por cromatografia flash em coluna (silica, eluente acetato de etilo/iso-hexano 2:5). EM (ES + ) m/e 326 (MH+) . f) (R)-2-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol -7-il)-2-hidroxietil-4-metilbenzenossulfonato

Num balão de fundo redondo de 500 ml com 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de azoto, foi colocada uma solução de (I)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzo[d]tiazol-7-il)etano-1,2-diol (20 g, 59,05 mmol) em piridina (240 ml) e peneiras moleculares de 4Ã (5 g). Isto foi seguido pela adição de uma solução de cloreto de ácido toluenosulfónico (cloreto de tosilo) (15,3 g, 79,73 mmol) em piridina (60 ml) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. A reacção foi então bloqueada pela adição de 1000 ml de cloreto de hidrogénio 1M. A solução resultante foi extraída com 2x300 ml de acetato de etilo e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica foi lavada com 1x500 ml de cloreto de hidrogénio 1M, 1x500 ml de bicarbonato de sódio a 10% e 300 ml de solução salina. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado numa coluna de sílica-gel com acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) . Isto resultou em 26 g (87%) de (R)-2-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il)-2-hidroxietil-4-metilbenzenosulfonato como um óleo amarelo. LC/MS RT= 2,47 min; (m/z): 480 [M+H] + 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-de) : δ (ppm) 7,57 (d, 2H) ; 7,36 (d, 2H) ; 7,17 (d, 1H) ; 6,79 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 5,37-5,26 (m, 1 H) ; 4, 97-4, 90 (m, 1 H) ; 4,12-4,00 (m, 2H) ; 2,40 (s, 3H); 1,45-1,38 (m, 6H); 1,32 (s, 9H). g) (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol -7-il)-2- (1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)etanol

Num balão de fundo redondo de 1000 ml de 4 tubuladuras, foi colocada uma solução de (R)-2-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il)-2-hidroxietil-4-metilbenzenosulfonato (26 g, 51,55 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (320 ml) e 2-(4-butoxifenil)-1,1-dimetil-etilamina (intermediário A) (22 g, 99,47 mmol, 1,93 equiv) . A solução foi agitada durante 24 horas a 90 °C num banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo é aplicado em uma coluna de sílica-gel com acetato de etilo/éter de petróleo (1: 8). Isto resultou em 16 g (58%) de (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il) -2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)etanol como um óleo amarelo claro. LC/MS: RT= 2,24 min (m/z): 529 [M+H]+ 1H-RMN: (600 MHz, DMSO-de) : δ (ppm) 7,12 (s, 1H) ; 6,83 (d, 2H) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,63 (d, 2H) ; 5,80 (s la, 1H) ; 5,38-5,30 (m, 1 H) ; 4,70-4, 66 (m, 1 H) ; 3,90 (t, 2H) ; 2,81-2,61 (m, 2H); 2,50-2,39 (m, 2H); 1,71-1,62 (m, 2H); 1,47-1,41 (m, 2H); 1,41 (d, 6H); 1,22 (s, 9H); 0,91 (q, 3H); 0,88 (s, 3H); 0,83 (s, 3H). h)_(R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2- ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

Uma solução de (R)-1-(5-t-butoxi-2- isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il)-2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)etanol (3,5 g) em ácido fórmico (40 ml) foi agitada durante 68 h à temperatura ambiente. 50 ml de água foram adicionados e a mistura resultante foi evaporada à secura (evaporador rotativo, 15 mbar, 40°C) para dar 3,8 g de produto em bruto. Este material foi distribuído entre bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) a fim de remover o ácido fórmico. A fase aquosa foi extraída 3x com acetato de etilo (30 ml cada). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para dar 3 g de base livre bruta. Este material foi submetido a cromatografia flash (sílica-gel; gradiente 0-60% de metanol em diclorometano). As fracções puras foram recolhidas e evaporadas à secura para dar 1,74 g de um semi-sólido amorfo.

Este material foi sujeito a cromatografia quiral preparativa [coluna: Chiralpak IC (20 um) 7,65 x 37,5 cm; eluente: n-heptano/diclorometano/etanol/ dietilamina 50:30:20 (+ 0,05 dietilamina); caudal = 70 mL/min; concentração: 2,5 g/50 ml de eluente; detecção: UV, 220 nm] para dar o enantiómero puro (100% de ee).

Este material foi dissolvido em 45 ml de acetonitrilo a 60 °C. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente ao longo de 18 h, tendo ocorrido precipitação. A mistura foi diluída com 5 mL de acetonitrilo frio (4°C) e filtrou-se através de um funil de Buchner. O bolo do filtrado foi lavado duas vezes com acetonitrilo fria. Em seguida, o sólido húmido foi recolhido e seco in vacuo (0,2 mbar) à temperatura ambiente durante a noite, para dar 1,42 g de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2- ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona sob a forma de um pó incolor. LC/MS: Rj = 1,81 min (m/z): 431 [M+H]+ iH-RMN: (600 MHz, DMSO-de) : δ (ppm) 11,5 (s la, 1H) ; 9,57 (s la, 1H) ; 6,99 (d, 2H) ; 6,76 (d, 2H) ; 6,52 (s, 1H) ; 6,47 (s, 1H) ; 5,63 (s la, 1H) ; 4,53-4,48 (m, 1 H) ; 3,90 (t, 2H); 2,74-2,63 (m, 2H); 2,54-2,45 (m, 2H); 1,71-1,62 (m, 2H); 1,49-1,40 (m, 2H); 0,93 (q, 3H); 0,89 (s, 6H).

Rotação óptica: [a]D22 =-43 ° (c = 1,0 g/100 ml

MeOH).

Exemplo 2: Via alternativa para (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

a) 1-t-butoxi-3-fluoro-5-isotiocianato-benzeno 1,1'-Tiocarbonildiimidazolo (423 g, 2,37 mol) foi dissolvido em diclorometano (3200 mL) . A mistura foi agitada sob atmosfera de N2, enquanto uma solução de 3-t-butoxi-5-fluoroanilina (435 g, 2,37 mol) em diclorometano (800 ml) foi lentamente adicionada em 2 h. Em seguida, a mistura foi mantida em agitação a 20 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com água (3000 mL). A fase de diclorometano separada foi lavada novamente com água (3000 mL) antes de secar com Na2S04 anidro durante 2 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para remover o solvente para se obter 1-t-butóxi-3-fluoro-5-isotiocianato-benzeno (499 g) . íH-RMN (400 MHz, CDCI3) : 6, 63-6, 68 (m, 3H) , 1,37 (s, 9H) . b) Éster O-isopropílico do ácido (3-t-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbâmico A uma solução de 1-t-butóxi-3-fluoro-5- isotiocianatobenzeno (460 g, 2,04 mol) em álcool isopropílico anidro (3250 ml) foi adicionada trietilamina (315 g, 3,06 mol) . A mistura foi aquecida em refluxo sob atmosfera de N2 durante 16 h e a temperatura foi arrefecida a 40-50 °C. Após concentração, o resíduo escuro resultante foi diluído com n-heptano (1000 ml) e aqueceu-se a 60 °C. A mistura foi lentamente arrefecida a 25 °C, e ao mesmo tempo foi adicionada sementeira. Foi observada uma suspensão e foi agitada a 25 °C durante 16 h antes de ser arrefecida lentamente até 0-10 °C em 2 h. Após filtração e lavagem com n-heptano (200 ml), o sólido recolhido foi seco em forno sob vácuo a 40-45 °C, durante 18 h para dar éster O-isopropílico do ácido (3-t-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbâmico (453, 1 g) . LCMS: [M+H]+= 286,1; TR = 7,2 minutos 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : 8,18 (s, 1 H) , 6,81 (m, 2H) , 6,51 (dt, J = 10,2 Hz, 1 H) , 5,66 (hept, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,37 (s, 9H). c) 1- (5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanona

Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de t-butil-lítio (481 mL, 737,6 mmol, 1,6 M) foi adicionada gota a gota a uma solução de éster O-isopropílico do ácido (3-t-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbâmico (200 g, 700,83 mmol) em 2-Me-THF (1.600 mL) à temperatura abaixo de -65 °C. A temperatura da reacção foi aumentada até à temperatura de -35 °C, e uma segunda porção de t-butil-lítio (388 mL, 737,6 mmol, 1,9 M) foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de -35 °C. A mistura de reacção foi agitada a esta temperatura durante 3 h e arrefeceu-se até -70 °C. Uma solução de N- metil-N-metoxicloroacetamida (96,4 g, 700,83 mmol) em 2-MeTHF (300 mL) foi adicionada à mistura de reacção mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. A mistura foi então aquecida até -30 °C e agitada durante 45 minutos. A mistura de reacção fria foi bloqueada pela adição gota a gota de HC1 a 30% em isopropanol (240 g), seguido da adição de 1500 ml de água. A fase orgânica foi lavada, sequencialmente, com 1000 ml de água, 1500 ml de solução aquosa saturada de NaHCCh e 1500 ml de solução salina. Após concentração, o resíduo castanho claro resultante foi adicionado a isopropanol (135 mL) . A mistura foi aquecida a 50 °C e arrefecida lentamente até 25°C. Foi adicionado n-heptano gota a gota (135 ml) à solução e a mistura foi agitada durante a noite. A suspensão foi filtrada e o bolo do filtrado foi lavado com n-heptano (40 ml), seguido por outra porção de n-heptano (20 mL). O filtrado foi seco sob vácuo para dar 1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanona como um pó esbranquiçado (42,8 g, 17,9% de rendimento). XH RMN (400 MHz, CDC13 ): 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,40 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,77 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,40 (s, 9H). LCMS: [M+H]+= 342,1, TR = 7,29 min. d) (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol.

Uma suspensão de 1-(5-t-butoxi-2- isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il)-2-cloro-etanona (70 g, 204,8 mmol) e RuCl(p-cimeno) [ (S, S)-Ts-DPEN] (1954 g, 3,07 mmol) em metanol/DMF (1330 ml/70 ml) foi desgaseifiçada e tornada a encher com N2 três vezes. Uma mistura pré-formada desgaseifiçada de ácido fórmico (28,3 g) em Et3N (124,3 g) foi adicionada lentamente, enquanto se mantinha a temperatura interna entre 15 e 20°C. A suspensão amarela resultante foi aquecida até 30°C. Após 2h a mistura de reacção é arrefecida para 25 °C, foi então adicionada água (750 ml) à mistura de reacção seguindo-se a adição de ácido acético (56 ml) numa só porção. A mistura foi concentrada e depois diluída com TBME (1000 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com TBME (1000 mL). A fase orgânica combinada foi lavada sequencialmente com água e solução salina e depois seca com Na2S04 e concentrada sob vácuo para dar (R)-l-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol (72 g) · LCMS (método A): [M+H]+= 343,1, TR = 5,67 min. XH RMN (400 MHz, CDCI3) : 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 5,37 (hept, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,96 (m, 1 H), 3,74 (m, 2H), 3,01 (s, 1 H), 1,46 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,36 (s, 9H). e)_(R) - 5- t-butoxi-2-isopropoxi-7-oxiranil- benzotiazolo A uma solução de (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzo[d]tiazol-7-il)-2-cloro-etanol (140 g, 407,1 mmol) em TBME (420 ml) foi adicionada gota a gota solução aquosa de NaOH (2 M, 420 mL), seguida por iodeto de tetrabutilamónio (7,52 g, 20,36 mmol) adicionado numa só porção. Após 4h a 26°C, 400 mL de TBME foram adicionados e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com MTBE (400 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 ml) e solução salina (400 ml) para dar (R)-5-t-butoxi-2-isopropoxi-7-oxiranil-benzotiazolo (122 g). LCMS: [M+H]+= 308,0, TR = 6,80 min. XH RMN (400 MHz, CDC13) ppm 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 5,38 (m, 1 H) , 3,96 (m, 1 H) , 3,15 (dd, J = 4,3, 5,5 Hz, 1 H) , 2,94 (dd, J = 4,3, 5,5 Hz, 1 H) , 1,45 (d, J = Hz, 6H), 1,37 (s, 9H) . f) (A)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzo[d]tiazol- 7-il)-2- (1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) etanol (R)-5-t-butoxi-2-isopropoxi-7-oxiranil-benzotiazolo (145 g, 471,7 mmol) e 2-(4-butoxifenil)-1,1-dimetil-etilamina (114,8 g, 518,9 mmol) foram dissolvidos em DMSO (850 ml) . A mistura de reacção foi aquecida a 80 °C e agitou-se durante 27h. A mistura foi então arrefecida a 25°C e adicionou-se uma mistura agitada de água (1500 ml) e TBME (1500 mL) . A fase aquosa foi separada e extraída com TBME (1000 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água (1500 ml) e solução salina (1000 ml), secas com Na2S04 anidro. Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 10% de EtOAc em n-heptano a 33% de EtOAc em n-heptano) . O produto sólido (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxibenzo[d]tiazol-7-il) -2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)etanol foi obtido (140 g) como sólido esbranquiçado. HRMS: [M+l] 529,2996 XH RMN (400 MHz, CDC13) : 7,26 (m, 1 H) , 7,01 (m, 1 H) , 6,99 (m, 1 H ), 6, 78-6, 80 (m, 3H) , 5,39 (m, 1 H) , 4,65 (dd, J = 3,8, 8,8 Hz, 1 H) , 3,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,96 (dd, J = 3,8, 12 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J = 8,8, 12 Hz, 1 H) , 2,60 (dd, J = 13,6, 17,6 Hz, 2H) , 1,72-1,79 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H), 1,46 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H) , 1,06 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 0,98 (t, J = 7,2

Hz, 3H). g)_(R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2- ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

Ao (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzo[d] tiazol-7-il)-2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) etanol (7,5 g) em isopropanol (30 ml) e água (25 ml) foi adicionada solução aquosa de HC1 1M (43 mL) . A mistura de reacção foi então aquecida a 60 °C, e agitada durante 2,5 h. A mistura foi arrefecida para 50°C, e depois solução aquosa de NaOH 2M (18 ml) foi lentamente adicionada para ajustar o pH entre 8,2-8,4. A mistura de reacção foi então arrefecida para 30°C, seguida por extracção com TBME (primeira vez com 40 ml, a segunda vez com 25 mL). Duas fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (38 ml por duas vezes) antes de se secar com Na2S04 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado e em seguida dissolvido em MeCN (145 mL) . A solução foi tratada com carvão activado (0,6 g) e aquecida a 60 °C. Após uma segunda filtração, o bolo do filtrado foi lavado com MeCN (10 mL por duas vezes), o filtrado foi cristalizado a 60 °C para obter (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (3,8 g). e.e. = 97,6%. LCMS (método A): [M+H]+ = 431,2 XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : . 9.5 (s la, 1 H) , 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 6,30 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,43 (br. s, 1H), 3,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.58-2.59 (m, 2H), 2,24-2,31 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 2H ), 1,15-1,25 (m, 2H), 0,78 (s, 6H) , 0,70 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

Exemplo 3: Sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4- butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona 500 mg (1,161 mmol) da base livre de (R)-1-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona foram suspensos em 10,0 ml de acetonitrila e 0,25 ml de água num balão de 50 ml de quatro tubuladuras e pá e agitados à t.a. A suspensão foi aquecida a uma temperatura interna de 50°C (temperatura da camisa de 75° C) e 72 mg de ácido acético (1,161 mmol) foram adicionados (formou-se uma solução amarelo clara) . A solução foi arrefecida durante 30 min à t.a. e 0,15 ml de água adicionados. A solução foi então semeada com acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e agitada durante a noite (16 h) à t.a. A suspensão foi então filtrada à t.a. através de um filtro de vidro e lavada três vezes com 1 ml de acetonitrilo. 510 mg do bolo húmido do filtrado foram secas em um forno de secagem durante a noite (16 h) à t.a. até à secura. Rendimento: 508 mg de pó branco (89,1%)

Preparação de acetato de (R)- 7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona 57,0 mg (0,132 mmol) da base livre de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e 8,03 mg (0,132 mmol) de ácido acético foram dissolvidos em 1,0 ml de acetonitrilo e 0,05 ml de água. A solução foi agitada à t.a. com um agitador magnético. A precipitação ocorreu durante a noite. A solução foi então filtrada à t.a. através de um filtro de vidro e lavou-se três vezes com 0,5 ml de acetonitrilo. O bolo húmido do filtrado foi seco num forno de secagem durante a noite (16 h) à t.a. até à secura. Rendimento: 57 mg de pó branco.

Exemplo 3a: Procedimento alternativo para a formação de sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (R)-1-(5-t-butoxi-2-isopropoxi-benzo[d]tiazol-7-il)-2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)etanol, (1 equiv.) foi suspenso em isopropanol. Entre 50 a 60°, foi adicionada uma solução aquosa de ácido clorídrico 1M (3 equiv.) em cerca de 30-60 min. Depois de se completar a reação (aproximadamente 2,5 horas a 60° C) , a solução foi arrefecida a 20°C e hidróxido de sódio 2M (3 equiv.) adicionado gradualmente a esta temperatura. Depois de completa a adição à base livre emulsionada (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona foi extraída em acetato de etiloa e a fase orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi tratada com carvão activado e filtrou-se usando celulose microcristalina como auxiliar de filtração. O bolo do filtrado foi lavado com acetato de etilo. O filtrado, contendo a base livre (A)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo [d] tiazol-2(3H)-ona, foi cuidadosamente concentrado até um volume residual definido por destilação a uma temperatura de camisa de 55°C a pressão reduzida. Foi etnão adicionado acetato de isopropilo e parcialmente removido por destilação até um volume residual definido a uma temperatura de camisa de 55°C a pressão reduzida. Mais acetato de isopropilo e uma solução de ácido acético em acetato de isopropilo foram adicionados ao resíduo de destilação quente a 50-55 °C.

Durante a adição do ácido acético o lote foi semeado com sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona para iniciar a cristalização controlada do sal de acetato a 50-55 °C. Após arrefecimento gradual a 0°C a suspensão do produto foi filtrada e lavada duas vezes com acetato de isopropilo frio. O bolo do filtrado foi seco de 50 a 90°C a pressão reduzida até peso constante para dar sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona cristalino com um rendimento típico de aproximadamente 80%.

Exemplo 4: Análise de XRPD e DSC da forma sal acetato cristalino de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

Análise de XRPD da forma sal acetato cristalino de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona foi realizada nas seguintes condições experimentais:

A análise DSC foi realizada nas seguintes condições experimentais:

Análise de XRPD do sal acetato cristalino de (R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino) -1-hidroxetil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona

Sal acetato cristalino de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)ona cristalino foi analisado por XRPD e os picos característicos estão apresentados na tabela abaixo (ver também Figura 6). Destes, os picos a 8,8, 11,5, 16, 4, 17, 6, 18,2, 19, 6, 20,1, 20,8, e 21,1° 2-teta são os mais característicos.

(R) -7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona cristalino foi analisado por DSC e verificou-se ter uma ampla endotermia a cerca de 170 °C.

Exemplo 5: Solubilidades comparativas da base livre, sal acetato e formas de sal de glicolato do Composto A

As solubilidades relativas da forma de base livre e das formas de sal acetato e glicolato do Composto A foram analisadas e os resultados são mostrados na tabela abaixo. As soluções foram tituladas com a adição de HC1 ou NaOH para ajuste do pH. As solubilidades aquosas melhoradas das formas de sais acetato e glicolato relativamente à forma de base livre do Composto A tornam os sais acetato e glicolato do Composto A mais apropriados para injeção subcutânea ou infusão.

Exemplo 6: Perfis celulares in vitro do composto da invenção (Composto A) , do seu enantiómero (composto B) , do seu racemato (composto A/B) e formoterol 0 composto do presente invenção (composto A) mostra os seguintes valores de EC50 no Teste 1, tal como descrito aqui anteriormente.

skMC: miotubos esqueléticos diferenciados; * : comparação com formoterol; **:comparação com isoprenalina; #: cAMP para βΐ e β2, Ca 2 + para alA; n.d.: não determinado 0 composto da invenção (composto A) é um agonista potente e selectivo de AR β2 com eficácia intrínseca muito baixa no AR pi e nenhuma actividade no AR alA. 0 seu enantiómero Composto B é muito fraco para β 2 AR com um EC50 de 950 nM.

Exemplo 7: Efeitos de Formoterol e Composto A no músculo-esquelético e peso do coração vivo

Ratos Wistar Han IGS (International Genetic Standard) (Cri: WI (Han) ) com o peso de 350-400 g foram adquiridos à Charles River Laboratories. Os ratos foram aclimatados à instalação durante 7 dias. Os animais foram alojados em grupos de 3 animais a 25 °C, com um ciclo de 12:12 h de luz-escuridão. Eles foram alimentados com uma dieta padrão de laboratório contendo 18,2% de proteína e 3,0% de gordura com um teor em energia de 15,8 MJ/kg (NAFAG 3890, Kliba, Basel, Suíça). Comida e água foram fornecidos ad libitum. O formoterol ou o Composto A foram dissolvidos no veículo indicado abaixo para atingir uma gama de dose de 0,003-0,03 mg/kg/dia para o formoterol e de 0,01 a 0,1 mg/kg/dia para o Composto A com o modelo Alzet 2ML4, durante 28 dias. As bombas foram cheias com a solução e mantidas durante várias horas a 37 °C em PBS até implantação cirúrgica. Os ratos foram tratados por via subcutânea com Temgesic a uma dose de 0,02 mg/kg com um volume de 1 ml/kg, pelo menos 30 minutos antes da cirurgia, e então as bombas foram cheias com a solução acima indicada foram implantadas subcutaneamente no dorso de ratos sob anestesia com isoflurano a uma concentração de 3%. 0 Temgesic foi administrado por via subcutânea aos ratos 24 e 48 horas após a cirurgia. Os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana. Os clips foram removidos 10 dias após a cirurgia sob anestesia. Quatro semanas após o tratamento, os ratos foram sacrificados com CO2 , e o tibial anterior, músculos gastrocnemius e soleus, coração e cérebro foram dissecados e pesados. O peso cerebral foi utilizado para normalização do peso dos órgãos. Os resultados são expressos como a média +/-SEM. A análise estatística foi realizada utilizando o teste de comparação múltipla de Dunnett a seguir à análise unidirecional da variância para comparar os grupos de tratamento com o grupo de controlo com veículo. As diferenças foram consideradas significativas quando o valor de probabilidade foi <0,05:*: As análises estatísticas foram realizadas por GraphPad Prism versão 5.0 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). O peso muscular foi normalizado para o peso corporal no dia 0 (peso corporal inicial) e o peso do coração foi normalizado pelo peso do cérebro.

Estudo 1: Formoterol

Estudo 2: Composto A

A Figura 1 mostra que o formoterol induz tanto a hipertrofia do músculo-esquelético como o aumento da massa do coração na mesma extensão, enquanto o Composto A induz a hipertrofia do músculo-esquelético com um impacto minimo na massa do coração, indicando que o Composto A apresenta um efeito selectivo no músculo-esquelético relativamente ao músculo cardíaco. 0 Composto A induz significativamente a hipertrofia do músculo-esquelético em 11% a 0,01 mg/kg/dia com a concentração plasmática em estado estacionário de ~0,2 nM, enquanto não foram encontradas quaisquer histopatologias do coração mesmo a 0,1 mg/kg/dia com a concentração de estado estacionário ~ 2 nM.

Exemplo 8: Efeitos do Formoterol e Composto A sobre a função dos órgãos isolados (contração da auricula esquerda, taxa de batimento do nodo sino-Atrial e au toma ti cidade de todo o coração) Método

Contracção da aurícula esquerda: O ensaio de contracção da aurícula esquerda foi realizado a Ricerca Biosciences, LLC (catálogo n° 407500 Adrenergic beta 1) , utilizando aurículas esquerdas de cobaio Dunkin Hartle com peso corporal de 600+/-80 g (Arch Int. Pharmacodn. 1971:. 191: 133-141) .

Taxa de batimento do nodo slno-Atrial : Coelhos fêmeas brancas da Nova Zelândia foram mortas por sangramento após uma anestesia profunda usando uma mistura de cetamina/xilazina, i.v. 0 coração foi rapidamente removido e colocado em solução de Tyrode. Esta solução foi continuamente gaseificada com 95% de O2 , 5% de CO2 , e previamente aquecida a cerca de 36 ± 0,5 °C. A auricula direita foi separada do resto do coração. As preparações foram montadas em um banho de tecido e mantidas a 37 ± 0,5 °C durante pelo menos uma hora de estabilização. Os potenciais de acção (AP) foram gravados intracelularmente com micro-eléctrodos padrão de vidro cheios com KC1 3M, ligado a um amplificador de neutralização de impedância de entrada elevada (VF-180 amplificador de micro-eléctrodos, Bio-Logic). Os AP foram mostrados num osciloscópio digital (osciloscópio HM-407, HAMEG), analisados por meio sistema de aquisição de dados de alta resolução (Notocord software hem 4.2, Notocord SA, Croissy, França). Após uma hora de estabilização, os compostos foram adicionados a uma solução de Tyrode com as concentrações crescentes, sendo cada concentração mantida durante 30 minutos. Não houve lavagem entre duas concentrações. Medições eletrofisiológicas foram feitas analisando potenciais de acção durante o protocolo experimental no fim de 30 minutos do período de perfusão. A frequência espontânea SA foi avaliada contando o número de batimentos por cada 10 segundos para expressar os resultados em número de batimentos por minuto (bpm) . Os dados foram expressos como média ± SEM.

Automaticidade: A automaticidade foi investigada nos corações perfundidos isolados do coelho Langendorff, conduzida por Hondeghem Pharmaceuticals Consulting NV, B-8400 Oostende, Bélgica. Os testes foram realizados em corações de coelhos fêmeas albinas pesando cerca de 2,5 kg e com uma idade de aproximadamente 3 meses. Os efeitos dos compostos foram medidos num modelo totalmente automatizado usando coração de coelho perfundido isolado de acordo com a técnica de Langendorff. O coração batendo espontaneamente é perfundido de forma retrógrada com concentrações crescentes do item de teste. Um eléctrodo é cuidadosamente colocado na auricula esquerda de modo a registar a duração do ciclo de automaticidade do nodo sinus.

As Figuras 2a e 2b mostram os resultados obtidos quando se compara o formoterol com o composto da invenção (composto A).

Composto A não mostra efeitos na contracção da auricula esquerda até 10 μΜ e menos efeitos directos na actividade do pacemaker, em comparação com Formoterol.

Exemplo 9: Efeitos de Formoterol e Composto A na frequência cardíaca in vivo

Ratos Wistar Han (WH) IGS (International Genetic Standard) (Crl:WI (Han)) foram adquiridos aos Charles River Laboratories. Cateteres para a artéria femoral e venosa foram cronicamente implantados e exteriorizados através de um sistema "spring tethers-wivel" e alojados em gaiolas especializadas. 0 cateter arterial foi ligado a um transdutor de pressão para medir continuamente a pressão de pulso, a pressão arterial e frequência cardíaca médias, a qual foi derivada do sinal de pressão arterial média, via um sistema de aquisição de dados digital. Os compostos foram administrados via s.c do cateter implantado através do "skin buttun". Os valores são expressos como médias ± SEM (n = 3) . 0 Composto A mostra menor aumento da frequência cardíaca em comparação com o formoterol quando administrado com bolus s.c., até 0,3 mg/kg, como se mostra nas Figuras 3a, 3b e 3c.

Exemplo 10: Efeitos de Formoterol e Composto A na frequência cardíaca in vivo

Macacos Rhesus, 24 fêmeas com peso corporal cerca de 4 a 8 kg, foram divididos aleatoriamente em 4 grupos de n = 6. Os animais foram restringidos a uma cadeira até 4 horas após a administração subcutânea única dos compostos, e, em seguida, regressaram aos seus recintos. As frequências cardíacas foram medidas utilizando um dispositivo Surgivet V3304. Os valores são expressos como médias ±SEM (n = 6). O Composto A mostra menor aumento da frequência cardíaca em comparação ao formoterol quando administrado como um bolus s.c., até 0,03 mg/kg, como se mostra nas Figuras 4a e 4b.

Exemplo 11: Efeito do composto A, do seu enantiômero (composto B) e do seu racemato (Composto A/B) , sobre o receptor de serotonina 5-HT2C

Membranas de células CHO recombinantes humanas r5-HT2c (Biosignal Packard, EUA) e 3H-Mesulergina (NEN Life Science Products, EUA, 1 nM) são usadas para medir a afinidade de ligação dos compostos aos receptores humanos 5-HT2c. A ligação não específica é avaliada na presença de Mesulergina 1 μΜ. Cinquenta μΕ de cada membrana, ligando e composto num volume total de 250 pL são incubados em placas de 96 poços durante 60 minutos a 22 °C num tampão contendo Tris 50 mM, 0,1% de ácido ascórbico, 10 pL de Pargilina, pH 7,7. As placas foram filtradas, lavadas três vezes em Tris 50 mM arrefecidas com gelo, secas e medidas em Topcount.

Células CHO-Kl co-expressando apoaequorina mitocondrial, serotonina recombinante 5-HT2cne e a proteína G Gal6 promíscua, cultivadas até à fase "mid-log" em meio de cultura sem antibióticos, foram destacadas com PBS-EDTA, centrifugadas e suspensas outra vez em tampão de ensaio (DMEM/HAM's F12 com HEPES, sem vermelho de fenol+0,1% de BSA livre de protéase) a uma concentração de lxlO6 células/ml. As células foram incubadas à temperatura ambiente durante pelo menos 4h com coelenterazina h. O agonista de referência foi um a-metil-5-HT. Para o teste do agonista, 50 pL de suspensão de células foram misturados com 50 pL de agonista teste ou de referência numa placa de 96 poços. A emissão resultante da luz é registada usando um luminómetro Hamamatsu Functional Drug Screening System 6000 (FDSS 6000) . A actividade agonista do composto teste foi expressa como uma percentagem da actividade do agonista de referência à sua concentração ECioo.

0 Composto A é 50 vezes menos activo no 5-HT2C quando comparado com a actividade agonista do AR β2 (5,6 nM), enquanto o seu enantiómero Composto B é muito fraco no AR β2 com EC50 de 950 nm, mas muito mais potente em 5-HT2C com EC50 de 19,7 nM, mostrando selectividade invertida no alvo. O Composto A é também mais de 10 vezes menos activo em 5-HT2C quando comparado com o racemato ou o enantiómero (S) , sugerindo que o perfil de efeitos colaterais deste composto é vantajoso.

Exemplo 12: Cápsulas duras

Tabela 1-Composição de cápsulas duras de (R)-7- (2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

Cápsulas de gelatina dura, compreendendo cada uma como ingrediente activo 0,5, 5 ou 10 mg de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (equivalente a 0,60, 5,95 e 11,90 mg respectivamente de sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona) com a composição apresentada na Tabela 1 podem ser preparadas como se segue:

Preparação de pré-mistura:

Sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2- metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com uma porção de Avicel PH101 e Aerosil 200 foram passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações).

Preparação da mistura final: A pré-mistura acima e a quantidade restante de Avicel PH101, lactose seca por pulverização, e Ac-di-Sol foram passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações).

Esta mistura foi então passada através de um crivo de malha de cerca de 0,5-1,0 mm de tamanho e misturada de novo (aproximadamente 100-300 rotações).

De forma similar, a quantidade necessária de estearato de magnésio peneirado foi adicionada ao pó e depois misturada no mesmo recipiente de mistura a aproximadamente 30-150 rotações.

Enchimento:

Esta mistura final é encapsulada em cápsulas utilizando equipamento automatizado. A razão entre o peso do enchimento da cápsula e a cápsula vazia é de 2:1.

Exemplo 13: Cápsulas duras

Tabela 2-Composição de cápsulas duras de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

As cápsulas com a composição mostrada na Tabela 2 podem ser preparadas seguindo o processo descrito no Exemplo 12 .

Exemplo 14: Cápsulas duras

Tabela 3-Composição de cápsulas de gelatina dura de (R)-7-(2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona

As cápsulas com a composição mostrada na Tabela 3 podem ser preparadas seguindo o processo descrito no Exemplo 12 .

Exemplo 15: Comprimidos

As formulações listadas no Exemplo 14 (Tabela 3) também podem ser convertidas em comprimidos com as dosagens de 0,5 mg, 5 mg e 10 mg, seguindo o processo descrito abaixo.

Preparação de pré-mistura:

Sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com uma porção de Manitol DC e o Talco, são passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações).

Preparação da mistura final: A pré-mistura acima e a quantidade restante de Manitol DC, STA-RX 1500, e hidroxipropilcelulose pouco substituída são passadas através de uma peneira adequada e misturadas numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações). Esta mistura é então peneirada através de uma peneira de cerca de 0,5-1,0 mm de tamanho de malha e misturada de novo (aproximadamente 100-300 rotações). Finalmente, o estearato de magnésio peneirado através de peneira manual com aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha é misturado com a mistura anterior numa misturadora de tambor (aproximadamente 30-150 rotações).

Compressão: A mistura final acima é comprimida para um núcleo de comprimido de aproximadamente 100 mg, usando a ferramenta especifico de dosagem (e.g., aproximadamente 6mm, redonda, curvada).

Exemplo 16: Comprimidos

Tabela 4-Composição de comprimidos de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2( 3H)-ona comprimidos

Comprimidos, cada um compreendendo como ingrediente activo 0,5, 5 ou 10 mg de (R) —7 — (2 — (1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona (equivalente a 0,60, 5,95 e ll,90mg respectivamente de sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona com a composição listada na Tabela 4 podem ser preparados como se segue:

Preparação de pré-mistura:

Sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com uma porção de Lactose seca por pulverização e Aerosil 200 (e.g., aproximadamente 0,5%) são passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações). A pré-mistura acima e a quantidade restante de Lactose seca por vaporização, Avicel PH 101, HP-celulose 100 e Ac-Di-Sol (e.g., aproximadamente 4,0%) são passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações).

Passe esta mistura por uma peneira de aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha e misture novamente (cerca de 100-300 rotações).

De modo similar, a quantidade necessária de estearato de magnésio peneirado (e.g., aproximadamente 0,5%) é adicionada ao pó e depois misturada no mesmo tambor de misturadora (cerca de 30-150 rotações).

Compactação com Rolo: A mistura acima é compactada por rolo usando um equipamento compactador. O material compactado é moido através de um crivo de aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha utilizando um equipamento de moagem.

Preparação da mistura final: A pré-mistura acima e a quantidade de Ac-Di-Sol (e.g., aproximadamente 4,0%) e Aerosil 200 (e.g., aproximadamente 0,5%) são passados, através de uma peneira adequada, com a mistura numa misturadora de tambor (cerca de 100-300 rotações). 0 restante estearato de magnésio peneirado através de peneira manual de aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha é misturado com a mistura final numa misturadora de tambor (aproximadamente 30-150 rotações) .

Compressão: A mistura final é comprimida sobre uma prensa rotativa para núcleos de peso apropriado (e.g., 100 mg), usando a ferramenta especifica de dosagem (e.g., cerca de 6mm, redonda, curva).

Exemplo 17: Comprimidos

Tabela 5-Composição de comprimidos de (R)—7—(2 — (1— (4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona Comprimidos

Processo de preparação:

Preparação de pré-mistura:

Sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona com uma porção de Manitol DC e Talco (e.g., aproximadamente 0,5%) são passados através de uma peneira adequada e misturados numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações). A pré-mistura acima e a quantidade restante de Manitol DC, STA-RX 1500, Kollidon VA64, e uma porção de HP-celulose pouco substituída (e.g., aproximadamente 5,0%), são passadas através de uma peneira adequada e misturadas numa misturadora de tambor (aproximadamente 100-300 rotações).

Passe esta mistura por uma peneira de cerca de 0,5-1,0 mm de tamanho de malha e misture novamente (cerca de 100-300 rotações) .

De modo similar, a quantidade necessária de estearato de magnésio peneirado (e.g., aproximadamente 0,5%) é adicionada ao pó e depois misturada no mesmo tambor de mistura (cerca de 30-150 rotações).

Compactação por rolos: A mistura acima é compactada por rolo usando um equipamento compactador. O material compactado é moido através de um crivo de aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha utilizando um equipamento de moagem.

Preparação da mistura final: A pré-mistura acima e a quantidade restante de hidroxipropilcelulose pouco substituída (e.g., aproximadamente 5,0%) e talco (e.g., aproximadamente 0,5%), são passadas através de uma peneira adequada com a mistura para uma misturadora de tambor (cerca de 100-300 rotações). O restante estearato de magnésio peneirado através de peneira manual de aproximadamente 0,5-1,0 mm de tamanho de malha é misturado na mistura final numa misturadora de tambor (aproximadamente 30-150 rotações).

Compressão : A mistura final acima é comprimida numa prensa rotativa para núcleos de peso adequado (e.g. 100 mg), usando ferramenta especifica de dosagem (e.g., aproximadamente 6mm, redonda, curva).

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição farmacêutica em forma de dosagem oral sólida, compreendendo 0,01 a 15% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está na forma de sal acetato.
2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, compreendendo 0,01 a 5% (w/w) de (R)—7—(2 — (1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona.
3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo 0,1 a 1% (w/w) de (R)- 7- (2- (1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona.
4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes que está na forma de um comprimido ou de uma cápsula.
5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que um ou mais excipientes são seleccionados a partir de material de enchimento, lubrificante, agente de deslizamento, desintegrante e ligante.
6. 6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o material de enchimento está presente numa quantidade de 15-90% (w/w).
7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o lubrificante está presente numa quantidade de 0,1-1% (w/w).
8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, em que o agente de deslizamento está presente numa quantidade de 0,1-1% (w/w).
9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 8, em que o ligante está presente numa quantidade de 1-20% (w/w).
10. 10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, em que o desintegrante está presente numa quantidade de 1-20% (w/w).
11. 11. Método para o fabrico de uma composição farmacêutica adequada para administração oral, compreendendo (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2 (3H)-ona compreendendo os passos de a) mistura de sal acetato de (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona com um material de enchimento e um material de deslizamento, para formar uma pré-mistura; b) misturar a pré-mistura obtida no passo a) com material de enchimento adicional e um desintegrante para se obter um pó; c) adição de um lubrificante para o pó obtido no passo b) para obter uma mistura final; e d) processamento da mistura final obtida no passo c) numa composição farmacêutica adequada para administração oral.
12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que sal acetato de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d] tiazol-2(3H)-ona é utilizado numa quantidade suficiente para proporcionar 0,01-15% (w/w) de (R)-7-(2-(1-(4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5- hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona na composição farmacêutica.
13. 13. Composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo 0,01 a 15% (w/w) de (R)-7-(2-(1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está na forma de sal acetato, para usar como um medicamento.
14. 14. Composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida compreendendo 0,01 a 15% (w/w) de (R)-7-(2-(1- (4-butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil) -5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que (R)—7—(2—(1—(4 — butoxifenil)-2-metilpropan-2-ilamino)-1-hidroxietil)-5-hidroxibenzo[d]tiazol-2(3H)-ona está na forma de sal acetato, para usar no tratamento ou prevenção de doenças do tipo atrofia muscular.
15. 15. Composição farmacêutica na forma de dosagem oral sólida de acordo com a reivindicação 14, para usar no tratamento ou prevenção de distrofia muscular, atrofia por desuso, caquexia ou sarcopenia.