CN101812069A - 一种普拉格雷合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种普拉格雷新合成工艺,采用具有存在酮-烯醇互变异构体结构的普拉格雷中间体加成盐制备普拉格雷,它具有易合成,易保存而且方便制备普拉格雷。作为制备普拉格雷的中间体加成盐,它降低了合成原料的纯度要求,摒弃了柱色谱分离中间体耗时费力的过程,提高了分离纯化效率,非常适合于普拉格雷的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成,特别涉及血小板抑制剂普拉格雷的制备。
背景技术
噻吩并吡啶类药物例如噻氯匹定,氯吡格雷已被用于治疗血栓的形成和相关的疾病。普拉格雷作为新一代的噻吩吡啶类口服抗血小板药物也已上市,商品名Effient。普拉格雷结构式如III,是一种腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂,它属于前体药物,本身并不具有活性在体内有效的转化成它的活性代谢物R-138727;R-138727减少了对细胞色素P-450酶的依赖性,并且迅速的、特异性的、不可逆的结合到血小板P2Y12的嘌呤碱基受体,抑制ADP调节血小板的活性和聚集。
专利EP0542411首先公开了包括普拉格雷在内的四氢噻吩并吡啶衍生物,以及以后有关普拉格雷合成的诸多专利,大都涉及到合成普拉格雷的关键中间体,结构式(IV)如下,是一对酮-烯醇互变异构体。
通过此中间体乙酰化得到普拉格雷。合成此关键中间体的方法主要以α-环丙羰基-2-氟苄基卤(V)和2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶的盐酸盐(VI)缩合而得到。这些制备过程中存在费时费力,不利于工业化的不足:(1)合成此关键中间体(IV)时一般要求制备的化合物V纯度较高,制备时需要柱色谱分离费时费力,不适合大规模工业化生产,若通过精馏制备化合物V温度太高,易聚合损失大量化合物V不经济,且容易失败;(2)制备得到关键中间体化合物IV后,一般也是通过柱色谱分离费时费力,而且损失较多。
为了克服这些不足,我们通过制备关键中间体加成盐的方法,既起到纯化了关键中间体的作用,又节省了时间,而且又降低了对化合物V的纯度依赖性。通过此中间体的加成盐合成普拉格雷并不影响普拉格雷的制备,而且提高了合成效率,适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种普拉格雷合成工艺,其特征是用具有下式结构的普拉格雷中间体加成盐制备普拉格雷,
其中中间体存在酮-烯醇互变异构体,HY是质子酸,包括无机酸和有机酸,无机酸主要是盐酸,硫酸,硝酸,氢溴酸,氢碘酸,硫酸或磷酸,有机酸主要是甲磺酸,三氟乙酸,马来酸,草酸,丁二酸,对甲苯磺酸。优选是盐酸,硫酸,甲磺酸。
本发明的普拉格雷中间体加成盐的分子除了存在酮-烯醇互变异构体,还存在不对称碳原子,存在R构型和S构型的立体异构体,他们各自独立或以任意比例混合的化合物都包含在本发明中。
合成普拉格雷中间体所用的原料化合物V,通过专利EP-542411报道的方法,但对化合物V的纯度要求不高,然后通过EP-542411报道的方法合成普拉格雷中间体。
将普拉格雷中间体和酸按摩尔比1∶1-2在惰性溶剂中反应,反应温度0-90℃,反应时间0.5-12小时,生成中间体的加成盐,然后收集目标产物。
所用的惰性溶剂包括醚类,烷烃或芳烃,酮类,醇类有机溶剂之一或组合。优选的惰性溶剂是乙醚,甲苯,丙酮,环己烷,甲苯/乙醚混合液。
上述制备方法中,首先把关键中间体加入到惰性溶剂中,然后过滤,向滤液中缓慢滴加酸,进行反应。酸如氯化氢,溴化氢可以通气体,也可以通过溶于惰性溶剂中滴加,甲磺酸可以直接滴加,也可以溶于惰性溶剂中滴加;反应时间和温度随不同溶剂及用量的变化而变化,但通常反应时间是0.5-12小时,反应温度0-90℃。
用中间体的酸式加成盐制备普拉格雷可以通过两种方法:(a)普拉格雷可以先用碱中和普拉格雷中间体加成盐成为自由碱,然后乙酰化制备普拉格雷,(b)可以中和过程和乙酰化过程同时进行制备普拉格雷。所用的碱可以无机碱也可以是有机碱,无机碱例如:碳酸钠,碳酸钾,有机碱例如:三乙胺,二异丙基乙胺。
本发明的优点:
通过制备关键中间体加成盐的方法,既起到纯化了关键中间体的作用,又节省了时间,而且又降低了对化合物V的纯度依赖性。通过此中间体的加成盐合成普拉格雷并不影响普拉格雷的制备,而且提高了合成效率,适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了详细的说明本发明,下面的反应流程总结了上述的反应步骤,优选的实施方式和操作参考下面的实施例,但本发明的范围不局限于此。
实施例1:
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐(普拉格雷中间体加成盐酸盐)
80ml无水乙醚加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80%),搅拌15分钟,过滤,沉淀用15ml×2乙醚洗涤,室温搅拌下,缓慢滴加0.52mol/l氯化氢的乙醚溶液55ml,反应0.5小时,然后过滤,用10ml×2乙醚洗涤,真空干燥得5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐6.8g,收率76.5%(按粗品计算)。
实施例2:
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶硫酸盐(普拉格雷中间体加成硫酸盐)
60ml甲苯/乙醚(2/1)加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80%),室温搅拌15分钟,过滤,沉淀用15ml×2乙醚洗涤,室温搅拌下,滴加10mol/l硫酸的甲醇溶液2ml,反应2小时,然后过滤,用10ml×2乙醚洗涤,真空干燥得普拉格雷中间体的硫酸盐6.7g,收率65.3%(按粗品计算)。
实施例3:
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶甲磺酸盐
30ml丙酮(2/1)加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80%),-15℃搅拌15分钟,过滤,沉淀用10ml×2丙酮洗涤,0℃搅拌下,缓慢滴加1mol/l氯化氢的丙酮溶液25ml,反应6小时,然后过滤,用冷的丙酮10ml×2丙酮洗涤,真空干燥得普拉格雷中间体的甲磺酸盐4.2g,收率40.7%(按粗品计算)。
实施例4:
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶硝酸盐
60ml乙醚加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80%),室温搅拌15分钟,过滤,沉淀用15ml×2乙醚洗涤,5℃搅拌下,滴加3mol/l硝酸的乙醇/水溶液10ml,反应2小时,然后过滤,用10ml×2乙醚洗涤,真空干燥得普拉格雷中间体的硝酸盐5.68g,收率59.6%(按粗品计算)。
实施例5:
5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶马来酸盐
60ml异丙醇加入到8g普拉格雷中间体粗品(纯度80%),室温搅拌15分钟,过滤,沉淀用15ml×2甲苯洗涤,室温搅拌下,滴加4mol/l马来酸的乙醇溶液10ml,反应12小时,冷却到0℃,然后过滤,用冷的5ml×2异丙醇醇洗涤,真空干燥得普拉格雷中间体的马来酸盐6.08g,收率56.3%(按粗品计算)。
其它加成盐的制备根据实施例1-5的方法均可容易得到。
实施例6:
普拉格雷
a)两步法
5g中间体硫酸盐加入40ml甲苯,滴加完溶有3.7ml三乙胺的5ml甲苯溶液,搅拌半小时,过滤,10ml×2洗涤滤液,15ml×2氯化钠水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,得粘稠物4.2g中间体。
4.2g中间体加20ml无水DMF,冰浴控温在0-5℃之间,加入7.4ml乙酸酐,然后缓慢加入0.56g氢化钠,然后搅拌30分钟,升温到25℃,反应1小时15分钟,缓慢滴加饱和氯化铵水溶液36ml,加入乙酸乙酯42ml×2萃取,用饱和氯化钠水溶液洗涤60ml×4,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,甲醇重结晶,50℃真空干燥,得普拉格雷1.98g,收率39.6%。
b)一步法
5g中间体硫酸盐溶于30ml无水DMF,冰浴控温在0-5℃之间,滴加溶有3.7ml三乙胺的5mlDMF溶液,加入加入7.4ml乙酸酐,然后缓慢加入0.56g氢化钠,然后搅拌30分钟,升温到25℃,反应1小时15分钟,加入水溶液40ml,加入乙酸乙酯50ml×2萃取,用饱和氯化钠水溶液洗涤60ml×4,无水硫酸钠干燥,减压蒸干,甲醇重结晶,50℃真空干燥,得普拉格雷1.75g,收率35%。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:其中HY是盐酸,硫酸,氢溴酸,硝酸,甲磺酸,三氟乙酸,马来酸或对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:先用碱中和普拉格雷中间体加成盐成为自由碱,然后乙酰化制备普拉格雷。
4.根据权利要求1所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:用碱中和普拉格雷中间体加成盐成为自由碱,再乙酰化制备普拉格雷,中和过程和乙酰化过程同时进行。
6.根据权利要求5所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:所述的惰性溶剂包括醚类,烷烃或芳烃,酮类,醇类有机溶剂之一或组合。
7.根据权利要求6所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:所述的惰性溶剂是乙醚,甲苯,环己烷,正己烷,异丙醇或丙酮。
8.根据权利要求5所述的普拉格雷合成工艺,其特征在于:先将惰性溶剂加入到普拉格雷中间体,搅拌后,过滤除去杂质,再将酸溶于相同的惰性溶剂后滴加到滤液中进行反应。
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