PL208386B1 - Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny - Google Patents
Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynyInfo
- Publication number
- PL208386B1 PL208386B1 PL359393A PL35939301A PL208386B1 PL 208386 B1 PL208386 B1 PL 208386B1 PL 359393 A PL359393 A PL 359393A PL 35939301 A PL35939301 A PL 35939301A PL 208386 B1 PL208386 B1 PL 208386B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorobenzyl
- cyclopropylcarbonyl
- acetoxy
- pyridine
- tetrahydrothieno
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical group Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 hydrochloride - (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine Chemical compound 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AWLNEZQRLBERPC-UHFFFAOYSA-N bis[1-[(2-fluorophenyl)methyl]cyclopropyl]methanone Chemical compound FC1=C(CC2(CC2)C(=O)C2(CC2)CC2=C(C=CC=C2)F)C=CC=C1 AWLNEZQRLBERPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical class CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UUMYYIQRSCXALD-RAXLEYEMSA-N (2z)-2-[1-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4-methylsulfanylpiperidin-3-ylidene]acetic acid Chemical compound C1\C(=C\C(O)=O)C(SC)CCN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 UUMYYIQRSCXALD-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 description 1
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010422 internal standard material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwa zawierającego jako składnik czynny te sole, zastosowania soli addycyjnych, sposobów wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem oraz sposobu wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego oraz czynność inhibitowania agregacji płytek i są użyteczne jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację.
EP-542411 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr H 6-411239) ujawnia, że 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna i jej pochodne, które są antagonistami receptorów difosfatazy adenozynowej (niniejszym określanej jako ADP), wykazują doskonałą czynność inhibitowania płytek krwi i są użyteczne jako środki przeciwskrzepowe i przeciwzatorowe.
Przez wiele lat niniejsi wynalazcy badali czynność farmakologiczną rozmaitych pochodnych hydropirydyny w celu wytypowania związków o doskonałej czynności inhibitowania płytek krwi. Wynalazcy stwierdzili, że sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego, czynność inhibitowania agregacji płytek, niską toksyczność i doskonałą trwałość w trakcie przechowywania i transportowania, i są użyteczne jako lekarstwa (korzystnie użyteczne jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne (korzystnie jako środki terapeutyczne) w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację (korzystnie zakrzepica lub zator).
Przedmiotem wynalazku są dwie sole addycyjne 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem: chlorowodorek lub maleinian. Korzystny według wynalazku jest zarówno chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny jak i maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.
Przedmiotem wynalazku jest też lekarstwo zawierające jako składnik czynny jedną z powyżej określonych soli i lekarstwo to jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego, a w szczególności jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka, a zwłaszcza jest przeznaczone do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli określonej powyżej do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego, przy czym korzystnie lekarstwo jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka, a zwłaszcza lekarstwo do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, charakteryzujący się tym, że dodaje się 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę do roztworu kwasu solnego lub kwasu maleinowego w obojętnym rozpuszczalniku, i jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, a następnie mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie według wynalazku kwasem jest kwas maleinowy, a obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton.
Alternatywnym sposobem wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem jest sposób charakteryzujący się tym, że do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku wkrapla się kwas solny lub kwas maleinowy, jednokrotnie lub wielokrotnie, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających i mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie tym obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton, a kwasem jest stężony kwas solny.
PL 208 386 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, charakteryzujący się tym, że wkrapla się połowę wymaganej ilości stężonego kwasu solnego do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, następnie w wymienionej temperaturze wkrapla się pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego i w tej temperaturze mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie tym podwyższona temperatura znajduje się w zakresie pomiędzy 35°C i 60°C, a korzystniej w zakresie pomiędzy 40°C i 55°C, przy czym czas wkraplania połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego znajduje się korzystnie w zakresie od 2 do 10 minut.
W sposobie wytwarzania chlorowodorku według wynalazku korzystnie po wkropleniu połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania z mieszaniem przez 30 minut do 2 godzin, po czym korzystnie wkrapla się wymaganą, pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego przez czas od 30 minut do 2 godzin. Korzystnie też po wkropleniu pozostałej wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania z mieszaniem przez 1 godzinę do 3 godzin.
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny ma następujący wzór:
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny ma następujący wzór:
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny posiadają węgiel asymetryczny w swej cząsteczce i każdy związek może występować w postaci dwóch izomerów o konfiguracji R i S. Niniejszy wynalazek obejmuje indywidualne izomery i mieszaniny tych izomerów w dowolnych proporcjach. Izomer optyczny soli addycyjnych z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku można Otrzymać z użyciem optycznie czynnego materiału wyjściowego lub można wyizolować z mieszaniny racemicznej syntetycznie otrzymanych soli addycyjnych z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny na drodze tradycyjnego rozdziału optycznego.
W niektórych przypadkach, sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, które pozostawia się w zetknięciu z powietrzem atmosferycznym, lub które poddaje się krystalizacji, mogą absorbować wodę lub mogą pobierać wodę tworząc hydrat.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymuje się w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika (korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku) przez dodanie 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, którą syntetyzuje się sposobem ujawnionym w EP-542411 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego Hei 6-41139), do kwasu (korzystnie kwasu solnego, chlorowodoru (gazowego) lub kwasu maleinowego; bardziej korzystnie stężonego kwasu solnego lub kwasu maleinowego; najbardziej korzystnie stężonego kwasu solnego); lub w obecności lub bez obo4
PL 208 386 B1 jętnego rozpuszczalnika (korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku) przez dodanie kroplami lub dodanie kwasu (korzystnie kwasu solnego, chlorowodoru (gazowego) lub kwasu maleinowego; bardziej korzystnie stężonego kwasu solnego lub kwasu maleinowego; najbardziej korzystnie stężonego kwasu solnego), raz lub kilkakrotnie, do 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny. W trakcie tej procedury, jeśli konieczne, można dodać kryształki zaszczepiające wymienionej soli.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może rozpuszczać materiał wyjściowy do pewnego stopnia. Przykłady takich rozpuszczalników obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, cykloheksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; pochodne eterowe, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; pochodne ketonowe, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy lub keton dietylowy; pochodne estrowe, takie jak octan etylu, octan propylu lub octan butylu; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas propionowy; lub pochodne nitrylowe, takie jak acetonitryl lub propionitryl. Do otrzymywania chlorowodorku korzystnymi rozpuszczalnikami są pochodne eterowe, pochodne ketonowe, pochodne estrowe, kwasy karboksylowe lub pochodne nitrylowe; bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, keton metylowo-etylowy, octan etylu, kwas octowy lub acetonitryl; jeszcze bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, kwas octowy lub aceton. Aceton jest najbardziej korzystny. Z drugiej strony, do otrzymywania maleinianu korzystnymi rozpuszczalnikami są pochodne eterowe, pochodne ketonowe, pochodne estrowe lub pochodne nitrylowe; bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, keton metylowoetylowy, octan etylu lub acetonitryl; jeszcze bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan lub aceton. Aceton jest najbardziej korzystny.
Temperatura reakcji zależy od reagenta, rozpuszczalnika i tym podobnych, a zwykle wynosi od -20°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 70°C. W przypadku chlorowodorku temperatura reakcji korzystnie wynosi od 30°C do 60°C, a bardziej korzystnie od 40°C do 55°C.
Czas reakcji zależy od reagenta, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, a zwykle wynosi od 5 minut do 10 godzin, korzystnie 10 minut do 5 godzin.
W przypadku otrzymywania maleinianu, reakcję korzystnie przeprowadza się dodając 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę do roztworu kwasu maleinowego w acetonie, pomiędzy 0°C i 70°C, a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 1 godzinę do 3 godzin.
W przypadku otrzymywania chlorowodorku, reakcję korzystnie przeprowadza się dodając lub wkraplając wymaganą ilość stężonego kwasu solnego (zwykle równomolową w stosunku do pochodnej tienopirydyny) do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w acetonie pomiędzy 0°C i 70°C (korzystnie pomiędzy 35°C i 60°C), a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 30 minut do 3 godzin.
Bardziej korzystnie reakcję przeprowadza się wkraplając połowę wymaganej ilości stężonego kwasu solnego (zwykle równomolową w stosunku do pochodnej tienopirydyny) do roztworu pochodnej tienopirydyny w acetonie pomiędzy 35°C i 60°C (korzystnie pomiędzy 40°C i 55°C) przez od 2 minut do 10 minut, jeśli konieczne dodając kryształki zaszczepiające wymienionej soli, a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 30 minut do 2 godzin; i następnie dalej wkrapla się pozostałą wymaganą ilość stężonego kwasu solnego do mieszaniny reakcyjnej przez od 30 minut do 2 godzin, i pozostawia w wymienionej temperaturze na 1 godzinę do 3 godzin.
Po reakcji sól addycyjną z kwasem 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny można wyizolować z mieszaniny reakcyjnej typowymi metodami. Na przykład po reakcji uzyskane kryształy wydziela się drogą sączenia dostarczając oczekiwany produkt lub odparowuje się rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej dostarczając oczekiwany produkt. Produkt, jeśli konieczne, można oczyszczać drogą krystalizacji, rozpuszczenia i strącenia lub chromatografii.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego, oraz czynność inhibitowania agregacji płytek, niską toksyczność i doskonałą trwałość w trakcie przechowywania i transportowania, a zatem są użyteczne
PL 208 386 B1 jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne (korzystnie jako środki terapeutyczne) w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację; bardziej korzystnie jako środki profilaktyczne lub terapeutyczne (korzystnie środki terapeutyczne) na zakrzepicę lub zator. Lekarstwa wymienione powyżej są korzystnie przeznaczone dla zwierząt stałocieplnych, bardziej korzystnie dla ludzi.
Zastosowanie przemysłowe
Jeśli sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku są stosowane jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne na choroby wymienione powyżej, to mogą być podawane indywidualnie lub jako mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub tym podobnymi, w rozmaitych postaciach dawek, takich jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, syropy lub tym podobne do podawania doustnego; oraz zastrzyki, czopki lub tym podobne, do podawania pozajelitowego.
Każdy z powyższych preparatów może być przygotowany ogólnie znanymi sposobami z użyciem dodatków do preparatów, takich jak zaróbki, środki smarne, spoiwa, środki dezintegrujące, emulgatory, środki stabilizujące, korygujące i rozcieńczalniki.
Przykłady zaróbek obejmują zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol lub sorbitol; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia lub dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak celuloza krystaliczna; guma arabska; dekstran; pullulan; oraz zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny glinokrzemian, krzemian wapnia lub metaglinokrzemian magnezu; pochodne fosforanowe, takie jak wodorofosforan wapnia; pochodne węglanowe, takie jak węglan wapnia; pochodne siarczanowe, takie jak siarczan wapnia, lub tym podobne.
Przykłady środków smarnych obejmują kwas stearynowy; stearyniany metali, takie jak stearynian wapnia lub stearynian magnezu; talk; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; pochodne siarczanowe, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; pochodne laurylosiarczanowe, takie jak laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; pochodne kwasu krzemowego, takie jak bezwodnik krzemowy lub hydrat kwasu krzemowego; oraz pochodne skrobiowe wymienione powyżej w odniesieniu do zaróbek.
Przykłady spoiw obejmują hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, Macrogol (nazwa handlowa) lub zaróbki wymienione między zaróbkami powyżej.
Przykłady środków dezintegrujących obejmują pochodne celulozy, takie jak nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa lub wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; chemicznie modyfikowana skrobia lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia lub karboksymetyloskrobia sodowa; sieciowany poliwinylopirolidon; oraz pochodne skrobiowe wymienione powyżej.
Przykłady emulgatorów obejmują koloidalną glinkę, taką jak bentonit lub veegum; wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu; surfaktanty anionowe, takie jak laurylosiarczam sodu lub stearynian wapnia; surfaktanty kationowe, takie jak chlorek benzalkoniowy; surfaktanty niejonowe, takie jak eter polioksyetylenoalkilowy, polioksyetylenowane estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych lub estry sukrozy i kwasów tłuszczowych.
Przykłady środków stabilizujących obejmują pochodne estrowe kwasu parahydroksybenzoesowego, takie jak metyloparaben lub propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; pochodne fenolowe, takie jak fenol lub krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy lub kwas sorbinowy.
Przykłady środków korygujących obejmują słodziki, środki zakwaszające, smakowe lub tym podobne, które są zwykle używane.
Konkretna dawka związku według niniejszego wynalazku będzie modyfikowana zależnie od powagi objawów pacjenta, wieku i tym podobnych. Do podawania doustnego ilość składnika czynnego w dawce jednostkowej może znajdować się w zakresie 0,1 mg (korzystnie 1 mg) do 1000 mg (korzystnie 500 mg). Dawka jednostkowa do podawania dożylnego może znajdować się w zakresie 0,01 mg (korzystnie 0,1 mg) do 500 mg (korzystnie 250 mg) związku według wynalazku.
Dawka jednostkowa może być podawana dorosłemu człowiekowi od 1 do 7 razy dziennie przez okres od 1 do 7 dni w zależności od powagi objawów pacjenta.
Najkorzystniejszy sposób realizacji wynalazku
Poniższe przykłady wzorcowe, przykłady testów i przykłady preparatów mają za zadanie dalej ilustrować niniejszy wynalazek, i nie należy uważać je za ograniczenie zakresu wynalazku.
PL 208 386 B1
P r z y k ł a d 1
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyclopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ A)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (10 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (150 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 2,71 g) mieszając w temperaturze pokojowej (25°C). Małą ilość kryształków oczekiwanego produktu (kryształ A otrzymany według innej procedury) dodano do roztworu, po czym mieszaninę mieszano 90 minut w tej samej temperaturze. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształy przemyto małą ilością acetonu i suszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (8,1 g, wydajność 74%) (kryształ A).
T.t.: 133 - 136°C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,92-0,99(1H, m), 1,05-1,16(2H, m), 1,23-1,34(1H, m), 1,84-1,95(1H, m), 2,26(3H, s), 3,07-3,23(2H, m), 3,57-4,39(4H, m), 6,04(1H, s), 6,45(1H, brs), 7,37-7,57(3H, m), 7,66-7,75 (1H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1762, 1720.
P r z y k ł a d 2
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny
Do roztworu kwasu maleinowego (4,43 g) w acetonie (60 ml) dodano 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę (15,0 g), otrzymaną w przykładzie wzorcowym 1, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (25°C) przez 2 godziny. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, przemyto małą ilością acetonu i suszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny, otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (17,1 g, wydajność 92%).
T.t.: 171 - 172°C;
1H NMR (CD3OD) δ ppm: 0,89-0,97(1H, m), 1,02-1,09(2H, m), 1,14-1,23(1H, m), 1,94-2,03(1H, m), 2,25(3H, s), 3,00-3,09(2H, m), 3,33-3,50(2H, m), 3,88(1H, d, J=14,9Hz), 4,05(1H, d, J=14,9Hz), 5,70(1H, s), 6,25(2H, s), 6,40(1H, s), 7,30-7,42(2H, m), 7,45-7,52(1H, m), 7,56-7,66(1H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1); lR(KBr) vmaks cm-1: 1782, 1713.
P r z y k ł a d 3
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B1)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (10 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (100 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 2,71 g) w ciągu 1 minuty, mieszając w 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut (kryształy zaczęły się strącać po 10 minutach po dodaniu stężonego kwasu solnego). Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie i przemyto acetonem (20 ml), po czym suszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 2 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (9,72 g, wydajność 89%) (kryształ B1), które wykazywały większą trwałość podczas przechowywania niż kryształ A.
T.t.: 166 - 174°C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1758, 1690.
P r z y k ł a d 4
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B2)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyny (50 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (750 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,78g) w ciągu 5 minut, mieszając w 40°C. Otrzymane w przykładzie 3 kryształy B1 (0,1 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej jako kryształy szczepiące, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,10 g) w ciągu 60 minut i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 120 minut. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształy
PL 208 386 B1 przemyto acetonem (100 ml) i suszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (47,8 g, wydajność 92%) (kryształ B2), które wykazywały większą trwałość podczas przechowywania niż kryształ B1 otrzymany w przykładzie 3.
T.t.: 165 - 178°C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);
IR (KBr) Vmaks cm-1: 1758, 1690.
P r z y k ł a d 5
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny
Do roztworu kwasu maleinowego (932 g) w acetonie (15 I) ogrzewanego do 40°C dodano 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonyl-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę (3000 g) otrzymaną w przykładzie wzorcowym 1. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie i przemyto acetonem (4 I), po czym suszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (3538 g, wydajność 90%).
T.t.: 172 - 173°C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1782, 1713.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B2)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (750 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,78 g) w ciągu 5 minut, mieszając w 55°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kryształy B1 (0,1 g) otrzymane w przykładzie 3 jako kryształy macierzyste i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,08 g) w ciągu 60 minut i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 120 minut. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształy przemyto acetonem (100 ml) i suszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3 godziny, otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (46,2 g, wydajność 89%) (kryształ B2).
T.t.: 164 - 178°C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1758, 1690.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1
2-Acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna (a) Keton 2-fluorobenzylo-cyklopropylowy
Do zawiesiny proszku magnezowego (7,2 g) w bezwodnym eterze dietylowym (60 ml) dodano roztwór bromku 2-fluorobenzylowego (30 ml) w eterze dietylowym (30 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano wkraplając do roztworu cyjanku cyklopropylu (18,2 ml) w eterze dietylowym (120 ml) w ciągu 100 minut. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku sodu. Warstwę octanu etylu przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i uzyskano oczekiwany związek (23 g, zawierający rozpuszczalnik) w postaci żółtej cieczy.
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,82-0,98(2H, m), 1,03-1,17(2H, m), 1,92-2,06(1H, m), 3,86(2H, s), 7,10-7,30(4H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 179 (M++1).
(b) 5-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyna
Do roztworu ketonu 2-fluorobenzylocyklopropylowego (8,7 g), otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1(a), w czterochlorku węgla (80 ml) dodano N-bromosukcynimid (9,6 g) i nadtlenek benzoilu (0,5 g), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji dodano toluen do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymane ciało stałe odsączono. Przesącz zatężono pod zmniej8
PL 208 386 B1 szonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i uzyskano bromek a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu (8,5 g) w postaci żółtego oleju.
Do roztworu bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu (6,0 g), otrzymanego powyżej, w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano chlorowodorek 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyny (4,8 g), który otrzymano zgodnie z metodą opisaną w EP 192535 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 61-246186) i kwaśny węglan potasowy (7,0 g). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen/octan etylu = 3/1 jako eluent, produkt krystalizowano z eteru diizopropylowego i uzyskano oczekiwany produkt (2,6 g, wydajność 35%) w postaci bladobrązowych kryształów.
T.t.: 123- 125°C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,75-0,96(2H, m), 2,01 (1H, m), 2,02-2,17(1H, m), 2,25-2,45 i 2,47-2,62 (łącznie 2H, każdy m), 2,85 i 3,10(łącznie 2H, każdy d, J=12,0 Hz), 3,88-4,01 i 4,03-4,16(łącznie 2H, każdy m), 4,85 i 4,89(łącznie 1H, każdy s), 6,03 i 6,06(łącznie 1H, każdy s), 7,10-7,45(4H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 332 (M++1), 262;
Analiza, obliczono dla C18H18FNO2S: C, 65,23; H, 5,48; N, 4,23.
Znaleziono: C, 65,09; H, 5,55; N, 4,20.
(c) 2-Acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna
Do roztworu 5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyny (2,6 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(b), w mieszaninie dimetyloformamidu (10 ml) i bezwodnika octowego (5 ml), ochłodzonego na łaźni z lodem, dodano wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,35 g), po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu 3/1 jako eluent, produkt krystalizowano z eteru diizopropylowego uzyskując tytułowy związek (1,88 g, wydajność 65%) w postaci białych kryształów.
T.t.: 120 - 122°C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,80-0,95(2H, m), 0,99-1,16(2H, m), 2,27(3H, s), 2,21-2,34(1H, m), 2,70-2,95(4H, m), 3,47(1H, d, J=15,0Hz), 3,57(1H, d, J=15,0Hz), 4,83(1H, s), 6,27(1H, s), 7,10-7,55(4H, m).
IR(KBr) vmaks cm-1: 1758, 1704.
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1), 304.
Analiza, obliczono dla C20H20FNO3S: C, 64,32; H, 5,40; N, 3,75.
Znaleziono: C, 64,46; H, 5,39; N, 3,73.
P r z y k ł a d t e s t u 1
Stężenie metabolitu w osoczu u psów
Po podaniu doustnym testowanego związku samcom psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon No-san Kogyo K.K.), zmierzono stężenie metabolitu w osoczu krwi. Jako wzorcowy metabolit zastosowano kwas (2Z)-[1-[a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo]-4-metylotio-3-piperydynylideno]octowy (niniejszym określany jako postać S-metylowa). Ta postać S-metylowa jest głównym metabolitem 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w osoczu ludzi, psów lub szczurów. Informowano, że postać S-metylowa może być wskaźnikiem ilości czynnego metabolitu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, ponieważ powstaje na drodze dalszego metabolizmu czynnego metabolitu [Annu. Rep. San-kyo Res. Lab., 51, 1 (1999)].
Trzydzieści minut po podaniu karmy, każdemu z psów podano doustnie każdy związek testowany (10 mg/kg) umieszczony w kapsułce żelatynowej. Próbki po trzy ml krwi pobrano heparynowaną strzykawką z żyły odpiszczelowej każdego psa w 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minut pod podaniu. Natychmiast pod zebraniu próbek, pełną krew poddano wirowaniu celem uzyskania osocza. Próbki osocza przechowywano w -30°C aż do analizy. Do 0,5 ml rozmrożonego osocza dodano 0,25 ml 2-hydroPL 208 386 B1 ksyacetofenonu (1 μg/ml, jako substancję - wzorzec wewnętrzny), 0,25 ml 10 mM buforu z fosforanem potasu (pH 4,5) i 0,5 ml metanolu). Mieszaninę mieszano w 20±3°C.
Po dodaniu 8 ml mieszaniny alkoholu izopropylowego/chloroformu (1/9), mieszaninę wytrząsano celem wyekstrahowania postaci S-metylowej i substancji - wzorca wewnętrznego do fazy rozpuszczalnikowej. Ekstrakt rozdzielono na fazę wodną i fazę rozpuszczalnikową z użyciem niskoobrotowej wirówki (1500 x g przez 15 minut). Odpowiednią porcję dolnej fazy rozpuszczalnikowej wysuszono do sucha z użyciem strumienia azotu i ponownie rozpuszczono w 0,25 ml fazy ruchomej do HPLC. Oddzielnie, znaną ilość postaci S-metylowej dodano do kontrolnego osocza psa, a następnie podobnie wykonano ekstrakcję. Przygotowano krzywą kalibracji wykreślając proporcję pól powierzchni piku postaci S-metylowej i wzorca wewnętrznego na osi Y względem odpowiedniego stężenia postaci S-metylowej na osi X. Stężenie postaci S-metylowej w próbce obliczono na podstawie krzywej kalibracji.
Warunki HPLC:
kolumna: YMC A302 (4,6 x 150 mm);
faza ruchoma: acetonitryl/alkohol izopropylowy/woda/kwas trifluorooctowy (10/12/78/0,01); szybkość przepływu: 1,0 ml/min.; detekcja: UV 220 nm; wstrzyknięta ilość: 30 gl.
Wyniki przedstawiono w tabeli 1. W tabeli tej pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu czas, które jest wskaźnikiem ilości wytworzonej in vivo, oraz maksymalne stężenie w osoczu, które są parametrami farmakokinetycznymi, podano odpowiednio w skrócie jako AUC i Cmaks. W tabeli termin chlorowodorek oznacza chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, otrzymany w przykładzie 1, natomiast „postać wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę.
T a b e l a 1
Parametry farmakokinetyczne (średnia ± odchylenie standardowe) postaci S-metylowej w osoczu po podaniu doustnym psom
| Testowany związek | n | AUC (ggmin/ml) | Cmaks (gg/ml) |
| Chlorowodorek | 4 | 74,1 ± 25,8 | 1,09 ± 0,26 |
| Postać wolna | 3 | 36,4 ± 8,2 | 0,615 ± 0,141 |
Wyniki wskazują, że zarówno AUC jak i Cmaks zwiększają się po przekształceniu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w jej chlorowodorek.
Pr z y k ł a d t e s t u 2
Działanie inhibitujące agregację płytek (po karmieniu)
Do tego testu użyto samce psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna grupa obejmowała 5 lub 6 psów. Agregację płytek mierzono automatycznym miernikiem agregacji płytek (PAM-6C, nazwa handlowa; produkt Mebanix Corporation) według metody Born'a, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) z częściową modyfikacją.
Za każdym razem w 2,5 i 4,5 godziny po karmieniu pobierano 5,4 ml knA/i z głowowej żyły każdego psa z użyciem cytrynianu sodu (0,6 ml, 3,8% (wag./obj.)) jako środka przeciwskrzepowego. Krew z dodanym cytrynianem wirowano (240 g, 20 minut), aby wydzielić osocze bogate w płytki (niniejszym określane jako PRP) i osocze ubogie w płytki (niniejszym określane jako PPP). Po zliczeniu liczby płytek w PRP za pomocą automatycznego analizatora hematologicznego (K-1000, nazwa handlowa; produkt Sysmex Corporation) dodano PPP celem skorygowania liczby płytek do 3 x 108/ml. PRP (240 gl) wprowadzoną do kuwety umieszczono w automatycznym mierniku agregacji płytek. Po wstępnym podgrzaniu (w 37°C) przez 1 minutę, dodano 10 gl ADP (finalne stężenie 20 gM), aby wywołać agregację płytek. Przez 10 minut mierzono agregację płytek i wyznaczono maksymalną agregację stanowiącą wartość przed podaniem.
Następnego dnia, 30 minut po karmieniu, podano doustnie psom każdy z testowanych związków w kapsułce żelatynowej. Krew pobrano za każdym razem w 2 i 4 godziny pod podaniu. Zmierzono agregację płytek PRP, wyznaczając agregację maksymalną. Obliczono inhibitowanie (%) agregacji płytek przez testowany związek porównując z wartością przed podaniem. Wyniki przedstawiono w tabelach 2 i 3.
W tabelach tych termin „chlorowodorek oznacza chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 1, „postać
PL 208 386 B1 wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę, a „maleinian oznacza maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 2.
T a b e l a 2
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psom
| Testowany związek | Dawka (mg/kg) | n | Inhibitowanie agregacji płytek (%) | |
| 2 godziny | 4 godziny | |||
| Chlorowodorek | 0,3 | 5 | 49,0 ± 18,7 | 48,5 ± 18,3 |
| Postać wolna | 0,3 | 5 | 25,8 ± 10,9 | 28,6 ± 14,2 |
T a b e l a 3
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psom
| Testowany związek | Dawka (mg/kg) | n | Inhibitowanie agregacji płytek (%) | |
| 2 godziny | 4 godziny | |||
| Maleinian | 0,3 | 6 | 50,9 ± 14,5 | 58,6 ± 15,7 |
| Postać wolna | 0,3 | 6 | 21,7 ± 9,8 | 23,8 ± 12,6 |
P r z y k ł a d t e s t u 3
Działanie inhibitujące agregację płytek (na czczo)
Do tego testu użyto samce psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna grupa obejmowała 3 psy. Agregację płytek mierzono automatycznym miernikiem agregacji płytek (PAM-6C, nazwa handlowa; produkt Mebanix Corporation) według metody Born'a, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) z częściową modyfikacją.
Z głowowej żyły każdego psa, poszczącego przez noc, pobierano 5,4 ml krwi z użyciem cytrynianu sodu (0,6 ml, 3,8% (wag./obj.)) jako środka przeciwskrzepowego. Krew z dodanym cytrynianem wirowano (240 g, 20 minut), aby wydzielić osocze bogate w płytki (niniejszym określane jako PRP) i osocze ubogie w płytki (niniejszym określane jako PPP). Po zliczeniu liczby płytek w PRP za pomocą automatycznego analizatora hematologicznego (K-1000, nazwa handlowa; produkt Sysmex Corporation), dodano PPP celem skorygowania liczby płytek do 3 x 108/ml. PRP (240 μθ wprowadzoną do kuwety umieszczono w automatycznym mierniku agregacji płytek. Po wstępnym podgrzaniu (w 37°C) przez 1 minutę, dodano 10 μl ADP (finalne stężenie 20 μM), aby wywołać agregację płytek. Przez 10 minut mierzono agregację płytek i wyznaczono maksymalną agregację stanowiącą wartość przed podaniem.
Następnego dnia podano doustnie psom każdy z testowanych związków w kapsułce żelatynowej. Krew pobrano za każdym razem w 2 i 4 godziny pod podaniu. Zmierzono agregację płytek PRP, wyznaczając agregację maksymalną. Obliczono inhibitowanie (%) agregacji płytek przez testowany związek porównując z wartością przed podaniem. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
W tabeli tej „maleinian oznacza maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 2, natomiast „postać wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę.
T a b e l a 4
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psom
| Testowany związek | Dawka (mg/kg) | n | Inhibitowanie agregacji płytek (%) | |
| 2 godziny | 4 godziny | |||
| Maleinian | 1,0 | 3 | 63,4 ± 22,9 | 88,5 ± 5,7 |
| Postać wolna | 1,0 | 3 | 27,9 ± 24,8 | 28,7 ± 24,4 |
PL 208 386 B1
Wyniki testu 2 i 3 wskazują, że działanie inhibitujące chlorowodorku i maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny na indukowaną przez ADP agregacje płytek jest silniejsze niż 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, oraz że zarówno chlorowodorek jak i maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują znacznie lepszą czynność farmakologiczną niż 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna.
Przykład preparatu 1
Zestawia się proszek chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (128,7 mg), celulozę (70 mg) i stearynian magnezu (1,3 mg), przepuszcza przez sito (60 mesh) i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek (nr 3, 250 mg).
Przykład preparatu 2
Miesza się proszek chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (124 mg), celulozę (25 mg) i stearynian magnezu (1 mg), i prasuje w tabletkarce dostarczając tabletkę ważącą 200 mg, która, jeśli wymagane, może być powlekana.
Przykład preparatu 3
Zestawia się proszek maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (128,7 mg), celulozę (70 mg) i stearynian magnezu (1,3 mg), przepuszcza przez sito (60 mesh) i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek (nr 3, 250 mg).
Przykład preparatu 4
Miesza się proszek maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (124 mg), celulozę (25 mg) i stearynian magnezu (1 mg), i prasuje w tabletkarce dostarczając tabletkę ważącą 200 mg, która, jeśli wymagane, może być powlekana.
Claims (21)
1. Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, znamienne tym, że są to chlorowodorek lub maleinian.
2. Sól addycyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.
3. Sól addycyjna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest to maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.
4. Lekarstwo zawierające jako składnik czynny sól określoną w zastrz. 1 do 3.
5. Lekarstwo według zastrz. 4, znamienne tym, że jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego.
6. Lekarstwo według zastrz. 4, znamienne tym, że jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
7. Lekarstwo według zastrz. 4, znamienne tym, że jest przeznaczone do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
8. Zastosowanie soli określonej w zastrz. 1 do 3 do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że lekarstwo jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
10. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że lekarstwo jest przeznaczone do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.
11. Sposób wytwarzania soli addycyjnej 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, znamienny tym, że dodaje się 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę do roztworu kwasu
PL 208 386 B1 solnego lub kwasu maleinowego w obojętnym rozpuszczalniku, jeśli konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, a następnie mieszaninę poddaje się reakcji.
12. Sposób wytwarzania soli addycyjnej według zastrz. 11, znamienny tym, że kwasem jest kwas maleinowy, a obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton.
13. Sposób wytwarzania soli addycyjnej 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, znamienny tym, że do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalnik wkrapla się kwas solny lub kwas maleinowy, jednokrotnie lub wielokrotnie, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających i mieszaninę poddaje się reakcji.
14. Sposób wytwarzania soli addycyjnej z kwasem według zastrz. 13, znamienny tym, że obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton, a kwasem jest stężony kwas solny.
15. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklo-propylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, znamienny tym, że wkrapla się połowę wymaganej ilości stężonego kwasu solnego do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, następnie w wymienionej temperaturze wkrapla się pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego i w tej temperaturze mieszaninę poddaje się reakcji.
16. Sposób wytwarzania chlorowodorku według zastrz. 15, znamienny tym, że podwyższona temperatura znajduje się w zakresie pomiędzy 35°C i 60°C.
17. Sposób wytwarzania chlorowodorku według zastrz. 15, znamienny tym, że podwyższona temperatura znajduje się w zakresie pomiędzy 40°C i 55°C.
18. Sposób wytwarzania chlorowodorku według zastrz. 15 albo 16, albo 17, znamienny tym, że czas wkraplania połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego znajduje się w zakresie od 2 do 10 minut.
19. Sposób wytwarzania chlorowodorku według zastrz. 15 do 18, znamienny tym, że po wkropleniu połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania z mieszaniem przez 30 minut do 2 godzin.
20. Sposób wytwarzania wymienionego chlorowodorku według któregokolwiek z zastrz. 15 do 19, znamienny tym, wkrapla się wymaganą, pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego przez czas od 30 minut do 2 godzin.
21. Sposób wytwarzania chlorowodorku według zastrz. 15 do 20, znamienny tym, po wkropleniu pozostałej wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000205396 | 2000-07-06 | ||
| JP2000266780 | 2000-09-04 | ||
| PCT/JP2001/005764 WO2002004461A1 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Hydropyridine derivative acid addition salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359393A1 PL359393A1 (pl) | 2004-08-23 |
| PL208386B1 true PL208386B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=26595526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359393A PL208386B1 (pl) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693115B2 (pl) |
| EP (2) | EP1298132B1 (pl) |
| KR (6) | KR20080021152A (pl) |
| CN (1) | CN1214031C (pl) |
| AT (2) | ATE398624T1 (pl) |
| AU (2) | AU6791601A (pl) |
| BR (1) | BR0112168A (pl) |
| CA (2) | CA2703697C (pl) |
| CY (3) | CY1107554T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ302990B6 (pl) |
| DE (2) | DE60134508D1 (pl) |
| DK (2) | DK1298132T3 (pl) |
| ES (2) | ES2276801T3 (pl) |
| HU (2) | HU227746B1 (pl) |
| IL (2) | IL153546A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03000031A (pl) |
| NO (1) | NO328651B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ523416A (pl) |
| PL (1) | PL208386B1 (pl) |
| PT (2) | PT1298132E (pl) |
| RU (1) | RU2238275C1 (pl) |
| TW (1) | TWI290927B (pl) |
| WO (1) | WO2002004461A1 (pl) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL206138B1 (pl) | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| CN1681533A (zh) * | 2002-07-18 | 2005-10-12 | 三共株式会社 | 用于治疗动脉硬化的药用组合物 |
| WO2004098713A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Eli Lilly And Company | Treating cardiovascular diseases with a compound of formula (i) (cs 747 - prasugrel; rn 150322-43-4) |
| US20060099261A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US20060099262A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US8586085B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-19 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion |
| CN1318428C (zh) * | 2005-02-23 | 2007-05-30 | 天津药物研究院 | 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| EP1893205A4 (en) * | 2005-06-17 | 2010-06-30 | Lilly Co Eli | DOSAGE FOR PRASUGREL |
| WO2007024472A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES |
| US8056072B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-11-08 | Microsoft Corporation | Rebootless display driver upgrades |
| HUE040311T2 (hu) | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Vérlemezke aggregációt gátló szert és sav inhibitort tartalmazó orális dózisformák |
| TWI392681B (zh) * | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| PL2032521T3 (pl) * | 2006-06-27 | 2010-05-31 | Sandoz Ag | Nowy sposób wytwarzania soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| TWI482641B (zh) * | 2006-12-07 | 2015-05-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 含有低取代度羥丙基纖維素之醫藥組成物 |
| CA2672134C (en) * | 2006-12-07 | 2015-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid medicinal preparation containing mannitol or lactose |
| EP2100606A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PREPARATION WITH FILM COVER AND IMPROVED STABILITY |
| CA2672157C (en) * | 2006-12-07 | 2016-07-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
| US20100280064A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-11-04 | Tomoyuki Watanabe | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| CN101675058A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-03-17 | 第一三共株式会社 | 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法 |
| US8343995B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-01-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
| HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
| US20110003847A1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| ES2353853T3 (es) * | 2008-04-25 | 2011-03-07 | Sandoz Ag | SAL HIDROGENOSULFATO DE 2-ACETOXI-5-("ALFA"-CICLOPROPILCARBONIL-2-FLUORBENCIL)-4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA Y SU PREPARACIÓN. |
| US20090281136A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Sandeep Mhetre | Prasugrel pharmaceutical formulations |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US20120141468A1 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| KR20110045034A (ko) * | 2008-08-02 | 2011-05-03 | 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 | 프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 |
| SI2398468T1 (sl) | 2009-02-17 | 2017-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo |
| EP2415774B1 (en) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate |
| EP2416799B1 (en) | 2009-04-10 | 2017-11-01 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| CN102625658B (zh) | 2009-05-13 | 2015-01-28 | 锡德克斯药物公司 | 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 |
| EP2451816A4 (en) * | 2009-07-06 | 2013-02-27 | Glenmark Generics Ltd | CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| CN101993447A (zh) | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| WO2011036533A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal |
| BR112012011298B1 (pt) | 2009-11-11 | 2021-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| HU229035B1 (en) * | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2360159A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-24 | Ratiopharm GmbH | Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| KR101184915B1 (ko) | 2010-03-11 | 2012-09-21 | 한미사이언스 주식회사 | 고순도 프라수그렐의 제조방법 |
| CA2788764A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| EP2377520A1 (de) | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
| CN102212068A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用 |
| WO2011127300A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of prasugrel salts |
| CN102212071B (zh) * | 2010-04-08 | 2014-03-26 | 上海医药工业研究院 | 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法 |
| US20130203668A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-08-08 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| WO2012001486A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
| TR201005900A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri. |
| TR201007926A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formülasyonları. |
| EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
| TR201006802A1 (tr) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları. |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN101985450B (zh) * | 2010-11-02 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
| CN102532157A (zh) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 瑞阳制药有限公司 | 普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法 |
| CZ305314B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
| CN102199163A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| CN102746318A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 上海信谊药厂有限公司 | 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法 |
| AU2012255137A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-12-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Improved platelet storage using a sialidase inhibitor |
| US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
| CN102838618A (zh) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
| JP2014524929A (ja) | 2011-07-28 | 2014-09-25 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | プラスグレルの調製方法 |
| CN103102355A (zh) * | 2011-11-09 | 2013-05-15 | 丁克 | 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 |
| CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| EP2903430A1 (en) | 2012-10-05 | 2015-08-12 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
| EP2722037A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
| WO2014060560A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
| WO2014120886A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide |
| KR102235732B1 (ko) | 2013-12-26 | 2021-04-02 | 에스케이플래닛 주식회사 | 쿠폰 관리 시스템 및 방법, 그리고 이를 위한 장치 및 컴퓨터 프로그램이 기록된 기록매체 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
| CN104479502A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 江阴市天邦涂料股份有限公司 | 一种水性防腐涂料 |
| WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
| EP3106151A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide |
| EP3156049A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel |
| EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
| WO2018073437A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Laboratorios Lesvi, Sl | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
| CN106632391A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-10 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物 |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
| KR102063862B1 (ko) | 2018-08-09 | 2020-01-08 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | Qr코드 기반의 공유시점관리 시스템 |
| KR102491932B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-27 | 현대엠시스템즈 주식회사 | 통신 방식 가변형 원격 모니터링 제어 시스템 및 방법 |
| KR102485021B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-05 | 효성중공업 주식회사 | 델타구조 반도체변압기 기반 에너지 저장장치의 SoC 균등제어 장치 및 방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141894A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines |
| FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JP2506376B2 (ja) * | 1987-07-16 | 1996-06-12 | 三菱化学株式会社 | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5342851A (en) * | 1992-10-07 | 1994-08-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| JPH07188168A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法 |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
-
2001
- 2001-07-03 PL PL359393A patent/PL208386B1/pl unknown
- 2001-07-03 DE DE60134508T patent/DE60134508D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 NZ NZ523416A patent/NZ523416A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 ES ES01945799T patent/ES2276801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 PT PT01945799T patent/PT1298132E/pt unknown
- 2001-07-03 CA CA2703697A patent/CA2703697C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 KR KR1020087001896A patent/KR20080021152A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 HU HU0301645A patent/HU227746B1/hu unknown
- 2001-07-03 IL IL15354601A patent/IL153546A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-03 EP EP01945799A patent/EP1298132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 EP EP06017487A patent/EP1728794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AU AU6791601A patent/AU6791601A/xx active Pending
- 2001-07-03 KR KR1020107017585A patent/KR20100105763A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 PT PT06017487T patent/PT1728794E/pt unknown
- 2001-07-03 KR KR1020137026138A patent/KR20130118395A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 ES ES06017487T patent/ES2308633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CN CNB018151086A patent/CN1214031C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK01945799T patent/DK1298132T3/da active
- 2001-07-03 KR KR1020127010456A patent/KR20120062906A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 KR KR1020097004397A patent/KR20090033917A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 KR KR1020027018077A patent/KR20030014294A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 RU RU2003100082A patent/RU2238275C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-03 HU HU1100350A patent/HU230762B1/hu unknown
- 2001-07-03 DE DE60124712T patent/DE60124712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AT AT06017487T patent/ATE398624T1/de active
- 2001-07-03 BR BR0112168-5A patent/BR0112168A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 WO PCT/JP2001/005764 patent/WO2002004461A1/ja not_active Ceased
- 2001-07-03 DK DK06017487T patent/DK1728794T3/da active
- 2001-07-03 AU AU2001267916A patent/AU2001267916B2/en not_active Expired
- 2001-07-03 MX MXPA03000031A patent/MXPA03000031A/es active IP Right Grant
- 2001-07-03 CA CA2415558A patent/CA2415558C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CZ CZ20030018A patent/CZ302990B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 AT AT01945799T patent/ATE346071T1/de active
- 2001-07-06 TW TW090116563A patent/TWI290927B/zh active
-
2002
- 2002-12-19 IL IL153546A patent/IL153546A/en unknown
- 2002-12-26 US US10/329,629 patent/US6693115B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030022A patent/NO328651B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 CY CY20071100188T patent/CY1107554T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-11 CY CY20081100983T patent/CY1110395T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-03 CY CY2009011C patent/CY2009011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2703697C (en) | Acid addition salts of hydropyridine derivatives | |
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| KR101375469B1 (ko) | 고순도의 프라수그렐 및 그 산부가염의 제조 방법 | |
| RU2114845C1 (ru) | Производные имидазопиридина или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гистамина (h1) | |
| JP4029974B2 (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬 | |
| JP4001199B2 (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 | |
| PH27000A (en) | Heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2386560A1 (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate hydrate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same | |
| HK1051362B (en) | Hydropyridine derivative acid addition salts | |
| HK1096684B (en) | Maleate addition salt of hydropyridine derivatives | |
| US7388096B2 (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
| AU2006319985B2 (en) | Acid addition salt of dihydropyridine derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |