WO2002004461A1 - Sels d'addition acides de dérivés hydropyridine - Google Patents

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WO2002004461A1
WO2002004461A1 PCT/JP2001/005764 JP0105764W WO0204461A1 WO 2002004461 A1 WO2002004461 A1 WO 2002004461A1 JP 0105764 W JP0105764 W JP 0105764W WO 0204461 A1 WO0204461 A1 WO 0204461A1
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pyridine
acetoxy
acid
fluorobenzyl
tetrahydrocheno
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PCT/JP2001/005764
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Inventor
Fumitoshi Asai
Taketoshi Ogawa
Hideo Naganuma
Naotoshi Yamamura
Teruhiko Inoue
Kazuyoshi Nakamura
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to 2-acetoxie, which has excellent oral absorptivity, has 'metabolism activation and platelet aggregation inhibitory effects', and is useful as a therapeutic or preventive agent for diseases caused by thrombus or embolism.
  • ⁇ -cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl Pharmaceuticals containing acid addition salts of 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2_c] pyridine (particularly hydrochloric acid or maleate) About.
  • JP-A-6-411239 discloses adenosine diphosphate (hereinafter referred to as AD). Omitted) 2-Acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropyl propyl 2-fluorobenzoyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine and its analogs are receptor antagonists It has excellent platelet aggregation inhibitory action and the like, and is described as being useful as an antithrombotic or antiembolic agent.
  • the present inventors have conducted intensive studies over many years on the pharmacological activity of various hydropyridine derivatives with the aim of developing compounds having an excellent platelet aggregation inhibitory action.
  • 2-acetoxy-5- ( ⁇ - Cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salt especially hydrochloric acid or maleate
  • It has an inhibitory effect on platelet aggregation, is weakly toxic, and has excellent storage and handling stability.
  • the present invention relates to 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropylpropyl-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2] having an excellent platelet aggregation inhibitory action.
  • Pyridine acid addition salts especially hydrochloric acid or maleate
  • pharmaceuticals containing them preferably, prophylactic or therapeutic agents for diseases caused by thrombus or emboli (especially , Therapeutic agents), and more preferably, preventive or therapeutic agents (particularly, therapeutic agents) for thrombosis or embolism.
  • the present invention is based on the acid calo acid of 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropinolecanoleponinole-2-funoleo benzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. And a salt (hydrochloric acid or maleic acid salt).
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, 2-acetoxy-15- (1-cyclopropynolecanoleponinole-2-ene-venolole) 1-4,5 Contains acid addition salts (hydrochloric acid or maleic acid salt) of, 6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine.
  • the moiety can be, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, or an organic acid such as trifluoroacetic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, preferably hydrochloric acid. Or maleic acid.
  • hydrochloride of 2,5-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropyl-l-ponyl-l-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine of the present invention is as follows: It is a compound having a structure. '
  • 2-acetoxy-5-cyclopropylcarboer-2-phenylphenol) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine maleate of the present invention is It is a compound having the following structure.
  • stereoisomers may be synthesized, for example, using optically resolved starting compounds or synthesized 2-acetoxoxy-15- (ct-cyclopropinolecarboxy-2-fluoro-2 (Robenzinole)
  • the acid addition salt of 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine can be optically resolved, if desired, using a conventional optical resolution or separation method.
  • the acid addition salt of 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-12-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine according to the present invention can be used in the atmosphere.
  • water When left or recrystallized, water may be absorbed, adsorbed water may be formed, or a hydrate may be formed.
  • An acid addition salt containing such water is also included in the present invention.
  • the acid addition salt of 2-acetoxy-15- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-12-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention is as follows: — 5-Acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-1-fluorobenzyl) synthesized according to the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 542241/11 (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • 1,4,5,6,7-Tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine is treated with an acid [preferably hydrochloric acid, chloride, in an inert solvent or in the absence of a solvent (preferably in an inert solvent)].
  • Hydrogen (gas) or maleic acid more preferably concentrated hydrochloric acid or maleic acid, most preferably concentrated hydrochloric acid] or an acid [preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride (gas) or maleic acid] More preferably, concentrated hydrochloric acid or maleic acid, most preferably, concentrated hydrochloric acid or maleic acid.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • examples include, but are not limited to, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, lignin or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene; dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; ethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyloxetane or diethylene glycol Ethers such as dimethyl ether; ketones such as acetone, methylethyl ketone or getyl ketone; esters such as ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate
  • ethers preferred are ethers, ketones, esters or nitrinoles, and more preferred are tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methinoethyl ketone, ethyl acetate or acetonitrile, Preferably it is tetrahydrofuran, dioxane or acetone, most preferably acetone.
  • the reaction temperature varies depending on the reagent, the solvent and the like, but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 70 ° C. In the case of hydrochloride, the temperature is more preferably from 30 ° C to 60 ° C, and most preferably 40 ° C. C to 55 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reagent, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • a preferred embodiment is to dissolve maleic acid in acetone, and at 0 to 70 ° C., give 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl) 1-4, This method involves adding 5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine and reacting at the same temperature for 1 to 3 hours.
  • a preferred embodiment is 2-acetoxy-15- (hypercyclopropylpropylcarboxy-l_2_fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c
  • the pyridine is dissolved in acetone, and the required amount of concentrated hydrochloric acid (usually, equimolar to the chenoviridine compound) is added dropwise at 0 to 70 ° C (preferably 35 to 60 ° C).
  • the reaction is carried out at the same temperature for 30 minutes to 3 hours, and a more preferred embodiment is to dissolve the thienopyridine compound in acetone, and then to 35 to 60 ° C.
  • the acid of the 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropylcarbo-l- 2-fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridin of the present invention The addition salt is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, or after completion of the reaction, the solvent is distilled off to obtain the desired compound.
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation or close chromatography.
  • the acid addition salt of 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropylcarboel-2-fluorobenzoyl) _4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine of the present invention is excellent. It has oral absorbability, metabolic activation and blood / platelet aggregation inhibitory activity, has low toxicity, and has excellent storage and handling stability, so it can be used as a drug (preferably a disease caused by thrombus or embolus).
  • the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent), more preferably a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for thrombosis or embolism.
  • the above-mentioned medicament is preferably for warm-blooded animals, and more preferably for humans.
  • the 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropinolecarpoenolate) of the present invention When the acid addition salt of 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above diseases, it may or may not be appropriate.
  • Pharmacologically acceptable, mixed with excipients, diluents, etc., orally with tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally with injections or suppositories, etc. Can be administered in a targeted manner.
  • excipients eg, lactose, sucrose, dextrose, saccharides such as mannitol, sorbitol
  • corn starch, potato starch starch derivatives such as starch, dextrin
  • Cellulose derivatives gum arabic
  • dextran organic excipients such as pullulan
  • silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate
  • Inorganic excipients such as phosphates, carbonates such as calcium carbonate, sulfates such as calcium sulfate, etc.
  • lubricants eg, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate
  • stearic acid metal salt talc
  • Waxes such as sulfuric acid and gay acid
  • boric acid adipic acid
  • sulfates such as sodium sulfate
  • daricol fumaric acid
  • Stabilizers for example, para-oxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; anoreconores such as chlorobutanol, benzylisolenocone and pheninoleethylanoreconore; benzolco-dimethyl chloride; phenol) Phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agents for example, commonly used sweeteners, acidulants, flavors, etc. It is manufactured by a known method using additives such as a diluent. '
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 0.1 mg (preferably lmg) and the upper limit is 100 Omg (preferably 50 Omg) per dose.
  • the lower limit of 0.1 mg (preferably 0.1 mg) and the upper limit of 50 mg (preferably 250 mg ) per adult may be reduced to 1 to 7 times per 13 to 7 days for an adult. It can be administered accordingly.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone (100 ml), and dried under reduced pressure at 70 ° C for 3 hours to give the title compound (47.8 g, yield 92%) as white crystals (B 2 crystals). Obtained.
  • the present B2 crystal exhibited better storage stability than the B1 crystal obtained in Example 3.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline, and the organic layer was dried using anhydrous sodium sulfate.
  • test compound was administered to a male beagle dog (weight about 10 kg ,
  • the metabolite concentration in plasma was measured.
  • the metabolite of the control was (
  • the test compound (1 Omg / kg) filled in a gelatin capsule was orally administered 30 minutes after feeding the dog. At 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes after the administration, 3 ml of blood was collected each time from the saphenous vein using a syringe treated with heparin. The obtained whole blood was immediately centrifuged to obtain plasma, and the obtained plasma was stored frozen at 130 ° C until measurement. To thawed plasma (0.5 ml), 1 / g / ml concentration of 2-hydroxyacetophenone (0.25 ml), 1 OmM potassium phosphate buffer ( ⁇ 4.5, 0.25 ml) Methanol (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at 20 ⁇ 3 ° C.
  • a calibration curve was prepared using the area ratio between the chilled form and the internal standard substance on the y-axis and the concentration of the added S-methyl form on the X-axis. The concentration of the S-methyl form in the sample was calculated and quantified from this calibration curve.
  • Injection volume 30 ⁇ l.
  • Table 1 shows the results.
  • the area under the one-hour plasma concentration curve which is an index of the amount produced in the living body, is omitted as AUC, and the maximum plasma concentration as Cmax, respectively.
  • hydrochloride refers to 2-acetoxy-5-(-cyclopropyl propylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2- c] Pyridine hydrochloride, “free form” means 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c Shows pyridine.
  • PRP platelet-rich plasma
  • PRP platelet-poor plasma
  • the PRP (240 ⁇ 1) dispensed into the cuvette is set in the automatic platelet analyzer, and after 1 minute of pre-heating (37 ° C), the 0? (Final concentration 20 ⁇ ) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes to determine the maximum aggregation rate, which was used as the value before administration. The next day, 30 minutes after feeding, the test compound filled in a gelatin capsule was orally administered to the dog. Blood was collected 2 and 4 hours after administration, platelet aggregation was measured using PRP, and the maximum aggregation rate was determined. Aggregation inhibition rate (%) of the test compound was calculated from comparison with the value before administration. Tables 2 and 3 show the results.
  • hydrochloride refers to 2-acetoxy-5- ( ⁇ -dichloroprop Lucarponyl 2-fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine hydrochloride
  • free form is 2-acetoxoxy 5- ( ⁇ -cyclopropyl) Carboel-1-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
  • maleate refers to 2-acetoxyl 5- ( ⁇ - Cyclopropyl 2- (fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine Maleate.
  • PRP platelet-rich plasma
  • PPP platelet-poor plasma
  • test compound filled in the gelatin capsule was orally administered to the dog. Blood was collected 2 hours and 4 hours after administration, platelet aggregation was measured using PRP, and the maximum aggregation rate was determined. Aggregation inhibition rate (%) of the test compound was calculated from comparison with the value before administration. Table 4 shows the results. '
  • maleate refers to 2-acetoxy-5- ( ⁇ : —cyclopropylcarbonyl-12-fluorobenzyl) -14,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2- c] Pyridine maleate
  • free form means 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropinolecanoleponinole-2-fluorenebenzinole) _4,5,6,7-tetrahydrocheno [3, 2-c] Shows pyridine.
  • Table 4 Inhibition of platelet aggregation after oral administration to dogs (mean SEM) Test compound dose (mg / kg) n Aggregation inhibition rate (%)

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Description

明細書 ヒ ドロピリジン誘導体酸付加塩
[技術分野]
本発明は、 優れた経口咴収性、'代謝活性化及ぴ血小板凝集抑制作用を有し'、 血栓又 は塞栓によって引き起こされる疾病の治療薬又は予防薬として有用な、 2—ァセトキ シー 5— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2 _ c ] ピリジンの酸付加塩 （特に、 塩酸又はマレイ ン酸塩） を含有する医薬に関する。
[背景技術]
血小板凝集抑制作用を有するヒドロピリジン誘導体として、 例えば、 Ε Ρ— 5 4 2 4 1 1号公報 （特開平 6 - 4 1 1 2 3 9号公報） に、 アデノシン二リン酸（以下、 A D Ρと省略する） 受容体拮抗剤である、 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピル力 ルポュルー 2—フルォロベンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジン及びその類縁体が、 優れた血小板凝集抑制作用等を有し、 抗血栓剤又 は抗塞栓剤として有用であることが記載されている。
[発明の開示]
本発明者等は、 優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物の開発を目指し、 種々の ヒドロピリジン誘導体の薬理活性について、 長年に亘り、 鋭意研究を行った結果、 2 —ァセトキシ一 5— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチエノ [ 3， 2— c ] ピリジン酸付加塩 （特に、 塩酸又は マレイン酸塩） が優れた経口吸収性、 代謝活性化及ぴ血小板凝集抑制作用を有し、 毒 性が弱く、 更に、 優れた保存及び取扱安定性を有するため、 医薬 [好適には、 血栓又 は塞栓によって引き起こされる疾病 （更に好適には、 血栓症又は塞栓症） の予防薬又 は治療薬 （特に、 治療薬） ] として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至 つた。
.— 本発明は、 優れた血小板凝集抑制作用を有する、 2—ァセトキシ一 5— （α—シク 口プロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4， .5, 6 , 7—テトラヒ ドロチ エノ [3， 2— c] ピリジンの酸付加塩 （特に、 塩酸又はマレイン酸塩） 、 それらの 製法、 及び、 それらを含有する医薬 [好適には、 血栓又は塞栓によって引き起こされ る疾病の予防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） 、 更に好適には、 血栓症又は塞栓症の予 防薬又は治療薬 （特に、.治療薬） ] を提供する。 '
(発明の構成）
本 明は、 2—ァセトキシ一 5— (α—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フノレオ口 ベンジル） 一4, 5， 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジンの酸付カロ 塩 （塩酸又はマレイン酸塩） に関し、 また、 本発明の医薬は、 有効成分として、 2— ァセトキシ一 5— （ひーシクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フノレオ口べンジノレ） 一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジンの酸付加塩 （塩酸又はマレ イン酸塩） を含有する。
本発明の 2—ァセトキシ一 5— （α—シクロブ口ピルカルボニル _ 2—フルォ口べ ンジル） ー4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジンの酸付加塩 の酸部分は、 例えば、 硫酸、 塩酸、 硝酸、 リン酸のような無機酸又は、トリフルォロ酢 酸、マレイン酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、 好適には、 塩酸又はマレイン酸である。
本発明の 2—ァセトキシー 5— (α—シクロプロピル力ルポニル一 2—フルォ口べ ンジル） 一4， 5， 6, .7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジンの塩酸塩は、 下記構造を有する化合物である。 '
Figure imgf000005_0001
また、 本発明の 2—ァセ.トキシ一 5— —シクロプロピルカルボエルー 2—フノレ ォロベンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン マ レイン酸塩は、 下記構造を有する化合物である。
Figure imgf000005_0002
2—ァセトキシ一 5— (α—シクロプロピルカルボュルー 2—フルォロベンジル） 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジンの酸付加塩は、 分子内 に不斉炭素原子を有し、 R配位、 S配位である立体異性体が存在するが、 その各々、 或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。.そのような立体異 性体は、 例えば、 光学分割された原料ィヒ合物を用いて合成するか又は合成した 2—ァ セトキシ一 5— （ctーシクロプロピノレカルボ二ルー 2—フルォロベンジノレ） 一4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジンの酸付加塩を、 所望により通常 の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
本発明の 2—ァセトキシー 5― ( α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォ口べ ンジル） 一 4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジンの酸付加塩 は、 大気中に放置したり、 又は再結晶することにより、 水分を吸収し、 吸着水がつい たり、 水和物になる場合が有るが、 そのような水を含む酸付加塩も本発明に包含され る。
本発明の 2—ァセトキシ一 5— （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォ口べ ンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチエノ [ 3， 2— c ] ピリジンの酸付加塩 は、 Ε Ρ— 5 4 2 4 1 1号公報 （特開平 6— 4 1 1 3 9号公報） に記載された方法に 従って、 合成される 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピルカルボニル一 2—フ ルォロベンジル） 一4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジンを、 不活性溶媒中又は溶媒不存在下 （好適には、 不活性溶媒中） 、 酸 [好適 は、 塩酸、 塩化水素 （ガス） 又はマレイン酸、 更に好適には、 濃塩酸又はマレイン酸、 最も好適 には、 濃塩酸〕 に加えるか、 または、 酸 [好適には、 塩酸、 塩化水素 （ガス） 又はマ レイン酸、 更に好適には、 濃塩酸又はマレイン酸、 最も好適には、 濃塩酸] を、 不活 性溶媒中又は溶媒不存在下 （好適には、 不活性溶媒中） 、 2—ァセトキシ _ 5— ( a —シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フスレオ口べンジノレ） 一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジンに、 一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは 添加し、 反応させることにより、 製造される。 本方法において、 必要に応じて、 種晶 を添加することができる。
使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホ^^ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルエーテル、 ジィソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトン、 メチルェチルケトン又はジェチルケトンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸プロピ ル又は酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸又はプロピオン酸のような力ノレボン酸類 ；或いは、 ァセトニトリル又はプロピオ二トリルのような二トリル類であり得、 塩酸 塩の場合、 好適には、 エーテル類、 ケトン類、 エステル類、 カルボン酸類又は-トリ ル類であり、 更に好適には、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 アセトン、 メチルェ チルケトン、 酢酸ェチル、 酢酸又はァセトニトリルであり、 特に好適には、 テトラヒ ドロ—フラン、 ジォキサン、 酢酸又はアセトンであり、 最も好適には、アセトンである。 他方、 マレイン酸塩の場合、 好適には、 エーテル類、 ケトン類、 エステル類又はニト リノレ類であり、 更に好適には、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 アセトン、 メチノレ ェチルケトン、 酢酸ェチル又はァセトニトリルであり、 特に好適には、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン又はアセトンであり、 最も好適には、アセトンである。
反応温度は、 試薬又は溶媒等によって変化するが、 通常— 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cであ り、 好適には、 0 °C乃至 7 0 °Cである。 また、 塩酸塩の場合、更に好適には、 3 0 °C乃 至 6 0 °Cであり、最も好適には、 4 0。C乃至 5 5 °Cである。
反応時間は、 試薬、 溶媒又は反応温度等によって変化するが、 通常 5分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 1 0分間乃至 5時間である。
マレイン酸塩の製造方法において、好適な態様は、マレイン酸をァセトンに溶解させ 、 0乃至 7 0 °Cで、 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フル ォロベンジル） 一4， 5 , 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジンを添 加して、 同温度で、 1時間乃至 3時間反応させる方法である。 また、塩酸塩の製造方法において、好適な態様は、 2ーァセトキシ一 5— (ひ一シク 口プロピルカルボ-ルー 2 _フルォロベンジル） 一4， 5， 6 , 7—テトラヒ ドロチ エノ [ 3， 2— c ] ピリジンをアセトンに溶解させ、 0 乃至7 0 °0 (好適には、 3 5乃至 6 0 °C) で、 濃塩酸の必要量 （通常、 チェノビリジン体に対して、 等モル） の 全量を滴下若しくは添加し、 同温度で、 3 0分間乃至 3時間反応させる方法であり、 更に好適な態様は、チ.エノピリジン体をァセトンに溶解させ、 3 5 °C乃至 6 0 °C (好適 には、 4 0乃至 5 5 °C) で、 濃塩酸の必要量 （通常、 チェノビリジン体に対して、 等 モル） の半分を 2分間乃至 1 0分間かけて滴下し、 必要に応じて、 種晶を添加し、 同 温度で、 3 0分間乃至 2時間反応させ、 さらに、 濃塩酸の残りの必要量を 3 0分間乃 至 2時間かけて滴下し、 同温度で、 1時間乃至 3時間反応させる方法である。
反応終了後、 本発明の 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピルカルボ-ルー 2 —フルォ口べンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジ ンの酸付加塩は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例えば、 反応終了後、 析 出した結晶を濾取するか、 又は、 反応終了後、 溶媒を留去することにより目的化合物 が得られる。 得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はク 口マトグラフィ一等によって更に精製することができる。
本発明の 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピルカルボエルー 2—フルォ口べ ンジル） _ 4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジンの酸付加塩 は、 優れた経口吸収性、 代謝活性化及び血,小板凝集抑制作用を有し、 毒性が弱く、 更 に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬 [好適には、血栓又は塞栓によって 引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬） 、更に好適には、血栓症又は 塞栓症の予防薬又は治療薬 （特に治療薬） ] として有用である。 また、 上記医薬は、 好適には、 温血動物用であり、 更に好適には、 ヒト用である。
[産業上の利用可能性]
本発明の 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピノレカルポエノレー 2—フノレオ口べ ンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2 - c ] ピリジンの酸付加塩 を、 上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、 それ自体ある'いは適宜の 薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤若しぐはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投 与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 ひ澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ゴム ；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑沢剤 （例 えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金属塩；タルク ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸； アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩； ダリコール； フマル酸；安息香酸ナト リウム； D Lロイシン； ラウリノレ硫酸ナトリゥム、 ラウリノレ硫酸マグネシウムのよう なラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を 挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記 賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置換度ヒ ドロ キシプロピノレセノレロース、 力/レポキシメチノレセノレロース、 カノレポキシメチノレセノレロー スカルシウム、 内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース 誘導体；カルポキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 架橋ポ リビュルピロリ ドンのような化学修飾された澱粉 ·セルロース類；上記澱粉誘導体を 挙げることができる。 ） 、 乳化剤 （例えば、 ベントナイ ト、 ビーガムのようなコロイ ド性粘土；水酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物； ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベン ザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；及び、 ポリオキシエチレンアルキルエー テル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのよう な非イオン界面活性剤を挙げることができる。 ） 、 安定剤 （例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、 ベン ジスレアノレコーノレ、 フェニノレエチルァノレコーノレのようなァノレコーノレ類；塩化べンザルコ -ゥム； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チメ口サール；デヒドロ酢 酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用さ れる、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用い て周知の方法で製造される。 '
その使用量は症状、年齢等により異なる力 経口投与の場合には、 1回当り下限 0. lmg (好適には、 lmg) 、 上限 100 Omg (好適には、 50 Omg) を、 静脈内投与の 場合には、 1回当り下限 0. O lmg (好適には、 0. lmg) 、 上限 50 Omg (好適に は、 250mg) を成人に対して、 13乃至 7日当り' 1乃至 7回症状に応じて投与する ことができる。
[発明を実施するための最良の態様]
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明す るが、 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。
実施例 1
2—ァセトキシー 5 - (α—シクロプロピルカルボ-ル一 2—フルォロベンジル） —4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン 塩酸塩 （Α結晶） 参考例 1で得られた 2—ァセトキシー 5— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2— フルォロベンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン (10g) を、 アセトン （1 50ml) に溶解させ、 室温 （25。C) で攪拌下、 36 %濃 塩酸 (2. 7 l ) を滴下し、少量の種晶 （別途製造した A結晶） を加えた後、 同温度 で 90分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のァセトンで洗浄した後、減圧下、 50°Cで 4時間乾燥させ、，標記化合物 (8. lg, 収率 74%) を白色結晶 （A結晶） として得た。
融点： 133 - 136 °C。
¾匪 Rスぺク トル， Sppm (CDC13) ： 0.92 - 0.99 (IH, m) , 1.05 - 1.16 (2H, m)， 1.23— 1.34 (IH, m), 1.84 - 1.95 (IH, m), 2.26 (3H, s), 3.07— 3.23 (2H， m), 3.57 - 4.39 (4H, m)， 6.04 (IH, s)， 6.45 (IH, brs), 7.37— 7.57 (3H, m), 7.66 - 7.75 (IH, m)。
マススぺク トル， （CI, m/z) ： 374 (M++l)。
IR スペク トル， maxcm— 1 (KBr) : 1762, 1720。 実施例 2
2—ァセトキシ一 5 - (ひーシクロプロピルカルボ二ルー 2—フノレオ口べンジノレ） —4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン マレイン酸塩 マレイン酸 （4. 43g) をアセトン （60ml) に溶解させ、 次いで、 参考例 1で得 られた 2'—ァセトキシ一 5— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2一フルォロベンジ ル） ー4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン （1 5. 0 g) を 加え、 室温 （25°C) で 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 少量のアセトンで 洗浄した後、 減圧下、 50°Cで 4時間乾燥させ、標記化合物 （1 7. lg, 収率 92% ) を白色結晶として得た。
融点： 171 - 172 °C。
MRスぺク トル， Sppm(CD30D) ： 0.89— 0.97 (IH, m), 1.02 - 1.09 (2H, m), 1,14 一 1.23 (IH, m)， 1.94 - 2.03 (IH, m), 2.25 (3H, s), 3.00 - 3.09 (2H， m), 3.33 - 3.50 (2H, ra), 3.88 (IH, d, J=14.9Hz), 4.05 (IH, d， J=14.9Hz) , 5.70
(IH, s), 6.25 (2H, s)， 6.40 (IH, s)， 7.30 - 7,42 (2H， m)， 7.45— 7.52 (IH, m)， 7.56 - 7.66 (IH, m)。 マススぺクトル， （CI, m/z) ： 374 (M++l)。
IR スペクトル， v
Figure imgf000012_0001
(KBr)： 1782, 1713。 実施例 3
2—ァセトキシ一 5— （ α—シクロプロピルカルボ-ルー 2—フル; 口ベンジル） —4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン 塩酸塩 （B 1結晶 )
参考例 1で得られた 2—ァセトキシ一 5— (ひーシクロプロピルカルボエルー 2— フルォロベンジル） 一4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン (1 Og) を、 アセトン （10 Oml) に溶解させ、 40°Cで攪拌下、 36 %濃塩酸 (2 - 71 g) を 1分間で滴下し、 同温で 60分間攪拌した （濃塩酸滴下後、約 10分より 結晶が析出し始めた。 ) 。析出した結晶を濾取し、 アセトン （20ml) で洗浄した後、 減圧下、 60°Cで 2時間乾燥させ、標記化合物 （9. 72g, 収率 89%) を白色結晶 (B 1結晶） として得た。 本 B 1結晶は、 実施例 1で得られた A結晶よりも、 さらに 優れた保存安定 ¾feを示した。
融点： 166 - 174 °C。
マススペクトル， (CI, m/z) ： 374 ( +1)。
IR スペクトル， maxcm— 1 (KBr)： 1758, 1690。 実施例 4
2—ァセトキシー 5— （ひーシクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン 塩酸塩 （B 2結晶 )
参考例 1で得られた 2—アセトキシー 5— (α—シクロプロピルカルボエル一 2— フルォロベンジル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン (5 Og) を、 アセトン （750ml) に溶解させ、 40°Cで攪姅下、 36 %濃塩酸 (6 . 78g) を 5分間で滴下し、 実施例 3で得られた B 1結晶 （0. 1 g) を種晶'として 加え、 同温度で 60分間攪拌した。 さらに 36%濃塩酸 （6. 1 Og) を 60分間で滴 下し、 同温度で 1 2 Q分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 アセトン （100ml) で洗浄した後、減圧下、 70°Cで 3時間乾燥させ、標記化合物 （47. 8g, 収率 92 %) を白色結晶 （B 2結晶） として得た。 本 B 2結晶は、 実施例 3で得られた B 1結 晶よりも、 さらに優れた保存安定性を示した。
融点： 165 - 178 °C。
マススぺク トル， （CI, m/z) ： 374 (M++l)。
IR スペク トル， V raaxcm— 1 (KBr)： 1758, 1690。 実施例 5
2ーァセトキシ一 5— （α—シクロプロピノレカノレボニノレ一 2—フルォロベンジル） -4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン マレイン酸塩 ' マレイン酸 （932g) をァセトン （1 5 L) に溶解させ、 次いで、 40°Cに加温し た。次いで、参考例 1で得られた 2—ァセトキシー 5—（α—シクロプロピルカルボ二 ノレ一 2—フノレオ口ベンジル） _4， 5,， 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン （300 Og) を加え、室温で 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 ァセ トン （4 L) で洗浄した後、 減圧下、 60°Cで 8時間乾燥させ、 標記化合物 （353 8g， 収率 90%) を白色結晶として得た。
融点： 172― 173 。C。
マススぺク トル， (CI, m/z) ： 374 (ΙΤ+1)。
IR スペク トル， V maxcm— 1 (KBr)： 1782, 1713。 実施例 6
2—ァセトキシー 5 - ( α—シク口プロピノレカノレポエノレー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン 塩酸塩 （Β 2結晶 )
参考例 1で得られた 2—ァセトキシー 5— （ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2― フルォロベンジル） _ 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン (5 Og) を、 アセトン （7 5 Oml) に溶解させ、 5 5°Cで攪拌下、 3 6 <½濃塩酸 (6 . 7 8 g) 'を 5分間で滴下し、 実施例 3で得られた B 1結晶 （ 0. 1 g ) を種晶として 加え、 同温度で 6 0分間攪拌した。 さらに 3 6 %濃塩酸 （6.. 0 8g) を 6 0分間で滴 下し、 同温度で 1 20分間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 アセトン （1 0 0ml) で洗浄した後、 減圧下、 70°Cで 3時間乾燥させ、標記化合物 （4 6. 2 g， 収率 8 9 %) を白色結晶 （B 2結晶） として得た。
.融点： 164 - 178 °C。
マススぺクトル， （CI， m/z) ： 374 (M++l)。
IR スペクトル， v ^cm1 (KBr)： 1758， 1690。 参考例 1
2—ァセトキシー 5 _ (α—シクロプロピノレカスレボニノレー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジン
(a) シクロプロピル 2 —フルォロベンジル ケトン
金属マグネシウム （7. -2g) に、 無水ジェチルエーテル (6 0ml) を加え、 撹拌し ながら、 2 —フノレオ口べンジノレブロマイド （3 0ml) のジェチルエーテノレ （3 0ml ) 溶液を滴下し、室温で 1時間撹拌した。反応液を、 シク口プロピルシア二ド （ 1 8 . 2ml) のジェチルエーテル （1 20ml) 溶液に、 1 0 0分間かけて滴下し、 室温で 3 0分間撹拌した後、 更に還流下で 1時間攪拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩ィ匕 アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで'抽出し、 抽出液を、 水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥムを用い て乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒： トルエン） を用いて精製することにより、標記化合物 （2 3g， 溶 媒を含む） を黄色液体として得た。
¾ NMR スぺクトル， Sppm(CDCl3) ： 0.82— 0.98 (2H, m), 1.03 - 1.17 (2H, m)， 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s)， 7.10 - 7.30 (4H, m)。
マススぺクトル， （CI, m/z) ： 179 (M++l)。
(b) 5 - (CE—シクロプロピルカルボニル _ 2—フルォロベンジル） 一 2—ォキ ソ一 2， 4, 5, 6， 7， 7 a—へキサヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン 上記 （a) で得られたシクロプロピル 2 一フルォロベンジル ケトン （8. 7g ) を、 四塩化炭素 （80ml) に溶解させ、 N—プロムコハク酸イミド （9. 6g) 及ぴ 過酸化ベンゾィル （0. 5g) を加えた後、 還流下で 6時間撹拌した。 反応終了後、 反 応液にトルエンを加え、 析出した固体を濾別した後、 濾液を減圧下で濃縮し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルェン） を用いて精製 し、 or—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジルブロマイド （8. 5 ) を 黄色液体として得た。
次いで、 得られた α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2 _フルォ口べンジルプロマイ ド （ 6. Og) を、 ジメチルホルムァミド （ 2 Oml) に溶解させ、 EP— 1 9 25 3 5 号公報 （特開昭 6 1 - 246 1 8 6号公報） に記載の方法に従い合成された 2—ォキ ソ一 2, 4, 5, 6, 7, 7 a—へキサヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン塩酸塩 (4.· 8 ) 及び炭酸水素力リウム （ 7. Og) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、袖出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエンノ酢酸ェチル =3ノ 1) を用 いて精製した後、 ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させることにより、 標記化 合物 （2. 6 g， 収率 3 5%) を、 淡褐色結晶として得た。
融点： 123 一 125 。C。
NMRスペクトル， δ ρπι (CDC13) ： 0.75 - 0.96 (2H, m), 0.99 ― 1.14 (2H, m)， 1.83一 2.01 (1H, m)， 2.02 - 2.17 (1H, m)， 2.25一 2.45及び 2.47一 2.62 (計 2H，.各 m), 2.85及び 3.10 (計 2H, 各 d， J=12.0Hz) , 3.88 - 4.01及び 4.03 ― 4.16 (計 2H, 各 ra), 4.85及ぴ 4.89 (計 1H, 各 s), 6.03及ぴ 6.06 (計 1H， 各 s)， 7.10 - 7.45 (4H, m) マススぺクトル， （CI， m/z) ： 332 (M++1), 262
元素分析， C18H18FN02Sとして， 計算値 ： C，65.23 ； H, 5.48 ； N, 4.23；
実測値 ： C, 65.09 ； H, 5.55 ； N， 4.20
( c ) 2—ァセトキシー 5— (α—シクロプロピルカノレポエル一 2—フルォロベン ジル） 一 4, 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン
上記 （b) で得られた5— (α—シクロプロピルカルボエル一2—フルォロベンジ ノレ） 一2—ォキソ一2， 4， 5， 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン （2. 6g) を、 ジダチルホルムアミド （1 Oml) 及び無水酢酸 （5ml) の混 合溶媒に溶解させ、 氷冷攪拌下、 水素化ナトリウム （60%鉱油分散， 0. 35g) を 加え、 同温で 30分間撹拌した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を酢 酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウム を用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒： トルエン Z酢酸ェチル =3Zl) を用いて精製した後、 ジ イソプロピルエーテルより結晶化することにより、標記化合物 （ 1. 88 g， 収率 65
%) を、 白色結晶として得た。
融点： 120 - 122 °C
¾ NMRスぺクトル， Sppm (CDC13) ： 0.80 - 0.95 (2H, m)， 0.99 - 1.16 (2H, m) , 2.27 (3H, s)， 2.21— 2.34 (1H， m), 2.70 - 2.95 (4H, m) , 3.47 (1H, d, J=15. OHz) , 3.57 (1H， d, J=15. OHz) , 4.83 (1H, s)， 6.27 (1H， s), 7.10— 7.55 (4H， m)。
IRスペクトル， cm—1 (KBr)： 1758, 1704
マススペク トル， （CI, m/z) ': 374 (M++1), 304
元素分析， C2。¾。FN03Sとして， 計算値 ： C, 64.32 ； H, 5.40 ； N， 3.75，
実測値 ： C, 64.46 ； ¾5.39 ； N, 3.73 試験例 1
ィヌ血漿中代謝物濃度
被験化合物を、 雄性ビーグル犬 （体重約 10kg、 加商および s本農産工業株式会社
) に経口投与した後、 血漿中代謝物濃度を測定した。 なお、 比較対照の代謝物は、 （
2 Z) 一 [1 - [ α—シクロプロピノレカルボ二ルー 2—フノレオ口べンジノレ] —4—メ チルチオ一 3—ピペリジ-リデン]酢酸 （以下、 S—メチル体と省略する。 ） とした。 S—メチル体は、 ヒト、 ィヌ及ぴラットにおける 2—ァセトキシー 5— —シクロ プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェ ノ [3， 2— c] ピリジンの血漿中主代謝物であり、 2—ァセトキシ— 5— （α—シ クロプロピルカルボエル一 2—フルォロベンジル） 一4， 5， 6, 7—テトラヒドロ チエノ [3， 2-c] ピリジンの薬理活性代謝物からさらに一過程代謝を受けて生成 するため、 活性代謝物生成量の指標になることが、 既に報告されている [三共研究所 年報， 第 51巻， 第 1頁 （1 999年） [Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. , 51, 1 (1999) ]
] o
ィヌに摂餌 30分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物 (1 Omg/kg)を経 口投与した。 投与後 1 5、 30、 45、 60、 90及び 120分に、 上腕伏在静脈よ りへパリン処理した注射筒を用いて、 1回あたり 3 mlを採血した。 得られた全血を直 ちに遠心分離し、 血漿を得、 得られた血漿を測定まで一 30°Cで凍結保存した。 解凍 した血漿 （0. 5ml) に、 内部標準物質として 1 / g/ml濃度の 2—ヒドロキシァセト フエノン （0. 25ml) 、 1 OmMリン酸カリウム緩衝液 （ρΗ4· 5， 0. 25ml) 及びメタノール （0. 5 ml) を加え、 20±3°Cで攪拌した。 これにイソプロピルァ ルコール/クロ口ホルム （1Z9) 混液 （8 ml) を加えた後、 振盪し、 S—メチル体 及ぴ内部標準物質を溶媒相に抽出した。抽出液を低速遠心（1 500g、 1 5分間） に より水相と溶媒相に分離させ、 下層の溶媒相の適当量を、 窒素ガスを用いて乾固させ た。 これを HPLC移動相 （0. 25ml) に再溶解させた。 別に、 既知量の S—メチ ル体をィヌコントロール血漿に加え、 同様に抽出操作を行った。 この試料中の S—メ チル体と内部標準物質の面積比を y軸に、 添カ卩した S—メチル体濃度を X軸にして検 量線を作成した。 試料中 S—メチル体濃度をこの検量線から算出し定量した。
HP LC条件
カラム ： YMC A302 (4.6 x 150 mm) 。
移動相：ァセトェトリルノィソプロピルアルコール z水ノトリフルォロ酢酸
(10/12/78/0.01) 。
流速 ： 1.0 ml/min。
検出 ： UV 220nrao
注入量： 30 μ 1。
結果を表 1に示す。 なお、 表中、 薬物速度論的パラメータとして、 生体内生成量の 指標となる血漿中濃度一時間曲線下面積値を AUC、 最高血漿中濃度を Cm a xと、 各々省略した。 また、 表中、 「塩酸塩」 は、 実施例 1の 2—ァセトキシ一 5— ( - シク口プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ド ロチエノ [3， 2 - c] ピリジン 塩酸塩を示し、 「フリー体」 は、 2—ァセトキシ — 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4， 5， 6， 7 ーテトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンを示す。 表 1 ィヌに経口投与後の血漿中 S メチル体の薬物速度論的パラメータ (平均値土標準偏差） 被検化合物 η AUC( z g · min/ml) Cmax ( μ g/ml) 塩酸塩 4 74.は 25.8 1.09±0.26 フリー体 3 36.4±8.2 0.615±0.141 上記結果は、 2—ァセトキシ一 5— (ひ一シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ ,口ベンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ '[3，. 2— c] ピリジンを塩酸 塩にすることにより、 11〇及ぴ〇111 & Xが何れも向上することを示している。 試験例 2
血小板凝集抑制作用 （給餌）
試験には、 雄性ビーグル犬 （体重約 10kg、 加商おょぴ日本農産工業株式会社） を 1群 5又は 6頭として用いた。 血小板凝集は、 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フイジォロジ 一， 第 168卷， 第 1 78頁 （1 963年） [J, Physiol. , 168, 178 (1963)]に記載 の Bornらの方法を一部修正し、 自動血小板凝集測定装置 （PAM— 6C、 メバエクス 株式会社） を用いて測定した。
給餌 2. 5及ぴ 4. 5時間後に、 ィヌの橈側皮静脈より血液 5. 4 mlを、 3. 8% (w/v) クェン酸ナトリウム （0. 6ml) を抗凝固剤として採血した。 得られたク ェン酸加血液を遠心し （240g、 20分間） 、 多血小板血漿 （platelet- rich plasma 、 以下、 PRPと省略する。 ） 及ぴ乏血小板血漿 （platelet-poor plasma、 以下、 P PPと省略する。 ） を分離した。 PRP中の血小板数を、 自動血球測定装置 （K-1000、 シスメックス株式会社） で測定した後、 ΡΡΡ添加によって 3xlOVmlに調整した。 キ ュベットに分注した P R P (240 ^1) を、 自動血小板測定装置にセットし、 1分間 の予備加温 （37°C) 後、 10 1の 0？ (終濃度 20 ίΜ) を添カ卩し、 血小板凝集 を惹起した。 血小板凝集を 10分間測定し、 最大凝集率を求め、 投与前値とした。 翌日、 給餌 30分後に、 ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をィヌに経口投与 した。 投与 2及ぴ 4時間後に採血し、 PRPを用いて血小板凝集を測定し、 最大凝集 率を求めた。 被験化合物の凝集抑制率 （％) は、 投与前値との比較から算出した。 結 果を表 2及び表 3に示す。
なお、 表中、 「塩酸塩」 は、 実施例 1の 2—ァセトキシ一 5— (α—ジクロプロピ ルカルポ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン 塩酸塩を示し、 「フリー体」 は、 2—ァセトキシ一 5— （α—シ クロプロピルカルボエル一 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ チエノ [3， 2— c] ピリジンを示し、 「マレイン酸塩」 は、 実施例 2の 2—ァセト キシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン マレイン酸塩を示す。
表 2 ィヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用 （平均値士標準誤差) 被験化合物 投与量 (mg/kg) n 凝集抑制率 （％) ,
2時間 4時間
塩酸塩 0.3 5 49.0±18.7 48.5±18.3 フリ一体 0.3 5 25.8±10.9 28.6±14.2
表 3 ィヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用 （平均値土標準誤差） 被験化合物 投与量 (mg/kg) n ' 凝集抑制率 （％)
2時間 4時間 マレイン酸塩 0.3 ' 6 50.9±14.5 58.6±15.7 フリー体 0.3 6 21.7±9.8 23.8±12.6 試験例 3
血小板凝集抑制作用 （絶食）
試験には、 雄性ビーグル犬 （体重約 10kg、 加商および日本農産工業株式会社） を 1群 3頭として用いた。 血小板凝集は、 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フイジォロジー， 第 1 68巻， 第 1 78頁 （1 963年） [J. Physiol. , 168, 178 (1963)]に記載の Born らの方法を一部修正し、 自動血小板凝集測定装置 （PAM— 6 C、 メパニクス株式会 杜） を用いて測定した。
ー晚絶食させたィヌの橈側皮静脈より血液 5. 4mlを、 3. 8% (w/v) クェン 酸ナトリウム Γθ. 6ml) を抗凝固剤として採血した。 得られたクェン酸加血液を遠 心し （240g、 20分間） 、 多血小板血漿 （platelet - rich plasma、 以下、 PRPと 省略する。 ） 及び乏血小板血漿 （platelet-poor plasma、 以下、 PPPと省略する。 ) を分離した。 PRP中の血小板数を、 自動血球測定装置 （K - 1000、 シスメックス株 式会社） で測定した後、 PPP添加によって 3xlOVmlに調整した。 キュベットに分注 した PRP (240 //1) を、 自動血小板測定装置にセットし、 1分間の予備加温（3 7°C) 後、 10 1の八0？ (終濃度 20 μΜ) を添加し、 血小板凝集を惹起した。 血 小板凝集を 10分間測定し、 最大繞集率を求め、 投与前値とした。
翌日、 ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をィヌに経口投与した。 投与 2時間 及び 4時間後に採血し、 PRPを用いて血小板凝集を測定し、 最大凝集率を求めた。 被験化合物の凝集抑制率 （％) は、 投与前値との比較から算出した。 結果を表 4に示 す。 '
なお、 表中、 「マレイン酸塩」 は、 実施例 2の 2—ァセトキシー 5— (ο:—シクロ プロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒ ドロチェ ノ [3， 2- c] ピリジン マレイン酸塩を示し、 「フリー体」 は、 2—ァセトキシ —5— （α—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フルォ口べンジノレ） _4， 5, 6， 7 ーテトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジンを示す。 表 4 ィヌに経口投与後の血小板凝集抑制作用 （平均値土標準誤差) 被験化合物 投与量 (mg/kg) n 凝集抑制率 （％)
2時間 4時間 マレイン酸塩 1.0 3 63.4±22.9 88.5±5.7 フリー体 1.0 3 27.9±24.8 28.7±24.4
試験例 2及び試験例 3の結果は、 AD P惹起血小板凝集に対する抑制作用は、 2— ァセトキシー 5 - ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2―フルォロベンジル) —4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2- c] ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩 の方が、 2—ァセトキシ一 5— （ひ一シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベン ジル） 一4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンよりも強く、 2—ァセトキシ一 5— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン 塩酸塩及びマレイン 酸塩が、 2—ァセトキシー 5— （ひーシクロプロピノレカルポ二ルー 2—フルォロベン ジル） 一4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンよりも、 更に 優れた薬理活性を有することを示している。 製剤例 1
ハードカプセル剤 .
5 Omgの粉末状の 2—ァセトキシー 5— （ひーシクロプロピルカルボ-ノレ一 2—フ ルォロベンジル） 一4， 5, 6， 7—テトラヒドロチエノ [3, 2— c] ピリジン 塩 酸塩、 128. 7mgのラクトース、 7 Omgのセノレ口一ス及ぴ 1. 3mgのステアリン酸 マグネシウムを混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 25 Omgの 3 号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。 製剤例 2
錠剤
5 Omgの粉末状の 2—ァセトキシー 5 - (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フ ノレォロベンジル） 一 4， 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2 - c] ピ.リジン 塩 酸塩、 124mgのラクトース、 25 mgのセルロース及ぴ lmgのステアリン酸マグネシ ゥムを混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要 に応じてコーティングを施すことができる。 製剤例 3
ハードカプセル剤 '
5 Omgの粉末状の 2—ァセトキシ一 5― (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一4， 5， 6， 7ーテトラヒ ドロチエノ [3， 2— c] ピリジン マ レイン酸塩、 1 28. 7mgのラク トース、 7 Omgのセルロース及び 1. 3mgのステア リン酸マグネシウムを混合し、 60メッシュのふるいを通した後、 この粉末を 250 mgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とする。 製剤例 4
錠剤
5 Omgの粉末状の 2ーァセトキシ一 5— （ひ一シクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ノレォロベンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン マ レイン酸塩、 124mgのラクトース、 25 mgのセルロース及ぴ lmgのステアリン酸マ グネシゥムを混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。 この錠剤 は必要に応じてコーティングを施すことができるな

Claims

請求の範囲
I . 2—ァセトキシー 5— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジ ル） ー4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンの酸付加塩。
2. 酸付加塩が塩酸塩又はマレイン酸塩である請求の範囲 1に記載の 2—ァセトキ シー 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） —4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2- c] ピリジンの酸付加塩。
3. 2—ァセトキシー 5— （ ーシクロプロピルカノレボニノレー 2—フスレオ口べンジ ル） ー4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンの塩酸塩。
4. 2—ァセトキシ一 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジ ル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンのマレイン酸塩。
5. 請求の範囲 1乃至 4より選択される一の請求の範囲に記載の塩ィ匕合物を有効成 分として含有する医薬。
6. 医薬が、 温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は 治療薬である請求の範囲 5に記載の医薬。
7. 医薬が、 ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬である請求の範囲 5に 記載の医薬。
8. 医薬が、 ヒト用の血栓症又は塞栓症の治療薬である請求の範囲 5に記載の医薬。
9. 請求の範囲 1乃至 4より選択される一の請求の範囲に記載の塩化合物の有効量 を投与することによる、 温血動物の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防 方法又は治療方法。
1 0. 請求の範囲 1乃至 4より選択される一の請求の範囲に記載の塩化合物の有効量 を投与することによる、 ヒトの血栓症又は塞栓症の予防方法又は治療方法。
I I . 請求の範囲 1乃至 4より選択される一の請求の範囲に記載の塩ィヒ合物の有効量 を投与することによる、 ヒトの血栓症又は塞栓症の治療方法。
1 2. 酸を不活性溶媒に溶解させ、 2—ァセトキシー 5— (ひーシクロプロピルカル ポニル _ 2—フルォロベンジル） _4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジンを加え、 必要に応じて、 種晶を添カ卩して、 反応することによる 2—ァセ トキシ一 5— （α—シクロプロピル力ルポニル一 2—フルォロベンジル） 一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンの酸付加塩の製法。
1 3. 不活性溶媒がアセトンであり、 酸がマレイン酸である請求の範囲 1 2の酸付力 [I 塩の製法。 .
1 4. 2—ァセトキシ一 5— (ひ一シクロプロピルカルボ-ル一 2—フルォロベンジ ル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジンを不活性溶媒に 溶解させ、 酸を一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加し、 必要に応じて、 種晶を添加して、 反応させることによる 2—ァセトキシー 5— （ひーシクロプロピノレ カルボニル一 2—フルォロベンジル） _4， 5， 6， 7—テトラヒ.ドロチェノ [3,
2— c ] ピリジンの酸付加塩の製法。
1 5. 不活性溶媒がアセトンであり、 酸が濃塩酸である請求の範囲 1 4の酸付加塩の 製法。
1 6. 2—ァセトキシ一 5— （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジ ル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2- c] ピリジンを不活性溶剤に 溶解させ、加温して、濃塩酸の必要量の半分を滴下し、必要に応じて、種晶を添加して 同温度で、 反応させ、 さらに、 濃塩酸の残りの必要量を滴下し、 同温度で、 さらに反 応させることによる 2—ァセトキシ一 5— （α—シクロプロピルカルボ-ルー 2—フ ルォロベンジル） _4， 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジンの 塩酸塩の製法。
1 7. 加温温度が 3 5乃至 60 °Cである請求の範囲 1 6に記載の塩酸塩の製法。
1 8. 加温温度が 40乃至 5 5 °Cである請求の範囲 1 6に記載の塩酸塩の製法。
1 9. 濃塩酸の必要量の半分の滴下時間が 2分間乃至 1 0分間である請求の範囲 1 6 乃至 1 8に記載の塩酸塩の製法。 '
20. 濃塩酸の必要量の半分の滴下後の反応時間が 30分間乃至 2時間である請求の 範囲 1 6乃至 1 9に記載の塩酸塩の製法。
2 1 . 濃塩酸の残りの必要量の滴下時間が 1 5分間乃至 2時間である請求の範囲 1 6 乃至 2 0に記載の塩酸塩の製法。
2 2 . 濃塩酸の残りの必要量の滴下後の反応時間が 1時間乃至 3時間である請求の範 囲 1 6乃至 2 1に記載の塩酸塩の製法。
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