WO2004009119A1 - 動脈硬化症治療のための医薬組成物 - Google Patents

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bis
methyl
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Fumitoshi Asai
Toshimori Inaba
Taketoshi Ogawa
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Sankyo Company, Limited
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • composition for treating atherosclerosis is provided.
  • the present invention provides an adenosine-5′-diphosphate (hereinafter abbreviated as ADP) receptor antagonist and an acyl coenzyme A ⁇ cholesterol “asyl” transferase (hereinafter abbreviated as ACAT) inhibitor at the same time.
  • ADP adenosine-5′-diphosphate
  • ACAT acyl coenzyme A ⁇ cholesterol “asyl” transferase
  • Atherosclerosis is a major factor in myocardial infarction, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, or peripheral circulatory disturbance.
  • Risk factors for atherosclerosis include hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia), hypertension, and abnormal glucose metabolism based on insulin resistance. It is also believed that these risk factors often overlap and cause complications (syndrome X) [Diabetes, 37, 1595 (1988) [Diabestes, 37, 1595 (1988)] ⁇ .
  • HMG-CoA reductase inhibitors improve hyperlipidemia and consequently atherosclerosis.
  • HMG-CoA reductase inhibitor alone is not effective in patients with severe hyperlipidemia or arteriosclerosis, and is more effective in preventing or treating atherosclerosis.
  • Development of drugs is needed ⁇ Biochemical 'Etobio-Fujitsu' Acta, Vol. 960, p. 294 (1988) [Biocim. Biophys. Acta, 960, 294 (1988)] ⁇ .
  • ACAT inhibitors inhibit cholesterol esterification in foam cells, It is known to be effective against arteriosclerosis because it reduces sterol accumulation and suppresses the formation and progression of atherosclerotic lesions.
  • platelets are also involved in the development of atherosclerosis, and it is also known that platelet aggregation inhibitors are effective against arteriosclerosis.
  • Platelet-activating substances important for platelet activation and aggregation include platelets in the vascular system and ADP released from damaged blood cells, endothelium or tissues upon stimulation of substances such as collagen and thrombin.
  • AD P is barrel call with P 2T receptor body, activates platelets by binding to AD P receptor. As a result, many platelets bind and stabilize into large platelet aggregates.
  • Platelet ADP receptors that mediate aggregation are members of the ⁇ 2 ⁇ receptor family that are activated by purines and ⁇ or pyrimidine nucleotides, are activated by ADP and its derivatives, and have adenosine 1 5 ′ — Antagonized by triphosphate and its derivatives.
  • studies of genetic disorders in humans or rats resulting from reduced ADP release from platelets or reduced numbers and signaling of ADP receptors indicate that ADP and ADP receptors play important roles in platelet aggregation. Is shown to play.
  • the present inventors have conducted studies in consideration of the importance of prevention and treatment of arterial schizophrenia, and as a result, the combined use of an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor has shown that Improves the effect of suppressing sclerodonidosis and the development of xanthomas at the limb joints, resulting in atherosclerosis or ischemic heart disease, ischemic
  • the present inventors have found that the present invention is useful for prevention or treatment (particularly, treatment) of a disease (particularly, arteriosclerosis) derived from arteriosclerosis such as brain disease or peripheral circulatory insufficiency, and completed the present invention.
  • An object of the present invention is to provide arteriosclerosis, ischemic heart disease, ischemic brain disease, or peripheral circulatory failure for separately or simultaneously administering an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor. It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment (in particular, treatment) of a disease (in particular, arteriosclerosis) derived from fl! R sclerosis such as sclerosis.
  • a disease in particular, arteriosclerosis
  • Another object of the present invention is to administer an effective amount of a pharmaceutical composition for separately or simultaneously administering an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor to a warm-blooded animal (particularly a human).
  • arteriosclerosis particularly arteriosclerosis
  • arteriosclerosis such as arteriosclerosis, or ischemic heart disease, ischemic brain disease or peripheral circulatory insufficiency.
  • the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention are an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor.
  • An ADP receptor antagonist which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example,
  • a CAT inhibitor one of the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, for example,
  • it is ⁇ — (1-octyl-5-carboxymethyl-1,4-dimethylindoline-17-yl) —2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and most preferably Is sulfate of ⁇ ⁇ — (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) —2,2-dimethylpropanamide (especially 1/2 sulfate).
  • AD ⁇ receptor antagonist or ACAT inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can be converted into a pharmacologically acceptable salt, if desired, and these are also included in the present invention.
  • the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has a basic group
  • they can be converted into an acid addition salt according to a conventional method, if desired.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, preferably ethers
  • It can be obtained by treating with a corresponding acid at room temperature for 5 to 30 minutes, and collecting the precipitated crystals by filtration or distilling off the solvent under reduced pressure.
  • Such salts include, for example, mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; Sulfonates, such as sulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or P-toluenesulfonate; fumarate, succinate, citrate, tartrate Carboxylate such as oxalate or maleate; or amino acid salt such as glutamate or aspartate.
  • mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate
  • Sulfonates such as sulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or P-tol
  • Any salt having a (molar ratio) of 1: 1 or 2: 1 (preferably 2: 1) is included in the present invention, and when the corresponding acid is a trivalent acid, Any salts having a ratio of 1: 1, 2: 1 or 3: 1 are also included in the present invention.
  • the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, has an acidic group
  • they can be treated with a base according to a conventional method, if necessary, to obtain each of them.
  • the corresponding pharmacologically acceptable salt can be obtained.
  • a solvent for example, ethers, esters or alcohols, preferably alcohols
  • the mixture is treated with a corresponding base at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration.
  • it can be obtained by distilling off the solvent under reduced pressure.
  • salts examples include alkaline metal salts such as sodium salts, potassium salts, lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, and copper salts.
  • Metal salts such as salts, nickel salts, cobalt salts and the like; inorganic base salts such as ammonium salts; or t-octylamine, dibenzylamine, morpholine, dalcosamine, phenyldaricin alkyl ester, ethylenediamine, N-methyldal Kamin salt, Guanidine salt, Dethylamine salt, Small ethylamine salt, Dicyclohexylamine salt, N, N'-Dibenzylethylene diamine salt, Pro-in salt, Pro-in salt, Diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine , Piperazine salt, tetramethylammonium salt, It can be an organic base salt such as a tris
  • the ADP receptor antagonist or ACAT inhibitor which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, may have a geometric isomer or a stereoisomer when it contains an asymmetric carbon. Either each or a mixture thereof is included in the present invention.
  • the ADP receptor antagonist or the ACAT inhibitor, which is the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention can exist as hydrates each containing various proportions of water. Both mixtures are encompassed by the present invention. ⁇
  • ADP receptor antagonist or ACAT inhibitor which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention
  • '' there is no particular limitation as long as they can be administered at almost the same time. Is preferably administered as a single composition.
  • the administration form may be any as long as it can be administered separately at different times.
  • an ADP receptor antagonist may be administered first, then an ACAT inhibitor may be administered after a defined time, or an ACAT inhibitor may be administered first, followed by an administration After the allotted time, an ADP receptor antagonist may be administered.
  • the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2_c] pyridine, N- [2- (methylthio) ethyl] —2— [(3,3,3_trifluoropropyl) thio] -5, —adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, 2- (propylthio) -1 5′—adenylic acid Hydride 'dimethylene romethylene bis (phosphonic acid), methyl (+)-(S) -a- (2-chlorophenyl) -1,6,7-dihydrocheno [3,2_c] pyridine-5 (4H) acetate , 2-acetoxy — 5 — ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl 2-fluorobenzyl) — 4, 5, 6, 7-tetrahydrodreno [3, 2- c] pyridine, or a pharmaceutically acceptable salt
  • the ADP receptor antagonist is 5 [(2-chlorophenyl) methyl] _4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine.hydrochloride, ⁇ - [2- (methylthio) ) Ethyl] —2—
  • the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition wherein the ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] _4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine'hydrochloride,
  • the ADP receptor antagonist is N— [2- (methylthio) ethyl] —2 — [(3,3,3-trifluoropropyl) thio] 1,5,1-adenylic acid ⁇ monoanhydride ⁇
  • a pharmaceutical composition which is dichloromethylene bisphosphonic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S)--(2-chlorophenyl) -1,6,7-dihydrocheno [3,2-c] pyridine-1 5 (4H) -acetate
  • a pharmaceutical composition which is a pharmacologically acceptable salt
  • the ADP receptor antagonist is methyl (+) — (S) — ⁇ — (2-chlorophenyl) —6,7—dihydrocheno [3,2-c] pyridine—5 (4H) monoacetate
  • a pharmaceutical composition which is a sulfate,
  • the ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (hydroxycyclopropyl; phenyl-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine or A pharmaceutical composition which is a pharmaceutically acceptable salt,
  • the ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- (a-cyclopropyl-propanol-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or Pharmaceutical composition which is 2-a-ethoxy-5- ( ⁇ -cyclopropyl-propanol-2_fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine'hydrochloride,
  • the ACAT inhibitor is 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N — [[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (S) —2 ′, 3 ′, 5,1-trimethyl-4,1-hydroxy- ⁇ -dodecylthio- ⁇ -phenylacetanilide, (1-)-4- ⁇ (4R, 5R) -2- [3- (2,6-diisopropylphenyl) [Reidomethyl] 1-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-12-yl ⁇ phenylphosphate, ⁇ — (2,6-diisopropylphenyl) -12-tetradecylthioacetamide, trans-1,1, 4-bis [[1-cyclohexyl-1- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1-
  • the ACAT inhibitor is (P) _N— (1,2-diphenylethyl) 1-2- (2-octyloxyphenyl) acetamide, 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N— [[2,4,
  • the ACAT inhibitor is (S) -2,3,5,5'-trimethyl-14'-hydroxy-1 ⁇ -dodecylthio- ⁇ -phenylacetanilide, (1-) 14- ⁇ (4R, 5 R) —2— [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureidomethyl] 1-4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-2-yl ⁇ phenylphosphate, trans-1,4-bis [[ 1-cyclohexyl-1- (4-dimethylaminophenyl) perido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1- 1- [3- (pyrazol-3-yl) benzyl] 1-3- [2,4 Bis (methylthio) _6-methylpyridine 3-yl] ⁇ rea, N- (1-octyl-5-potoxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) 1,2,2-dimethylpropanamide or a
  • the ACAT inhibitor is N- (1-butyl octyl-5-potoxymethyl-4,6-dimethylindoline-17-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition There is a pharmaceutical composition,
  • the pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is N- (1-methyloctyl-5-potoxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -sulfate of 2,2-dimethylpropanamide; or ,
  • a pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline-1-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide'12 sulfate Things can be mentioned.
  • composition obtained by arbitrarily combining the ADP receptor antagonist selected from the above (1) to (9) and the ACAT inhibitor selected from the above (10) to (15) is also preferable.
  • ADP receptor antagonist selected from the above (1) to (9) and the ACAT inhibitor selected from the above (10) to (15) is also preferable.
  • ADP receptor antagonist is 5-[(2-chlorophenyl) methyl] -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine, N— [2 -— ( [Methylthio) ethyl] -2-[(3,3,3-trifluoropropyl) thio] —5,1-adenylic acid 'mono-anhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, 2- (propylthio) -1,5-adenyl Acids' Monoanhydride dic-mouth methylene bis (phosphonic acid), methyl (+)-(S) -a- (2-chlorophenyl)-6,7-dihydrocheno [3,2-c] pyridine-1 5 ( 4H) 1-acetate, 2-acetoxy — 5- ( ⁇ -cyclopropyl 2-phenylfluoro) —4,5,6,7-tetrahydrodreno [3,2-c] pyridine, or a mixture
  • the ACAT inhibitor is 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl—N — [[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamethate, (S) —2,3, , 5,1-Trimethyl-14'-hydroxy- ⁇ -dodecylthio- ⁇ -phenylacetanilide, (-)-4- ⁇ (4R, 5R) —2— [3- (2,6-diisopropylphenyl) ureide Methyl] 1,4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-1-yl ⁇ phenylphosphoate, ⁇ — (2,6-diisopropylpropyl) -12-tetradecylthioacetamide, trans 1,4-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl) ureido] methyl] cyclohexane, 1- Benz
  • the ADP receptor antagonist is 5-[(2_clophenyl) methyl] -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine'hydrochloride, N- [2 — (Methylthio) ethyl] —2 — [(3,3,3_trifluoropropyl) thio] —5, —Adenylic acid / monoanhydride / dichloromethylenebisphosphonic acid, methyl (+)-(S )--(2-Chlorophenyl) 1,6,7-dihydrocheno [3,2-c] pyridine_5 (4H) monoacetate 'sulfate, 2-acetoxy 5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonate) L-2-Fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-Tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or 2-acetoxy 5-(-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) 1,4,5,6,7-Te
  • the CAT inhibitor is (Sat) -N- (1,2-diphenylethyl) -2- (2-year-old tyloxyphenyl) acetamide, 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl N — [[2,4, 6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl] sulfamate, (1S, 2S) -1-2- [N— (2,2-dimethylpropyl) -1-N-nonylcarbamoyl] amino-1-one 1- [N- (2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxane-1-4-propionyl) amino] pionate, (S) 1,2,3,5,5-trimethyl-1 4'-hydroxy- ⁇ -dodecylthio-1- ⁇ -phenylacetanilide, 2- [3- (2-cyclohexylethyl) -3- (4-dimethylaminophenyl) ureide]
  • the ADP receptor antagonist is 5 _ [(2-chlorophenyl) methyl] -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the ACAT inhibitor is (S) -2 ', 3', 5, trimethyl-14, -hydroxy-1 ⁇ -dodecylthio-1 ⁇ -phenylacetanilide, (1) —4 — ⁇ (4R, 5 R) —2— [3- (2,6-Diisopropylphenyl) ureidomethyl] —4,5-dimethyl-1,3-dioxolan-1-yl ⁇ phenyl phosphate, trans-1,4 1-bis [[1-cyclohexyl-3- (4-dimethylmethyphenylamino) ureido] methyl] cyclohexane, 1-benzyl-1-1- (3- (pyrazol 3-yl) benzyl] —3— [ 2,4-bis (methylthio) -1-6-methylpyridine-13-yl] ⁇ rea, N- (1-octyl-5-potoxymethyl-4,6-dimethylindoline-7-yl) -2,
  • the ADP receptor antagonist is methyl (+)-(S) - ⁇ - (2-chlorophenol) '-6,7-dihydrocheno [3,2-c] pyridine-5 (4H) Acetate or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • a drug wherein the A CAT inhibitor is N- (1-year-old butyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof Composition,
  • the ADP receptor antagonist is methyl (+) — (S) — a— (2-chlorophenol) — 6,7-dihydrocheno [3,2-c] pyridine-5 (4H) Acetate-sulfate,
  • a pharmaceutical composition wherein the A CAT inhibitor is N- (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl) -2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropyl-2-propyl-2-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or Is a pharmacologically acceptable salt,
  • the ACAT inhibitor is N- (1-octyl-5-potoxymethyl-4,6-dimethylindory) 7-yl) a pharmaceutical composition which is 1,2,2-dimethylpropanamide or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • the ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropylpropane-2,1-fluorobenzyl) -1,4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or 2 — Acetoxy— 5— ( ⁇ -cyclopropyl 2-phenylfluoro) 1,4,5,6,7—tetrahydrocheno [3,2—c] pyridine 'hydrochloride,
  • a pharmaceutical composition wherein the ACAT inhibitor is' ⁇ _ (1 -octyl-1-5-potoxymethyl_4,6-dimethylindolin-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide sulfate, or ,
  • the ADP receptor antagonist is 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropyl-propanol-2-monofluorobenzyl) —4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine or 2 — Acetoxy 5— ( ⁇ -cyclopropyl propylonyl-2-fluorobenzyl) —4,5,6,7—tetrahydrocheno [3,2-c] pyridine 'hydrochloride,
  • composition in which the A CAT inhibitor is N— (1 year old octyl-5-potoxymethyl— .4,6-dimethylindolin-7-yl) —2,2-dimethylpropanamide 1Z 2. sulfate Things are better.
  • the present invention preferably preferably
  • the ADP receptor antagonist which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is described in USP 4,051, 14KUSP 4,127,580, USP 5,955,447, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, p. 213-220, USP 5, 721, 219, USP 4, 529, 596, USP 4, 847, 265, USP 5,576, 328, USP 5, 288, 726 or the method described in WO 02/04461 or a method analogous thereto. According to the method, it can be easily manufactured.
  • the ACAT inhibitor as an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention includes W092 / 09561, USP 5,491, 172, USP 5, 633, 287, USP 6, 093, 719, USP 6, 124, 309, USP 6, 143, 755, USP 5, 120, 738, USP 5, 990, 173, USP 5, 849, 732, TO 96/26948, EP 987254, USP 5,475, 130, USP 5,733,931, WO 96/10559, USP 5 , 990, 150, USP 6, 127, 403, USP 6, 063, 806 or USP 6, 200, 988 or their methods It can be easily manufactured according to the method according to.
  • the pharmaceutical composition for administering the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor of the present invention simultaneously or separately at an interval is excellent in suppressing arterial stiffness in the aorta and yellowing in the limb joints. Since it has the effect of suppressing the onset of tumors and has low toxicity, it is useful for arteriosclerosis in warm-blooded animals (especially humans) or arteriosclerosis such as ischemic heart disease, ischemic brain disease, and peripheral circulatory insufficiency. It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for diseases derived from it (especially atherosclerosis). It should be noted that the combined use of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the present invention, shows more excellent effects than the use of each single agent.
  • the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are individually prepared in separate unit dosage forms, or mixed together to physically prepare one unit dosage form. be able to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases
  • the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, are each themselves.
  • an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc. and orally in the form of tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Or parenterally, it can be administered by injection or a suppository.
  • These preparations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, glucose, saccharides such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin; cellulose such as crystalline cellulose).
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, saccharides such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin; cellulose such as crystalline cellulose).
  • Emulsifiers eg, colloidal clays such as bentonite and pea gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; yin surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; salts
  • a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and sucrose fatty acid ester).
  • paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenols such as phenol and cresol Kind
  • Thime mouth Over Dehid mouth Acetic acid
  • sorbic acid paraoxybenzoic acid esters
  • sweeteners for example, commonly used sweeteners, sour flavors, flavors, etc.
  • additives such as diluents
  • the dosage and administration ratio of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention, vary depending on various conditions such as the activity of each drug, the patient's symptoms, age, and body weight. I can do it.
  • the dosage varies depending on the patient's condition and age, but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably 500 mg) per dose.
  • a lower limit of O. Olmg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of lOOmg (preferably 50 mg) per dose may be administered to an adult 1 to 6 times a day, It can be administered simultaneously or separately at intervals depending on the condition.
  • the dose of the ADP receptor antagonist when used for prevention or treatment of arteriosclerosis is smaller than the dose when used as an anticoagulant, which is an essential use.
  • the dose may be further reduced.
  • the ratio of the dose of the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor, which are the active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention can vary greatly.
  • the ratio by weight is from 1: 10000 to 10000: 1.
  • the ratio by weight is from 1: 1000 to 1000: 1, more preferably from 1: 100 to 100: 1.
  • the dose ratio of sulphoindoline-7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide sulfate (preferably 1Z2 sulphate) is by weight, preferably from 1: 200 to 200: 1.
  • the groups were divided so that the average values of serum total cholesterol, triglyceride, platelet agglutination, and body weight in each group were almost uniform, and ADP receptor antagonist and ACAT The inhibitors were orally administered alone or in combination.
  • Eight weeks after the administration the animals were euthanized, the right femoral artery was excised, and the area ratio of aortic sclerotic lesion was calculated. After developing the right femoral artery (1 cm from the iliac artery branch), photograph using a digital camera (COOLPX9.90, Nikon Corporation) and measure the luminal surface area and atherosclerotic lesion area using an image analyzer.
  • the area ratio of atherosclerotic lesion to the aortic lumen surface area was calculated.
  • a 1cm section was cut out from the iliac artery bifurcation to the femoral artery, fixed in methanol-Carnoy's solution, and a paraffin block was prepared. After slicing, Elastica-Masson staining and immunostaining using an anti-human actin antibody (1A4) were performed, and intimal hyperplasia and smooth muscle cell occupancy were calculated using an image analyzer.
  • Table 1 shows the results.
  • compound A is 2-acetoxy-5- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) —4,5,6,7-tetrahydrocheno [3,2-c] pyridin;
  • Compound ⁇ represents a sulfate of ⁇ — (1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindoline_7-yl) -1,2,2-dimethylpropanamide.
  • the use of a combination of an ADP receptor antagonist and an ACAT inhibitor exhibited a superior arteriosclerosis inhibitory action (synergistic effect) compared to the use of each alone. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention for administering the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor simultaneously or separately at an interval is characterized by arteriosclerosis or a disease derived from arteriosclerosis (particularly arteriosclerosis). It is useful as a prophylactic or therapeutic drug (especially a therapeutic drug) for sclerosis.
  • the pharmaceutical composition for administering the ADP receptor antagonist and the ACAT inhibitor simultaneously or separately at an interval according to the present invention has an excellent arteriosclerosis inhibitory effect in the aorta and an excellent limb joint. It has an inhibitory effect on the onset of xanthomas, and its toxicity is weak. It is useful as a prophylactic or therapeutic drug (especially, a therapeutic agent) for diseases derived from (in particular, arteriosclerosis).

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Abstract

［構成］　本発明の医薬組成物は、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与することを特徴とする。［効果］　本発明の、ＡＤＰ受容体拮抗剤及びＡＣＡＴ阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。

Description

動脈硬化症治療のための医薬組成物
[技術分野]
本発明は、 アデノシン— 5 ' —ジホスフェート （以下、 AD Pと略す。） 受容体拮抗剤及びァ シル補酵素 A ·コレステロール'ァシル' トランスフェラーゼ （以下、 A C ATと略す。） 阻害 剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、動脈硬化症又は動脈硬ィ匕症に由来する疾患 (特に、 動脈硬化症） の予防又は治療 （特に、 治療） のための医薬組成物に関する。
[背景技術]
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、ァテローム性動脈硬ィ匕症の発症が増加している。ァテ 口一ム性動脈硬化症は、 心筋梗塞、 脳梗塞、 脳溢血又は末梢循環障害等の主要因となるため、 そ の有効な予防法及び治 *法が望まれている。ァテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子として、 高脂血症 （特に、 高コレステロール血症)、 高血圧症又はインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常 等を挙げることができる。 また、 これらの危険因子が互いに重なり合って合併症（シンドローム X) を引き起こす場合も多.いと考えられている {ダイアビーテイス， 第 37巻， 第 1595頁 （1988 年） [Di abetes, 37， 1595 (1988) ] }。
ァテローム性動脈硬ィ匕症を予防または治療する目的で、高脂血症（特に、高コレステロール血 症)、 高血圧症、 またはインスリン抵抗性に基づく糖代謝異常等の各危険因子を軽減する試みが これまでなされてきた。しかし、例えば 3—ヒドロキシ— 3—メチルグルタリル補酵素 A (以下、 HMG-CoA と略す。） 還元酵素阻害剤は、 高脂血症を改善し、 その結果としてァテロ一ム性動脈硬 化症の抑制効果を示すが、重症の高脂血症または動脈硬化症患者に対する HMG- CoA還元酵素阻害 剤の単剤での効果は十分ではなく、より有効なァテローム性動脈硬化症の予防薬又は治療薬の開 発が必要とされている {バイオケミカル 'エト ·バイオフイジ力 'ァクタ， 第 960卷， 第 294 頁 （1988) [Bi oc im. Bi ophys. Ac ta, 960， 294 (1988) ] }。
ところで、 食物中のコレステロールは、 遊離コレステロールとして腸管粘膜細胞に吸収され、 そこで A C A Tによってエステル化され、コレステロ一ルエステルとして血液中に移行すること が知られている。 A C AT阻害剤は、泡沫細胞でのコレステロールのエステル化を阻害し、 コレ ステロールの蓄積を減少させ、粥状病変の形成及び進展を抑制する為、動脈硬化症に対して有効 であることが知られている。
一方、動脈硬ィヒ症の進展には血小板も関与しており、血小板凝集抑制剤が動脈硬化症に対して 有効であることも知られている。また、血小板の活性化と凝集に重要な血小板活性ィ匕物質として は、コラーゲン及びトロンビンのような物質の刺激によって、血管系の血小板及び損傷した血液 細胞、 内皮又は組織から放出される AD Pを挙げることができる。 AD Pは、 P 2T受容体とも呼 ばれる、 AD P受容体と結合して血小板を活性化する。その結果、 多くの血小板が結合し、 安定 化されて大きな血小板凝集物となる。凝集を媒介する血小板 AD P受容体は、プリン及び Ζ又は ピリミジンヌクレオチドによつて活性化される Ρ 2Τ受容体ファミリーのメンバ一であり、 AD P およびその誘導体により活性化され、アデノシン一 5 ' —トリホスフエートおよびその誘導体に よって拮抗される。また、血小板からの AD P放出の減少または AD P受容体の数及びシグナリ ングの減少に由来するヒト若しくはラットの遺伝障害の研究から、血小板凝集に於いて A D Pと AD P受容体が重要な役割を果たしていることが示されている。
ここで、高脂血症及び動脈硬ィ匕症に対して、既知の脂質低下作用のある薬剤を 2種以上組み合 わせて処方することが有効なことが知られている [例えば、 The Washington Manual of Medical Therapeut ics、 29th Edi t ion、 by Department of Medicine, Washington Univers i ty School of Medicine (1998) ]。 また、新たな作用機作の脂質低下剤を既知の薬剤と組み合わせて処方する事 が有効であることも指摘されている [例えば、 Diabete & Metabol isme (Paris) , 21, 139 (1995) ]。 しカ 、 どの薬剤の組み合わせが、有効かつ安全な高脂血症若しくは動脈硬化症の予防薬又は治 療薬となり得るかは、不明なところが多く残されている。また、毒性の強い薬剤もあり [例えば、 Drugs of the Future, 25, 171, (2000)]、 その毒性を回避することも、 多剤の併用療法に於い て重要と考えられる。即ち、薬効及び安全性の両面から、 どの作用機作の薬剤を組み合わせるか が、最も重要と考えられる。 これまで、 AD P受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤を組み合わせて 使用することが、 動脈硬化症の予防又は治療により有効であることは、 知られていない。
[発明の開示]
本発明者等は、動脈硬ィヒ症の予防と治療の重要性を考慮して研究を重ねた結果、 AD P受容体 拮抗剤及び A C AT阻害剤を組み合わせて使用することが、大動脈における動脈硬ィ匕抑制作用と 四肢関節部での黄色腫の発症抑制作用を向上させ、 動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、虚血性 脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特に、動脈硬化症）の予防又は治療 (特に、 治療） に有用であることを見出し、 本発明を完成した。
本発明の目的は、 ADP受容体拮抗剤及び A CAT阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に 投与する為の、動脈硬化症、 或いは、 虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動 fl!R 硬化症に由来する疾患 （特に、 動脈硬化症） の予防又は治療 （特に、 治療） のための医薬組成物 を提供することである。
また、本発明の目的は、 ADP受容体拮抗剤及び A CAT阻害剤を、 同時に又は時間を置いて 別々に投与する為の医薬組成物の有効量を温血動物（特に、 人） に投与することによる動脈硬ィ匕 症、或いは、虚血性心疾患、虚血性脳疾患又は末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患（特 に、 動脈硬化症） の予防又は治療方法 （特に、 治療方法） を提供することでもある。 本発明の医薬組成物の有効成分は、 AD P受容体拮抗剤及び A CAT阻害剤である。
本発明の医薬組成物の有効成分の一つである AD P受容体拮抗剤は、 例えば、
USP 4,051,141又は USP 4,127, 580に記載された、 5— [(2—クロ口フエニル) メチル] 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン {5 - [(2-chlorophenyl)methyl] - 4, 5， 6, 7-tetrahydrothieno [3, 2-c] yridine},
USP 5, 955, 447及び Journal of Medicinal Chemistry, 1999年, 第 42卷, p, 213-220に記載 された、 N— [2- (メチルチオ） ェチル] 一 2— [(3， 3, 3—トリフルォロプロピル) チ ォ] — 5， 一アデニル酸 'モノアンヒドリ ド · ジクロロメチレンビスフォスフォン酸 {N- [2- (methyl thio) ethyl] - 2 - [(3, 3， 3-tri f luoropropyl) tliio」-5 -adenyl ic acid, monoanhydride with dichloromethylenebisphosphonic acid}.
Journal of Medicinal Chemistry, 1999年， 第 42卷， p.213- 220に記載された、 2 - (プロ ピルチオ） 一 5， 一アデニル酸 'モノアンヒドリド ·ジクロロメチレンビス （フォスフォン酸） [2- ΓΟΡΥ1 thio)-5' -adenyl ic acid, monoanhydride with dichloromethylenebis ^phosphonic acid)],
USP 4, 529, 596、 USP 4, 847， 265又は USP 5， 576, 328に記載された、 メチル (+) 一 (S) - - (2—クロ口フエ二ル） 一6, 7—ジヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン一 5 (4H) ーァセテート {methyl (+)-(S)-a-(2-c lorophenyl)-6, 7-dihydrothieno [3, 2-c] pyridine- 5(4H)-acetate} USP 5， 288， 726若しくは TO 02/04461に記載された、 2—ァセトギシ— 5— （α—シクロプロ ピルカルポニル _ 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピ リ ジ ン { 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-f luorobenzyl)-4, 5, 6, 7- tetrahydrothieno [3, 2-c]pyridine}, 又はそれらの薬理上許容される塩であり、
好適には、 5— [(2—クロ口フエニル）メチル]—4, 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3，
2— c] ピリジン （特に、 その塩酸塩)'、 N— [2— (メチルチオ） ェチル] —2— [(3, 3，
3—トリフルォロプロピル） チォ] — 5' —アデ二ル酸'モノアンヒドリド 'ジクロロメチレン ビスフォスフォン酸、 メチル （+ ) - (S) - a- (2—クロ口フエ二ル） ー6， 7—ジヒド ロチエノ [3, 2— c] ピリジン— 5 (4H) —アセテート （特に、 その硫酸塩)、 又は、 2 - ァセ卜キシ— 5— (α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4, 5， 6， 7 ーテトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン （特に、 その塩酸塩)、 又はそれらの薬理上許容 される塩であり、
更に好適には、 2—ァセトキシー 5—（α—シクロプロピル力ルポニル一 2—フルォロベンジ ル） - 4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン又はそれらの薬理上許容さ れる塩 （特に、 その塩酸塩） である。
また、 本発明の医薬組成物の有効成分の一つである A CAT阻害剤は、 例えば、
W0 92/09561 に記載された、 （土） —N— (1， 2—ジフエニルェチル） —2— (2—ォクチ ルォチシフエニル）ァセタミド{ (土） -N-(l，2- diphenylethyl)- 2-(2- octyloxyphenyl)acetamide}、
USP 5, 491,172、 USP 5,633, 287、 USP 6, 093， 719、 USP 6， 124, 309若しくは USP 6， 143, 755に 記載された、 2， 6—ビス （1ーメチルェチル） フエニル N— [[2， 4, 6—トリス （1— メチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート {2,6-bis(l-methylethyl)phenyl N-[[2, 4， 6-tris (l-methylethyl)phenyl] acetyl] sulfamate},
USP 5,120, 738に記載された （I S, 2 S) _2— [N— (2， 2—ジメチルプロピル） _N —ノニルカルバモイル] アミノシクロへキサン一 1—ィル 3— [N- (2, 2， 5, 5—テト ラメチルー 1 ， 3 一ジォキサン一 4一力ルポニル） ァミ ノ ] プロピオネート
{ (IS, 2S) -2-[N-(2, 2 - dimethyl propyl)- N -画 yl carbamoyl] aminocyclohexane - l-yl
3-[N-(2, 2, 5, 5-tetramethyl-l, 3-dioxane-4-carbonyl) amino] propionate},
USP 5, 990, 173 に記載された、 （S) — 2， ， 3' ， 5' —トリメチル一4' —ヒドロキシー a一ドデシルチオ— a—フエ二ルァセ夕ニリ ド { (S)-2' , 3' , 5' -tr imethyl-4' -hydroxy- α- dodecyl thio-α -phenyl ace t anil ide}>
USP 5, 849, 732に記載された、 2— [3_ (2—シクロへキシルェチル） 一 3— （4一ジメチ ルァミノフエニル） ウレイド] —4—メトキシ一 6—tert—ブチルフエノール及びその塩酸塩 { 2- [3- (2 - eye lohexyl ethyl) - 3 - (4 - dime thy 1 ami卿 heny Dure i do] - 4-methoxy - 6 - tert- butylphenol hydrochloride^
TO 96/26948に記載された、 （―） —4一 {(4R, 5 R) 一 2 _ [3— (2, 6—ジイソプロ ピルフエニル） ゥレイドメチル] -4, 5—ジメチル— 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエ ニルフォスフエ一ト { (-)-4-{(4R, 5R)-2-[3-(2,6-diisopropylphenyl)ureidomet yl]-4, 5- dimethyl-1, 3-dioxolan-2-yl}phenylphosphate} 及びそのモノナトリゥム塩、
EP 987254に記載された、 N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6—メチル一 3—ピリジル] - 2 - [4- [2 - (ォキサゾロ [4， 5 -b] ピリジン— 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン — 1 —ィ ル] ァセタ ミ ド { N- [2, -b i s (me t hy 11 i o) -6-me t hy 1 -3-py r i dy 1 ] -2- [4- [2- WxazoloL4, 5-b] pyridin-2-yl thio)ethyl]piperazin-l-yl]acetamide},
USP 5, 475， 130に記載された、 N— (2， 6—ジイソプロピルフエ二ル） — 2—テトラデシル チオアセタミド {N-(2, 6-diisopropylphenyl)-2-tetradecyl thioacetamide}
USP 5, 733, 931 に記載された、 トランスー1， 4一ビス [[ 1—シクロへキシル _ 3— (4— ジ メ チ ル ァ ミ ノ フ エ ニ ル） ウ レ イ ド ] メ チ ル ] シ ク ロ へ キ サ ン
{ trans - 1, 4-bis [[l-cyclohexyl-3- (4-dimethylaminophenyl)ureidoJ methyl] cyclohexane},
TO 96/10559に記載された、 1一べンジルー 1— [3— (ピラゾールー 3—ィル） ベンジル] - 3 - [ 2 , 4—ビス (メチルチオ) 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア { 1-benzy 1-1- [3- (^pyrazo l-3-y 1) benzyl] -3- [2, -bis (methyl thio)-6-methylpyridin-3-yl] urea}
USP 5, 990, 150若しくは USP 6, 127, 403に記載された、 N— (4, 6—ジメチル— 1—ペンチ ルインドリン一 7—ィル) — 2， 2—ジメチルプロパンアミ ド {N-(4, 6-dimethyl-l- pentyl indol in-7-yl)-2, 2-dimet ylpropanamide}>
USP 6， 063, 806若しくは USP 6,200,988に記載された、 N— ( 1—ォクチルー 5—力ルポキシ メチル— 4 , 6—ジメチルインドリン _ 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド {N-(l-octyl-5-carboxymet yl-4, 6-dimethyl indol in-7-yl)-2, 2-dimet ylpropanamide}¾.^-- の硫酸塩、 又はそれらの薬理上許容される塩であり、 ' 好適には、 2, 6_ビス （1ーメチルェチル） フエニル N— [[2， 4， 6—トリス （1— メチルェチル) フエニル] ァセチル] スルファメート、 (S) 一 2' , 3， , 5， —トリメチル 一 4， ーヒドロキシー α—ドデシルチオ一 α—フエニルァセタニリド、 （_) —4_ {(4R, 5 R) 一 2— [3 - (2， 6ージイソプロピルフエニル) ゥレイドメチル] -4, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフェート、 N— (2, 6—ジイソプロピルフ ェニル） 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トランス一 1, 4—ビス [[1—シクロへキシル -3- (4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 1—ベンジルー 1 — [3— (ピラゾールー 3—ィル） ベンジル] —3— [2， 4—ビス （メチルチオ） 一 6—メチ ルビリジン一 3—ィル]ゥレア、 N- (4， 6—ジメチル— 1一ペンチルインドリン— 7—ィル) -2, 2—ジメチルプロパンアミド、 N- (1ーォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4， 6—ジ メチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容さ れる塩であり、
更に好適には、 （S) -2' , 3， ， 5， —トリメチルー 4' —ヒドロキシ一 α—ドデシルチ ォ一 α—フエ二ルァセタニリド、 (-) —4一 {(4R, 5 R) 一 2 - [3 - （2， 6—ジイソプ 口ピルフエニル） ゥレイドメチル] -4, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 2—ィル } フ ェニルフォスフェート、 卜ランス一 1, 4—ビス [[1ーシクロへキシル一3— (4—ジメチル ァミノフエ二ル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 1—ベンジルー 1一 [3- (ピラゾール —3—ィル)ベンジル] — 3— [2, 4一ビス (メチルチオ) 一 6—メチルピリジン— 3—ィル] ゥレア、 Ν— (1ーォクチルー 5一力ルポキシメチル— 4， 6一ジメチルインドリン— 7一ィル） -2, 2—ジメチルプロパンアミド、 又はそれらの薬理上許容される塩であり、
より好適には、 Ν— (1—ォクチルー 5—カルボキシメチル一 4， 6ージメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又はそれらの薬理上許容される塩であり、 最も好適には、 Ν— (1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩 （特に、 1/2硫酸塩） である。
本発明の医薬組成物の有効成分である A D Ρ受容体拮抗剤又は A CAT阻害剤は、所望に応じ て、 薬理上許容される塩にすることができ、 それらも本発明に包含される。
本発明の医薬組成物の有効成分である AD P受容体拮抗剤又は A C A T阻害剤が塩基性基を 有する場合、 それらは、所望に応じて、 常法に従って酸付加塩にすることができる。例えば、 溶 媒中 （例えば、 エーテル類、 エステル類又はアルコール類であり得、 好適には、 エーテル類)、 相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留 去することにより得ることができる。 そのような塩としては、 例えば、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩若しくは燐酸塩のような鉱酸塩；メ 夕ンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩若しくはは P—トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩；又はグルタミン酸 塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。上記酸付加塩において、 相当する酸が 2価の酸である場合は、 AD P受容体拮抗剤若しくは A C A T阻害剤と酸の比率
(モル比) が 1 ： 1又は 2 ： 1 (好適には、 2 : 1 ) である塩のいずれも本発明に包含され、 ま た、 相当する酸が 3価の酸である場合は、 上記比率が 1 : 1、 2 ： 1又は 3 ： 1である塩のいず れも本発明に包含される。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である A D P受容体拮抗剤又は A C AT阻害剤が酸性基 を有する場合、 それらは、所望に応じて、 常法に従って塩基と処理することにより、 それぞれ相 当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、 溶媒中 （例えば、 エーテル類、 エステ ル類又はアルコール類であり得、 好適には、 アルコール類)、 相当する塩基と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることがで きる。 そのような塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアル力 リ金属塩、カルシゥム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、 亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩基塩；又は、 t—ォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 ダルコサミン塩、 フエニルダリシ ンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチ ルァミン塩、小リエチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N ' —ジベンジルエチレン ジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネ チルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒドロキシメチル） アミ ノメタン塩のような有機塩基塩であり得、好適には、 アルカリ金属塩（特に、 ナトリウム塩又は カリウム塩） である。
本発明の医薬組成物の有効成分である A D P受容体拮抗剤又は A C AT阻害剤には、各々幾何 異性体、又は不斉炭素を含む場合には立体異性体が存在することがあるが、その各々或いはそれ らの混合物のいずれも本発明に包含される。 本発明の医薬組成物の有効成分である AD P受容体拮抗剤又は A C AT阻害剤は、各々種々の 割合の水を含有する水和物として存在することができるが、その各々或はそれらの混合物のいず れも本発明に包含される。 ·
本発明の医薬組成物の有効成分である ADP受容体拮抗剤又は AC AT阻害剤を「同時に」投 与する場合、それらをほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、それらを 単一の組成物として投与することが好ましい。
本発明の医薬組成物の有効成分である A D P受容体拮抗剤又は A CAT阻害剤を「時間を置い て別々に」投与する場合、それらを異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定 はないが、例えば、 最初に ADP受容体拮抗剤を投与し、 次いで決められた時間後に、 AC AT 阻害剤を投与してもよく、或いは、最初に A C AT阻害剤を投与し、次いで決められた時間後に、 ADP受容体拮抗剤を投与してもよい。
本 ¾明の医薬組成物に於いて、
好適には、 '
(1) ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル） メチル] —4, 5, 6， 7—テ トラヒドロチェノ [3, 2_c] ピリジン、 N- [2— (メチルチオ) ェチル] —2— [(3， 3， 3 _トリフルォロプロピル) チォ] - 5， —アデニル酸 ·モノアンヒドリド ·ジクロロメチ レンビスフォスフォン酸、 2— （プロピルチオ） 一 5' —アデニル酸 'モノアンヒドリド 'ジク 口ロメチレンビス (フォスフォン酸）、 メチル (+ ) - (S) -a- (2—クロ口フエニル) 一 6， 7—ジヒドロチェノ [3, 2 _ c] ピリジン一 5 (4H) 一アセテート、 2—ァセトキシ — 5— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） —4, 5, 6， 7—テトラヒ ドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、 又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
(2) ADP受容体拮抗剤が、 5 [(2—クロ口フエニル） メチル] _4， 5, 6, 7—テ トラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン.塩酸塩、 Ν- [2- (メチルチオ） ェチル] —2—
[(3, 3， 3—トリフルォロプロピル) チォ] 一 5， 一アデニル酸 ·モノアンヒドリド ·ジク 口ロメチレンビスフォスフォン酸、メチル (+) - (S) -a- (2—クロ口フエニル)ー6， 7—ジヒドロチェノ [.3， 2— c] ピリジン一 5 (4H) —アセテート '硫酸塩、 2—ァセトキ シー 5— (α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル) —4, 5, 6， 7—テトラ ヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン又は 2—ァセトキシー 5— ( α—シクロプロピルカルボ二 ルー 2—フルォロベンジル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン - 塩酸塩である医薬組成物、
(3) ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル） メチル] —4, 5, 6, 7—テ トラヒドロチェノ [3, 2— c] ピリジン又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
(4) ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル） メチル] _4， 5， 6, 7—テ トラヒドロチエノ [3， 2— c] ピリジン '塩酸塩である医薬組成物、
(5) ADP受容体拮抗剤が、 N— [2— (メチルチオ） ェチル] —2— [(3， 3, 3—ト リフルォロプロピル)チォ] 一 5， 一アデニル酸 ·モノアンヒドリド ·ジクロロメチレンピスフ ォスフォン酸又はその薬理上許容される塩である医薬組成物、
(6) ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) - (S) - - (2—クロ口フエニル） 一 6, 7—ジヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 5 (4H) —アセテート又はその薬理上許容され る塩である医薬組成物、
(7) ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) — (S) —α— (2—クロ口フエニル） —6, 7—ジヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン— 5 (4H) 一アセテート '硫酸塩である医薬組成 物、
(8) ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシ一 5— (ひーシクロプロピル力ルポ；:ル— 2— フルォロベンジル） 一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチエノ [3， 2-c] ピリジン又はその薬 理上許容される塩である医薬組成物、
(9) .ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシー 5— （a—シクロプロピル力ルポ二ルー 2— フルォロベンジル） 一4， 5， 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン又は 2—ァ セトキシー 5 - (α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2 _フルォロベンジル） 一 4, 5, 6， 7 - テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン '塩酸塩である医薬組成物、
(10) ACAT阻害剤が、 2, 6—ビス （1—メチルェチル） フエニル N— [[2， 4, 6—トリス （1ーメチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート、 （S) —2' ， 3' ， 5， 一トリメチルー 4， 一ヒドロキシ— α—ドデシルチオ— α—フエニルァセタニリド、 （一） -4- {(4R, 5 R) -2- [3- (2, 6—ジイソプロピルフエニル) ゥレイドメチル] 一 4， 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフェート、 Ν— (2, 6 —ジイソプロピルフエ二ル）一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トランス一 1, 4—ビス [[1 —シクロへキシル一 3— （4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 1一ベンジル一 1一 [3— (ピラゾ一ルー 3—ィル） ベンジル] —3— [2, 4—ビス （メチル チォ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 N— (4, 6—ジメチルー 1—ペンチルイン ドリンー 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド、 N— （1—ォクチルー 5—力ルポキシ メチル—4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド、又はそ れらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
(11) ACAT阻害剤が、 （士） _N— (1, 2—ジフエニルェチル） 一 2— （2—ォクチ ルォキシフエニル） ァセタミド、 2， 6—ビス （1—メチルェチル） フエニル N— [[2, 4，
6—トリス (1ーメチルェチル) フエニル] ァセチル] スルファメート、 (1 S, 2 S) -2- [N- (2， 2—ジメチルプロピル) 一 N—ノニルカルバモイル] アミノシクロへキサン一 1 _ ィル 3— [N- (2， 2, 5, 5—テトラメチルー 1， 3 _ジォキサン— 4一力ルポニル） ァ ミノ] プロピオネート、 （S) — 2， ， 3' , 5， —トリメチル一4， 一ヒドロキシ一 α—ドデ シルチオ— α—フエニルァセタニリド、 2— [3— （2—シクロへキシルェチル） —3— (4- ジメチルァミノフエニル） ウレイド] —4—メトキシー 6— tert—ブチルフエノール 塩酸塩、 (一） -4- {(4 , 5 R) 一 2— [3— （2， 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチ ル] 一 4, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフ ート 'モノナ トリウム塩、 N— [2， 4一ビス (メチルチオ)一 6—メチルー 3—ピリジル] -2- [4— [2 一 （ォキサゾロ [4， 5-b] ピリジン— 2—イ^/チォ） ェチル] ピぺラジン— 1—ィル] ァセ 夕ミド、 N— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トラン スー 1， 4一ビス [[1—シクロへキシル一3— （4ージメチルァミノフエニル） ウレイド].メ チル] シクロへキサン、 1—ベンジル— 1一 [3— (ピラゾール—3—ィル） ベンジル] 一 3_ [2, 4—ビス (メチルチオ) 一 6一メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 N— (4, 6—ジメ チルー 1—ペンチルインドリン一 7—ィル) -2, 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1— ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル）一2, 2—ジメチ ルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、
(12) ACAT阻害剤が、 （S) —2， ， 3， ， 5 ' —トリメチル一4' ーヒドロキシ一 α —ドデシルチオ— α—フエニルァセタニリド、 （一） 一 4— {(4R, 5 R) —2— [3— (2, 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチル] 一 4， 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2ーィル }フエニルフォスフェート、 トランス一 1， 4—ビス [[1—シクロへキシル一 3— (4 —ジメチルァミノフエニル）ゥレイド]メチル]シクロへキサン、 1—ベンジル一 1— [3— (ピ ラゾールー 3—ィル） ベンジル] 一 3— [2， 4一ビス （メチルチオ） _ 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン — 7—ィル） 一2, 2—ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬 組成物、
(1 3) ACAT阻害剤が、 N— (1—才クチルー 5—力ルポキシメチル—4, 6—ジメチル インドリン一 7—ィル）一 2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である 医薬組成物、
(14) ACAT阻害剤が、 N— (1—才クチル _5_力ルポキシメチル— 4, 6—ジメチル インドリン— 7—ィル） — 2， 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、 又は、
(1 5) AC AT阻害剤が、 N— (1—ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4， 6—ジメチル インドリン一 7—ィル）一2, 2—ジメチルプロパンアミド' 1 2硫酸塩である医薬組成物を 挙げることができる。
また、 上記（1)乃至（9) より選択された ADP受容体拮抗剤及び上記 （10)乃至（1 5) より選択された A CAT阻害剤を任意に組み合わせて得られる医薬組成物も、好適であり、例え ば、
(1 6) ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル） メチル] 一 4, 5， 6， 7 - テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン、 N— [2— (メチルチオ) ェチル] -2 - [(3， 3, 3—トリフルォロプロピル） チォ] —5， 一アデニル酸 'モノアンヒドリド ·ジクロロメチ レンビスフォスフォン酸、 2— (プロピルチオ） 一 5， 一アデニル酸 'モノアンヒドリド ·ジク 口ロメチレンビス （フォスフォン酸）、 メチル （+ ) — (S) -a- (2—クロ口フエニル） - 6, 7—ジヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン一 5 (4H) 一アセテート、 2—ァセ卜キシ — 5— (α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル） —4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロチェノ [3, 2— c] ピリジン、 又はそれらの薬理上許容される塩であり、
ACAT阻害剤が、 2, 6—ビス （1—メチルェチル） フエニル— N— [[2, 4, 6—トリ ス （1ーメチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメ一ト、 （S) — 2， ， 3， ， 5， 一ト リメチル一 4 ' ーヒドロキシ— α—ドデシルチオ— α—フエ二ルァセタニリド、 (-) -4- {(4R, 5 R) —2— [3 - (2, 6ージイソプロピルフエニル) ウレイドメチル] 一 4， 5 —ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフエ一ト、 Ν— （2， 6—ジィ ソプロピルフエニル） 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トランス一 1， 4一ビス [[1—シ クロへキシル一3— ( 4ージメチルァミノフエニル) ウレイド] メチル] シクロへキサン、 1 - ベンジル _ 1一 [3— (ピラゾールー 3—ィル）ベンジル] 一 3— [2， 4—ビス （メチルチオ） — 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 N- (4, 6—ジメチル— 1一ペンチルインドリン _ 7—ィル) -2, 2—ジメチルプロパンアミド、 N- ( 1一才クチルー 5—カルボキシメチル -4, 6—ジメチルインドリン一7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド、 又はそれらの 薬理上許容される塩である医薬組成物、
(17) ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2 _クロ口フエニル） メチル] 一 4, 5, 6， 7— テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン'塩酸塩、 N— [2— （メチルチオ） ェチル] —2 ― [(3， 3, 3_トリフルォロプロピル) チォ] —5， —アデニル酸 ·モノアンヒドリド ·ジ クロロメチレンビスフォスフォン酸、 メチル （+ ) - (S) - - (2—クロ口フエニル） 一 6， 7—ジヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン _ 5 (4H) 一アセテート '硫酸塩、 2—ァセ 卜キシー 5— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル) 一 4， 5， 6， 7—テ トラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン又は 2—ァセトキシー 5— ( ーシクロプロピルカル ポニルー 2—フルォロベンジル) 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジ ン .塩酸塩であり、
A CAT阻害剤が、 (土） -N- (1， 2—ジフエニルェチル) -2- (2—才クチルォキシ フエニル） ァセタミド、 2， 6—ビス （1—メチルェチル） フエニル N— [[2, 4， 6—ト リス (1ーメチルェチル) フエニル] ァセチル] スルファメート、 (1 S, 2 S) 一 2— [N— (2, 2一ジメチルプロピル）一 N—ノ二ルカルバモイル]ァミノシク口へキサン一 1—ィル 3 一 [N- (2, 2， 5， 5—テトラメチル一 1, 3—ジォキサン一 4—力ルポニル） ァミノ] プ 口ピオネート、 (S) 一 2， ， 3， ， 5， 一トリメチル一4' ーヒドロキシー α—ドデシルチオ 一 α—フエ二ルァセタニリド、 2 - [3— (2—シクロへキシルェチル) -3- (4ージメチル ァミノフエ二ル） ウレイド] —4ーメトキシ一 6— tert—ブチルフエノール 塩酸塩、 （一） 一 4- {(4R, 5 R) -2- [3 - (2， 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチル] 一 4， 5一ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル }フエニルフォスフェート ·モノナトリウム塩、 N— [2, 4—ビス （メチルチオ） 一 6—メチル—3—ピリジル] —2,— [4- [2— (ォキサ ゾロ [4， 5— b] ピリジン— 2—ィルチオ） ェチル] ピぺラジン一 1一ィル] ァセタミド、 N - (2, 6—ジイソプロピルフエニル) 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トランス一 1, —ビス [[1—シクロへキシルー 3— (4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] メチル] シク 口へキサン、 1—ベンジル— 1— [3— （ピラゾールー 3—ィル） ベンジル] —3— [2, 4— . ビス (メチルチオ) 一 6—メチルピリジン— 3—ィル] ゥレア、 N— （4， 6—ジメチルー 1一 ペンチルインドリン— 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパン アミドの硫酸塩である医薬組成物、
(18) ADP受容体拮抗剤が、 5_ [(2—クロ口フエニル） メチル] 一 4， 5, 6， 7— テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン又はその薬理上許容される塩であり、
ACAT阻害剤が、 （S) -2' , 3' , 5， 一トリメチル一4， —ヒドロキシ一 α—ドデシ ルチオ一 α—フエニルァセタニリド、 （一） —4— {(4R, 5 R) —2— [3— (2, 6—ジィ ソプロピルフエニル）ウレイドメチル ]—4, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキゾラン一 2—ィル } フエニルフォスフェート、 卜ランス一 1, 4一ビス [[1ーシクロへキシル—3— (4—ジメチ Jレアミノフエニル） ウレイド] メチル] シクロへキサン、 1 _べンジル一1— [3— (ピラゾー ルー 3—ィル） ベンジル] —3— [2， 4—ビス (メチルチオ) 一 6—メチルピリジン一 3—ィ ル] ゥレア、 N— （1—ォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリン一 7— ィル）ー2, 2—ジメチルプロパンアミド、又はそれらの薬理上許容される塩である医薬組成物、
(19) ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) — (S)— α— (2—クロ口フエ二ル)'— 6, 7—ジヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジンー5 (4H) 一アセテート又はその薬理上許容され る塩であり、
A CAT阻害剤が、 N— （1一才クチルー 5—カルポキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル）— 2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成 物、
(20) ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) — （S) — a— (2—クロ口フエ二ル） — 6， 7—ジヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン一 5 (4H) 一アセテート ·硫酸塩であり、
A CAT阻害剤が、 N— (1—ォクチルー 5—カルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル）—2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成 物、
(21) ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシ— 5— (α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2 一フルォロベンジル) 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン又はその 薬理上許容される塩であり、
ACAT阻害剤が、 N— （1ーォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4， 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル）一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である医薬組成 物、
(22) ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2 一フルォロベンジル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン又は 2— ァセトキシ— 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4， 5, 6, 7 —テトラヒドロチェノ [3， 2— c] ピリジン'塩酸塩であり、
AC AT阻害剤が、 'Ν_ (1—才クチル一 5—力ルポキシメチル _ 4， 6—ジメチルインドリ ン— 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である医薬組成物、 又は、
(23) ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2 一フルォロベンジル) —4， 5, 6， 7—テトラヒドロチェノ [3， 2 - c] ピリジン又は 2— ァセトキシー 5— (α—シクロプロピル力ルポニル— 2—フルォロベンジル） —4, 5， 6, 7 —テトラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン'塩酸塩であり、
A CAT阻害剤が、 N— (1一才クチル— 5—力ルポキシメチル— .4, 6—ジメチルインドリ ンー 7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド · 1Z 2.硫酸塩である医薬組成物は、 より好 適である。
また、 本発明は、 好適には、
(24) 上記 （1) 乃至 （23) の医薬組成物の有効量を温血動物に投与することによる動脈 硬化症又は動脈硬ィヒ症に由来する疾患の予防又は治療方法、 又は、
(25) 温血動物が人である （24) の方法である。
[発明の実施の形態]
本発明の医薬組成物の有効成分である AD P受容体拮抗剤は、 USP 4, 051, 14KUSP 4, 127， 580、 USP 5,955, 447、 Journal of Medicinal Chemistry, 1999年,第 42巻, p.213 - 220、 USP 5, 721, 219、 USP 4, 529, 596、 USP 4， 847， 265、 USP 5,576, 328, USP 5， 288, 726若しくは WO 02/04461に記載 の方法またはそれらに準じた方法に従い、 容易に製造することができる。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である AC AT阻害剤は、 W092/09561、 USP 5,491, 172、 USP 5， 633, 287、 USP 6, 093， 719、 USP 6, 124, 309、 USP 6， 143, 755、 USP 5, 120, 738、 USP 5, 990， 173、 USP 5， 849， 732、 TO 96/26948、 EP 987254、 USP 5,475, 130, USP 5,733,931, WO 96/10559、 USP 5， 990， 150、 USP 6， 127， 403、 USP 6, 063， 806若しくは USP 6, 200, 988に記載の方法またはそれら に準じた方法に従い、 容易に製造することができる。
本発明の AD P受容体拮抗剤及び A C A T阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する 為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬ィヒ抑制及び四肢関節部での黄色腫の発症抑制作 用を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に、人）に対する動脈硬化症、或いは、虚血性心疾患、 虚血性脳疾患、末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患 （特に、 動脈硬化症） の予防薬又 は治療薬 （特に、 治療薬） として有用である。 尚、 本発明の有効成分である AD P受容体拮抗剤 及び A C AT阻害剤を組み合わせた使用は、 各々の単剤の使用に比べ、 より優れた効果を示す。 本発明の医薬組成物の有効成分である AD P受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤は、各々単独で 別々の単位投与形態に、 又は混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製することができる。 本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明の医薬 組成物の有効成分である A D P受容体拮抗剤及ぴ A C AT阻害剤を、各々それ自体で投与するこ とができ、 或いは、 適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル 剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等の製剤により経口的に、又は注射剤若しくは坐剤等の製 剤により非経口的に、 投与することができる。
これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、. 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビトールのよう な糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α 澱粉、 デキストリンのような澱 粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン 等の有機系賦形剤；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸ァ ルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素力ルシゥムのような燐酸塩；炭酸カルシ ゥムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような'硫酸塩等の無機系陚形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、 ゲイ蠟のようなワックス類； 硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩；ダリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウ ム； D Lロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸 塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結 合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビ ニルピロリドン、 マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、 崩 壊剤 （例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 力ルポ キシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのようなセ ルロース誘導体；及び、 カルポキシメチルスターチ、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 架 橋ボリピニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができ る。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ピーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、 水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム のような陰ィォン界面活性剤；塩ィ匕べンザルコニゥムのような陽ィォン界面活性剤；及び、 ポリ ォキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪 酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、 プ 口ピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ一ル、ベンジルアルコ一 ル、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、ク レゾ一ルのようなフエノ一ル類；チメ口サール；デヒド口酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げること ができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、香料等を挙げることがで きる。）、 希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の医薬組成物の有効成分である A D P受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤の投与量と投 与比率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、 体重等の種々の条件により変化し得る。 その投与量は患者の症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 各々、 1回当たり下 限 0. lmg (好適には、 0. 5mg)、 上限 lOOOmg (好適には、 500mg) を、 非経口的投与の場合には、 1回当たり下限 O. Olmg (好適には、 0. 05mg)、 上限 lOOmg (好適には、 50mg) を、 成人に対して 1日当たり 1乃至 6回、 症状に応じて、 同時に又は時間を置いて別々に投与することができる。 尚、本発明に於ける動脈硬化症の予防又は治療に用いる場合の AD P受容体拮抗剤の投与量は、 本来的な用途である血液凝固阻止剤として用いる場合の投与量よりも、少なくなり得、 また、 A C A T阻害剤との併用による優れた効果により、 投与量は更に少なくなり得る。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である AD P受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤の投与量 の比率も、 大幅に変わり得るが、 例えば、 重量比で、 1 ： 10000乃至 10000 ： 1 の範囲内であ り得、 好適には、 1 ： 1000乃至 1000 ： 1 であり、 更に好適には、 1 ： 100乃至 100 ： 1 であ る。
特に、 2—ァセトキシ— 5— ( α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル）一4 , 5 , 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2— c ] ピリジン又は 2—ァセトキシー5— （α—シク 口プロピルカルポニル _ 2—フルォロベンジル） - 4 , 5， 6， 7—テトラヒドロチェノ [ 3， 2— c ] ピリジン'塩酸塩、 及び、 Ν _ ( 1—ォクチルー 5—カルポキシメチルー 4 , 6—ジメ チルインドリン— 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩（好適には、 1 Z 2硫 酸塩） の投与量の比率は、 重量比で、 好適には、 1 ： 200乃至 200 ： 1 である。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に、実施例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ らに限定されるものではない。
(実施例 1 )
雄性ニュージーランド白ゥサギ （体重 1. 0~1. 5kg) にコレステロール食 （0. 5%コレステロ一 ル、 3¾ ピ一ナッツオイル及び 3¾ ココナッツオイル) を以下の給餌量で 1 0週間負荷し実験を 行った。 最初の 2週間は 40g、 次の 4週間は 50g、 そして最後の 4週間は 60gずつ給餌した。 コレステロール食負荷 2週後に、 ナイ口ン糸を右大腿動脈から横隔膜付近まで無菌的に挿入し、 腹部大動脈及び右大腿動脈に慢性的な内皮傷害を引き起こした。ナイ口ン糸は 8週間挿入部位に 固定されたままの状態とした。ナイロン糸挿入の手術後、血清中総コレステロール値、 中性脂肪 値、血小板凝集率及び体重の各群における平均値がほぼ均一になるように群分けを行い、 AD P 受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤を単剤又は併用で経口投与した。投与 8週後に動物を安楽死さ せた後、右大腿動脈を摘出し、 大動脈硬化病変面積率の算出を行った。右大腿動脈（腸骨動脈分 岐部から 1cm) を進展後、 デジタルカメラ （COOLPX9.90、 株式会社ニコン） を用いて撮影し、 画 像解析装置を用いて内腔表面積及び動脈硬化病変面積を測定し、大動脈内腔表面積に対する動脈 硬化病変面積率を算出した。 また、 腸骨動脈分岐部から大腿動脈側へ 1cmの部分を切り出し、 メタノール ·カルノア液中で固定後、 パラフィンブロックを作製した。薄切後、 エラスチカ -マ ッソン染色及び抗ヒト ァクチン抗体 (1A4) を用いた免疫染色を行い、画像解析装置を用いて 内膜肥厚度および平滑筋細胞占有率を算出した。
結果を表 1に示す。 尚、 表中、 化合物 Aは、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピルカル ポニル一2—フルォロベンジル） —4 , 5， 6 , 7—テトラヒドロチェノ [ 3 , 2— c ] ピリジ ンを、 また化合物 Βは、 Ν— ( 1—ォクチルー 5—カルボキシメチル— 4 , 6—ジメチルインド リン _ 7—ィル） 一 2 , 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩を示す。
[表 1 ] 投与群 病変面積率 (%) 内膜肥厚度 (¾) 平滑筋細胞占有率 (%) (投与量） コントロール群 63.6±15.4 266.6±120·5 8.5±5.3
化合物 A 47.2±14.2 275.4±153.4 5.5±1.5
(lmg/kg)
化合物 B 40.6±19.8* 60.0±34.2 25.6±14.8*
(3mg/kg) 化合物 A (lmg/kg) 24.2±16.6** 46.3±30.1** 31.2±15.9*
+化合物 B (3mg/kg)
*： Dunne ttの多重比較検定においてコントロール群に対する有意差が 5%未満
**： Dunne ttの多重比較検定においてコントロール群に対する有意差が 1¾未満
この結果より、 ADP受容体拮抗剤及び A CAT阻害剤を組み合わせた使用は、それぞれ単独 の使用より優れた動脈硬化症抑制作用 （相乗効果） を示した。 したがって、 本発明の、 ADP受 容体拮抗剤及び A CAT阻害剤を、 同時に又は時間を置いて別々に投与する為の医薬組成物は、 動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患 （特に、 動脈硬化症） の予防薬又は治療薬（特に、 治 療薬） として有用である。
(製剤例 1 ) 錠剤
2—ァセトキシー 5一 (α—シクロプロピル力ルポニル一 2—フルォロベンジル) -4, 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン （10.0mg)、 N— (1—才クチルー 5—力 ルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン— 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミド の硫酸塩 （30.0mg)、 乳糖 （408.0mg)、 トウモロコシデンプン （50.0mg) 及びステアリン酸マグ ネシゥム （2.0mg) を混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 500mgの錠剤とする。 この錠剤は、 必要に応じて、 コ一ティング （好適には、 糖衣） を施すことができる。
[産業上の利用可能性] 本発明の、 AD P受容体拮抗剤及び A C AT阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与す る為の医薬組成物は、優れた大動脈に於ける動脈硬化抑制作用及び四肢関節部での黄色腫の発症 抑制作用を有し、 毒性も弱いため、 温血動物（特に、 人） に対する動脈硬化症、 或いは、 虚血性 心疾患、虚血性脳疾患、 末梢循環不全症等の動脈硬化症に由来する疾患 （特に、 動脈硬化症） の 予防薬又は治療薬 （特に、 治療薬） として有用である。

Claims

請求の範囲
1. AD P受容体拮抗剤及び A CAT阻害剤を、同時に又は時間を置いて別々に投与する為の、 動脈硬化症又は動脈硬化症に由来する疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
2. ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル） メチル] 一 4， 5， 6， 7—テト ラヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン、 N— [2— （メチルチオ） ェチル] —2— [(3， 3， 3—トリフルォロプロピル） チォ] 一 5， 一アデニル酸 ·モノアンヒドリド*ジクロロメチレン ビスフォスフォン酸、 2_ (プロピルチオ） 一5， 一アデニル酸.モノアンヒドリド .ジクロロ メチレンビス （フォスフォン酸）、 メチル （+) — (S) - - (2—クロ口フエニル） 一 6， 7—ジヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン一 5 (4H) 一アセテート、 2—ァセトキシ一 5—
(α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4, 5, 6， 7—テトラヒドロチ エノ [3， 2-c] ピリジン、 又はそれらの薬理上許容される塩である、請求の範囲第 1項の医 薬組成物。
3. ADP受容体拮抗剤が、 5— [(2—クロ口フエニル) メチル] ー4， 5， 6, 7—テト ラヒドロチェノ [3， 2-c] ピリジン又はその薬理上許容される塩である、請求の範囲第 1項 の医薬組成物。
4. ADP受容体拮抗剤が、 N - [2— (メチルチオ) ェチル] 一 2— [(3, 3, 3—トリ フルォロプロピル) チォ] - 5 ' 一アデニル酸 'モノアンヒドリド ·ジクロロメチレンビスフォ スフオン酸又はその薬理上許容され'る塩である、 請求の範囲第 1項の医薬組成物。
5. ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) — (S) - - (2—クロ口フエニル） 一 6, 7 ージヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジン— 5 (4H) 一アセテート又はその薬理上許容される 塩である、 請求の範囲第 1.項の医薬組成物。
6. ADP受容体拮抗剤が、 メチル （+) — (S) -a- (2—クロ口フエニル） 一6， 7 —ジヒドロチェノ [3, 2-c] ピリジンー5 (4H) —アセテート '硫酸塩である、 請求の範 囲第 1項の医薬組成物。
7. ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシー 5— （ひーシクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロチエノ [3, 2-c] ピリジン又はその薬理 上許容される塩である、 請求の範囲第 1項の医薬組成物。
8. ADP受容体拮抗剤が、 2—ァセトキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一 4， 5, 6, 7—テトラヒドロチェノ [3, 2 -c] ピリジン又は 2—ァセ トキシー 5— （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4， 5， 6， 7ーテ トラヒドロチェノ [ 3 , 2- c] ピリジン'塩酸塩である、 請求の範囲第 1項の医薬組成物。
9. ACAT阻害剤が、 2, 6—ビス （1ーメチルェチル） フエニル N— [[2, 4, 6— トリス （1ーメチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート、 （S) — 2 ' , 3 ' , 5 ' 一トリメチルー 4' ーヒドロキシーひードデシルチオ一 α—フエニルァセタニリド、 （一） 一4 一 {(4 R, 5 R) — 2— [3— (2， 6―ジィソプロピルフエニル) ゥレイドメチル] 一 4,
5—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフェート、 Ν— (2, 6—ジ イソプロピルフエニル) 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 卜ランス一 1, 4一ビス [[1 - シクロへキシル一 3— （4一ジメチ ^レァミノフエニル） ウレイド] メチレ] シクロへキサン、 1 —ベンジルー 1— [3— （ピラゾール— 3—ィル） ベンジル] —3— [2, 4一ビス （メチルチ ォ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィ Jレ] ゥレア、 N— (4, 6—ジメチルー 1一ペンチルインド リン— 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミド、 N— （1—ォクチル— 5—力ルポキシメ チルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） 一 2, 2—ジメチルプロパンアミド、 又はそれ らの薬理上許容される塩である、 請求の範囲第 1項乃至第 8項の医薬組成物。
1 0. AC AT阻害剤が、 （土） 一N— （1， 2—ジフエニルェチル） 一 2— （2—ォクチル ォキシフエニル） ァセタミド、 2, 6 -ビス (1ーメチルェチル) フエニル N— [[2, 4,
6—トリス （1ーメチルェチル） フエニル] ァセチル] スルファメート、 （I S, 2 S) 一 2— [N- (2, 2—ジメチルプロピル） 一N—ノニルカルバモイル] アミノシクロへキサン一 1— ィル 3— [N- (2, 2， 5, 5—テトラメチルー 1, 3—ジォキサン一 4一力ルポニル） ァ ミノ] プロピオネート、 （S) — 2， ， 3 ' , 5 ' —トリメチル一4， ーヒドロキシー 一ドデ シルチオ一 α—フエ二ルァセ夕ニリド、 2— [3— (2—シクロへキシルェチル) - 3 - (4- ジメチルァミノフエニル） ウレイド] 一 4ーメトキシ一 6— tert—ブチルフエノール 塩酸塩、 (一） -4 - {(4 R, 5 R) - 2 - [3— （2, 6—ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチ ル] 一 4, 5—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一 2—ィル } フエニルフォスフェート 'モノナ トリウム塩、 N- [2, 4—ビス（メチルチオ） 一 6—メチルー 3—ピリジル]一 2— [4- [2 ― (ォキサゾロ [4， 5— b] ピリジン— 2—ィルチオ) ェチル] ピぺラジン一 1一ィル] ァセ タミド、 N— (2， 6—ジイソプロピルフエニル） 一 2—テトラデシルチオァセタミド、 トラン スー 1， 4一ビス [[1ーシクロへキシル一 3— (4—ジメチルァミノフエニル） ウレイド] メ チル] シクロへキサン、 1—ペンジルー 1一 [3— (ピラゾールー 3—ィル） ベンジル] —3— [2， 4一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 N— (4, 6—ジメ チルー 1—ペンチルインドリン— 7—ィル） 一 2， 2—ジメチルプロパンアミド又は N— (1— ォクチルー 5—カルボキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチ ルプロパンアミドの硫酸塩である、 請求の範囲第 1項乃至第 8項の医薬組成物。
11. ACAT阻害剤が、 （S) —2， ， 3， ， 5， 一トリメチルー 4， ーヒドロキシ— α— ドデシルチオ一 α—フエニルァセタニリド、 （一） 一 4— {(4R, 5R) 一 2— [3— （2， 6 —ジイソプロピルフエニル） ウレイドメチル ] —4, 5—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン— 2 一^ 0レ} フエニルフォスフェート、 トランス一 1, 4一ビス [[1ーシクロへキシルー 3— (4 —ジメチルァミノフエニル）ゥレイド]メチル]シクロへキサン、 1一べンジルー 1— [3—（ピ ラゾールー 3—ィル） ベンジル] 一 3— [2, 4一ビス （メチルチオ） 一 6—メチルピリジン一 3—ィル] ゥレア、 Ν— (1—才クチルー 5—力ルポキシメチルー 4, 6—ジメチルインドリン ー7—ィル） —2， 2—ジメチルプロパンアミド、 又はそれらの薬理上許容される塩である、 請 求の範囲第 1項乃至第 8項の医薬組成物。 '
12. AC AT阻害剤が、 N— （1ーォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4， 6一ジメチルイ ンドリン一 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩である、 請求の範囲第 1項乃至第 8項の医薬組成物。
13. ACAT阻害剤が、 N— (1—ォクチルー 5—力ルポキシメチルー 4， 6—ジメチルイ ンドリン— 7—ィル） —2, 2—ジメチルプロパンアミドの硫酸塩である、請求の範囲第 1項乃 至第 8項の医薬組成物。
14. 請求の範囲第 1項乃至第 13項の医薬組成物の有効量を温血動物に投与することによる 動脈硬ィ匕症又は動脈硬化症に由来する疾患の予防又は治療方法。
15. 温血動物が人である請求の範囲第 14項の方法。
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