CZ200318A3 - Adiční soli derivátů hydropyridinu s kyselinami, příprava a použití - Google Patents
Adiční soli derivátů hydropyridinu s kyselinami, příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200318A3 CZ200318A3 CZ200318A CZ200318A CZ200318A3 CZ 200318 A3 CZ200318 A3 CZ 200318A3 CZ 200318 A CZ200318 A CZ 200318A CZ 200318 A CZ200318 A CZ 200318A CZ 200318 A3 CZ200318 A3 CZ 200318A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorobenzyl
- acetoxy
- pyridine
- cyclopropylcarbonyl
- tetrahydrothieno
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- -1 trifluoroacetic Chemical class 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(=O)C1CC1 DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=O)C1CC1)N1CC2=CC(=O)SC2CC1 MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYDKYKQCVPTFG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1N=CC=C2SCCC21 OJYDKYKQCVPTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N hydron;4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine;chloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1C=CS2 QMXCTKPNQFJZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ICUHFTWXYNJXLX-UHFFFAOYSA-N magnesium;silicic acid Chemical class [Mg].[Mg].O[Si](O)(O)O ICUHFTWXYNJXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká kyselých adičních solí 2-acetoxy-5-(a-cyklopropyl~karbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (výhodně hydrochloridu nebo maleinátu), které vykazují výjimečnou perorální absorpci, metabolickou přeměnu na aktivní látku a účinnou inhibici shlukování krevních destiček a jsou užitečnými terapeutiky či profylaktiky při onemocněních indukovaných tvorbou trombů nebo embolií.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP-542411 (Japonská patentová přihláška č. Hei 6 411 239) je popsáno, že
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridm a jeho deriváty, jako antagonisty receptorů adenosin difosfátu (ADP) vykazují výjimečně inhibují shlukování krevních destiček a jsou použitelné jako antitrombotika nebo antiembolika.
Podstata vynálezu
Mnoho let byly studovány farmakologické účinky různých derivátů hydropyridinu a hledán výjimečný inhibitor shlukování krevních destiček. Bylo zjištěno, že adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami, výhodně hydrochlorid nebo maleinát, vykazují výbornou perorální absorpci, jsou metabolizovány na aktivní látku, účinně inhibují shlukování krevních destiček, mají nízkou toxicitu, jsou stabilní při skladování a zpracování a jsou tedy výbornými léčivy (výhodně terapeutiky a profylaktiky (výhodně terapeutiky)) při onemocněních indukovaných tvorbou trombů nebo embolií (výhodně trombóza či embolie).
| • · | • · · · | • 4 · 4 4 4 | |
| • | 4 4 · | 4 · · | |
| • | • · 4 • · · · · · | • · 4 4 4 4 4 4 |
Předkládaný vynález poskytuje adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami, výhodně hydrochlorid nebo maleinát, které účinně inhibují shlukování krevní destičky; způsoby jejich přípravy; a léčívaje obsahující, využitelná při léčbě a profylaxi (výhodně léčbě) onemocnění indukovaných tvorbou trombů nebo embolií a výhodně využitelná při léčbě a profylaxi (výhodně léčbě) trombózy či embolie.
Předkládaný vynález se týká adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami, výhodně hydrochloridu nebo maleinátu, a léčiv obsahujících adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)~4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami jako účinnou složku.
Vhodnou kyselou složkou adiční soli 2-acetoxy-5-(oc-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu je např. anorganická kyselina jako kyselina sírová, chlorovodíková, dusičná, fosforečná; nebo organické kyseliny jako trifluoroctová, maleinová, methansulfonová, p-toluensulfonová, a výhodně chlorovodíková nebo maleinová.
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid předkládaného vynálezu je látka strukturního vzorce
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin maleinát je látka strukturního vzorce
.COOH í
ΌΟΟΗ
Adiční sůl 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou obsahuje asymetrický uhlík a proto se každá sloučenina vyskytuje ve dvou diastereomemích formách o R nebo S konfiguraci. Předkládaný vynález zahrnuje oba jednotlivé izomery i jejich směsi. Opticky aktivní izomer adiční soli 2acetoxy-5 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7 -tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou předkládaného vynálezu lze připravit z opticky aktivního výchozího materiálu, nebo jej lze izolovat z racemické směsi synteticky připravené adiční soli 2-acetoxy-5-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou obvyklým separačním postupem pro opticky čisté látky.
V některých případech, při krystalizaci adiční soli 2-acetoxy-5-(ct-cyklopropylkarbonyl2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou, kdy dohází ke styku krystalizačního roztoku s atmosférickou vlhkost, může vzniknout hydrát. Předkládaný vynález zahrnuje rovněž tento typ hydrátů.
Adiční soli 2-acetoxy-5 -(a,-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinami se připravují v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla přidáním 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu, připraveného podle postupu popsaného v EP-542411 (Japonská patentová přihláška Hei 6-41139) ke kyselině (výhodně chlorovodíková, plynný chlorovodík, maleínová; výhodněji koncentrovaná kyselina chlorovodíková nebo maleínová; nej výhodněji koncentrovaná kyselina chlorovodíková); v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla ( výhodně ih v přítomnosti inertního rozpouštědla) přikapáním nebo přidáním kyseliny (výhodně kyseliny chlorovodíkové, plynného chlorovodíku nebo kyseliny maleinové; výhodněji koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo maleinové; nej výhodněji koncentrované kyseliny chlorovodíkové) najednou nebo po částech 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu. Tento postup, pokud je to žádoucí, zahrnuje přidání krystalizačních oček do reakční směsi.
Volba inertního rozpouštědla, jak je uvedeno výše, není omezena, s podmínkou že nemá žádný negativní účinek na reakcí a že rozpouští výchozí reakční složky alespoň do určité míry. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou: alifatické uhlovodíky jako hexan, cyklohexan, heptan, ligroin neb petroléter; aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; ketony jako aceton, methylethylketon nebo diethylketon; estery jako ethylácetát, propylacetát nebo butylacetát; karboxylové kyseliny jako kyselina octová nebo propionová; nitrily jako acetonitril nebo propionitril. Hydrochloridy se výhodně připravují v rozpouštědlech jako jsou ethery, ketony, estery, karboxylové kyseliny nebo nítrily, výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methyl ethylketon, ethylácetát, kyselina octová nebo acetonitril; ještě výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, kyselina octová nebo aceton. Nejvýhodnější rozpouštědlo je aceton. Maleináty se výhodně připravují v rozpouštědlech jako jsou ethery, ketony, estery nebo nitrily, výhodněji tetrahydrofuran, dioxan, aceton, methylethylketon, ethylácetát nebo acetonitril; ještě výhodněji tetrahydrofuran, dioxan nebo aceton. Nejvýhodnější rozpouštědlo je aceton.
Reakční teplota se řídí použitým rozpouštědlem apod., obvykle se pohybuje v rozmezí -20 až 100 °C, výhodně 0 až 70 °C. Pro přípravu hydrochloridu je reakční teplota výhodně 30 až 60 °C, výhodněji 40 až 55 °C.
Reakční doba se řídí typem reagencií, rozpouštědla, reakční teplotou apod., obvykle se pohybuje v rozmezí 5 min až 10 h.
Při přípravě maleinátů se výhodně reakce provádí přidáním 2-acetoxy-5-(a-rcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu k roztoku kyseliny maleinové v acetonu při 0 až 70 °C a reakce se nechá stát při výchozí teplotě 1 až 3 h.
Při přípravě hydrochloridů se výhodně reakce provádí přikapáním požadovanéh množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obvykle ekvimolámí množství vzhledem k thienopyridinověrnu derivátu) k roztoku 2-acetoxy-5-(oc-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v acetonu při 0 až 70 °C (výhodně 35 až 60 °C) a reakce se nechá stát při výchozí teplotě 30 min až 3 h.
Ještě výhodněji se reakce provádí přikapáním poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové (obvykle ekvimolámí množství vzhledem k thienopyridino věrnu derivátu) k roztoku thienopyridino vého derivátu v acetonu při 35 až 60 °C (výhodně 40 až 55 °C) během 2 až 10 min, následným přidáním krystalizačních oček žádané soli, pokud je to nezbytné, a dále stáním reakční směsi po dobu 30 min až 2 h; dále se přikapá zbytek požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové během 30 min až 2 h a reakční směs se ponechá stát při reakční teplotě po dobu 1 až 3 h.
Po reakci se vzniklá sůl 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu izoluje z reakční směsi obvyklými postupy. Například lze vzniklé krystaly odfiltrovat nebo rozpouštědlo odpařit. Produkt lze, pokud je to nutné, přečistit opakovanou krystalizaci, srážením nebo chromatografií.
Předkládané - adiční soli -2-acetoxy-5-(a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu vykazují vynikají perorální vstřebávání, metabolickou přeměnu na účinnou látku, inhibici shlukování krevních destiček, nízkou toxicitou, vynikající stabilitu při skladování a manipulaci; proto jsou tyto látky použitelné pro profylaxi nebo terapii (výhodně terapii) onemocnění souvisejících s tvorbou trombů či embolie; výhodněji při profylaxi nebo léčbě (výhodněji léčbě) trombózy nebo embolie. Výše popsaná léčiva jsou určena pro teplokrevné živočichy, výhodněji pro člověka.
Předkládané adiční soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu používané jako profylaktika či terapeutika výše zmiňovaných onemocnění se podávají samostatně nebo ve směsi s farmaceuticky přijatelnými excipienty, ředidly, v různých dávkových formách jako jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy apod.
pro perorální podávání; ve formě injekcí, čípků apod. pro parenterální podávání.
• · ·· Φ· ·· ····
Každý zvýše uvedených přípravků lze připravit známými postupy oblasti techniky s použitím aditiv, jako jsou excipienty, lubrikanty, pojivá, disintegranty, emulgátory, stabilizátory, korekční přísady a ředidla.
Mezi příklady excipientů patří organické excipienty, např. cukerné deriváty jako laktóza, sacharóza, glukóza, manit nebo sorbit; škroby jako obilný škrob, bramborový škrob, a-škrob nebo dextrin; celulózy, jako je např. krystalická celulóza; akácie; dextran; pullulan; anorganické excipienty jako např. křemíkaté deriváty jako je lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický hlinitokřemičitan, křemičitan vápenatý, metasilikát hořečnato-hlinitý; fosforečnany jako hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany jako uhličitan vápenatý;, sírany jako síran vápenatý apod.
Mezi příklady lubrikantů patří kyselina stearová, soli kyseliny stearové jako např. vápenatá nebo hořečnatá; talek, vosky jako včelí vosk nebo spermacet; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany jako síran sodný; glykol; kyselina fumarová; benzoan sodný; DL-leucin; soli laurylsulfátu jako např. sodná nebo hořečnatá; deriváty kyseliny křemičité jako např. anhydrid nebo hydrát; a škroby uvedené výše.
Mezi příklady pojiv patří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, macrogol (obchodní název) nebo excipienty podrobně uvedené výše.
Mezi příklady disintegrantů patří deriváty celulž.y jako nízko-substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, nebo vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy; chemicky modifikovaný škrob nebo deriváty celulózy jako karboxymethylškrob nebo jeho sodná sůl; zesíťovaný polyvinylpyrrolidon a škrobové deriváty popsané výše.
Mezi příklady emulgátorů patří koloidní hlinky jako bentonit nebo veegum; hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý nebo hlinitý; aniontové povrchově aktivní látky jako je laurylsulfát sodný nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako je benzalkonium chlorid; neiontové povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen alkylether, polyoxyethylen sorbitové estery mastných kyselin nebo estery mastných kyselin a sacharózy.
Mezi příklady stabilizátorů patří estery para-hydroxybenzoové kyseliny jako je methylparaben; deriváty alkoholů jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenethylalkohol; benzalkonium chlorid; deriváty fenolu jako je fenol nebo kresol; thimerosal, dehydrooctová kyselina nebo kyselina sorbová. 1
Mezi příklady korekčních přísad patří sladidla, příchutě, aromatické látky a další obvykle užívané přísady.
Specifická dávka předkládané sloučeniny se řídí vážností příznaků onemocnění, věkem pacienta apod. Pro perorální podávání se množství účinné látky pohybuje v rozmezí 0,1 až 1000 mg, výhodně 1 až 500 mg. Dávkové množství předkládané sloučeniny pro intravenózní injekci se pohybuje v rozmezí 0,001 až 500 mg, výhodně 0,1 až 250 mg.
Dávkovou jednotku lze dospělému pacientovi podávat 1 až 7 x denně po dobu 1 až 7 dnů v závislosti na vážnosti příznaků onemocnění.
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, které však slouží jen jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- cjpyridin hydrochlorid (krystal A)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (10 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (150 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (2,71 g) za stálého míchání a při laboratorní teplotě (25 °C). K roztoku bylo přidáno malé množství krystalků požadovaného produktu (krystaly A, připravené jiným postupem) jako krystalizačních center a směs byla míchána 90 min při stejné teplotě. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím acetonu a sušeny 4h při 50 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 8,1 g; 74% hmotn. krystalů A titulní sloučeniny.
t.t.: 133-136 °C *H NMR (CDC13; δ ppm): 0,92-0,99 (ÍH, m), 1,05-1,16 (2H, m), 1,23-1,34 (ÍH, m), 1,84-1,95 (ÍH, m), 2,26 (3H, s), 3,07-3,23 (2H, m), 3,57-4,39 (4H, m), 6,04 (ÍH, s), 6,45 (ÍH, brs), 7,37-7,57 (3H, m), 7,66-7,75 (ÍH, m);
MS (Cl, m/z): 374 (M++ 1);
IČ (KBr, vmax cm'1: 1762,1720.
Příklad 2
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2~c]pyridin maleinát
K roztoku kyseliny maleinové (4,43 g) v acetonu (60 ml) byl přidán 2-acetoxy-5-(a•~cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin (15 g), připravený dle referenčního příkladu 1, reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě (25 °C) 2 h. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty malým množstvím acetonu a sušeny 4 h při 50 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 17,1 g; 92 % hmotn. titulní sloučeniny.
t.t.: 171-172 °C *H NMR (CD3 OD; δ ppm): 0,89-0,97 (1H, m), 1,02-1,09 (2H, m), 1,14-1,23 (1H, m),
1,94-2,03 (1H, m), 2,25 (3H, s), 3,00-3,09 (2H, m), 3,33-3,50 (2H, m), 3,88 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,05 (1H, d, J=14,9 Hz), 5,70 (1H, s), 6,25 (2H, s), 6,40 (1H, s), 7,30-7,42 (2H, m), 7,45-7,52 (lH,m), 7,56-7,66 (lH,m);
MS (Cl, m/z): 374 (M++1);
IČ (KBr, vmax cm'1: 1782, 1713.
Příklad 3
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- cjpyridin hydrochlorid (krystal Β1)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno'[3,2-c]pyridinu (10 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (100 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (2,71 g) za stálého míchání během 1 min a při teplotě 40 °C. Pak byla reakční směs míchána při 40 oC ještě 60 min (krystaly se začaly objevovat deset minut po okyselení reakční směsi). Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (20 ml) a sušeny 2 h při 60 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 9,72 g; 89 % hmotn. krystalů Bl, vykazujících lepší stabilitu při skladování než krystaly A.
Příklad 4
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin hydrochlorid (krystal B2)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (50 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (750 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (6,78 g) za stálého míchání během 5 min a při teplotě 40 °C. Krystaly B2 (0,1 g) připravené v příkladu 3 byly přidány do směsi jako krystalizační centra a směs byla míchána za téže teploty 60 min. K výsledné směsi byla dále přidána po kapkách koncentrovaná kys. chlorovodíková (36%, 6,10 g) během 60 min a směs byla míchána za téže teploty 120 min. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (100 ml) a sušeny 3 h při 70 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 47,8 g; 92% hmotn. bílých krystalů B2, vykazujících lepší stabilitu při skladování než krystaly Bl.
Příklad 5
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2«cjpyridin maleinát
K roztoku kyseliny maleinové (932 g) v acetonu (151) ohřátému na 40 °C byl přidán 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin (3000 g), připravený dle referenčního příkladu 1. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě (25 °C) 2 h. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (41) a sušeny 8 h při 60 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 3538 g; 90 % hmotn. titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Příklad 6
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin hydrochlorid (krystal B2)
K roztoku 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu (50 g), připraveného dle referenčního příkladu 1, v acetonu (750 ml) byla po kapkách přidána 36% kyselina chlorovodíková (6,78 g) za stálého míchání během 5 min a při
teplotě 55 °C. Krystaly B1 (0,1 g) připravené v příkladu 3 byly přidány do směsi jako krystalizační centra a směs byla míchána za téže teploty 60 min. K výsledné směsi byla dále přidána po kapkách koncentrovaná kys. chlorovodíková (36%, 6,08 g) během 60 min a směs byla míchána za téže teploty 120 min. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem (100 ml) a sušeny 3 h při 70 °C za sníženého tlaku s výtěžkem 46,2 g; 89 % hmotn. krystalů B2.
Referenční příklad 1
2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2- cjpyridin (a) Cyklopropyl 2-fluorbenzyl keton
K suspenzi práškového hořčíku (7,2 g) v bezvodém diethyletheru (60 ml) byl přidán roztok 2-fluorbenzylbromidu (30 ml) v diethyletheru (30 ml), pak byla směs míchána při laboratorní teplotě 1 h. Reakční směs byla přidána po kapkách k roztoku cyklopropylkyanidu (18,2 ml) v diethyletheru (120 ml) během 100 min. Po dalším míchání 30 min. při laboratorní teplotě byla směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po skončení reakce byla reakční směs roztřepána mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu amonného. Organická fáze byla postupně promyta vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl purifikován chromatografií na sloupci silikagelu toluenem s výtěžkem 23 g žádaného produktu (obsahujícího rozpouštědlo) jako žluté kapaliny.
(b) 5-(a-Cyklopropylkarbonyl- 2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2- cjpyridin
K roztoku cyklopropyl 2-fluorbenzyl ketonu (8,7 g), připraveného dle referenčního příkladu 1 (a) v tetrachlormethanu (80 ml) byl přidán N-bromsukcinimid (9,6 g) a benzoyl peroxid (0,5 g), směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 6 h. po skončení reakce byl ke směsi přidán toluen a vzniklá sraženina odfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu s toluenem jako elučním činidlem a získán acykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl bromid (8,5 g) jako žlutý olej.
·· ···· • · · · · · · · ··· · · · · · • · · · ····
K roztoku a-cyklopropylkarbonyl-2- fluorbenzyl bromidu (6 g), připraveného dle výše uvedeného popisu, v dimethylformamidu (20 ml) byl přidán 2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid (4,8 g), připravený dle postupu uvedeného vEP 192535 (Japonská patentová přihláška No. Sho 61-246186), a hydrogenuhličitan draselný (7,0 g). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h a reakční směs roztřepána mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, Vysušena síranem hořečnatým a odpařena za sníženého tlaku. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu eluční směsí toluen-ethylacetát = 3/1 byl produkt vykrystalován z diisopropyletheru s výtěžkem (2,6 g, 35 % hmotn.) ve formě nahnědlých krystalů.
(c) 2-Acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2 cjpyridin
K roztoku 5-(α-cyklopropy lkarbonyl- 2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridinu (2,6 g) připraveného dle referenčního příkladu 1 (b) ve smě/si dimethylformamidu (10 ml) a acetanhydridu (5 ml), ochlazeného v ledové lázni, byl přidán hydrid sodný (60 % disperze v minerálnímolej i (0,3 5 g) a směs byla míchána za stálého chlazení 30 min. a další 3 h při laboratorní teplotě. Po skončené reakci byla směs extrahována ethylacetátem a extrakt promyt vodným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a zahuštěn za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn na sloupci silikagelu eluční směsí toluen-ethylacetát = 3/1, produkt vykrystalován z diisopropyletheru s výtěžkem 1,88 g (65 % hmotn.) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů.
Příklad testu 1
Plazmatická koncentrace metabolitu u psů
Plazmatická koncentrace metabolitu byla stanovena na samcích psa beagle (o hmotnosti asi 10 kg, fa Kasho Co., Ltd. a (Nippon Nosan Kogyo K.K.), po perorálním podání testované sloučeniny. Jako referenční vzorek byla použita kyselina (2Z)-[1-[-a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl]-4-methylthio-3-piperidinyliden]octová (dále označovaná jako „S-methyl forma“).
S-methyl forma je hlavní metabolit 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,712
tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v plazmě člověka, psa nebo krysy. Jak bylo popsáno, S- methyl forma je měřítkem množství účinného metabolitu 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu, protože vzniká při dalším následném metabolizmu účinného metabolitu [Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1 (1999)].
Třicet minut po nakrmení psů krmivém byla každá testovaná sloučenina podána psům ve formě želatinové kapsle. Vzorek krve (3 ml) byl psům odebrán heparinovou injekční jehlou z brachiální žíly na noze, v časových intervalech 15, 30, 45, 60, 90 a 120 min po podání testované látky. Okamžitě po odebrání byl vzorek krve centrifugován k oddělení plazmy. Vzorky plazmy byly uchovány při teplotě -30 °C až do analýzy. K 0,5 ml rozmražené plazmy byl přidán hydroxyacetofenon (0,25 ml) (1 pg/ml jako vnitřní standard), 10 mol.l·1 fosforečnan draselný (pH=4,5) a methanol (0,5 ml). Směs byla míchána při 20 + 3 °C.
Po přidání směsi isopropanol/chloroform (1/9, 8 ml) byla směs míchána a S-methyl forma a vnitřní standard extrahovány do organické fáze. Fáze byly separovány nízkootáčkovou centrifugou (1500 x g, 15 min). Z organické fáze byl odebrán alikvot, vysušen dusíkem a rozpuštěn v 0,25 ml HPLC mobilní fáze. Odděleně bylo rozpuštěno známé množství Smethylformy ke kontrolní psí plazmě a provedena stejná extrakce. Byla sestrojena kalibrační křivka vynesením poměru plochy píku S-methyl formy na ose Y a koncentrace přidané Smethyl formy na ose X. Koncentrace S-methyl formy ve vzorku byla vypočtena z kalibrační
Podmínky HPLC:
Kolona: YMC A302 (4,6 x 150 mm)
Mobilní fáze: acetonitril/isopropanol/voda/trifluoroctová kyselina (10/12/78/0,01) Průtok: 1,0 ml/min
Detekce UV 220 nm
Nástřik: 30 μΐ
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. V této tabulce je plocha pod plazmatickou koncentrací - časová křivka, měřítko množství produkovaného in vivo, a maximum plazmatické koncentrace, což jsou farmakokinetické parametry, označované jako AUC a Cmax. V této tabulce výraz „hydrochlorid“ znamená 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid připravený v příkladu 1, zatímco „volná ·· ·*··
forma“ znamená 2-acetoxy-5-a- cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7• tetrahydrothieno- [3,2-c]pyridin.
Tabulka 1
Farmakokinetické parametry (střed + standardní odchylka) S-methyl formy v plazmě psů po perorálním podání
| Testovaná sloučenina | n | AUC (pg.min/ml) | Cmax (pg/ml |
| Hydrochlorid | 4 | 74,1 + 25,8 | 1,09 + 0,26 |
| Volná forma | 3 | 36,4 + 8,2 | 0,615 ±0,141 |
| Výsledky naznačují, | že hodnoty AUC | i Cmax jsou pro | formu 2-acetoxy-5-a- |
cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochloridu vyšší.
Příklad testu 2
Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček (krmení)
Tento test byl proveden na samcích psa beagle (o hmotnosti asi 10 kg, fa Kasho Co., Ltd______ a Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna skupina sestávala z pěti nebo šesti psů. Shlukování krevních destiček bylo měřeno na automatickém agregometru („PAM-6C“, obchodní název; Mebanix Corporation) postupem dle Boma, et al. (J.Physiol., 168, 178 (1963)), mírně modifikovaným.
Každé 2,5 a 4,5 hodiny po krmení byl psům odebrán vzorek krve zcefalické žíly (5,4 ml), s použitím natrium citrátu jako antikoagulantu (0,6 ml, 3,8% (hmotn./obj.). Krev s citrátem byla centrifugována (240 g, 20 min) k oddělení plasmy obohacené o krevní destičky (označené jako PRP) a plazmy ochuzené o krevní destičky (PPP). V PRP byl na automatickém hematologickém analyzátoru stanoven počet krevních destiček („K-1000“, obchodní název; Sysmex Corporation), a bylo přidáno PPP ke konečné koncentraci 3 χ 108 /ml. PRP (240 μϊ) bylo dáno do kyvety a uloženo do automatického agregometru. Po předehřátí (na 37 °C) 1 min, bylo přidáno 10 μϊ ADP (konečná koncentrace: 20 μιηοΙ.Γ1) k vyvolání shlukování krevních destiček. Shlukování bylo měřeno 10 min a maximum bylo použito jako hodnota před podáním testované sloučeniny.
·· ···· • ·· «· ·· • · · · · · · « · · · ο β · β β»·· • · · · · · · · φ « • · ··· ···· ······« ·· ···· ·· »· _ .
Další den, 30 min po krmení byly psům podány testované sloučeniny perorálně, ve formě želatinových kapslí. 2 a 4 hodiny po podání byly odebrány krevní vzorky. Byla stanovena maximální hladina shlukování v PRP. Inhibice (%) shlukování testovanými sloučeninami byla vypočtena porovnáním s hodnotou naměřenou před podáním sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a 3.
V těchto tabulkách výraz „hydrochlorid“ znamená 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid připravený v příkladu 1, zatímco „volná forma“ znamená 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin a „maleinát“ znamená 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2• fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát připravený v příkladu 2.
Tabulka 2
Inhibice shlukování krevních destiček (střed + standardní odchylka) po perorálním podávání u psů.
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | n | Inhibice (%) shlukování |
| 2h 4h | |||
| Hydrochlorid | 0,3 | 5 | . 49,0 ± 18,7 48,5 ± 18,3 |
| Volná forma-----------------’— | -5 - | 25,8 ± 10,9-------------28,6 ± 14,2--------- |
Tabulka 3
Inhibice shlukování krevních destiček (střed + standardní odchylka) po perorálním podávání u psů.
| Testovaná sloučenina | Dávka (mg/kg) | n | Inhibice (%) shlukování | |
| 2h | 4h | |||
| Maleinát | 0,3 | 5 | 50,9 ±14,5 | 58,6 ± 15,7 |
| Volná forma | 0,3 | 5 | 21,7 + 9,8 | 23,8 ± 12,6 |
·< ·*·e • ♦· ·· ·« ···· · 91 · · v · · • · · · »··· • · · · · ···« · ·· ··· ···· ··«···· ·· ···· ·« ··
Příklad testu 3
Inhibiční účinek na shlukování krevních destiček (hladovění)
Tento test byl proveden na samcích psa beagle (o hmotnosti asi 10 kg, fa Kasho Co., Ltd. a Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna skupina sestávala ze tří psů. Shlukování krevních destiček bylo měřeno na automatickém agregometru („PAM-6C“, obchodní název; Mebanix Corporation) postupem dle Boma, et al. (J.Physiol., 168,178 (1963)), mírně modifikovaným.
Po celonočním hladovění byl psům odebrán vzorek krve z cefalické žíly (5,4 ml), s použitím natrium citrátu jako antikoagulantu (0,6 ml, 3,8% (hmotn./obj.). Krev s citrátem byla centrifugo vána (240 g, 20 min) k oddělení plasmy obohacené o krevní destičky (označené jako PRP) a plazmy ochuzené o krevní destičky (PPP). V PRP byl na automatickém hematologickém analyzátoru stanoven počet krevních destiček („K-1000“, obchodní název; Sysmex Corporation), o
a bylo přidáno PPP ke konečné koncentraci 3 x 10 /ml. PRP (240 μΐ) bylo dáno do kyvety a uloženo do automatického agregometru. Po předehřátí (na 37 °C) 1 min, bylo přidáno 10 μΐ ADP (konečná koncentrace: 20 μιηοΙ.Γ1) k vyvolání shlukování krevních destiček. Shlukování bylo měřeno 10 min a maximum bylo použito jako hodnota před podáním testované sloučeniny.
Další den byly psům podány testované sloučeniny perorálně, ve formě želatinových kapslí. 2 a 4 hodiny po podání byly odebrány krevní vzorky. Byla stanovena maximální hladina shlukování v PRP. Inhibice (%) shlukování testovanými sloučeninami byla vypočtena porovnáním s hodnotou naměřenou před podáním sloučenin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
V této tabulce výraz „maleinát“ znamená 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát připravený v příkladu 2, zatímco „volná forma“ znamená 2-acetoxy-5-a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno-[3,2-c]pyridin.
Tabulka 4
Inhibice shlukování krevních destiček (střed + standardní odchylka) po perorálním podávání u psů.
Testovaná sloučenina Dávka n Inhibice (%) shlukování (mg/kg)
2h
4h ·* ·· ·« »e·» to · · to «· to • « a · · · to * · · · · · to • · · · · · « toto ···· <·· ··
Maleinát
1,0
63,4 + 22,9
88,5 + 5,7
Volná forma
1,0
27,9 ± 24,8
28,7 + 24,4
Výsledky testu 2 a 3 naznačují, že inhibiční účinek 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochloridu a maleinátu na ADP indukované shlukování krevních destiček je silnější než účinek volné formy 2-acetoxy-5-acyklopropylkarbonyl-2-fIuorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu a 2-acetoxy-5-acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin hydrochlorid a maleinát oba vykazují lepší farmakologické účinky než 2-acetoxy-5-oc-cyklopropylkarbonyl-2--fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin.
Příklad přípravy lékové formy 1
Tvrdá kapsle '
2-acetoxy-5-oc-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid v práškové formě (50 mg), laktóza (128,7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) se smísí, prosejí sítem (60 mesh) a rozplní do tvrdých želatinových kapslí (č. 3, 250 mg).
Příklad přípravy lékové formy 2
Tableta
2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid v práškové formě (50 mg), laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magnézium stearát (1 mg) se smísí a komprimují na tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 200 mg, které lze, pokud je to žádoucí, potahovat.
Příklad přípravy lékové formy 3 Tvrdá kapsle
2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2- fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2cjpyridin maleinát v práškové formě (50 mg), laktóza (128,7 mg), celulóza (70 mg) a magnézium stearát (1,3 mg) se smísí, prosejí sítem (60 mesh) a rozplní do tvrdých želatinových kapslí (č. 3, 250 mg).
Příklad přípravy lékové formy 4
Tableta
2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin maleinát v práškové formě (50 mg), laktóza (124 mg), celulóza (25 mg) a magnézium stearát (1 mg) se smísí a komprimují na tabletovacím stroji na tablety o hmotnosti 200 mg, které lze, pokud je to žádoucí, potahovat.
4' fc..
KS'.
Průmyslová využitelnost
2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochlorid a maleinát jsou farmaceuticky využitelné účinné látky inhibující shlukování krevních destiček.
·· · · · · ·· ····
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Adiční sůl 2-acetoxy-5-cc-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7.-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu s kyselinou.
- 2. Adiční sůl 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu, vyznačuj ící se tím, že sůl je hydrochlorid nebo maleinát.
- 3. 2-Acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2- c]pyridin hydrochlorid.
- 4. 2-Acetoxy-5 -a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2•cjpyridin maleinát.
- 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sůl podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
- 6. Léčivo podle nároku 5, vy značuj í cí se t ím , že je určeno pro prevenci nebo léčbu onemocnění související s tvorbou trombů nebo embolií u teplokrevných živočichů.
- 7. Léčivo podle nároku 5, vyznačuj ící se tím, že je určeno pro léčbu nebo------prevenci trombózy a embolie u člověka.----------- - - ------------- · ...........—
- 8. Léčivo podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že je určeno pro léčbu trombózy a embolie u člověka.
- 9. Způsob léčby nebo prevence onemocnění souvisejícího s tvorbou trombů nebo embolií u teplokrevných živočichů, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
- 10. Způsob prevence nebo léčby trombózy nebo embolie u člověka, vyznačující se t í m, že zahrnuje podání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
- 11. Způsob léčby trombózy nebo embolie u člověka, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství soli podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4.
- 12. Způsob přípravy adiční soli 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7~ tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinu s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2/Lí.......- 20- cjpyridinu do roztoku kyseliny v inertním rozpouštědle a pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček.
- 13. Způsob přípravy adiční soli s kyselinou podle nároku 12, vyznačující se tím, že inertní rozpouštědlo je aceton a kyselina je kyselina maleinová.
- 14. Způsob přípravy adiční soli 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu skyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje přikapání kyseliny, jedno nebo opakované, do roztoku 2-acetoxy-5-a'CykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v inertním rozpouštědle a pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček.
- 15. Způsob přípravy adiční soli s kyselinou podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se tím, že inertní rozpouštědlo je aceton a kyselina je koncentrovaná kyselina chlorovodíková.
- 16. Způsob přípravy 2-acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7- tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin hydrochloridu, vyznačující se tím, že zahrnuje přikapání poloviny z požadovaného množství koncentrované kyseliny do roztoku 2- acetoxy-5-a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu v inertním rozpouštědle, pokud je to nezbytné následné přidání krystalizačních oček, přikapání dalšího množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové při stejné teplotě a následná reakce.při stejné teplotě.______________________ ____________________________ _____________________
- 17. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 16, vyznačující se tím, že zvýšená reakční teplota je v rozmezí 35 až 60 °C.
- 18. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároku 16, vyznačující se tím, že zvýšená reakční teplota je v rozmezí 40 až 55 °C.
- 19. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 16 až 18, vy zn a č uj í c í se tím, že doba přikapávání poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové je v rozmezí 2 až 10 min.
- 20. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 16 až 19, v y zn a č uj í c í se tím, že doba přikapávání poloviny požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové jev rozmezí 30 min až 2 h.
- 21. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 16až 20, vyznačující se tím, že doba přikapávání zbytku požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové je v rozmezí 15 min až 2 h.
- 22. Způsob přípravy hydrochloridu podle nároků 16 až 21,-v y z n a č uj í c í se tím, že doba přikapávání zbytku požadovaného množství koncentrované kyseliny chlorovodíkové je v rozmezí 1 až 3 h.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000205396 | 2000-07-06 | ||
| JP2000266780 | 2000-09-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200318A3 true CZ200318A3 (cs) | 2003-05-14 |
| CZ302990B6 CZ302990B6 (cs) | 2012-02-08 |
Family
ID=26595526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030018A CZ302990B6 (cs) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693115B2 (cs) |
| EP (2) | EP1298132B1 (cs) |
| KR (6) | KR20080021152A (cs) |
| CN (1) | CN1214031C (cs) |
| AT (2) | ATE398624T1 (cs) |
| AU (2) | AU6791601A (cs) |
| BR (1) | BR0112168A (cs) |
| CA (2) | CA2703697C (cs) |
| CY (3) | CY1107554T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302990B6 (cs) |
| DE (2) | DE60134508D1 (cs) |
| DK (2) | DK1298132T3 (cs) |
| ES (2) | ES2276801T3 (cs) |
| HU (2) | HU227746B1 (cs) |
| IL (2) | IL153546A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03000031A (cs) |
| NO (1) | NO328651B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ523416A (cs) |
| PL (1) | PL208386B1 (cs) |
| PT (2) | PT1298132E (cs) |
| RU (1) | RU2238275C1 (cs) |
| TW (1) | TWI290927B (cs) |
| WO (1) | WO2002004461A1 (cs) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL206138B1 (pl) | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| CN1681533A (zh) * | 2002-07-18 | 2005-10-12 | 三共株式会社 | 用于治疗动脉硬化的药用组合物 |
| WO2004098713A2 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Eli Lilly And Company | Treating cardiovascular diseases with a compound of formula (i) (cs 747 - prasugrel; rn 150322-43-4) |
| US20060099261A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US20060099262A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US8586085B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-19 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion |
| CN1318428C (zh) * | 2005-02-23 | 2007-05-30 | 天津药物研究院 | 噻吩并吡啶取代的乙酰肼衍生物 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| EP1893205A4 (en) * | 2005-06-17 | 2010-06-30 | Lilly Co Eli | DOSAGE FOR PRASUGREL |
| WO2007024472A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES |
| US8056072B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-11-08 | Microsoft Corporation | Rebootless display driver upgrades |
| HUE040311T2 (hu) | 2006-04-04 | 2019-02-28 | Kg Acquisition Llc | Vérlemezke aggregációt gátló szert és sav inhibitort tartalmazó orális dózisformák |
| TWI392681B (zh) * | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| PL2032521T3 (pl) * | 2006-06-27 | 2010-05-31 | Sandoz Ag | Nowy sposób wytwarzania soli |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| TWI482641B (zh) * | 2006-12-07 | 2015-05-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 含有低取代度羥丙基纖維素之醫藥組成物 |
| CA2672134C (en) * | 2006-12-07 | 2015-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Solid medicinal preparation containing mannitol or lactose |
| EP2100606A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | PREPARATION WITH FILM COVER AND IMPROVED STABILITY |
| CA2672157C (en) * | 2006-12-07 | 2016-07-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
| US20100280064A1 (en) * | 2006-12-07 | 2010-11-04 | Tomoyuki Watanabe | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| CN101675058A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-03-17 | 第一三共株式会社 | 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法 |
| US8343995B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-01-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
| CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
| HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| CN101177430A (zh) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物及其盐的制备方法 |
| US20110003847A1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| ES2353853T3 (es) * | 2008-04-25 | 2011-03-07 | Sandoz Ag | SAL HIDROGENOSULFATO DE 2-ACETOXI-5-("ALFA"-CICLOPROPILCARBONIL-2-FLUORBENCIL)-4,5,6,7-TETRAHIDROTIENO[3,2-c]PIRIDINA Y SU PREPARACIÓN. |
| US20090281136A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Sandeep Mhetre | Prasugrel pharmaceutical formulations |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US20120141468A1 (en) * | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| KR20110045034A (ko) * | 2008-08-02 | 2011-05-03 | 루난 파마슈티컬 그룹 코퍼레이션 | 프라수그렐 황산수소염 및 이의 약제학적 조성물 및 용도 |
| SI2398468T1 (sl) | 2009-02-17 | 2017-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo |
| EP2415774B1 (en) | 2009-03-31 | 2014-07-09 | Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry | Crystals of acetic acid solvate of prasugrel hydrobromate |
| EP2416799B1 (en) | 2009-04-10 | 2017-11-01 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| CN102625658B (zh) | 2009-05-13 | 2015-01-28 | 锡德克斯药物公司 | 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 |
| EP2451816A4 (en) * | 2009-07-06 | 2013-02-27 | Glenmark Generics Ltd | CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| DE102009036646A1 (de) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| CN101993447A (zh) | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| WO2011036533A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal |
| BR112012011298B1 (pt) | 2009-11-11 | 2021-12-14 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Uso de cangrelor e/ou bivalirudina na preparação de medicamentos e combinação de medicamentos |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| HU229035B1 (en) * | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2360159A1 (de) | 2010-02-11 | 2011-08-24 | Ratiopharm GmbH | Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon |
| WO2011110219A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| KR101184915B1 (ko) | 2010-03-11 | 2012-09-21 | 한미사이언스 주식회사 | 고순도 프라수그렐의 제조방법 |
| CA2788764A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| EP2377520A1 (de) | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung des Prasugrels |
| CN102212068A (zh) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | 噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用 |
| WO2011127300A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of prasugrel salts |
| CN102212071B (zh) * | 2010-04-08 | 2014-03-26 | 上海医药工业研究院 | 普拉格雷盐酸盐乙酸溶剂合物及其结晶和制备方法 |
| US20130203668A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-08-08 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| WO2012001486A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
| TR201005900A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Geliştirilmiş stabiliteye sahip prasugrel granülleri. |
| TR201007926A1 (tr) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formülasyonları. |
| EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
| TR201006802A1 (tr) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrelin oral yolla dağılan formülasyonları. |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN101985450B (zh) * | 2010-11-02 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | 普拉格雷盐及其制备方法 |
| CN102532157A (zh) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 瑞阳制药有限公司 | 普拉格雷的可药用酸加成盐化合物及其制备方法 |
| CZ305314B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
| CN102199163A (zh) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途 |
| CN102746318A (zh) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 上海信谊药厂有限公司 | 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法 |
| AU2012255137A1 (en) | 2011-05-17 | 2013-12-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Improved platelet storage using a sialidase inhibitor |
| US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
| CN102838618A (zh) * | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
| JP2014524929A (ja) | 2011-07-28 | 2014-09-25 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | プラスグレルの調製方法 |
| CN103102355A (zh) * | 2011-11-09 | 2013-05-15 | 丁克 | 具有旋光性的四氢噻吩并吡啶化合物 |
| CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| EP2903430A1 (en) | 2012-10-05 | 2015-08-12 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
| EP2722037A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
| WO2014060560A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| HU230649B1 (hu) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Javított eljárás prasugrel gyógyszeripari hatóanyag és az 1-ciklopropil-2-(2-fluorofenil)-etanon intermedier előállítására |
| WO2014120886A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide |
| KR102235732B1 (ko) | 2013-12-26 | 2021-04-02 | 에스케이플래닛 주식회사 | 쿠폰 관리 시스템 및 방법, 그리고 이를 위한 장치 및 컴퓨터 프로그램이 기록된 기록매체 |
| DE102014108210A1 (de) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
| EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
| CN104479502A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 江阴市天邦涂料股份有限公司 | 一种水性防腐涂料 |
| WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
| EP3106151A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide |
| EP3156049A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel |
| EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
| WO2018073437A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Laboratorios Lesvi, Sl | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
| CN106632391A (zh) * | 2016-12-23 | 2017-05-10 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉格雷化合物及其制备方法和含有盐酸普拉格雷的药物组合物 |
| WO2018234565A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | METHOD FOR PREVENTING SHUNT THROMBOSIS FROM THE SYSTEMIC-PULMONARY ARTERY |
| KR102063862B1 (ko) | 2018-08-09 | 2020-01-08 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | Qr코드 기반의 공유시점관리 시스템 |
| KR102491932B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-27 | 현대엠시스템즈 주식회사 | 통신 방식 가변형 원격 모니터링 제어 시스템 및 방법 |
| KR102485021B1 (ko) | 2020-11-18 | 2023-01-05 | 효성중공업 주식회사 | 델타구조 반도체변압기 기반 에너지 저장장치의 SoC 균등제어 장치 및 방법 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141894A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines |
| FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| JP2506376B2 (ja) * | 1987-07-16 | 1996-06-12 | 三菱化学株式会社 | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 |
| DE3736664A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Boehringer Ingelheim Kg | Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| US5342851A (en) * | 1992-10-07 | 1994-08-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| JPH07188168A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン化合物およびその製造方法 |
| PL206138B1 (pl) * | 2000-12-25 | 2010-07-30 | Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ305314B6 (cs) | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
-
2001
- 2001-07-03 PL PL359393A patent/PL208386B1/pl unknown
- 2001-07-03 DE DE60134508T patent/DE60134508D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 NZ NZ523416A patent/NZ523416A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 ES ES01945799T patent/ES2276801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 PT PT01945799T patent/PT1298132E/pt unknown
- 2001-07-03 CA CA2703697A patent/CA2703697C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 KR KR1020087001896A patent/KR20080021152A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 HU HU0301645A patent/HU227746B1/hu unknown
- 2001-07-03 IL IL15354601A patent/IL153546A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-03 EP EP01945799A patent/EP1298132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 EP EP06017487A patent/EP1728794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AU AU6791601A patent/AU6791601A/xx active Pending
- 2001-07-03 KR KR1020107017585A patent/KR20100105763A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 PT PT06017487T patent/PT1728794E/pt unknown
- 2001-07-03 KR KR1020137026138A patent/KR20130118395A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 ES ES06017487T patent/ES2308633T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CN CNB018151086A patent/CN1214031C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK01945799T patent/DK1298132T3/da active
- 2001-07-03 KR KR1020127010456A patent/KR20120062906A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 KR KR1020097004397A patent/KR20090033917A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 KR KR1020027018077A patent/KR20030014294A/ko not_active Ceased
- 2001-07-03 RU RU2003100082A patent/RU2238275C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-03 HU HU1100350A patent/HU230762B1/hu unknown
- 2001-07-03 DE DE60124712T patent/DE60124712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AT AT06017487T patent/ATE398624T1/de active
- 2001-07-03 BR BR0112168-5A patent/BR0112168A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 WO PCT/JP2001/005764 patent/WO2002004461A1/ja not_active Ceased
- 2001-07-03 DK DK06017487T patent/DK1728794T3/da active
- 2001-07-03 AU AU2001267916A patent/AU2001267916B2/en not_active Expired
- 2001-07-03 MX MXPA03000031A patent/MXPA03000031A/es active IP Right Grant
- 2001-07-03 CA CA2415558A patent/CA2415558C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CZ CZ20030018A patent/CZ302990B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 AT AT01945799T patent/ATE346071T1/de active
- 2001-07-06 TW TW090116563A patent/TWI290927B/zh active
-
2002
- 2002-12-19 IL IL153546A patent/IL153546A/en unknown
- 2002-12-26 US US10/329,629 patent/US6693115B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030022A patent/NO328651B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 CY CY20071100188T patent/CY1107554T1/el unknown
-
2008
- 2008-09-11 CY CY20081100983T patent/CY1110395T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-03 CY CY2009011C patent/CY2009011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302990B6 (cs) | Adicní soli derivátu hydropyridinu s kyselinou chlorovodíkovou a maleinovou, príprava a použití | |
| KR101505212B1 (ko) | 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법 | |
| JP5289940B2 (ja) | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 | |
| US4847265A (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it | |
| CA3111725C (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| EP2112155A1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| KR101453181B1 (ko) | 시아노기를 함유하는 티에노피리딘 에스테르 유도체, 이들의 제조방법, 용도 및 조성물 | |
| JP4029974B2 (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬 | |
| JP4001199B2 (ja) | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 | |
| CZ20023024A3 (cs) | Způsob syntézy leflunomidu | |
| HK1096684B (en) | Maleate addition salt of hydropyridine derivatives | |
| HK1051362B (en) | Hydropyridine derivative acid addition salts | |
| WO2025165773A1 (en) | Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210703 |