TWI290927B - 2-Acetoxy-5-(alpha-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine acid-additive salts - Google Patents

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TWI290927B TW090116563A TW90116563A TWI290927B TW I290927 B TWI290927 B TW I290927B TW 090116563 A TW090116563 A TW 090116563A TW 90116563 A TW90116563 A TW 90116563A TW I290927 B TWI290927 B TW I290927B
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Fumitoshi Asai
Taketoshi Ogawa
Hideo Naganuma
Naotoshi Yamamura
Teruhiko Inoue
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Ube Industries
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

1290927 五、發明說明（1 ) [技術領域] 本發明係關於一種含2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基- 2-氟；基）-4，5，6，7 -四氣噻吩駢[3 , 2 - c ] Π比卩定之酸加成鹽（特 別爲鹽酸或順丁烯二酸）之醫藥，其具有優良經口吸收性 、代謝活性化及血小板凝集抑制作用，適用於作爲因血栓 或栓塞引起之疾病的治療藥或預防藥。 [背景技術] 具血小板凝集抑制作用之氫吡啶衍生物如於ΕΡ - 5 4 2 4 1 1 號公報（特開平6 - 4 1 1 2 3 9號公報）中記載爲腺甘二磷酸（以 下簡稱ADP)受體掊抗劑之2-乙醯氧基-5-( α-環丙基羰基 -2 -氟苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶及其相似體 ’具有優良之血小板凝集抑制作用等，適用於抗血栓劑或 抗栓塞劑。 [發明揭示] 本發明人等期望具優良血小板凝集抑制作用之化合物的 開發，對於各種氫吡啶衍生物之藥理活性長年潛心硏究之 結果，發現2 -乙醯氧基- 5- (α -環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽具有優良經 口吸收性、代謝活性化及血小板凝集抑制作用，毒性弱者 ，更由於具有保存及採集安定性，適用於作爲醫藥[較適 用於因血栓或栓塞引起之疾病（更適用於血栓症或栓塞症） 的預防藥或治療藥（特別爲治療藥），遂完成本發明。 本發明提供具有優良血小板凝集抑制作用之2 -乙醯氧基 1290927 五、發明說明（2) -5-(J 丙基象基-2 -截卡基）-4,5,6，7 -四氮嚷吩馬幷 [3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽（特別爲鹽酸或順丁烯二酸）、彼 等之製法、及含有彼等之醫藥[較適用於因血栓或栓塞引 起之疾病的預防藥或治療藥（特別爲治療藥），更適用於血 栓症或栓塞症之預防藥或治療藥（特別爲治療藥）]。 (發明構成） 本發明關於2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽（鹽酸或順丁 烯二酸），且本發明之醫藥含有2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基 羰基-2 -氟苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加 成鹽（鹽酸或順丁烯二酸）爲有效成分。 本發明之2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5 , 6，7 ·四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽的酸部分可 爲硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或三氟乙酸、順 丁烯二酸、甲磺酸、對曱苯磺酸等之有機酸，較佳爲鹽酸 或順丁烯二酸。 本發明之2 -乙醯氧基環丙基鑛基-2-贏平基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之鹽酸鹽爲具下列構造 之化合物。 1290927 五、發明說明（3) 〇
N
F • HC1 再者，本發明之2-乙醯氧基- 5-(α -環丙基羰基-2-氟苄 基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之順丁烯二酸鹽爲 具下列構造之化合物。 Λ 〇,
,c〇2hόο2η 2 -乙酸氧基- 5- ( -ί哀丙基鑛基-2-氣平基）-4，5,6, 7 -四 氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽，分子內具有不對稱碳 原子，存在有R配位、S配位之立體異構物，但各種或彼 等之任意比例組合之化合物皆包含於本發明。此種之立體 異構物可以通常之光學分割或分離依所預期光學分割2 -乙 醯氧基- 5- (α -環丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7-四氫噻吩 駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽。 本發明之2 -乙醯氧基- 環丙基羰基-2-氟苄基）- 1290927 五、發明說明（4) 4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽或置於大氣 中，或由再結晶者吸收水分爲吸附水，成爲水合物之情形 ，含此種水之酸加成鹽亦包含於本發明。 本發明之2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5 , 6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶之酸加成鹽依ΕΡ - 5 424 1 1 號公報（特開平6-41139號公報）記載之方法合成2-乙醯氧 基- 5- (α -環丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四氫噻吩駢 [3，2 - c ]吡啶，在不活性溶劑中或溶劑不存在下（較佳於不 活性溶劑中），添加於酸[較佳爲鹽酸、氯化氫（氣體）或順 丁烯二酸，更佳爲濃鹽酸或順丁烯二酸，最佳爲濃鹽酸] ，或將酸[較佳爲鹽酸、氯化氫（氣體）或順丁烯二酸，更 佳爲濃鹽酸或順丁烯二酸，最佳爲濃鹽酸]在不活性溶劑 中或溶劑不存在下（較佳於不活性溶劑中），分一或二次或 數次滴下或添加於2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄 基）-4，5 , 6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶，使其反應而製成 。本方法視需要可添加晶種。 所用之溶劑以不阻礙反應溶解起始物質者，無特別之限 制，如己烷、環己烷、庚烷、石油英或石油醚等之脂族烴 類；苯、甲苯或二甲苯之芳族烴類；二氯甲烷、氯仿、四 氯化碳、1，2 -二氯乙烷、氯苯或二氯苯等之鹵化烴類；二 乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧基乙烷或二 乙二醇二甲醚等之醚類；丙酮、甲基乙基酮或二乙基酮等 之酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等之酯類；乙酸 1290927 五、發明說明（5) 或丙酸等之羧酸類；或者，可爲乙腈或丙腈等之腈類。鹽 酸鹽之情形，宜爲醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更 適宜爲四氫呋喃、二噚烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯 、乙酸或丙酮，特別適宜爲四氫呋喃、二噚烷、乙酸或丙 酮’最適宜爲丙酮。另外，順丁烯二酸之情形，宜爲醚類 、酮類、酯類或腈類，更適宜爲四氫呋喃、二噚烷、丙酮 、甲基乙基酮、乙酸乙酯或乙腈，特別適宜爲四氫呋喃、 二噚烷或丙酮，最適宜爲丙酮。 反應溫度依試藥或溶劑改變，通常爲-20 °C〜100 °C，較 佳爲0°C〜70°C。又爲鹽酸鹽時更佳爲3(TC〜60t，最佳爲 40〇C 〜55〇C。 反應時間依試藥、溶劑或反應溫度等改變，通常爲5分 鐘-1 0小時，較佳爲1 0分鐘-5小時。 順丁烯二酸之製造方法，理想之態樣爲，使順丁烯二酸 溶解於丙酮，於0-7()t添加2-乙醯氧基- 5-( α -環丙基羰 基-2 -氟苄基）-4，5，6 , 7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶，於同溫 度下反應1 - 3小時之方法。 鹽酸鹽之製造方法理想之態樣爲，使2 -乙醯氧基-5 - ( α -環丙基羰基-2 -氟苄基）-4,5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡 啶溶於丙酮，於〇-70°C (適宜爲3 5 - 60°C ) ’滴下或添加濃 鹽酸必須量（通常對噻吩駢吡啶體爲等莫耳量）之全量，同 溫度下反應30分鐘-3小時之方法。更理想之態樣爲’使 噻吩駢吡啶體溶解於丙酮，於35-60°C(適宜爲40 - 55°C) 1290927
五、發明說明（〇 21 2分鐘-1 〇分鐘濃鹽酸必須量（通常對噻吩駢吡啶體爲 等莫耳量）之半量，視需要，添加晶種，同溫度下反應1 _ 3 小時之方法。 反應結束後，本發明之2_乙醯氧基_5_(α _環丙基羰基_ 2 -氟卡基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽 依常法由反應混合物中收集。如反應結束後，過濾取得析 出結晶，或反應結束後，餾去溶劑獲得目的化合物。所得 之目的化合物右需要’可依常法如再結晶、再沉源或色層 析法等再純化。 本發明之2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基卜 4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽具有優良經 口吸收性、代謝活性化及血小板凝集抑制作用，且毒性弱 ’更者具有優良保存及取用安定性，故適於作爲醫藥[較 適用於因血栓或栓塞引起之疾病的預防藥或治療藥（特別 爲治療藥），更適用於血栓症或栓塞症之預防藥或治療藥（ 特別爲治療藥）]。又上述之醫藥適宜爲用於溫血動物用， 更適宜爲用於人。 [產業上可利用性] 本發明之2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之酸加成鹽爲上述疾病 之治療藥或預防藥使用時，可混和其自體或適當之藥理上 容許之賦形劑、稀釋劑等，經錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散 劑或糖漿劑等，經口、或注射劑或噻劑等非經口之投藥。 1290927 五、發明說明（14 ) iH_R 光譜 ’ 5ppm(CDCl3):0.75 - 0.96 (2H，m), 0.99 - L 14(2H，m) 1. 83 - 2. 01 (1H, m), 2. 02 - 2. 17 (1H，m), 2. 25 - 2. 45 及 2. 47 - 2 62 (会十214 各 〇1)，2.85及3.10(計21*1，各〇1，>12.01^)，3.88-4.〇1及4.03 — 4’16(^2]^各 m)，4. 85 及 4. 89 (計 1Η，各s)，6· 03 及 6. 06 (計 1Η，各s), 7. 1〇 - 7//U '* (4π, m) 〇 質譜分析，（Cl，m/z) ·· 3 3 2 (M + +l ) , 262。 元素分析，C18HlsFN02S， 計算値：C, 65. 23 ; H，5. 48 ; N，4. 23 . 實測値：C，65. 09 ; H，5. 55 ; N, 4. 20 (c) 2 -乙醯氧基- 環丙基羰基-2 -氟平基）_ 4，5 , 6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶 上述（b )所得之5 - ( α -環丙基羰基-2 -氟苄基）_ 2 _嗜基_ 2，4，5 , 6，7，7 a -六氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶（2 . 6 g )溶解於二甲 基甲酿胺（1 0 m 1 )及乙酸酌1 ( 5 m 1 )之混合溶劑，冰冷下攪拌 ，加入氫化鈉（6 0 %礦油分散，0 · 3 5 g )，同溫度下攪样3〇 分鐘後，室溫下攪拌3小時。反應結束後，反應液以乙酸 乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，有機層以無水硫 酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑，得殘餘以矽膠柱色層析法（ 溶出溶劑：甲苯/乙酸乙酯=3/1)純化後，以二異丙基醚結 晶化，獲得白色結晶之標的化合物（1 . 88g，產率65%)。 熔點：120- 122°C。 NMR 光譜，5ppm (CDC13) : 0.80 - 0. 95 (2H，m)，0.99 - 1. 16 (2H，m)， 2.27 (3H, s), 2.21 -2.34 (1H, m), 2.70 - 2.95 (4H, m), 3.47 (1H3 cl, >15. 0Hz), 3. 57 (1H，d, J=15.0Hz)，4. 83 (1H，s), 6. 27 (1H，s)，7. 10 — 7.55 (4H，m)。 IR 光譜，v ^cnT'KBr) : 1 7 58, 1 704。 質譜分析，（CI，m/z):374(M + +l)5 304。 -16- 1290927 五、發明說明（16) 萃取s -甲基體及內部標準物質。萃取液經離心使水相與溶 劑相分離，下層之溶劑相適當量以氮氣乾固。將其再溶解 方< HPLC移動相（〇.25ml)。另外’將S -曱基體已知量加入 狗控制組血漿中，進行相同之萃取操作。將此試料中之s _ 甲基體及內部標準物質之面積比作爲y軸，添加之s _甲基 體濃度作爲X軸，作成檢量線。試料中S -甲基體濃度由此 檢量線算出、定量。 HPLC條件 柱：YMC A302 (4.6x150mm)。 移動相：乙腈/異丙基乙醇/水/三氟乙酸 (10/12/78/0.01)。 流速：1 . 0 m 1 / m i η。 檢出：UV 220nm。 注入量：3 0 μ 1。 結果如表1所示。表中，藥物速度論參數省略各種生物 體內生成量指標所形成之血漿中濃度-時間曲線下面積値 AUG、最高血漿中濃度Cniax。又表中「鹽酸鹽」爲實施例1 之2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四 氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之鹽酸鹽，「單體」爲2 -乙醯氧基-5-(α -環丙基羰基-2-氟苄基）-4,5,6,7 -四氫噻吩駢[3,2-c ] 口比Π定。 -18- 1290927
發明說明（17) 表1 狗經口投予後之血漿中s -甲基體之藥物速度論參數 、.、. 〆---...............〜—.. .’一 、-· 一 ' ^ (平均値土標準差） 受驗化合物 η AUC(β g · min/ml) (Cmax β g/ml) 鹽酸鹽 4 74·1士25·8 1.09士0·26 單體 3 36·4士8.2 0.615士0·141 上述結果，2 -乙醯氧基- 5- (α -環丙基羰基-2-氟苄基）-4，5 , 6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶之鹽酸鹽顯示皆提升AUC 及 Cmax 。 試驗例2 血小板凝集抑制作用（給食） 試驗中使用雄性比格犬（體重約1 Okg，加商及日本農產 工業公司）1群5或6頭。血小板凝集依j. Physl〇i.， 168，1 78 ( 1 963 )之Born等人之方法部分修飾，以自動血 小板凝集測定裝置（PAM-6C ’ MEBANIX公司製）測定。 餵食2.5及4.5小時後’以3.8%(w/v)檸檬酸鈉（〇.6ml) 爲抗凝血劑，由狗橈側皮靜脈採血5 · 4m 1。將所得之檸檬 酸鈉及血液離心（2 4 0 g ’ 2 〇分鐘），分離多血小板血漿 (platelet-rich plasma，以下簡稱pRp)及乏血小板血漿 (platelet-poor plasma，以下簡稱ppp)。以自動血球測 疋裝置（K - 1 000，SYSMAX公司製）測定ppp中血小板數後， 添加PPP g周整至3><108/ml。將分注於培養皿之pRp( 24〇 "1 )裝置於自動血小板凝集_定裝置，預備加溫（3 7它）i 1290927 五、發明說明（μ) 为§里後，添加1〇 }之ADp (終濃度爲2〇从M)，引發血小 板凝集。測定血小板凝集1〇分鐘，算得最大凝集率作爲 投予前値。 隔日’鎖食30分鐘後，將塡充於明膠膠囊之受驗化合 物經口投予。投予2及4小時後採血，以PRP測定血小板 凝集，算得最大凝集率。受驗化合物之凝集抑制率（％)由 投予前値之比較而算出。結果如表2及表3所示。 又表中「鹽酸鹽」爲實施例1之2 -乙醯氧基- 5- (α-環 丙基羰基-2 -氟苄基）-4 , 5，6，7 ·四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之 鹽酸鹽，「單體」爲2 -乙醯氧基- 環丙基羰基-2-氟 苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶，「順丁烯二酸 」爲實施例2之2 -乙醯氧基- 環丙基羰基-2-氟苄基 )-4，5，6 , 7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之順丁烯二酸鹽。 表2 狗經口投予後之血小板凝集抑制作用（平均値土標 準差） 受驗化合物 投予量（mg/kg) η 凝集抑制率（％) 2小時 4小時 鹽酸鹽 0.3 5 49.0士18.7 48.5士18.3 單體 0.3 5 25.8士10.9 28.6士14.2 -20- 1290927 五、發明說明（19) 表3 狗經口投予後之血小板凝集抑制作用（平均値土標 準差） 受驗化合物 投予量（mg/kg) η 凝集抑制率（％) 2小時 4小時 順丁烯二酸鹽 0.3 6 50.9土14.5 58.6士15.7 單體 0.3 6 21.7士9.8 23.8士12.6 試驗例3 血小板凝集抑制作用（絕食） 試驗中使用雄性比格犬（體重約1 Okg，加商及日本農產 工業公司）1群3頭。血小板凝集依J. Physiol.，168, 1 78 ( 1 963 )之Born等人之方法部分修飾，以自動血小板 凝集測定裝置（PAM-6C，MEBANIX公司製）測定。 以3.8%(w/v)檸檬酸鈉（〇.6ml)爲抗凝血劑，由經絕食一 晚之狗的橈側皮靜脈採血5 · 4m 1。將所得之檸檬酸鈉及血 液離心（24〇£，20分鐘），分離多血小板血漿（131以616卜 rich plasma，以下簡稱PRP)及乏血小板血漿（pi ate let-ρ ο o r p U s m a ’以下簡稱ppp )。以自動血球測定裝置（K -1 000，SYSMAX公司製）測定ρρρ中血小板數後，添加ρρρ 調整至3xl08/ml。將分注於培養皿之pRP( 240 //l)裝置於 自動血小板凝集測定裝置，預備加溫（37 °C ) 1分鐘後，添 加10// 1之ADP(終濃度爲20// M)，引發血小板凝集。測 -21 - 1290927
五、發明說明（2〇) 疋血小板凝集1 〇分鐘’算得最大凝集率作爲投予前値。 隔曰’將塡充於明膠膠囊之受驗化合物經口投予。投予 2及4小時後採血，以prp測定血小板凝集，算得最大凝 木率。受驗化合物之凝集抑制率（％)由投予前値之比較而 算出。結果如表4所示。 又表中「順丁烯二酸」爲實施例2之2 -乙醯氧基_ 5 - ( α -環丙基羰基-2 -氟苄基）-4，5 , 6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡 啶之順丁烯二酸鹽，「單體」爲2 -乙醯氧基-5 - ( α -環丙 基鑛基-2 -叙平基）-4，5，6，7 -四氯噻吩駢[3，2 - c ]壯D定。 表4 狗經口投予後之血小板凝集抑制作用（平均値 士標 準差） 受驗化合物 投予量(mg/kg) η 凝集抑制率(％) 2小時 4小時 順丁烯二酸鹽 1.0 3 63.4±22.9 88.5±5.7 單體 1.0 3 27.9±24.8 28·7士24·4 試驗例2及試驗例3之結果顯示，對ADP引起血小板凝 集之抑制作用而言，2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2-氟 苄基）-4，5，6 , 7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶之鹽酸鹽及順丁 烯二酸鹽較2 -乙醯氧基- 環丙基羰基-2-氟苄基）_ 4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶爲強，即2 -乙醯氧基-5 -(α -環丙基羰基-2-氟苄基卜4,5,6, 7 -四氫噻吩駢[3, 2-c] -22- 1290927 五、發明說明（21) 吡啶之鹽酸鹽及順丁烯二酸鹽較2 -乙醯氧基-5 - ( α -環丙 基羰基-2 -氟苄基）-4，5，6 , 7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶更具 有優良藥理活性。 · 製劑例1 膠囊劑 混合50mg粉末之2 -乙醯氧基- 5- (α -環丙基鑛基-2-氟 苄基）-4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 _ c ]吡啶之鹽酸鹽、 128.7mg乳糖、70mg纖維素及1.3mg硬脂酸鎂，通過60 網孔篩後，將此粉末裝入250mg之3號明膠膠囊中，作爲 膠囊劑。 製劑例2 錠劑 混合50mg粉末之2-乙醯氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟 苄基）-4,5,6,7-四氫噻吩駢[3,2-c]吡啶之鹽酸鹽、124mg 乳糖、25ing纖維素及lmg硬脂酸鎂，以打錠機打錠，作成 一錠200mg之錠劑。此錠劑視需要可施予塗層。 製劑例3 膠囊劑 混合50mg粉末之2 -乙釀興基_5-(<2 ·環丙基鑛基-2-氯 苄基）-4 , 5，6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶之順丁烯二酸鹽 、128.7mg乳糖、7〇mg纖維素及1 .3mg硬脂酸鎂，通過60 網孔篩後，將此粉末裝入250mg之3號明膠膠囊中，作爲 膠囊劑。 -23- 1290927 五、發明說明（22) 製劑例4 錠齊!J 混合50mg粉末之2-乙醯氧基-5-(α-環丙基羰基-2-氟 苄基）-4 , 5，6，7 -四氫噻吩駢[3 , 2 - c ]吡啶之順丁烯二酸鹽 、1 2 4 m g乳糖、2 5 m g纖維素及1 m g硬脂酸鎂，以打錠機打 錠，作成一錠2 0 0 m g之錠劑。此錠劑視需要可施予塗層。 -24-

Claims (1)

1290927
. 92. 12- 2 9
六、申請專利範圍 第901 1 6563號「氫吡啶衍生物酸加成鹽」專利案 (92年12月29日修正本） 六、申請專利範圍： 1· 一種 2 -乙醯氧基- 5- (α-環丙基羰基-2 -氟芊基）- 4，5，6，7 -四氫噻吩駢[3，2 - c ]吡啶之鹽酸鹽或順丁烯二 酸鹽。 燻 $2.—種溫血動物用之經血栓或栓塞所引起之疾病的預防或 | 治療用醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項之鹽 f 酸鹽或順丁烯二酸鹽爲有效成分者。 |3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其爲人用之血栓 | 症或栓塞症之預防或治療用醫藥組成物。 |4 .如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其爲人用之血栓 | 症或栓塞症之治療用醫藥組成物。
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