JP2506376B2 - ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 - Google Patents
２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗レセルピン作用を有し、抗うつ剤として有
用な２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタ
ン・塩酸塩の製造方法に関するものである。
用な２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタ
ン・塩酸塩の製造方法に関するものである。
（従来の技術） ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン
・塩酸塩は抗うつ剤として有用な強い抗レセルピン作用
を有する公知の化合物である（特公昭60-6349号公報参
照）。
・塩酸塩は抗うつ剤として有用な強い抗レセルピン作用
を有する公知の化合物である（特公昭60-6349号公報参
照）。
かかる化合物の一般的な製造法としては、既に上記特
許公報に記載されており、まずオルソベンジルフェノー
ルと、1,4−ジハロゲノブタンとをアルカリの存在下、
反応させて２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメ
タンを合成し（エーテル化工程）、次いでかかるエーテ
ル体とアミン類とを反応させて２−（４−アミノブトキ
シ）ジフェニルメタンを得（アミノ化工程）、更に、こ
れにハロゲン化水素を反応させて目的の付加塩体とする
ことが常法である。
許公報に記載されており、まずオルソベンジルフェノー
ルと、1,4−ジハロゲノブタンとをアルカリの存在下、
反応させて２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメ
タンを合成し（エーテル化工程）、次いでかかるエーテ
ル体とアミン類とを反応させて２−（４−アミノブトキ
シ）ジフェニルメタンを得（アミノ化工程）、更に、こ
れにハロゲン化水素を反応させて目的の付加塩体とする
ことが常法である。
ところで、上記の製造ルートのうち、エーテル化工程
においてはオルソベンジルフェノールと1,4−ジブロモ
ブタンとをカセイカリ存在下で２−（４−ブロモブトキ
シ）ジフェニルメタンを得る方法（英国特許第832250号
公報参照）の他に、オルソベンジルフェノールを水素化
ナトリウムによりフェノレート化後、1,4−ジブロモブ
タンと反応させて２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニ
ルメタンを得る方法（L.C.Cheney et.al.,J.Am.chem.So
c.,71,P.62（1949））が考えられる。
においてはオルソベンジルフェノールと1,4−ジブロモ
ブタンとをカセイカリ存在下で２−（４−ブロモブトキ
シ）ジフェニルメタンを得る方法（英国特許第832250号
公報参照）の他に、オルソベンジルフェノールを水素化
ナトリウムによりフェノレート化後、1,4−ジブロモブ
タンと反応させて２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニ
ルメタンを得る方法（L.C.Cheney et.al.,J.Am.chem.So
c.,71,P.62（1949））が考えられる。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、これら従来技術のうち、エーテル化工
程において水素化ナトリウムを用いる方法では、水素化
ナトリウム自体が高価であり、かつその取扱いが煩雑で
ある等の問題点を有し、又、オルソベンジルフェノール
と1,4−ジブロモブタンとをカセイカリ存在下で反応す
る方法では、オルソベンジルフェノールに対し1.65倍モ
ルの1,4−ジブロモブタンを用いていることから下記の
式に示すように遂次反応が進行し易くなり、二量化物が
多量副生してしまうという問題点があった。
程において水素化ナトリウムを用いる方法では、水素化
ナトリウム自体が高価であり、かつその取扱いが煩雑で
ある等の問題点を有し、又、オルソベンジルフェノール
と1,4−ジブロモブタンとをカセイカリ存在下で反応す
る方法では、オルソベンジルフェノールに対し1.65倍モ
ルの1,4−ジブロモブタンを用いていることから下記の
式に示すように遂次反応が進行し易くなり、二量化物が
多量副生してしまうという問題点があった。
又、アミノ化工程においてもエーテル化工程と同様
に、下記の式で表わしたように、２−（４−ハロゲノブ
トキシ）ジフェニルメタンに対してアミン類が小過剰程
度では遂次反応が進行し二量化物が副生する。
に、下記の式で表わしたように、２−（４−ハロゲノブ
トキシ）ジフェニルメタンに対してアミン類が小過剰程
度では遂次反応が進行し二量化物が副生する。
そして、これらエーテル化工程及びアミノ化工程で副
生する二量化物を夫々の目的物から分離しようとする
と、目的物自体がいずれも常温で液体であり、かつ高沸
点物であることから、通常の工業的な精製手法では容易
に分離できず、その結果、付加塩化工程での精製での負
荷が非常に大きくなりすぎて問題であり、又、最終目的
物である２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩の品質へ悪影響を及ぼし、更には二量化
物と共に随伴される他の不純物等により製品の着色化等
の種々の問題点を有していた。
生する二量化物を夫々の目的物から分離しようとする
と、目的物自体がいずれも常温で液体であり、かつ高沸
点物であることから、通常の工業的な精製手法では容易
に分離できず、その結果、付加塩化工程での精製での負
荷が非常に大きくなりすぎて問題であり、又、最終目的
物である２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩の品質へ悪影響を及ぼし、更には二量化
物と共に随伴される他の不純物等により製品の着色化等
の種々の問題点を有していた。
（問題点を解決するための手段） そこで、本発明者等は、これらの従来の問題点を解決
すべく鋭意検討した結果、各工程で副生する不純物、特
に２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン
・塩酸塩の精製に大きな負荷を与える、エーテル体及び
アミノ体の二量化物等の副生抑制のために、各原料の仕
込量が大きな効果を与えること、又着色防止の為に特定
化合物を存在させることが有利であること等を見い出
し、本発明に到達した。
すべく鋭意検討した結果、各工程で副生する不純物、特
に２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン
・塩酸塩の精製に大きな負荷を与える、エーテル体及び
アミノ体の二量化物等の副生抑制のために、各原料の仕
込量が大きな効果を与えること、又着色防止の為に特定
化合物を存在させることが有利であること等を見い出
し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の目的は最終工程での精製負荷が軽
減され、かつ高品質の２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩を連続的に高収率で安定
的に製造し得る方法を提供することにある。
減され、かつ高品質の２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩を連続的に高収率で安定
的に製造し得る方法を提供することにある。
即ち、本発明の要旨は、下記の工程（ａ）、（ｂ）及
び（ｃ）からなることを特徴とする２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法に
存する。
び（ｃ）からなることを特徴とする２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法に
存する。
（ａ）オキソベンジルフェノール１モルに対し、1,4−
ジハロゲノブタンを５モル以上用い、アルカリ及びポリ
エーテル類の存在下、オルソベンジルフェノールと1,4
−ジハロゲノブタンとを反応させて２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタンを得るエーテル化工程、 （ｂ）上記工程（ａ）より得られた２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタン１モルに対して、メチルア
ミンを10モル以上用い、アルコール性溶媒中で２−（４
−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンとメチルアミン
とを反応させて２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタンを得るアミノ化工程、 （ｃ）上記工程（ｂ）より得られた２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタンを溶媒中、塩化水素と
反応させ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を生成させ、次いで晶析精製する付加塩
化工程。以下、本発明を各工程毎に詳細に説明する。
ジハロゲノブタンを５モル以上用い、アルカリ及びポリ
エーテル類の存在下、オルソベンジルフェノールと1,4
−ジハロゲノブタンとを反応させて２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタンを得るエーテル化工程、 （ｂ）上記工程（ａ）より得られた２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタン１モルに対して、メチルア
ミンを10モル以上用い、アルコール性溶媒中で２−（４
−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンとメチルアミン
とを反応させて２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタンを得るアミノ化工程、 （ｃ）上記工程（ｂ）より得られた２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタンを溶媒中、塩化水素と
反応させ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を生成させ、次いで晶析精製する付加塩
化工程。以下、本発明を各工程毎に詳細に説明する。
（１）エーテル化工程 ２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンはオ
ルソベンジルフェノールと1,4−ジハロゲノブタンとを
アルカリ存在下で反応させて得られる。
ルソベンジルフェノールと1,4−ジハロゲノブタンとを
アルカリ存在下で反応させて得られる。
ここで副生するエーテル体の二量化物の生成を抑制す
るためには、オルソベンジルフェノール１モルに対して
1,4−ジハロゲノブタンを５モル以上、好ましくは５〜1
0モル程度使用することが必要である。（図１参照） ここで用いる1,4−ジハロゲンブタンは特に限定され
るものではないが、取扱いの容易さ、入手しやすさ、反
応性等の点から1,4−ジブロモブタンもしくは1,4−ジク
ロロブタンを用いるのが好ましい。
るためには、オルソベンジルフェノール１モルに対して
1,4−ジハロゲノブタンを５モル以上、好ましくは５〜1
0モル程度使用することが必要である。（図１参照） ここで用いる1,4−ジハロゲンブタンは特に限定され
るものではないが、取扱いの容易さ、入手しやすさ、反
応性等の点から1,4−ジブロモブタンもしくは1,4−ジク
ロロブタンを用いるのが好ましい。
又、反応液の着色防止のためにポリエーテル類を存在
させることが必要であり、ポリエーテル類としては、下
記の一般式（Ｉ）で表わされるものが使用され得る。
（ポリエーテル類の着色防止効果実験例を表２に示
す）。
させることが必要であり、ポリエーテル類としては、下
記の一般式（Ｉ）で表わされるものが使用され得る。
（ポリエーテル類の着色防止効果実験例を表２に示
す）。
R1O〔(CH2)nO〕mR2 …（Ｉ） （上記式中、ｎは2,3又は４を表わし、ｍは２以上の整
数を表わし、R1はアルキル基または水素原子を表わし、
R2はアルキル基又は水素原子を表わす。） 具体的には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール等のポリアルキレングリコール；または、
これらの末端の水酸基を１つアルキル化したポリアルキ
レングリコールのモノアルキルエーテルおよび２つとも
アルキル化したポリアルキレングリコールのジアルキル
エーテルを用いる事ができるが、常温で液体であるもの
の方が取扱い易い。ポリエーテル類の使用量はオルソベ
ンジルフェノール1gに対し0.1〜0.5g用いられる。
数を表わし、R1はアルキル基または水素原子を表わし、
R2はアルキル基又は水素原子を表わす。） 具体的には、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール等のポリアルキレングリコール；または、
これらの末端の水酸基を１つアルキル化したポリアルキ
レングリコールのモノアルキルエーテルおよび２つとも
アルキル化したポリアルキレングリコールのジアルキル
エーテルを用いる事ができるが、常温で液体であるもの
の方が取扱い易い。ポリエーテル類の使用量はオルソベ
ンジルフェノール1gに対し0.1〜0.5g用いられる。
アルカリとしては、NaOH又はKOHが使用される。
アルカリの使用量はオルソベンジルフェノール１モル
に対し通常１〜1.5モルである。
に対し通常１〜1.5モルである。
反応温度は特に限定されない。通常室温から100℃で
あるが、好ましくは20〜80℃である。
あるが、好ましくは20〜80℃である。
発熱反応であるため、反応の操作方法としては、1,4
−ジハロゲノブタン、アルカリ、ポリエーテル類の混合
液中にオルソベンジルフェノールを発熱に注意しながら
徐々に加えて反応させる方法が好ましい。
−ジハロゲノブタン、アルカリ、ポリエーテル類の混合
液中にオルソベンジルフェノールを発熱に注意しながら
徐々に加えて反応させる方法が好ましい。
反応時間は通常0.5〜５時間であり、反応の終結はガ
スクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー等の
測定手段によりオルソベンジルフェノールの有無を観察
し判定するのが好ましい。
スクロマトグラフィー又は液体クロマトグラフィー等の
測定手段によりオルソベンジルフェノールの有無を観察
し判定するのが好ましい。
エーテル化反応は低級アルコール、テトラヒドロフラ
ン、水等の溶媒を用いてもよいが、かかる反応は無溶媒
でも充分に進行し、また未反応の1,4−ジハロゲノブタ
ンを回収する点から、特に溶媒を用いる必要はない。
ン、水等の溶媒を用いてもよいが、かかる反応は無溶媒
でも充分に進行し、また未反応の1,4−ジハロゲノブタ
ンを回収する点から、特に溶媒を用いる必要はない。
次いでエーテル化反応終了後室温まで反応液を冷却
し、生じたアルカリ金属のハロゲン化物等の無機塩及び
未反応のアルカリ等を過により除去するか、あるいは
水を加えてこれらを溶解し水層へ移行させて除去する。
その際、得られた２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンは過剰に用いた1,4−ジハロゲノブタン等の
有機層に溶解存在している。
し、生じたアルカリ金属のハロゲン化物等の無機塩及び
未反応のアルカリ等を過により除去するか、あるいは
水を加えてこれらを溶解し水層へ移行させて除去する。
その際、得られた２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンは過剰に用いた1,4−ジハロゲノブタン等の
有機層に溶解存在している。
そして、かかる２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンを含有する有機層を減圧下で濃縮し、過剰の
1,4−ジハロゲノブタンを回収するが、この1,4−ジハロ
ゲノブタンは次のアミノ化工程でメチルアミンと反応す
る為、可能な限り２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンを含有する留分から除去するのが好ましい。
ニルメタンを含有する有機層を減圧下で濃縮し、過剰の
1,4−ジハロゲノブタンを回収するが、この1,4−ジハロ
ゲノブタンは次のアミノ化工程でメチルアミンと反応す
る為、可能な限り２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンを含有する留分から除去するのが好ましい。
このようにして得られた２−（４−ハロゲノブトキ
シ）ジフェニルメタンをはじめ二量化物等を含有する留
分は次のアミノ化工程へ供給される。
シ）ジフェニルメタンをはじめ二量化物等を含有する留
分は次のアミノ化工程へ供給される。
尚、上記回収処理により得られた1,4−ジハロゲノブ
タンはエーテル化工程の原料として再使用するのが好ま
しい。
タンはエーテル化工程の原料として再使用するのが好ま
しい。
（２）アミノ化工程 ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン
は上記のエーテル化工程で得られた２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタンとメチルアミンとを反応さ
せて得られるが、エーテル化工程と同様に副生する二量
化物の生成を極力抑制するためには、２−（４−ハロゲ
ノブトキシ）ジフェニルメタン１モルに対してメチルア
ミンを10モル以上、好ましくは15モル以上用いるのがよ
い。（図２参照） 反応に際しては、所定量のメチルアミンをあらかじめ
溶媒に吸収させて２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンを徐々に加えて反応をするのがよい。溶媒と
してはメチルアミンの溶解性、後処理の簡便さ等の点か
らアルコール性溶媒、具体的にはメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール類あるいはこれらと水との混合
溶液を用いるのがよい。
は上記のエーテル化工程で得られた２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタンとメチルアミンとを反応さ
せて得られるが、エーテル化工程と同様に副生する二量
化物の生成を極力抑制するためには、２−（４−ハロゲ
ノブトキシ）ジフェニルメタン１モルに対してメチルア
ミンを10モル以上、好ましくは15モル以上用いるのがよ
い。（図２参照） 反応に際しては、所定量のメチルアミンをあらかじめ
溶媒に吸収させて２−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェ
ニルメタンを徐々に加えて反応をするのがよい。溶媒と
してはメチルアミンの溶解性、後処理の簡便さ等の点か
らアルコール性溶媒、具体的にはメタノール、エタノー
ルなどの低級アルコール類あるいはこれらと水との混合
溶液を用いるのがよい。
反応温度としては特に限定されるものではないが、通
常、室温〜100℃である。
常、室温〜100℃である。
反応時間としては、反応温度、反応原料である２−
（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンの反応性及
びメチルアミンの使用量等で異なるものの通常１〜10時
間で行なわれる。
（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンの反応性及
びメチルアミンの使用量等で異なるものの通常１〜10時
間で行なわれる。
アミノ化反応が終了した後、反応液の温度を40℃から
100℃まで徐々に昇温し、未反応のメチルアミン及びア
ルコール性溶媒を共に留去して回収する。回収されたメ
チルアミン等は特に精製することなくアミノ化工程へ循
環され再使用するのが好ましい。
100℃まで徐々に昇温し、未反応のメチルアミン及びア
ルコール性溶媒を共に留去して回収する。回収されたメ
チルアミン等は特に精製することなくアミノ化工程へ循
環され再使用するのが好ましい。
次いで、アミノ化工程で得られた２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタンは反応中に生成するハ
ロゲン化水素と更に反応して相当する酸付加塩となって
いるため、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩
基水溶液を加えて、遊離の２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンとした後、ベンゼン、トルエン
あるいはエーテル類等の有機溶媒で抽出し、有機層へ移
行させる。得られた有機層は水洗、濃縮して、次工程の
原料として供給される。
ミノブトキシ）ジフェニルメタンは反応中に生成するハ
ロゲン化水素と更に反応して相当する酸付加塩となって
いるため、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩
基水溶液を加えて、遊離の２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンとした後、ベンゼン、トルエン
あるいはエーテル類等の有機溶媒で抽出し、有機層へ移
行させる。得られた有機層は水洗、濃縮して、次工程の
原料として供給される。
（３）付加塩化工程 最終目的物である２−（４−メチルアミノブトキシ）
ジフェニルメタン・塩酸塩は上記のアミノ化工程で得ら
れた２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタ
ンに対して塩化水素を反応させることにより得られる
が、上記２段の工程によりエーテル体及びアミノ体の二
量化物をはじめとする不純物が極めて少ないために精製
操作として何ら特殊な手段を用いることなく、高品質、
高純度の２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を製造することができる。
ジフェニルメタン・塩酸塩は上記のアミノ化工程で得ら
れた２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタ
ンに対して塩化水素を反応させることにより得られる
が、上記２段の工程によりエーテル体及びアミノ体の二
量化物をはじめとする不純物が極めて少ないために精製
操作として何ら特殊な手段を用いることなく、高品質、
高純度の２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を製造することができる。
本工程の操作方法を大別すると、次の２つの方法が考
えられる。
えられる。
所定量の塩化水素を吸収させた所定の溶媒中に２−
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンのオイ
ルまたは溶媒で希釈した２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン溶液を徐々に加え塩化水素付加反
応を行わせつつ、形成した２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン・塩酸塩を徐々に析出させ、
取する。
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンのオイ
ルまたは溶媒で希釈した２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン溶液を徐々に加え塩化水素付加反
応を行わせつつ、形成した２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン・塩酸塩を徐々に析出させ、
取する。
所定の溶媒に２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタンを溶解せしめた溶液中に、所定量の塩化
水素ガスを吹き込み、塩化水素付加反応を行わせしめ、
析出した２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を取する。
フェニルメタンを溶解せしめた溶液中に、所定量の塩化
水素ガスを吹き込み、塩化水素付加反応を行わせしめ、
析出した２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を取する。
しかし、前者の方法の方が過性、純度等の点で、高
品質の結晶が得られ易いため好適である。
品質の結晶が得られ易いため好適である。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族化合
物；アセトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等の酢
酸エステル類；またはこれら２種以上の混合溶媒が用い
られる。
物；アセトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、ジイ
ソプロピルエーテル等のエーテル類；酢酸エチル等の酢
酸エステル類；またはこれら２種以上の混合溶媒が用い
られる。
使用量は、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン1gに対して、溶媒10〜50ml、好ましくは15〜
30mlである。
ニルメタン1gに対して、溶媒10〜50ml、好ましくは15〜
30mlである。
塩化水素は、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン１モルに対して等モル以上必要である。し
かし、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン・塩酸塩晶析の際、溶媒中の（過剰の）塩化水素濃
度が高いほど２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン・塩酸塩は溶けやすく、晶析ロスも増えるた
め、通常１〜２モル〔対２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン〕が好適である。
ェニルメタン１モルに対して等モル以上必要である。し
かし、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン・塩酸塩晶析の際、溶媒中の（過剰の）塩化水素濃
度が高いほど２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン・塩酸塩は溶けやすく、晶析ロスも増えるた
め、通常１〜２モル〔対２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン〕が好適である。
尚、塩化水素を所定量以上反応に使用した場合には、
晶析の際に溶液中に溶解した未反応塩化水素を仕込２−
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン１モル
を基準として1.0モル以下になるよう過剰の未反応塩化
水素を系外へ除去することが、２−（４−メチルアミノ
ブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の晶析ロス防止の
ため必要である。
晶析の際に溶液中に溶解した未反応塩化水素を仕込２−
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン１モル
を基準として1.0モル以下になるよう過剰の未反応塩化
水素を系外へ除去することが、２−（４−メチルアミノ
ブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の晶析ロス防止の
ため必要である。
反応および晶析温度は、通常10〜40℃、好ましくは、
15〜30℃である。
15〜30℃である。
上記製造法によるオルソベンジルフェノールからの２
−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩
酸塩の一貫製造実験結果を下記表１に示す。
−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩
酸塩の一貫製造実験結果を下記表１に示す。
実施例 以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する
が、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に
よって限定されるものではない。
が、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に
よって限定されるものではない。
実施例１ （エーテル化工程） フレーク状カセイカリ45.7g、1,4−ジブロモブタン58
6g、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（製品
名MPG-130、日本乳化剤株式会社）10mlの混合物の中
へ、オルソベンジルフェノール100gを1,4−ジブロモブ
タン351gに溶解した溶液を、40〜45℃の温度で徐々に加
えた後（所要時間約１時間）、60±２℃で約２時間反応
させた。反応が終了していることをガスクロマトグラフ
ィーで確認後、室温まで冷却し、水200mlを加え混合す
る。水層を分液し除去後、1,4−ジブロモブタンを減圧
下（10Torr、100℃以下）で留去し、回収した。生成し
た２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニルメタンは、油
状残渣中（175g）に存在し、その収量は166g（収率96モ
ル％）であった。
6g、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（製品
名MPG-130、日本乳化剤株式会社）10mlの混合物の中
へ、オルソベンジルフェノール100gを1,4−ジブロモブ
タン351gに溶解した溶液を、40〜45℃の温度で徐々に加
えた後（所要時間約１時間）、60±２℃で約２時間反応
させた。反応が終了していることをガスクロマトグラフ
ィーで確認後、室温まで冷却し、水200mlを加え混合す
る。水層を分液し除去後、1,4−ジブロモブタンを減圧
下（10Torr、100℃以下）で留去し、回収した。生成し
た２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニルメタンは、油
状残渣中（175g）に存在し、その収量は166g（収率96モ
ル％）であった。
なお、上記と同じ条件で1,4−ジハロゲノブタンの使
用量を変えて反応を行い、その影響を検討した。結果を
下記図１に示す。
用量を変えて反応を行い、その影響を検討した。結果を
下記図１に示す。
（アミノ化工程） 次に上記エーテル化の反応生成物からなる油状残渣
（175g）を、メチルアミン243gをメタノール1000mlに吸
収させた溶液中に加え、温度20〜25℃で約３時間反応さ
せた。ガスクロマトグラフィーで反応が終了しているこ
とを確認後、過剰のメチルアミンおよびメタノールを留
去し回収した。メタノールの留出速度が遅くなる頃、水
500mlを加え、水の１部（約50ml）と共に残留メチルア
ミンおよびメタノールを留去する。次に室温まで冷却
し、トルエン1000ml及び5Nカセイソーダ135mlを順次加
え混合した。水層を分液により除去後、トルエン層を水
洗し、減圧下で濃縮した。２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンは、残渣中、油状物質として得
られた。残渣収量は140g、２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン収量は132g（収率94モル％）で
あった。
（175g）を、メチルアミン243gをメタノール1000mlに吸
収させた溶液中に加え、温度20〜25℃で約３時間反応さ
せた。ガスクロマトグラフィーで反応が終了しているこ
とを確認後、過剰のメチルアミンおよびメタノールを留
去し回収した。メタノールの留出速度が遅くなる頃、水
500mlを加え、水の１部（約50ml）と共に残留メチルア
ミンおよびメタノールを留去する。次に室温まで冷却
し、トルエン1000ml及び5Nカセイソーダ135mlを順次加
え混合した。水層を分液により除去後、トルエン層を水
洗し、減圧下で濃縮した。２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンは、残渣中、油状物質として得
られた。残渣収量は140g、２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン収量は132g（収率94モル％）で
あった。
なお、上記と同じ条件でメチルアミンの使用量を変え
て、その影響を検討した。結果を下記図２に示す。
て、その影響を検討した。結果を下記図２に示す。
（付加塩化工程） 塩化水素21.5gをトルエン1980mlに吸収させた溶液中
に、上記のアミノ化生成物132gを含む油状物質140gをト
ルエン660mlに溶解した溶液を、温度20〜25℃で徐々に
滴下した（所要時間約２時間）。さらに２時間攪拌を継
続し、析出した２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン・塩酸塩の結晶を熟成させた後、過し、
トルエン660mlで結晶を洗浄後、乾燥した（100℃、真
空）。２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン・塩酸塩の白色結晶142g（純度100％、収率95モル
％）を得た。
に、上記のアミノ化生成物132gを含む油状物質140gをト
ルエン660mlに溶解した溶液を、温度20〜25℃で徐々に
滴下した（所要時間約２時間）。さらに２時間攪拌を継
続し、析出した２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン・塩酸塩の結晶を熟成させた後、過し、
トルエン660mlで結晶を洗浄後、乾燥した（100℃、真
空）。２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン・塩酸塩の白色結晶142g（純度100％、収率95モル
％）を得た。
付加塩化工程の反応溶媒を変えた以外は、実施例１に
示した方法と同様にして２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩を製造し、その結果を表
１に示した。
示した方法と同様にして２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩を製造し、その結果を表
１に示した。
尚、原料中の二量体Ｃ−ダイマーおよびＮ−ダイマー
の含量は２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタンに対してＣ−ダイマー0.06、Ｎ−ダイマー0.04で
ある。
の含量は２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタンに対してＣ−ダイマー0.06、Ｎ−ダイマー0.04で
ある。
実施例２ （エーテル化工程） フレーク状カセイカリ45.7g、1,4−ジクロロブタン34
5gおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（製品名MPG-130、日本乳化剤株式会社）20mlの混合物
の中へ、オルソベンジルフェノール100gを1,4−ジクロ
ロブタン345gに溶解した溶液を、60〜65℃の温度で徐々
に加えた後（所要時間２時間）、65℃でさらに２時間反
応を継続した。反応が終了していることをガスクロマト
グラフィーで確認後、実施例１のエーテル化と同様の後
処理を行い、生成物２−（４−クロロブトキシ）ジフェ
ニルメタン143g（収率96モル％）を含む油状物質155gを
得た。
5gおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテル
（製品名MPG-130、日本乳化剤株式会社）20mlの混合物
の中へ、オルソベンジルフェノール100gを1,4−ジクロ
ロブタン345gに溶解した溶液を、60〜65℃の温度で徐々
に加えた後（所要時間２時間）、65℃でさらに２時間反
応を継続した。反応が終了していることをガスクロマト
グラフィーで確認後、実施例１のエーテル化と同様の後
処理を行い、生成物２−（４−クロロブトキシ）ジフェ
ニルメタン143g（収率96モル％）を含む油状物質155gを
得た。
（アミノ化工程） 次に上記エーテル化の生成物からなる油状物質155g
を、メチルアミン324gをエタノール1500mlに吸収させた
溶液中に加え、温度65-70℃（圧力0.6〜0.9kg/cm2G）で
10時間反応させた。高速液体クロマトグラフィーで反応
の終了を確認後、実施例１のアミノ化と同様の後処理を
行い、生成物２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン131g（収率93モル％）を含む油状物質140gを
得た。
を、メチルアミン324gをエタノール1500mlに吸収させた
溶液中に加え、温度65-70℃（圧力0.6〜0.9kg/cm2G）で
10時間反応させた。高速液体クロマトグラフィーで反応
の終了を確認後、実施例１のアミノ化と同様の後処理を
行い、生成物２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン131g（収率93モル％）を含む油状物質140gを
得た。
（付加塩化工程） 次に、このアミノ化の油状物質140gトルエン660mlに
溶解した溶液を、塩化水素21.5gを吸収したトルエン198
0mlの溶液中に温度20〜25℃で徐々に滴下した（所要時
間２時間）。
溶解した溶液を、塩化水素21.5gを吸収したトルエン198
0mlの溶液中に温度20〜25℃で徐々に滴下した（所要時
間２時間）。
さらに２時間攪拌を継続し、析出した結晶を熟成後、
過・乾燥し、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン・塩酸塩の白色結晶141gを得た（純度100
％、収率95モル％）。
過・乾燥し、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタン・塩酸塩の白色結晶141gを得た（純度100
％、収率95モル％）。
比較例１ エーテル化工程に於て、ポリエチレングリコールモノ
メチルエーテルを無添加である以外は実施例１と同様の
方法でエーテル化、アミノ化そして付加塩化を順次行っ
た。得られた２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン・塩酸塩の結晶は淡黄色であったので、以下
の脱色精製を要した。すなわち、本結晶100gをエタノー
ル2000mlに溶解した溶液に、粉末活性炭10gを加え、室
温で２時間混合した。活性炭を去後、エタノールを留
去した。残渣にトルエン2000mlを加え、80℃まで一旦加
温後、室温まで徐々に冷却する。析出した白色結晶２−
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸
塩を取した。収量は90gであった。尚、エーテル化反
応の着色に関するデータを、表２の実験番号Ｅ−１に示
した。
メチルエーテルを無添加である以外は実施例１と同様の
方法でエーテル化、アミノ化そして付加塩化を順次行っ
た。得られた２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェ
ニルメタン・塩酸塩の結晶は淡黄色であったので、以下
の脱色精製を要した。すなわち、本結晶100gをエタノー
ル2000mlに溶解した溶液に、粉末活性炭10gを加え、室
温で２時間混合した。活性炭を去後、エタノールを留
去した。残渣にトルエン2000mlを加え、80℃まで一旦加
温後、室温まで徐々に冷却する。析出した白色結晶２−
（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸
塩を取した。収量は90gであった。尚、エーテル化反
応の着色に関するデータを、表２の実験番号Ｅ−１に示
した。
比較例２ （エーテル化） オルソベンジルフェノール100g、1,4−ジブロモブタ
ン234.4g（２倍モル対オルソベンジルフェノール）、フ
レーク状カセイカリ45.7gおよびテトラヒドロフラン500
mlからなる混合物をテトラヒドロフランの還流温度下で
５時間反応させた。テトラヒドロフランを留去後、水20
0ml、ヘプタン1000mlを順次加え生成物をヘプタン抽出
した。
ン234.4g（２倍モル対オルソベンジルフェノール）、フ
レーク状カセイカリ45.7gおよびテトラヒドロフラン500
mlからなる混合物をテトラヒドロフランの還流温度下で
５時間反応させた。テトラヒドロフランを留去後、水20
0ml、ヘプタン1000mlを順次加え生成物をヘプタン抽出
した。
ヘプタンおよび未反応の1,4−ジブロモブタンを減圧
下で留去した。２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニル
メタンの収量は142g（収率82モル％）、二量体（Ｃ−ダ
イマー）含有量は0.23（対２−（４−ブロモブトキシ）
ジフェニルメタン）であった。
下で留去した。２−（４−ブロモブトキシ）ジフェニル
メタンの収量は142g（収率82モル％）、二量体（Ｃ−ダ
イマー）含有量は0.23（対２−（４−ブロモブトキシ）
ジフェニルメタン）であった。
（アミノ化） 次に、得られたエーテル化油状残渣を、メチルアミン
82.9g（６倍モル対２−（４−ブロモブトキシ）ジフェ
ニルメタン）をメタノール1000mlに吸収させた溶液中に
加え、温度20〜30℃で約10時間反応させた。実施例１と
同様の後処理を行った後、２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン96g（収率80モル％）を含む油
状物質を得た。二量体含有量はＣ−ダイマー0.29、Ｎ−
ダイマー0.20（対２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタン）であった。
82.9g（６倍モル対２−（４−ブロモブトキシ）ジフェ
ニルメタン）をメタノール1000mlに吸収させた溶液中に
加え、温度20〜30℃で約10時間反応させた。実施例１と
同様の後処理を行った後、２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン96g（収率80モル％）を含む油
状物質を得た。二量体含有量はＣ−ダイマー0.29、Ｎ−
ダイマー0.20（対２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタン）であった。
（付加塩化） 次に、上記アミノ化油状物質を実施例１の（付加塩化
工程）と同様の反応条件で塩化水素と反応させた後、晶
析し、淡黄色に着色した２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩の結晶98gを単離した
（純度96％、収率90モル％、Ｃ−ダイマー含有量0.9
％、Ｎ−ダイマー含有量2.5％）。
工程）と同様の反応条件で塩化水素と反応させた後、晶
析し、淡黄色に着色した２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩の結晶98gを単離した
（純度96％、収率90モル％、Ｃ−ダイマー含有量0.9
％、Ｎ−ダイマー含有量2.5％）。
本結晶は、精製のため比較例１で示した脱色処理を行
った後、エタノールから再結晶化した（再結晶化収率85
％）。
った後、エタノールから再結晶化した（再結晶化収率85
％）。
（発明の効果） 本発明の方法によれば、最終工程での精製負荷が少な
く、かつ高品質の２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタン・塩酸塩を連続的に高収率で製造でき
る。
く、かつ高品質の２−（４−メチルアミノブトキシ）ジ
フェニルメタン・塩酸塩を連続的に高収率で製造でき
る。
図１はエーテル化反応における1,4−ジハロゲノブタン
の使用量の影響を示す図である。左縦軸は２−（４−ハ
ロゲノブトキシ）ジフェニルメタンの反応収率（mole
％）を表わし、ハロゲンが臭素原子の場合を○で、ハロ
ゲンが塩素原子の場合を●で示す。又、右縦軸はＣ−ダ
イマー/2−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタン
高速液体クロマトグラフィー面積比を表わし、ハロゲン
が臭素原子の場合を△で、ハロゲンが塩素原子の場合を
▲で示す。横軸は1,4−ジハロゲノブタン／オルソベン
ジルフェノール（モル比）を表わす。 図２はアミノ化反応におけるメチルアミン使用量の影響
を示す図である。右縦軸は２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンの収率（mole％）を●で示す。
又、左縦軸はＮ−ダイマー/2−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン高速液体クロマトグラフィー面
積比を▲で示す。横軸はメチルアミン/2−（４−ブロモ
ブトキシ）ジフェニルメタン（モル比）を表わす。
の使用量の影響を示す図である。左縦軸は２−（４−ハ
ロゲノブトキシ）ジフェニルメタンの反応収率（mole
％）を表わし、ハロゲンが臭素原子の場合を○で、ハロ
ゲンが塩素原子の場合を●で示す。又、右縦軸はＣ−ダ
イマー/2−（４−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタン
高速液体クロマトグラフィー面積比を表わし、ハロゲン
が臭素原子の場合を△で、ハロゲンが塩素原子の場合を
▲で示す。横軸は1,4−ジハロゲノブタン／オルソベン
ジルフェノール（モル比）を表わす。 図２はアミノ化反応におけるメチルアミン使用量の影響
を示す図である。右縦軸は２−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタンの収率（mole％）を●で示す。
又、左縦軸はＮ−ダイマー/2−（４−メチルアミノブト
キシ）ジフェニルメタン高速液体クロマトグラフィー面
積比を▲で示す。横軸はメチルアミン/2−（４−ブロモ
ブトキシ）ジフェニルメタン（モル比）を表わす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 鵜浦 博之 茨城県鹿島郡波崎町大字砂山14番地 三 菱化成工業株式会社鹿島工場内 (56)参考文献 特開 昭54−55556（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−55829（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）から
なることを特徴とする２−（４−メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法。 （ａ）オキソベンジルフェノール１モルに対し、1,4−
ジハロゲノブタンを５モル以上用い、アルカリ及びポリ
アルキレングリコール類又はこれらのモノもしくはジア
ルキルエーテル類（以下「ポリエーテル類」と略称す
る。）の存在下、オルソベンジルフェノールと1,4−ジ
ハロゲノブタンとを反応させて２−（４−ハロゲノブト
キシ）ジフェニルメタンを得るエーテル化工程、 （ｂ）上記工程（ａ）より得られた２−（４−ハロゲノ
ブトキシ）ジフェニルメタン１モルに対して、メチルア
ミンを10モル以上用い、アルコール性溶媒中で２−（４
−ハロゲノブトキシ）ジフェニルメタンとメチルアミン
とを反応させて２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフ
ェニルメタンを得るアミノ化工程、 （ｃ）上記工程（ｂ）より得られた２−（４−メチルア
ミノブトキシ）ジフェニルメタンを溶媒中、塩化水素と
反応させ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニル
メタン・塩酸塩を生成させ、次いで晶析精製する付加塩
化工程。 - 【請求項２】エーテル化工程におけるポリエーテル類と
して、下記一般式（Ｉ） R1O〔(CH2)nO〕mR2 …（Ｉ） （上記式中、ｎは2,3又は４を表わし、ｍは２以上の整
数を表わし、R1はアルキル基または水素原子を表わし、
R2はアルキル基又は水素原子を表わす。） で示されるポリエーテル類を用いることを特徴とする特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】アミノ化工程におけるアルコール性溶媒と
して、メタノール、エタノール又はこれらと水との混合
溶液を用いることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - 【請求項４】付加塩化工程における溶媒として、ベンゼ
ン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジイソ
プロピルエーテル及び酢酸エチルからなる群から選択さ
れる１種以上を用いることを特徴とする特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項５】エーテル化工程における1,4−ジハロゲノ
ブタンが1,4−ジブロモブタン又は1,4−ジクロロブタン
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62178072A JP2506376B2 (ja) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62178072A JP2506376B2 (ja) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6422847A JPS6422847A (en) | 1989-01-25 |
| JP2506376B2 true JP2506376B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=16042129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62178072A Expired - Lifetime JP2506376B2 (ja) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | ２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン・塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2506376B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20130118395A (ko) * | 2000-07-06 | 2013-10-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
| CN112114051B (zh) * | 2019-06-20 | 2022-10-21 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种阿立哌唑中基因毒杂质卤代烷烃的检测方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6021578B2 (ja) * | 1977-10-07 | 1985-05-28 | 三菱化学株式会社 | （オメガ−アミノアルコキシ）ビベンジル類 |
| JPS5955829A (ja) * | 1982-09-22 | 1984-03-31 | Eisai Co Ltd | 脳内の器質性障害に起因する精神機能症状の改善・治療剤 |
-
1987
- 1987-07-16 JP JP62178072A patent/JP2506376B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6422847A (en) | 1989-01-25 |
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