HU230261B1 - Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására - Google Patents
Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230261B1 HU230261B1 HU0700757A HUP0700757A HU230261B1 HU 230261 B1 HU230261 B1 HU 230261B1 HU 0700757 A HU0700757 A HU 0700757A HU P0700757 A HUP0700757 A HU P0700757A HU 230261 B1 HU230261 B1 HU 230261B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aqueous
- formula
- compound
- reaction
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 methylpropyl Chemical group 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- OYSRXGQDYWTBQU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1Br.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O OYSRXGQDYWTBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000447437 Gerreidae Species 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001577 simple distillation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000501667 Etroplus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010951 brass Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N hbr bromine Chemical compound Br.Br ZYCMDWDFIQDPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSCKKHGFMYTPBG-UHFFFAOYSA-N hexadecyl cyclopropanecarboxylate Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1CC1 NSCKKHGFMYTPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K iron(3+);triacetate Chemical compound [Fe+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O PVFSDGKDKFSOTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
- C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
A találmány tárgya sg&ás' s (01) képlete 2-hnlogéo-l-teklopröpil~2Abelyettesiteít :fesö)-etoönok. előállítására s (11) áitteáoos képlete l-tekíopropiI-2Afeeiyettesített tétel)otenonok Imhgértezésóvel, oíy&s módón, hogy a hteogénezéxl vizes Italogén-bidregénsav és vizes fetemg&péwM elegyévei, vízzel elegyedő oldószer jelenlétébea vegy oldószer hozzáadása nélkül tázislmnszier katalizátor jelenlétében vagy vizes btiogétt-bidrogénsav alkálifém sójával és kéosavval végezzük. Az eljárás előnyösen véágezheío Ipari méretben,
A TALÁ1MÁMY HÁTTERE
A (Ili) általános képlete 2-haiogén-l-tekiopropii-2~(helyettesltett fétel)-ei®x®ok fontos kiiüdteási anyagai a győgyászatbap: használt tetrahidro-tienoplrldirr származékoknak, A tepabldrotieno-pirtdln vegyöletesoport egyik legfontosabb képviselője az (I) képlete S-(2eiklopropii-1 T2-úvorotenll)-2~oxooü IHAA^-téttehldrotienop ,2-e)pirídin~2-il asefák nemzetközi szafeadnevén prasngrel elnevezésű vegyőtet, mely vegyület alkalmas trombózis és embólia kezelésére, megelőzésére,
Á tronrbözlsgátie hatásé prssegreit és származékain valamim előállítási eljárásukat elsőként a HU 218 7SS és a HU 211 87$ l&jstromszámé szabadalmakban és ennek ekvivalenseiben írták le, Λ találmányunk' tárgyát képező eljárás ezen vegyületek egyik teníos szerkezeti részének, a (UH képlete teníi)~«tanon származékoknak az előállítására, vonatkozik, A találmányunk szerinti eljárás a (10) általános képlete 2”babgén-i-eikfopropil-2HhelyeítesfíeU feteí)~etanoa előállítására. jói alkalmazható ezen vegyület nagy tisztaságba» történő ipari előállítására..
A prasagrte és a vele rokon szerkezete kteékony iromfeózisgátló vegyítetek előállításának knleslntertnedterjei a (Ifi) általános képlete 2~balogén-l:~olklopropil-2(helyeítes.kert. temlAetenonok, amelyek az aromás gyúrón különböző szobsztlteenseket hordozhatnak. Ezek közöl kiemelkedő jelentőségű a (IV) képlete, 2-es helyzetben fteörral szobsztlmálí származék, A (Ki) általános képlete származékok elaálteására ttz itodslom kevés eljárást ismertet és ezek a. módszerek ipari mérete előállításra csak korlátozottan alkslmasak.
A HU 218 785 és &. W 211 876 száma, szabadalomban a (ölj képlete teklopmpilvegyületek előállítása során a (11) képlete oiklopropil-benzil-ketonok hrőnmzását széntetokteridbap, közte ekvimoláris mennyisége A-brőmszoktenlmlddel, dteenzoíi-peroxid jeleolétében, $ órás feaiással végzik, Az eljárás terelése a (Síy képletü. R. helyé» 2~es helyzetben klórstommai, X helyén hrómatomnml szubszdtnált vegyület esetében 83 %,
Áz VS 2013/134872 számú szabadalmi bejelentésben hasonló tv^keíőkőtülmények között .a (IV) képlelü vegyöletet oszlopfemmtográíás tisztítás mán nyerik, ók %-os bozsntrnol.
A fent ismertetett eljárások hátránya, hogy a brőmozás soráss használt M-beőmszokrimmldből Ibiyamatosan elemi htőm képződik. Á hróm rendkívül korrozrv anyag, amelynek használata speciális körülményeket és szerkezeti anyagokat igényel A legcsekélyebb vas szennyezés is jelentős mértékben növeli a fedogénezésí reakció során képződé melléktermékek mormylségét.
Áz OS SsS74s5Sl számú szabadalomból ismert eljárás szerint a {11; képlet», R. helyén 2-es helyzetben llnomtommal szobsatsmit vegyöletet (Ili) képletú, X helyén felóratommal helyettesített vegyöletként aktiválják. A reakciót diklórmetánbsn, 5 Tkon, sznl&ril-kloriddal vagy kiotgázzai végzik, Á preparálás cián: kapott nyerstennék a GG vizsgálat szerint BO %~os tisztaságú, atnelyet tisztítás nélkül használnak fel prasogrel előállítására, Az eljárás hátrányé, hogy a vízre érzékeny és bomlása során klórgázt fejlesztő sznünril-klorid, valamint az elemi klór mérgező hatású és robbanásveszélyes. Mindkettővel csak speciális készülékbe», szigora . biztonsági előírások betartása mellett lehet materiét végezni.
Á fent ismertetett eljárások, közős hátránya, hogy a halogénezest klórozott szénhidrogénben {széoíetmkloridhan vagy dlklórmeíánban} végzik- Ezek az oldószerek, különösen a szántetraklorid, rendkívül mérgezőnk, felhasználások ipari méretben csak kivételes esetekben megengedett.
Áz eljárások, további hátránya, 'hogy sok esetben a nyerstermék tisztítását oszlopkromnít^ráliása»: végzik.. Ez a módszer ipari méretben nem használható, mert nagy mennyiségé oldószer felhasználását igényli, ami megdmgítia a gyártási és környezetvédelmi szempontból sem előnyös,
Taiáimányank eéfeitúzése az ismeri eljárások hátrányainak kiküszöbölésével egy gazdaságos, jó termelést biztosító, ipari: méretekben is előnyőse» kivitelezhető., 'lovából céfenk egy, a halogénezett oldószer és környezetre veszélyes anyagok használatát, valamint osziopktmnatográriás tisztítási nem igénylő módszer kidolgozása volt,
A fend eéikfefeést a találmánynak szerinti eljárások segítségével fejők el.
Találmányunk tárgya eljárás a (Hl) általános képletú vegyüietek, amely képletben R jelentése 8w- vagy klőmtom, X jelentése klót- vagy brómatom, elöállitásam haiogénezéssel valamely (H) általános képlet» eiklopfoplI-Mnzíl-ketoaóók ahol R jelentése fluor- vagy klóratom. A balogenezést vizes halogétt-bídrogénsav és vizes bldrogénperoxíd elegyével, vízzel
X elegyedő oldószer jelenlétében vagy oldószer hózzAadása aő&öí fézlshanszfér katalizátor jeltóslétében végezzük, vagy a halogénezésbez vizes haiogért-feidrogéttsav alkálifém sóját és kéossv&i. használunk.
A. találmány szerinti vizes htóegén-hidtógénsav és vizes hidrogénperoxid elegyéveí végzett halogénezési reakciót a (II) képletó vegyféefee szántóvá 1-5 méí ekvivalens, elöayösemM mól ekvivalens vizes halogén-hidrogénsav és 1 - W utói ekvivalens, előnyösen 4-6 mól ekvivalens hidrogénperoxid együttes jelenlétében végezzük. A reakcióhoz hidrogénbromid vizes vagy eeetsavas oldatét, vagy hldrogenbroüúd gézt, előnyösen 48 tömeg %-os vizes hidrogénbromid oldatot, valamint: hidrogénperoxid vizes oldatát, előnyösen 25-4(1 tömeg %-os vizes oldatát alkalmazzak, Á találmány száritól vizes halogén-hldragénsav ős vizes hidrogénperoxid elegyéveí végzett halogénezésl reakcióhoz használt vízzel elegyedő oldószer előnyösen dioxán, eeetsav, teirahidro&féo, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncá alkohol, előnyösen meth-, etil- vagy Izopwpll-alkohoh
Ha & találmány szerinti eljárási oldószer hozzáadása nőikéi végezzük, fcfetranszfer katalizátorként kvaterner atnmóniamsói, előnyösen bejtzil-trieíll-ammőninm-kforidot, feímhniil-ajnmőniom-klorldot, henzil-trictll-amntórnntn-hromldot vagy íetrabaől-ammónmmhromidot alkalmazónk.
Találmányunk tárgyát képező azon eljárásban, ahol. a (Híj általános: képletö vegyület haiogénezéséi vizes halogén-hidrogénsav alkálifém sójával és kénsavval végezzük, az alkálilemsőként előnyösen nátrimn-bfémidot, nátriom-kiorldot, káiitnn-hromidot. vagy kálínmklorldoi alkalmazónk. A reakcióhoz sz alkálifém sókat 1-5 mól ekvivalens mennyiségben, a vizes: hldrogénporoxidot 2-10 mól ekvivalens mennyiségben használjnL
A találmány szeritói. halogénezési eljárásokat 20-i öö ’C közötti hőmérsékleten végezzük, Szobahőmérsékleten a reakcióidő néhány nap, a kapott nyerstermék kb, 00 %-os tisztaságé, így tisztítás nélkül felhasználható. A. reaktóó 7IMÖÖ vG-on néhány óra alatt, játszódik le, de ebben az esetben a nyerstermék további tisztításra szőrük ami egyszerű desztllláeiővai: megoldható.
lálálmányank tárgyát képezi továbbá az (I) képletö vegyület .előállítása a (Híj általános képletö vegynfcieo, ahol R jelentése fínoratom a 2-es pozícióban és X jelentése klór- vagy brössaíom, keresztül, olyan módon, hogy a (ö) képletö cikiopreprl-henzh-keíont, asnelv képletben K jelentése az aromás gyűrő 2-es pozíciójában íluor&tom, vizes halogemhidrogéssav és vizes hidrogénperoxid elegyéveí, vízzel elegyedő oidőszer jelenlétében vagy fezlstranszfer katalizátor jelenlétében, vagy vizes halogén-hidrogénsav alkálifém sójával ős kensavval reagáltatok, majd a kapok (III) képi etű vegyületet ahol R. jelentése ti untatom a 2-es pozrciób&a és X jelentene v«gy brémaiéra, ismert· métos »z (1) képiéin vegyületté vagy annak valamely savaddlelós sójává alakignk.
Taláteánywk lényege, hogy a halogénezést nem az irodalomban leggy&feabbau használt elemi halogénekkel, klóm! vagy hrómntai vagy az abból előállított halogésező szerekkel, példán! AMsóm-smitónnnidétel, hrőmáioxánnnl, szalínrílkoriddsi stU vőgezznk.
Eljánásonk rendkívül? előnye, hogy a környezetvédelmi szempontból ártalmas halogénezószsrek kiiktatása snollett a reakció végrehajtása nem Igényel speciális készüléket, hanem bármely általánosan hasznait készülékben elyégezbető. A mkníó oldószere víz és valamely vízzel elegyedő oldásáét, példáid oeeísav, dioxáa, ietmhídrohnán vagy kis szénatmnszámo alkohol elegye. Ezekkel a vízzel elegyedő oldószerekkel, vagy lázistranszfer katalizátor használatával érjük el, hogy az (IS) képiéin vegyidet jelentős része a reskelődegyhe oldódjon.
Eljárásiak előnyős tekgoonságaíoak bizonyítására néhány, az Irodalomban szébs körben alkalmazott halogéoezésl reakciót végeztünk eh
Ilyen reakció az elemi htommal történő haíogónezés, melyet a 0J> vegyidéiből indnlva, amely képletben R jelentése llnoratom & 2~es pozícióban, Számos reakelői végeztünk: különböző reakcióWülmenyafc. között, majd a kapott termelési, szennyezési adatokat osszeha sonl hőitek.
A (Π) képleté vegyületei. ekvimolárlx mennyisége elemi Wómmal, szobahőmérsékletem 12: ára». ár diklőmretánhan na&gáltattnk a króm színének eltűnéséig, A reakeióeiegy OCMS vizsgálata szerint % (IV) képietű vegyület, % a eiklopropáe gyeim teioyhásáhől származó monobrón? vegyület,
17% a eíklopropáa gyűrő telnyllásából származó dibrőm vegyület képződött és % msgálsiisn kiindulási anyag maradt.
Amennyiben píridim is adtnnk a reakcióhoz, a (IV) képíetü termék mennyisége 3Ő %~ra enrelkedeii, de az elegy összetétele hasonló volt a lentihez.
Ugyanezt a reskeibt elvégeztük ecetsavban. A GC/MS vizsgálat szerint mindössze 3 ,5 % (IV) képleül vegyidét volt tómntatbató a termékelegyböt A a teakel%riegy összetétele az; alábbi .3,5 %, 15% 47 %
IV) kénietü vegyüiet.
& eiktopröpfe gyűrő reagáfeitan kliodnlás! anyag maradt.
es
Kísérleteink eredménye alapján snegáll;aprtbatő,. hogy g. (IV) képiéin vegyületet elemi orommal raw lehet gazdaságosan előállbam,
Reprodukáltok az I.)S .2003/134872 sz, szabadalmi bejelentésben ismerteted Mbrótm szokcioiroidde), széotettnklorídban végzett brómozásí és a nyers termeket GCZHS vizsgálatnak vetettük alá, melynek etedtnényeként a kivetkező adatokat kaptuk:
ŐS ,5 % (IV) képlett! vegyüiet.
5,3% .5,5 % 16,0 % ang,.
a Oikloprepán gydrő felnyitásából származó dibrötü vegyidet, xbagálatlan kiindulási anyag.
Az alábbi GC kromatogrzm jól mutatja a nyerstermék, szennyezéseinek jelentős mértéket:
a. képződött .szennyezések mennyisége csaknem azonos.
A fenti mak.eiö szerint előállítóit (ÍV) képiéin vegyfílet tisztítása gyakörbtilag: megoldhaiaUsm Egyszerű deaztlllácíóvaí csak a torráspítntjökban jelentősen eltérő anyagok választhatóak ei jól egymástól A reakcióban keletkezett termékek közűi a (IV) képleté vegyület jót elválasztható a köndidásá anyagtól és a öibróm vegyületektől, mö ezek mótsöy» jelentésen eltér a temekétől, Az 53 %~t kitevő felnyit gyűrűs nMb szennyezések viszont desztillárnóval nem választhatók ei a (IV) képletű terméktói, mert molsülyuk megegymb, fénásporáfek csaknem azonos a termékével, Ráadásai ezek a monokrém izomerek a. további kémiai reakciókban hasonlóan vesznek részt, mint a tW) képleté brómvegyűlek. ezért számos melléktermékei eredményeznek a következő reakoiőlépésfeen.
Az: oszlopkromatográfiás elválasztás sem vezet eredményre, mert a termék és szennyezései egymás izomorjel, így kémiai szerkezetik basonló, minek következtében kromatográfiás tnlajdonságaik is közel állnak egymáshoz, & JÍIlWbít^
Meglepő módon azt mpaaztatek, hogy s (IV) képietü hrőmxzárűwák a találmány szerinti eljárásokkal előállítva sokkal tisztább tormában képződik, mint az előzőekben említett módszerekkel,
A brómozást bidrogénpmxsd-bídwgénbromsd rendszerben, szobahőmérséklete® több nap alatt, dioaánban végezve, reakció a reakciöelegy összetétele GC/V1S vizsgálat szerint az alábbi::
40,0 % (IV) képletű vegyidet,
0,1-0,2 % a cikfepropán gyűrű íeteyílásáfeöí származó monobmm vegyidet,
1,3 % a cikfopropán gyűrű kinyílásából származó áibróm vegyület,
7,2 % reagáhtfen klindnlásí anyag extöarv!’ siswr'· ? ··:
hmmUsi rííemUéní -a» cm
Á.., .ΐ
A felnyílt eikfopropán gyűtós monobróm vegyöiemk tehát mindössze 0,1-0,2: százalékban képződnek 90,0 % tennék tnelfea» valamint 1,3 % felnyílt gjütüs dibsfenvegyüleí mfeathatő ki a reakoíóefegyben. Á magálatlan kiindulási anyag mennyisége 7,2 %.
Ax eljárás során kapott nyersterméket tehát esek olyan anyagok szennyezik, amelyek egyszerű desztilládőval elválasztbatők. A kiindulási (11) képleté vegyület, mint szennyezd, benzil helyzetű halogént nem tartalmaz, ezért a. későbbi reakoiólépésben nem vesz teszt, így szennyezést sem okoz.
Á mennyiségi meghatározásokat Agiieni Ő890N NetWork GCZMS System készülékkel végeztük.
Ellátásunkban a; diósán a brő.mozási reakcióban oldószerként játszik szerepet, bfclyedesítbető más vízzel elegyedő oldószerekkel, Így különböző alkoholokkal, például etanoliai, 2~propanölkd, továbbá eeetsavval, valamintéterekkel, például teduhídnoferásnml, stb.
Á (U) képietö vegyületek vízben nem oldódnak, ezért, célszerű valamely vízzel elegyedő szerves oldószert, vagy az elegyedést segítő fázlsbanszlét katalizátort hozzáadni a makolőelegyhez, Fázistranszfer katslizátotként például kvaterrter mmmőniumsőt, előnyösen benzil-trtetlkammőnmm-klondot, feünbubl-ammónsum-ddortdot, bemn'i-tríetil.’ammőniumbsoandot vény feirahntiksmmőnium-feromidot használhatunk.
1 kijárásunk, gyakorlati alkalmazhatóságát tovább növeli, hogy a reakcióhoz nem feltétlenül kell bidrogén-halogenidet (sósavat, hldtogénhtomídot) használni, ezeket helyettesíteni lehet aWhfesn-halogenidekkek például nátnum-htomiddal, káliutu-bromiddal, nátrmm-ldortddnl vagy kállömddörtddsh Ebben az esetben a reskeíőeíegy savanyításáról más módon, példáni kénsav hozzáadásával gondoskodunk.
Meglepd módon azt találtuk, hogy alkálifem-hromid (káliom-bmmid vagy nátríumbtomid) reagenssel végzett kísérletekben a nyerstermék tartalom 90 % feléül, a. dihróm szennyezés mennyisége pedig 2 % körülire esőkként, A kálínm-Momiddal végzett reakcióban a várt termék 94,0 %~ban volt jelen, 3,2 % elreagálatkm anyag és 2,3 % a cikloptopán gyűrű felnyitásával képződött díbróm származék mellett.
Meglepő módon azt találtok, hogy a fentinél is tisztább «^faterméket kaptrnk. a (111) képletű (X“CI, Ih-kFj vegyület klorszárroszékának előállításánál, há aikálífem-bromid helyed aikáSfém-kiotldot használunk a. halogénexesí reakeiőhan. Ebben az esetben gyutűfebyílással keletkezed tnonokiőr származék gyakorlatilag nem szennyezi a nyersterméket és a diklór szennyezés mennyisége 2,0 M elad snantdΛ fest fenasrteteié ergdmóöyefeet a következő táblázatban foglaltok össze;
| Reagensek | 0H) lépteid vegyüiet | Kiíndniási anyag | Felnyílt gydrds menetíróm». illetve nnwöklór vegyölefek | Felnyílt gyűrűs dibrónrp illetve díklór vegyületek |
| A~ferömsznkeinlmíd es reakem.......... | 68,5% | OM | 54% | 5,5 % |
| fe Idrogénpereskö kídregteferemid rendszer | : 90,0 % | : 73 % | 0,1-03% | 13 % |
| hidregé operevidbtd regén klorid rendszer | : 453% | 3,7 % | | 03-03 % | Ö?S% |
| b ld regén peres sd * kénsav-aiUiilésabremid rendszer | HÖ % | 33% | 0,1-0 % | 23% |
| ksdrogéaperevid- kónsav-aíkállfésn- klorid rendszer | «3% | 3,4 % | 04 % | 13% .....................................; |
Az eljfownk végferntékokéjd előállítóit (Hl) általános képleté vegsálletek fontos kifodnlásl anyagai a gyógyászatban alkalmazható tedafeÍdríHiesopíridí®: származékoknak. Áz (I) képlető prssogrelí olyas módén állíthatínk ele a (fí'l) képlető vegyítettek amely képfeltett B jelentése &oratont a beözolgy&a 2~es helyzetében és X jelentése klómem vagy bíóstatak,. hogy a találmáoynnk szétlőtt valamely eljárással történő brómozás alán a teőmvegyötetet a HU 2Ί1 57Ő szabatetel bejelentésben ismertetett íródon seagáltaljok az <V) képlető 4,53,7fetótídro4ieoo[23~cjpmd«ine.l A tloíéngyfen 3~es pozieióján az Ireőslomtel isinett ellátások valamelyikével oreesoponoí alakítunk ki, vég® lógna kördlményok között ö-aeetilezéssel kapjak az (1) képleté prasngroltv melyet kívánt esetten savaddtciós sójává slakifenk.
A. találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szenteltetlek, anélkül, begy a találmányt a példákra korlátoznánk.
.LM&
itennen |(ϊV) képlető vegyüiet] epámnnk.
Nveredek; Termelés: Tartalom (GC):
Egy 1000 ml-es gőnfeiombikbs bemérünk 44,6 g (#,25 mol> olkiopropli^-OttorbetizíEketoai, 500 ml dfezársi, 125 mi (.1,22 mól) 30 Gk-os vizes tótkegéiaperoxid oldatot és 71,3 trsí (0,63 mól) 48 tM-os vizes hidrogénbromid: oldatot Az elegy 50 X~m melegszik, az oldatot két éráig 80-85 X~on fcevedetjük, A színtelen oldathoz 25 X-en 20 g nátrium-szolbitet zdtmk, oldódásig kevertetjük,, elválasztjuk, a felső szerves fázist ISO ml 5 v/v 74-es vizes oáirlumhtdregéokarbuuát oldattal mossuk, elválasztok, a szerves fázist: magaézlnm-szuHaioe szárítjuk,
59,2 g halványsárga olaj §2,0%
87,1: %. A CG vizsgálat szerint 7,5 % kiindulási anyagot, 2,5 % mooohrom: szennyezési: és 1,3 % dibfemvegyületeí tartalmaz, melyektől Enoxnvákoom desztiiládéval tisztítjuk meg.
Fp. t 90 X /39:9966 W. (0,3 Hgmm)
Nyemdék desziilíáeio ötén; 49,1 g színtelen olaj:
Tartaiem deszillkfefe után (GG); 97,5 %
ÍR (isim): 3405, 3011, 1713, 1614,1587, 1493, »58,1380,1235,11.96, 1068, 1023,
X-HMR (CDCb, 500 MHzj; 7.49 (k IH), 7,33 (m, IK), 7.18 (t, IFI), 7,08 (t, IH), 5.96 <s, 1H), 2,14 (w W l,n :<« IHI 1,0 (m, lift 1.02 (m, ffl), 0,94 (m, IH).
í3C-NMR (CGCi3:, 125 Mffe> 290.5, 159.7 (4,3 - 249:,Ο Hz), 131.1 « J ~ 2,4 Hal 130,8 <d, J ~ 8,3 Hz), 129,7 « 3 «: 3 J Óz), 123.4 (d, 2 - 132 Hz), 115.6 (d, J - 22.0 Hz), 48,3 « 5 - 2.9 Hz), 18,7,1:2,7, 12,6..
2-hr6m-l-elklo:pmpil-2-{9-klőr<au:íl)-eíuaoa {(ÍH) képleté vegyület R-A-CIj
Egy 250 ml-es gőmblotublkba bemédfek 9,74 g (50 msuol) oiklopropííH-klorbenzsl-ketosn, 100 ml dfexáut, 25,0 ml (0,23 mól) 30 t%~os vizes ludmuénperoxid oldatot és 14,7 ml (0,13 mól) 48 t%-ös vizes kidrogénkmmid oldalét. Áz elegyet két órát 60-65 T-on kevertetjük, A színtelen oldathoz 25 X-on 5 g nátrhms-szultafot adatik, oldódásig kevertetjük, elválasztjuk, a felső szerves feist magtfeziam-sztdfaion szárítjuk, Impámljuk.
l.Ö
Myemdék: Ί 5 Λ g hslvásysto’ga ebj
Termelés: 874 %
Tartalom (GQ: 873 %- GC/M8 vizsgálat sz^mt 3,7 %· kife&tási anyagot és 0,5 % ásbfomsixwwén Walmsz, smlysktél Jsomvákuoss desztitláeléval lisztif ok swg.,
Pp.:
Nyemdék desztBáeB nífe
Op.:
16 X; / 0,3 Bgsss
H,0 g állás kézben kristályosodó olaj* amelyet m hexfebó! átkmíályostiötosk.
38-40 '€ Mér kristoly, tartalma GC stopján 99,5 %·
ÍR(KWÍ;4978,169% M92, 1415,1381, 1074, 1016,
IftWCO», 200 MHz): 7,40 «, 2HX 7,35 (d, 214), 536: (s, 111), 235 (m, Ili), U.2 (m, 2Hk 1.00 (m, 211), ,3C-hW(Wi 5t MHz); 201.3, 1:35.1,134,0,130,129.1,54X18.7,13.0, 12.9.
tolj
Hgy 250 ískes göslblombikbx bemérünk 8,91 g (50 mmol) elkiopsópIl-l-Sanrheszil-kefösto 50 ml eeetsaw, 15 ml (0,14 mai} 301%-os vizes hidrogénpemxid: oldatot és 17,5 ml (OJ ö mól) 33 rió-os ecetáavas. bidmgéobromid oldatot Az «legyet egy éráig 95 %><m keverietjék. A színtelen: oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, 100 isi tídnollal kiráxzsfc, a szerves tézist: elválasztjuk, szántjuk, vákuumban bepámljsk, htoemdék: 11,4 g. halványsárga olaj
Termelés; 75,4 %
Tartaton^ (GC/MS); 85,0 %, amelyet 5,2: %. kiindulási anyag és 7S5 % dlbsún vegyúlet szennyez, Tiszthása vtosmdeszíillfciéval történik.
Fp.: 95 ’C / 53.3288 Pa (0,4 Hgmm)
Kyeredék desztülacio után; 84 g szfeteleo ele?:
Páriáim (GO) XsztillXlo után: 98,5 %
4,példa légy 250 ml-es götaiomlnkba tanerőnk §,91 g (Sö mmol) dM^s^tí-S-Söartezál-ketmt, 50 ral etannlt, 30 raí <0,29 ml) 3Ö t%-os vizes hidrogénperoaid oldatot és 22,é mi (0,20 mai) 48 i%~ea vizes bidrogénbromid oldatot Az elegyet 30 poréig torralínk, a színtelen oldatot vákmnnita bepsroljuk, Á maradékhoz. 25 A3~on 5Ö ml vízét és 50 ral otii-aeetétot attak, eÁdbsztjukv« eítam&os fázist szátítjök, bepároijak.
Nyeredéfc: Á4 g tavfeysárga olaj
Termelés: 73,0%
Tartalom (GCtMS): §3,4 %, amelyet i5,2 % kíindnlási anyag és 0,5 % dibrom vegyidet szennyez.
letö vegyél*
Égy 250 mi-es gérahlomHkhstatatak 8,91 g (50 mmol) eíkloprt?pd-2~Ánorbenzil-ketont, 2,0 g Á-henzil-trietil-antalnm-öromidoí, 40 ml. (0,39 mól) 30 t%-os vizes hidragénperoxld oldatot és 28,3 ml (0,25 raol) 48 t%-os vizes hiömgétaotníd oldatot, Az elegyet két órát 85 C-on Intenzíven kevertetek, a tanéket kétszer 50 ml etíl-aeetattal extratajuk, az egyesített etilscetáta fázisokat szárítjuk, bepótolják.
Myetedek: i 0,2 g naMnysárgs ólat
Temetés: 67.1 %
Tartalom (GC/MS):
§4,5 % terméket, 7,1 szennyezést iasialmaz.
% kiutalási anyagot és 7,5 % dibsGm
2~brémt-I“Ol.kloptmpö-2-(2~Oaotan.ii)~etaon |(IV) képlett vegyi feé| .Az f. példa szerint jánsnk el, azzal a különbséggel hegy a 71 3 ml (0,65 tnoi) 48 í%-os vizes hidrogénhromsd Oldatot hűtés közben, 25 ^C-on csepegtetjük mtenzív kevertetes közben a khndalási .«légyhez. A kapott 'keveréket 5 napig szohahömérsókletea kevertetek, majd az .1. példában leírtak szerint dolgozzuk fel,
Nyesedéfc 59,2 g halványsárga olaj lézmelós: 82,9 %
T'artaióm (GC): 90,0 %. A 0G vizsgálat szerbi a nyerstermék 7,2 % kiindulási anyagút és az 1. példához képest kevesebb, mindössze 13 % diferóm vegyületet tartalmaz. A tennék szükség esetén desztillációval tiszrhhaló,
Fpz 90 X / 39.9900 Fa (0.3 Hgmm)
Hyeredék desztriláete után: 49,1 g színtelen olaj
Tartalom desztilláló után (GC): 97,5 %
T2T2Az 1,. példa szerint járónk el, azzal a kteönfeséggek begy hidrogéntoamid helyett 105 tűi (í »24· mell tömény vizes sósavai használunk a reakcióhoz,. Ezt hűtés melleik 25 ’C-on csepegtetjük intenzív keverteté-s -közben a khsdolásí -elegyhez.. .Az; oldatot 3 napig szobahőmérsékleten reagáitoSjnL majd az 1. példa, szerint preparáltok.
Hyeredék: 5-1:,0 g színtelen dal
Termelést 82,9 %.
Tartalom. (GC): 94,5 %. GC/MS vizsgálat szerint a nyers termék 3,5 % klmduíási anyagot és mindössze 1,4 % diklór vegyületet tartalmaz, ezért további tisztítása .nem szükséges.
2-81ό^ί-οδ&Ιορζ0ρί1·'2''(2“ί1οοΗοΟ)-οί®ηόη (flO) képfcrit vegyüietXI. R%2~F)j
Egy 2-50 ml-es gómhlumhikba bemeritek 9,74 g (59 mrrari) eikíopmpihS-fluofoenziEketmti, 100 ml dköutei, 25,0 ml (li,23 mól) 30 M-os vizes hídrogénperozid ©teatel és 11,0 ml (0,13 mól) tömény vizes sósav oldatot. .Az elegyet két óráig 80 ’G-on keverttejdk, isajd teh&jüfe a színtelen oldathoz 25 *C-on 20 g nferiom-szetíSfot és 50 ml etil-aeeíáteí aditek, A fé&S szerves η
lázist 100 ml 3 1%-ös vizes Mtóat-hidíogtóWmát oldattal knrizzsfc. stagsézimp-szalBton szántjuk, hepánaljnk.
Nyeredéfc 103 g színtelen olaj
Tenneiés: 86,1 %
Tartalom (GC fc 953 56, GCAMS vizsgálat szerint 33 W kiindulási anyagot és 0,5 % dlkldr szennyezést tartalmaz, A. nyerslemfeket szükség eseté» fioomvákanm desrtíiláeiovai tovább tiszthbapok,
Fpz 85 T / 26,6644 Fa <0,2 Hgnnn)
Nyaredék desztilBrió alán: 8,2 g színiden olaj
Tartalom (öC > desztíl He tó után: §8,5 %,.
2-ferémAz 1. példa szerint járnak el, azzal a kölőnhséggek hogy 71,3 ml (ü,63 mól) 48 i%-o& vizes hidrogénhromid oldat helyett a reakeiöelegyhez 73,0 g <0,63 mól) káfemfömmldot és lassú étemben 30,0 g <0,30 mól) kénsavai adunk, A makeióelagyét az .1, példa szerint pzeparáljnkMyeredék: Termelés: Tartalom <GV)
483 g halványsárga olaj
863 %
94,0 %, a öC vizsgálat szerint 33 % klfedalásí anyagot és 2,3 % áibrées vegyületet tartalmaz.
l-bvdtn-t-rilrinpropIl^-p-Ööoribailj-otanon |(IV> képísrií vegydfetj
Az 1. példa szerint járunk ek azzal a különbséggel hogy 71,3 ml (0,63 mól) 48 tT3os vizes hldrtjgéribromíd oldal helyett a reakelóelegyhez hűtés 'közben 25 °C~on 52,0 g <0,50 mól) náminm-bromidot és lassú dkmtbeö 25,ö g (0,25 mól) késsavat adónk. Az. elegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertegúk, majd. az l, példa szerint p-epardjjuk.
Nyeredék
48,5 g halványsárga olaj
Termelés: §4,1 %
92,1 %. Á S€ vizsgálat ssemt .a nyers termék 4,3 % tómdolásí anyagot és 1,5 % dibrörs vegyüietet tartalmaz, Szükség eseten deszdlíáddvai tisztítható.
Törtetem {OC}:
í-fefér-tóeifctepéoisító-p-ílaorfeoilEefssen füli)· képied! vagyaiét X™C2, K™2~.F}|
Áz l. példa szedte járatót eh azzal a .különbséggel, hegy 70 ml (9,0 nwl) 4S t%-os vizes tótegésferoteid tódat helyett a reakeíóetegyhez tóttés közben 25 ÁOo 29,5 g (0,.50 mól) náteiw-któdtó és lassú ütemben 25,(5 g. (03 ártó) tósavat tónk.. Áz elegyet 4S órái szöktótemérsékleten kevertetjük, majd az I. példa, szedte preparáljuk.,
Nyerédétó 6G.4 g: halványsárga olaj
Tartatóm (öC); 93,2 %·» A OC vizsgálat szedte a nyers termék 3,4 % kiindulási anyagot és 1,9 % diktór vegyű letet tartalmaz. Szükség: esetés deszttOáetóvsí dsztóhate.
Claims (6)
- I. Eljárás (Ül) ábslsnes képletű vegy&íek előállítására altől R jelentése dnor- vagy Ué^tC’’' és X jelentése klór- vsgy btótastortt, a (ti) áttsléses képleté eiklóprepliMgnssi-keton Wogénesev.aböl K jelentése ítw~ vagy fclósntom, awsl jetiemezve, bagya. a kslegénezésívizes Itidtogés-ltafe^rtló hldrogén-peroníd elegyééeo vízzel elegyedő oldószer jelenlétében vsgy íMisInniszier ktskzuetor n kelétében vltelezzdk ki; vagy b, a hsiogénesést vizes bldtogétobalogeold alkalovntsójánsk, vizes kidnogétvperoxidttek és késssvnafc az elegvéően vkelezzök ki,
- 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o-afcdót a (11) általános képletű vegyijeire számított 1-5 ntólekvivaiens vizes bldrogésoltslogenld es l-.IÖ mokU kakas vizes jidragén-peroxld jelenlétében felyuálok ie,
- 3. Az k igénypont szerinti eljárás, ami jellemezve, begy a teskdot a (il) általános képleté vegyijeire számítod S-4 ntólskvlvalens vizes hldrö§én-balpgesud: és 4-6 tnőiekvívalens vizes tédrogén-petotéd jelenlétében télytotink le.*
- 4. Az. L. igénypont, szedeti elj&dfo sszzsl jellemezve, Isegy a reakcióban vizes lédnsgénWemlá’Uíáato vagy eeefsavos biáno^nÁtrondd-öiőaioi vagy hidrogén-Áronod gázt, előnyösen 4§ súly %~os vizes feldtogén-bronnÁ-oidatsí alkalmazónk,
- 5.. Az L igénypont szerinti eljárás, stzaad jellemezve, begy a reakcióban vizez hldnagéo'· peoAúd-oldoúd,, eiényóson 25-40 súly %-os vizes hldeogén-'pensxy-'Ufebtot alkalmmaLé. Az 1, igénypont ezenntí eljW, Azzal jelfemezve, hogy a vízzel elegyedd oldószer diósén;, eeetssv, tetrabidteftnén vagy 'M szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkohol, előnyösen ioetlMlotóL AiÁalkobol vegy izoptopd-alkodokΆ Az L igénypont szeded ellúrás, ázazl jelfomezves hogy a íazlsöanszier katalizátor kvsiernsr smsoőnlomső. előnyösen dénzlHdAdaiWtőnlom“klorld, tefrabndlOnttnóníoto-kieriő, ben ziktngdÁaonnőswm^bromld vágy tArabtoikamiöéniunt-bíontíd;
- 8. Az: I, igénypont szeried eljárás. azzal jellemezve, bőgj· az alkáldéntsó nAriöto-btomld, ófefom-klodd, idlinmÁnornid vagy ksünm-ÁloodF, áz I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a a reakcióban 1-5 móiefedvsisos alkálidfotsés és 2~ 10 tttólekvtvalens vizes blárogén-perozsd-oldelA alkalmazónk.eldúlldásáro a (III) általános képi Ali vegyidéiből *· ahol R jelesitése 3~es helyzetű I«mm «s :.X jelentése klót- vegy btéwéom, «1 jellemezve, hegy s (lí) ékslénos léptető etklupreplhbenzll-keten vegyületet ehet 1. jelentése 2-es helyzetit Reersíeng vizes felótngén-hslegeniőés: vizes téázQgétmpetwsé elegyébe» vízzel elegyedő oldószer jelenlétében vagy fozlstrenszfe fcstshzátor jelenteiében bűogénezzök; vagy a heíogénezsst tössav és véges hldeogén-bologenlü alkaiüWnsójs elegyébe» viielszzük ki; rosjd a kapott (W) éltsléeos képleté vegyületet sfed B jsfenfeé2~es Mysfeö Huosstom és X jde&iése któr- vsgy brúmatosu, ismert snódssss'fekel <í) á&síásw kppfeő vsgyfessfe
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700757A HU230261B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| US12/742,511 US20110040093A1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediate |
| EP08853527A EP2242736B1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical intermediates |
| CN2008801179331A CN101888988A (zh) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | 制备药物中间体的方法 |
| AT08853527T ATE524428T1 (de) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zwischenprodukten |
| UAA201007993A UA100397C2 (uk) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Спосіб одержання фармацевтичних проміжних сполук |
| PCT/HU2008/000139 WO2009068924A1 (en) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Process for the preparation of pharmaceutical i nterm ediates |
| EA201000820A EA016762B1 (ru) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Способ получения фармацевтических промежуточных соединений |
| ES08853527T ES2374787T3 (es) | 2007-11-27 | 2008-11-27 | Procedimiento para la preparación de productos intermedios farmacéuticos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0700757A HU230261B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0700757D0 HU0700757D0 (en) | 2008-02-28 |
| HUP0700757A2 HUP0700757A2 (en) | 2010-04-28 |
| HU230261B1 true HU230261B1 (hu) | 2015-11-30 |
Family
ID=89987892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0700757A HU230261B1 (hu) | 2007-11-27 | 2007-11-27 | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110040093A1 (hu) |
| EP (1) | EP2242736B1 (hu) |
| CN (1) | CN101888988A (hu) |
| AT (1) | ATE524428T1 (hu) |
| EA (1) | EA016762B1 (hu) |
| ES (1) | ES2374787T3 (hu) |
| HU (1) | HU230261B1 (hu) |
| UA (1) | UA100397C2 (hu) |
| WO (1) | WO2009068924A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101928208B (zh) * | 2010-08-05 | 2013-06-05 | 河北大学 | 一种过氧化氢氧化溴化法合成α-溴代酮类化合物的方法 |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN102268009A (zh) * | 2011-06-13 | 2011-12-07 | 陕西瑞科新材料股份有限公司 | 氢化吡啶衍生物的制备方法 |
| CN107602365B (zh) * | 2017-09-27 | 2021-01-05 | 长治市晋宁化工有限公司 | 一种2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的制备方法 |
| CN112661659A (zh) * | 2021-01-08 | 2021-04-16 | 浙江苏泊尔制药有限公司 | 一种盐酸安非他酮的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| IN182838B (hu) * | 1994-07-27 | 1999-07-31 | Council Scient Ind Res | |
| US5670582A (en) * | 1996-07-24 | 1997-09-23 | Exxon Chemical Patents Inc. | Process for halogenation of isomonoolefin/para-alkylstyrene copolymers |
| KR20090033917A (ko) * | 2000-07-06 | 2009-04-06 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 히드로피리딘 유도체 산부가염 |
| CN101460154B (zh) * | 2006-04-04 | 2015-07-01 | Kg艾克维泽生公司 | 包含抗血小板剂和抑酸剂的口服剂型 |
| TWI392681B (zh) * | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
-
2007
- 2007-11-27 HU HU0700757A patent/HU230261B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-11-27 EP EP08853527A patent/EP2242736B1/en active Active
- 2008-11-27 ES ES08853527T patent/ES2374787T3/es active Active
- 2008-11-27 CN CN2008801179331A patent/CN101888988A/zh active Pending
- 2008-11-27 AT AT08853527T patent/ATE524428T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 UA UAA201007993A patent/UA100397C2/uk unknown
- 2008-11-27 EA EA201000820A patent/EA016762B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-27 WO PCT/HU2008/000139 patent/WO2009068924A1/en active Application Filing
- 2008-11-27 US US12/742,511 patent/US20110040093A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0700757A2 (en) | 2010-04-28 |
| EA016762B1 (ru) | 2012-07-30 |
| HU0700757D0 (en) | 2008-02-28 |
| EP2242736A1 (en) | 2010-10-27 |
| ATE524428T1 (de) | 2011-09-15 |
| US20110040093A1 (en) | 2011-02-17 |
| EA201000820A1 (ru) | 2010-10-29 |
| WO2009068924A1 (en) | 2009-06-04 |
| WO2009068924A8 (en) | 2010-06-24 |
| UA100397C2 (uk) | 2012-12-25 |
| EP2242736B1 (en) | 2011-09-14 |
| ES2374787T3 (es) | 2012-02-22 |
| CN101888988A (zh) | 2010-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cresswell et al. | Beyond the Balz–Schiemann reaction: the utility of tetrafluoroborates and boron trifluoride as nucleophilic fluoride sources | |
| Ferry et al. | Electrophilic trifluoromethanesulfanylation of indole derivatives | |
| CA2680246C (en) | Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| Liang et al. | One-pot synthesis of trifluoromethyl amines and perfluoroalkyl amines with CF 3 SO 2 Na and R f SO 2 Na | |
| HU230261B1 (hu) | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására | |
| PT91620B (pt) | Processo para a preparacao de compostos antifungicos a base de amidas com grupo fenilo e de composicoes fungicidas que os contem | |
| DE69020155T2 (de) | Procede et appareil pour tester des circuits integres a grande integration. | |
| JPH0665221A (ja) | 硝酸塩安定化イソチアゾロン類用のニトロサミン生成の抑制剤としての臭素酸塩及び製法 | |
| Siry et al. | 2-Polyfluoroalkyl thiopyrylium salts: synthesis and reactions with nucleophiles | |
| EP2243768A1 (de) | Phenolisches Diazoniumsalz, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung | |
| CN117326961A (zh) | 一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法 | |
| JP5583118B2 (ja) | イソチアゾール誘導体の製造方法 | |
| Kuroboshi et al. | Oxidative desulfurization-fluorination of methyl arenedithiocarboxylates. A convenient synthesis of trifluoromethylated aromatic compounds. | |
| CN101583602A (zh) | 吡唑衍生物的亚磺化方法 | |
| DE19801598C2 (de) | Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen | |
| DE69529975T2 (de) | Verfahren zur herstellung von bis(4-alkylthiophenyl)disulfid | |
| NZ210864A (en) | Selective halogenation of benzene di- and tri- methanol compounds | |
| DE19801597A1 (de) | Basenkatalysierte Synthes von 1-Aryl-4-(arylethyl)piperazinen aus aromatischen Olefinen und 1-Arylpiperazinen | |
| Tewari et al. | An easy three step synthesis of perfluoroalkylated amphetamines | |
| DE69309090T2 (de) | Ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Fluorsulfonimiden. | |
| Tang et al. | Indirect Construction of the OCF3 Motif | |
| CN106795080A (zh) | 用于制备卤代三氟苯乙酮的方法 | |
| IL186564A (en) | Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof | |
| CZ20032973A3 (en) | Chloromethylation of thiophene | |
| CN112778279B (zh) | 一种依美斯汀化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |