CN117326961A - 一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种抑制胃酸分泌的非苏拉赞中间体的绿色合成方法。所述绿色合成方法的反应方程式如下：
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，具体涉及一种抑制胃酸分泌的非苏拉赞中间体的绿色合成方法。
背景技术
随着生活方式的改变，由于饮食不规律、暴饮暴食、空腹时间长、饮酒和吃辛辣刺激食物等原因引起得消化道疾病患者越来越多。胃酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，主要分为消化不良、胃食管反流病和消化性溃疡病三大类。抑制胃酸分泌是当前治疗胃食管反流病主要措施，其中质子泵抑制剂(PPI)和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)药物则是抑制胃酸分泌的首要选择，而钾离子竞争性酸阻滞剂相比于传统的质子泵抑制剂，能够展现更强的抑酸能力，它的pKa值更高，无需“激活”质子泵，起效更为迅速，抑酸效果更持久。非苏拉赞属于一种钾离子竞争性酸阻滞剂，它是由韩国大熊制药株式会社研发，对腐蚀性食管炎具有良好的治疗效果，相比艾司奥美拉唑，非苏拉赞对中重度症状的缓解更快更好，尤其是烧心感，在夜间得到了更好的缓解，且国内大型医药研发集团扬子江药业斥巨资引进韩国大熊制药的非苏拉赞到中国市场，因此非苏拉赞有着巨大的市场前景。正因如此，非苏拉赞合成过程中的中间体研究具有极其重要的价值。
目前报道的非苏拉赞中间体的研究主要是以5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯为主。专利CN115772110A公开了一种设计非苏拉赞中间的制备方法，此方法采用对甲苯亚磺酸钠和2,4-二氟苯甲醛为起始原料，在碱性溶液和酸催化剂的条件下进行反应，经三氯氧磷脱水和碱处理，最终得到目的产物5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；专利WO2018236153公开了5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的制备方法，通过2,4-二氟苯甲醛与氰化钠和铵盐反应，经盐酸水解得到中间体2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸(又叫A-氨基-2,4-二氟苯乙酸)，此中间体进一步反应最终得到5-(2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。其中，中间体2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸也是非苏拉赞合成路线中一种重要的药物中间体，而专利WO2018236153中采用氰化钠进行合成，氰化钠作为一种剧毒的无机化合物，主要应用于淬火剂、制药有机玻璃、合成材料和染料等领域，将其应用在医药中间体的合成过程中，其毒性的后续处理困难，不利于规模化应用。
因此设计一种绿色安全的非苏拉赞中间体2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸的制备方法，具有重要意义。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明通过对氟苯乙酸苯环上2位碳进行氟化，然后对侧链上的α-碳进行卤化，最终对卤化的卤素原子进行氨解取代，最终生成非苏拉赞中间体2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸，用以解决背景技术中提出的问题。具体地，本发明的技术方案包括以下步骤：
一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，所述合成方法的反应方程式如下：
其中，X表示溴原子或氯原子。
进一步地，所述化合物1与所述氟化剂的摩尔比为1:2。
进一步地，所述氟化剂包括N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)、N-氟代双苯磺酰胺和二氟代氙中的任意一种或多种的混合物。
进一步地，所述化合物1与所述氟化剂反应的具体操作过程包括以下步骤：
将所述化合物1、氟化剂、溶剂混合形成混合溶液，对所述混合溶液进行加热，加热结束后得到反应液，所述反应液经萃取、干燥和蒸馏得到所述化合物2。
进一步地，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷或甲苯。
进一步地，所述化合物2与所述卤素单质的摩尔比为1：4。
进一步地，所述卤素单质包括液溴或氯气。
进一步地，所述化合物2与所述卤素单质反应的具体操作过程包括以下步骤：
将所述化合物2、卤素单质和磷混合均匀后进行加热反应，反应结束后添加水进行搅拌，通过蒸馏分离出所述化合物3。
进一步地，所述化合物3与所述含氮化合物的摩尔比为1:2～4。
进一步地，所述化合物3与所述含氮化合物反应的具体过程包括以下步骤：
将所述化合物3与所述含氮化合物混合后进行加热反应，反应结束后经减压蒸馏得到所述化合物4。
进一步地，所述含氮化合物为能提供氨源的化合物，包括氨水、液氨或铵盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明的2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸作为非苏拉赞药物合成中的一种重要中间体，利用对氟苯乙酸作为药物合成起始点，通过选择性氟化试剂在苯环4位上进行氟化取代，苯环侧链上的乙酸基团具有α-碳原子，可用卤素单质进行取代，生成α-溴酸溴化物，经水解生成α-溴乙酸，最后通过催化剂催化含氮化合物氨水、液氨或铵盐等进行氨解反应，取代α-碳上的卤素原子获得目标产物2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸，与采用2,4-二氟苯甲醛相比，避免了使用剧毒试剂氰化钠对2,4-二氟苯甲醛苯环侧链上的取代基进行处理，无需额外设计方案对剧毒试剂氰化钠进行后续的过滤除杂，具有安全性。
(2)本发明的非苏拉赞中间体的绿色合成方法，拓宽了非苏拉赞药物中间体2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸的合成路径，为更安全有效地合成非苏拉赞提供了新方法。
(3)本发明设计的非苏拉赞中间体的绿色合成方法，使用的原料价格低廉，操作简单，在商业化生产非苏拉赞中间体及利用本发明所合成的中间体生产非苏拉赞中降低原料成本，具有指导意义。
具体实施方式
下面将通过本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有说明，以下本发明中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
对氟苯乙酸、N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)、N-氟代双苯磺酰胺、二氟代氙、红磷、氨水、氯化亚铜均采购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
液氨采购于滕州祥润化工有限公司；
液溴采购于永华化学股份有限公司。
实施例1：
一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，具体包括以下步骤：
称取对氟苯乙酸10g溶解在200ml的乙腈中，加入46g的N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)混合均匀，然后加热至80℃进行回流，反应3～5h后，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷，用水萃取，有机相用饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物2；
称取5g的化合物2、19g的液溴和9.8g的红磷混合均匀，加热至140℃反应24h，反应结束后，加水淬灭反应，过滤去除红磷得到含有化合物3的混合溶液，经过减压蒸馏得到化合物3；
称取6g的化合物3、1.7g的氨水和30ml的甲醇进行混合，再加入氯化亚铜60mg，加热至45℃反应6～8h后，加入稀盐酸去除过量的氨水，经减压蒸馏得到化合物4(2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸)，测得纯度为94.6％，收率为75.7％。
实施例2：
一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，具体包括以下步骤：
称取对氟苯乙酸10g溶解在200ml的甲苯中，加入41g的N-氟代双苯磺酰胺混合均匀，然后加热至80℃进行回流，反应3～5h后，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷，用水萃取，有机相用饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物2；
称取4g的化合物2、15g的液溴和7.7g的红磷混合均匀，加热至120℃反应24h，反应结束后，加水淬灭反应，过滤去除红磷得到含有化合物3的混合溶液，经过减压蒸馏得到化合物3；
称取6g的化合物3、3.4g的氨水和30ml的甲醇进行混合，再加入氯化亚铜60mg,加热至40℃反应6～8h后，加入稀盐酸去除过量的氨水，经减压蒸馏得到化合物4(2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸)，测得纯度为91.8％，收率为62.8％。
实施例3：
一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，具体包括以下步骤：
称取对氟苯乙酸10g溶解在200ml的二氯甲烷中，加入22g的二氟代氙混合均匀，然后加热至80℃进行回流，反应3～5h后，减压浓缩反应液，加入二氯甲烷，用水萃取，有机相用饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物2；
称取4g的化合物2、15g的液溴和7.7g的红磷混合均匀，加热至110℃反应24h，反应结束后，加水淬灭反应，过滤去除红磷得到含有化合物3的混合溶液，经过减压蒸馏得到化合物3；
称取6g的化合物3、1.4g的液氨和30ml的甲醇进行混合，加入氯化亚铜60mg,加热至50℃反应6～8h后，加入稀盐酸去除过量的氨水，经减压蒸馏得到化合物4(2-氨基-2-(2,4-二氟苯基)乙酸)，测得纯度为89.5％，收率为60.3％。
以上所述的实施例对比本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (10)
1.一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述绿色合成方法的反应方程式如下：
其中，X表示溴原子或氯原子。
2.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物1与所述氟化剂的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述氟化剂包括N-氟-N'-(氯甲基)三乙二胺双(四氟硼酸盐)、N-氟代双苯磺酰胺和二氟代氙中的任意一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物1与所述氟化剂反应的具体操作过程包括以下步骤：
将所述化合物1、氟化剂、溶剂混合形成混合溶液，对所述混合溶液进行加热，加热结束后得到反应液，所述反应液经萃取、干燥和蒸馏得到所述化合物2。
5.根据权利要求4所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷或甲苯。
6.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物2与所述卤素单质的摩尔比为1：4。
7.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述卤素单质包括液溴或氯气。
8.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物2与所述卤素单质反应的具体操作过程包括以下步骤：
将所述化合物2、卤素单质、磷混合均匀后进行加热反应，反应结束后添加水进行搅拌，通过蒸馏分离出所述化合物3。
9.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物3与所述含氮化合物的摩尔比为1:2～4。
10.根据权利要求1所述一种非苏拉赞中间体的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物3与所述含氮化合物反应的具体过程包括以下步骤：
将所述化合物3与所述含氮化合物混合后进行加热反应，反应结束后经减压蒸馏得到所述化合物4。
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