CN111004137A - 一种混旋苯甘氨酸的合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种混旋苯甘氨酸的合成新方法。现有混旋苯甘氨酸的合成方法是以剧毒原料进行生产，存在危害。本发明的合成方法是以苯为溶剂和原料，先与二氯乙酸或溴氯乙酸在催化剂的催化下发生傅克烷基化反应，傅克烷基化的反应温度为55℃‑60℃，反应时间为7h，傅克烷基化反应结束，得到α‑氯代苯乙酸或α‑溴代苯乙酸的苯溶液，用20％氨水分离至水相，得到α‑氯代苯乙酸铵水溶液或α‑溴代苯乙酸铵水溶液，苯相重蒸后循环套用，水相加入乌洛托品催化，于75℃‑80℃反应12h，控温70‑80℃，用30％硫酸中和至pH＝6.5，即得混旋苯甘氨酸水溶液，抽滤，滤饼为混旋苯甘氨酸。本发明不使用氰化物，生产安全，节省能耗，符合下游产品的原料质量标准。

Description

一种混旋苯甘氨酸的合成新方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，尤其涉及一种不使用氰化物的混旋苯甘氨酸合 成新方法。
背景技术
现有混旋苯甘氨酸的合成方法是以苯甲醛为起始原料，与30％氰化钠和碳酸 氢铵发生Bucherer-Bergs反应生成苯海因，再经氢氧化钠水解制得混旋苯甘氨 酸钠，最后用稀硫酸中和来合成混旋苯甘氨酸。
现有工艺有以下弊端：使用到剧毒品氰化钠，职业危害性大，另外氰化钠 是国家管制商品，其生产、运输、储存、使用都有严格的规定，工厂使用和管 理上需投入大量人力物力财力；生产过程产生大量高氨氮的硫酸铵废水，无法 直接去生化处理，需用电渗析或MVR浓缩结晶分离出副产硫酸铵，能耗极高； 采用30％氰化钠作为生产原料，很容易产生含氰废水，ppm级的氰离子进入生化 污水处理系统，也会对污水处理系统造成一定程度的冲击；因苯海因碱性水解 需要在碳钢反应釜或不锈钢反应釜中进行，故现有工艺制得的混旋苯甘氨酸铁 离子较高，不能满足下游产品使用要求。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，生产 过程将不再产生含氰废水,生产安全，节省能耗，符合下游产品的原料质量标准。
为此，本发明采取如下的技术方案：一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特 征在于苯为溶剂和原料，先与二氯乙酸或溴氯乙酸在催化剂的催化下发生傅克 烷基化反应，傅克烷基化的反应温度为55℃-60℃，反应时间为7h，傅克烷基 化反应结束，得到α-氯代苯乙酸或α-溴代苯乙酸的苯溶液，用20％氨水分离至 水相，得到α-氯代苯乙酸铵水溶液或α-溴代苯乙酸铵水溶液，苯相重蒸后循环 套用，水相加入乌洛托品催化，于75℃-80℃反应12h，控温70-80℃，用30％ 硫酸中和至pH＝6.5，即得混旋苯甘氨酸水溶液，抽滤，滤饼为混旋苯甘氨酸。
作为优选，所述的催化剂为无水三氯化铝或无水氯化锌或四氯化钛。
作为优选，以苯为溶剂和原料，与二氯乙酸在无水三氯化铝的催化下发生傅 克烷基化反应。
作为优选，所述的苯和二氯乙酸之间的质量份配比为38:8。
作为优选，所述的苯、溴氯乙酸和无水三氯化铝之间的质量份配比为 38:8:2.8。
作为优选，以苯为溶剂和原料，与溴氯乙酸在无水三氯化铝的催化下发生傅 克烷基化反应，所述的苯和溴氯乙酸之间的质量份配比为38:10.7。
作为优选，所述的催化剂加入温度不超过25℃，用量为0.3-0.4eq。
作为优选，合成投料的顺序为先投苯，再投二氯乙酸或溴氯乙酸，最后投催 化剂，催化剂为分批加入，先加入无水三氯化铝，再加入乌洛托品催化剂。
作为优选，用30％硫酸中和至pH＝6.5后，搅拌降温至45℃以下，养晶1h， 养晶毕，再进行抽滤。
本发明不使用氰化物，不产生含氰废水；废水氨氮低，不需采用高能耗的 MVR或电渗析脱盐技术；制得的混旋苯甘氨酸铁离子低，符合下游产品的原料质 量标准。
具体实施方式
下面对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易 于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
将苯(380.00g,4.86mol)和二氯乙酸(80.00g,0.62mol)投入1000mL四 口瓶，搅拌溶清后，控温≤25℃分批加入无水三氯化铝(28.00g,0.21mol)，加 无水三氯化铝毕，此时反应体系呈浅棕色不透明稍粘稠状。缓慢升温至55℃ -60℃，保温搅拌7h。
保温毕，将反应液降温至25℃以下，往四口缓慢滴入纯化水 (160.00g,8.89mol)，滴毕，此时反应体系呈淡黄色乳浊液，再往四口瓶缓慢 加入20％氨水(80.00g,0.94mol)，搅拌至反应体系静置可明显分层。将反应液 转移至1L分液漏斗，苯层重蒸后循环套用，水层分至500mL四口瓶，加入乌洛 托品(7.01g,0.05mol)，搅拌升温至75℃-80℃，保温搅拌12h。保温毕，用适 量活性炭脱色，脱色毕，控温70-80℃用30％硫酸中和至pH＝6.5。
中和毕，搅拌降温至45℃以下，养晶1h。养晶毕，抽滤，滤饼用适量纯化 水洗涤，烘干得86.41g白色细小片状固体，为混旋苯甘氨酸，摩尔收率为 92.20％，质量分析指标如下：
铁离子：1mg/kg；酸吸光值：0.006AU；碱吸光值：0.009AU；外标含量： 99.12％。
本发明具体反应的方程式如下：
Figure BDA0002327962680000031
实施例2：
将重蒸苯(380.00g,4.86mol)和溴氯乙酸(107.50g,0.62mol)投入1000mL 四口瓶，搅拌均匀后，控温≤25℃分批加入无水三氯化铝(28.00g,0.21mol)， 加无水三氯化铝毕，此时反应体系呈棕黄色不透明稍粘稠状。缓慢升温至55℃ -60℃，保温搅拌7h。
保温毕，将反应液降温至25℃以下，往四口缓慢滴入纯化水 (160.00g,8.89mol)，滴毕，此时反应体系呈棕色乳浊液，继续往四口瓶缓慢 加入20％氨水(80.00g,0.94mol)，搅拌至反应体系静置可明显分层。将反应液 转移至1L分液漏斗，苯层重蒸后循环套用，水层分至500mL四口瓶，加入乌洛 托品(7.01g,0.05mol)，搅拌升温至75℃-80℃，保温搅拌12h。保温毕，用适 量活性炭脱色，脱色毕，控温70-80℃用30％硫酸中和至pH＝6.5。中和毕，搅拌 降温至45℃以下，养晶1h。养晶毕，抽滤，滤饼用适量纯化水洗涤，得80.56g 类白色细小片状固体，为混旋苯甘氨酸，摩尔收率为85.96％，质量分析指标如 下：
铁离子：1mg/kg；酸吸光值：0.011AU；碱吸光值：0.013AU；外标含量： 98.59％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明保护范围为准。

Claims (9)

1.一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于苯为溶剂和原料，先与二氯乙酸或溴氯乙酸在催化剂的催化下发生傅克烷基化反应，傅克烷基化的反应温度为55℃-60℃，反应时间为7h，傅克烷基化反应结束，得到α-氯代苯乙酸或α-溴代苯乙酸的苯溶液，用20％氨水分离至水相，得到α-氯代苯乙酸铵水溶液或α-溴代苯乙酸铵水溶液，苯相重蒸后循环套用，水相加入乌洛托品催化，于75℃-80℃反应12h，控温70-80℃，用30％硫酸中和至pH＝6.5，即得混旋苯甘氨酸水溶液，抽滤，滤饼为混旋苯甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于所述的催化剂为无水三氯化铝或无水氯化锌或四氯化钛。
3.根据权利要求2所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于以苯为溶剂和原料，与二氯乙酸在无水三氯化铝的催化下发生傅克烷基化反应。
4.根据权利要求3所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于所述的苯和二氯乙酸之间的质量份配比为38:8。
5.根据权利要求4所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于所述的苯、溴氯乙酸和无水三氯化铝之间的质量份配比为38:8:2.8。
6.根据权利要求1所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于以苯为溶剂和原料，与溴氯乙酸在无水三氯化铝的催化下发生傅克烷基化反应，所述的苯和溴氯乙酸之间的质量份配比为38:10.7。
7.根据权利要求1所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于所述的催化剂加入温度不超过25℃，用量为0.3-0.4eq。
8.根据权利要求1所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于合成投料的顺序为先投苯，再投二氯乙酸或溴氯乙酸，最后投催化剂，催化剂为分批加入，先加入无水三氯化铝，再加入乌洛托品催化剂。
9.根据权利要求1所述的一种混旋苯甘氨酸的合成新方法，其特征在于用30％硫酸中和至pH＝6.5后，搅拌降温至45℃以下，养晶1h，养晶毕，再进行抽滤。
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