CN106588783A - 一种合成2‑三氟甲基‑5‑溴嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成2‑三氟甲基‑5‑溴嘧啶的方法,属于有机化学领域。采用2‑氨基‑5‑溴嘧啶为原料,在酸存在下,与亚硝酸钠进行重氮化反应,随后加入三氟甲基硼化物和碱反应后得到2‑三氟甲基‑5‑溴嘧啶。该合成方法操作简单,条件温和,反应收率高,选择性好,为该化合物的合成提供了一条简便途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成嘧啶化合物的方法,具体为一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,属于有机化学领域。
背景技术
2-三氟甲基-5-溴嘧啶作为重要的医药中间体,在新药开发上应用广泛,例如可以用来合成TRPA1调节剂、P2X7受体拮抗剂、抗凝血障碍剂、GRP119调节剂、组胺H3拮抗剂等,用于治疗糖尿病、阿兹海默病等疾病的治疗。
目前,2-三氟甲基-5-溴嘧啶的合成方法非常有限,主要合成方法有:
路线一、采用2-氯-5-溴嘧啶与碘化钠、氢碘酸反应先生成活性更高的2-碘-5-溴嘧啶,接着在碘化亚铜催化下,与三氟甲基三甲基硅和氟化钾反应,氨水淬灭,柱层析后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率12-27%。参考文献:PCT Int. Appl. 2015052264;PCT Int.Appl.2014 057078;Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2011088888;Jpn. Kokai Tokkyo Koho,2011219368;PCT Int. Appl. 2009119537;PCT Int. Appl.2009117421; PCT Int.Appl.2006136442;PCT Int. Appl.2006040192;PCT Int. Appl. 2005014571;PCT Int.Appl. 2005040144;PCT Int. Appl. 2004101546.
该方法中,起始原料价格较贵、步骤长、收率低,采用柱层析纯化方法不利于较大规模的制备。
路线二、采用2-碘-5-溴嘧啶,在碘化亚铜催化下,与二乙基锌、DMPU、碘三氟甲烷三者事先在-60℃活化生成的 Zn(CF3)2(DMPU)2 试剂,在50-120℃/DMPU条件下,反应硅胶柱层析得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率99%。参考文献:Chem.Eur. J. 2015, 21,96-100;
该方法中采用活泼性很高的二乙基锌,同时超低温制备活化试剂,操作上对工艺安全和设备要求较高;碘三氟甲烷目前多为试剂级别提供,大量购买相对困难;体系复杂,产物纯化相对困难。
以上两种方法尽管都可以得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶,但作为市场需求较大的医药中间体产品,仍需要对其合成路线进行开发和优化,找到一条比较适合放大生产的方法,以满足日益增加的需求。
发明内容
为了克服上述缺陷,本发明提供了一条新的合成路线。采用2-氨基-5-溴嘧啶重氮化反应,接着与硼试剂三氟甲基化后得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。
一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,包括以下步骤:2-氨基-5-溴嘧啶在酸存在下,与亚硝酸钠进行重氮化反应,随后加入三氟甲基硼化物和碱反应得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。
进一步地,在上述技术方案中,所述2-氨基-5-溴嘧啶、酸、亚硝酸钠、三氟甲基硼化物和碱的摩尔比为1:1-5:1-2:1-3:1-3。
进一步地,在上述技术方案中,所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种或几种。
进一步地,在上述技术方案中,所述重氮化反应温度为-10℃~10℃。
进一步地,在上述技术方案中,所述三氟甲基硼化物选自CF3B(OH)2、CF3BF3K、CF3B(MIDA)或CF3B(PIN)。
进一步地,在上述技术方案中,所述碱选自醋酸钾、醋酸钠或氟化钾。
进一步地,在上述技术方案中,所述三氟甲基化反应温度为-10℃~20℃。
有益效果
该合成方法操作简单,条件温和,相比传统的文献方法,避免了超低温和高活性试剂的使用,后处理简化,反应收率和选择性提高明显,在百克以上规模的制备中可以稳定重现,为该化合物的合成提供了一条简便途径。
具体实施例
三氟甲基硼试剂合成:由三氟甲基三氟硼酸钾加入SiO2水解后,生成三氟甲基硼酸,随后与MIDA/DMSO或频哪醇/乙酸乙酯反应得到CF3B(MIDA)和CF3B(PIN)。
实施例1:
氮气保护下,在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和20%盐酸(1.5 mol),搅拌至完全溶清后,控制温度在-5℃~5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应2小时,确认反应完全。将三氟甲基硼酸(2.0mol)和醋酸钾(2.0mol)溶解于水中,开始缓慢滴加入上述反应液中,滴加过程中,有明显气体逸出,通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃,滴加完毕,保温搅拌2小时,反应完毕,加入乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,减压蒸馏后,加入冷水打浆后,过滤晾干得到类白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率67%。熔点:38-39℃;HNMR (CDCl3,400 Hz): 8.92 (s, 2H)。
实施例2:
氮气保护下,在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和40%氢溴酸(1.5 mol),搅拌至完全溶清后,控制温度在-5℃~5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应2小时,确认反应完全。将三氟甲基三氟硼酸钾(1.8mol)和氟化钾(2.2mol)溶解于水中,开始缓慢滴加入上述反应液中,滴加过程中,有明显气体逸出,通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃,滴加完毕,保温搅拌2小时,反应完毕,加入乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,减压蒸馏后,加入冷水打浆后,过滤晾干后得到白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率61%。熔点:37-39℃;HNMR (CDCl3,400 Hz): 8.92 (s, 2H)。
实施例3:
氮气保护下,在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和20%盐酸(1.2mol),搅拌至完全溶清后,控制温度在-5℃~5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应2小时,确认反应完全。将三氟甲基硼酸甲基亚氨二乙酸酯(1.5mol)和醋酸钾(1.5mol)溶解于水中,开始缓慢滴加入上述反应液中,滴加过程中,有明显气体逸出,通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃,滴加完毕,保温搅拌1.5小时,反应完毕,加入乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,减压蒸馏后,加入冷水打浆后,过滤凉干得到浅黄色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率63%。熔点:36-39℃;HNMR (CDCl3,400 Hz): 8.90 (s, 2H)。
实施例4:
氮气保护下,在反应瓶内加入2-氨基-5-溴嘧啶(1.0 mol)和40%氢溴酸(1.5 mol),搅拌至完全溶清后,控制温度在-5℃~5℃缓慢滴加亚硝酸钠(1.2mol)水溶液,滴加完毕后,保温搅拌反应2小时,确认反应完全。将三氟甲基硼酸频哪醇酯(2.0mol)和醋酸钾(2.0mol)溶解于水中,开始缓慢滴加入上述反应液中,滴加过程中,有明显气体逸出,通过滴加速度来控制反应温度不超过20℃,滴加完毕,保温搅拌2小时,反应完毕,加入乙酸乙酯萃取,饱和食盐水洗涤,减压蒸馏后,加入冷水打浆后,过滤晾干得到白色固体2-三氟甲基-5-溴嘧啶,收率65%。熔点:38-39℃;HNMR (CDCl3,400 Hz): 8.90 (s, 2H)。
Claims (7)
1.一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,包括以下步骤:2-氨基-5-溴嘧啶在酸存在下,与亚硝酸钠进行重氮化反应,随后加入三氟甲基硼化物和碱反应得到2-三氟甲基-5-溴嘧啶。
2.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述2-氨基-5-溴嘧啶、酸、亚硝酸钠、三氟甲基硼化物与碱的摩尔比为1:1-5:1-2:1-3:1-3。
3.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或醋酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述重氮化反应温度为-10℃~10℃。
5.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述三氟甲基硼化物选自CF3B(OH)2、CF3BF3K、CF3B(MIDA)或CF3B(PIN)。
6.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述碱选自醋酸钾、醋酸钠或氟化钾。
7.根据权利要求1所述一种合成2-三氟甲基-5-溴嘧啶的方法,其特征在于,所述三氟甲基化反应温度为-10℃~20℃。
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US9238660B1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-01-19 | University Of North Florida | Synthesis of 4-(pentafluorosulfanyl)benzenediazonium tetrafluoroborate and analogs and their application for the preparation of SF5-aromatics |
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