CN108349870B - 调节激酶活性的化合物的中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及用于调节激酶活性的化合物（N‑｛3‑[3‑(9H‑嘌呤‑6‑基)吡啶‑2‑基氨基]‑4‑氯‑2‑氟苯基｝‑3‑氟丙烷‑1‑磺酰胺）的中间体式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的制备方法。

Description

调节激酶活性的化合物的中间体的制备方法
相关申请的引用
本申请要求于2015年11月26日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为201510835557.1的中国发明专利申请的权益。
技术领域
本申请涉及调节激酶活性的化合物的中间体的制备方法。
背景技术
N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺(式I)是调节激酶活性的化合物，其能用于治疗与激酶活性的调节相关的疾病和病症。WO2013071865的实施例9公开了式I化合物及其制备方法。
Figure GPA0000244000680000021
式I化合物的制备涉及式II所示的关键中间体3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸酯类化合物，该中间体用于制备式III所示的中间体N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺，其然后与6-(2-氟吡啶-3-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤反应并脱去保护基得到式I化合物。
Figure GPA0000244000680000022
CN101808994A的方案4公开了3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯的制备方法，该方法中的多个步骤均需要将反应温度维持在-70℃以下，且步骤繁琐，与乙基氯甲酸酯反应长达64小时，并需要通过柱层析纯化产物，因此该方法不适应工业化生产。
CN102858754A公开了式III化合物的制备方法。该方法的收率仅为46％，且所用的反应试剂DPPA价格高，也不适应工业化生产。
因此仍亟需制备式II化合物和式III化合物的方法，以适应工业化生产的需求。
发明内容
一方面，本申请提供式II化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)式IV化合物与2，5-己二酮进行反应制备式V化合物，
(2)式V化合物与式VII化合物进行反应制备式VI化合物，
(3)式VI化合物进行反应制备式II化合物。
Figure GPA0000244000680000031
其中R选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
优选地，R选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
更优选地，R选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素取代的C1-C6烷硫基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
最优选地，R选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团可以任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自乙基或苄基；在本申请的一些更具体的实施方案中，式II化合物为式II-0化合物，式VI化合物为式VI-0化合物
Figure GPA0000244000680000041
在本申请的一些具体实施方案中，在式VII化合物中，X选自卤素，优选为氯和溴，最优选为氯。
应当理解，在式VII化合物中，X也可以是其它基团，只要式V化合物能够与式VII化合物进行反应制备式VI化合物即可。
任选地，在用于制备式V化合物的步骤(1)中，可以根据需要选择合适的催化剂，所述催化剂的实例包括但不限于对甲苯磺酸、蒙脱石、β-环糊精、3，4-二羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、氨基磺酸、三氯乙酸、α-淀粉酶及各种金属催化剂，例如硝酸铀酰、硝酸铋、四氯化锆、二氧化锆、氧氯化锆、碘化镁、二氧化钛、三氯化铋、氧化亚铅、三氟甲磺酸铟、三氯化钌和四氧化三铁等。在本申请的一些具体实施方案中，所述催化剂优选为对甲苯磺酸。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式V化合物的步骤(1)中，可以根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈或水中的一种或一种以上，最优选为甲苯。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式V化合物的步骤(1)中，可以根据需要选择合适的反应温度，反应温度优选为0℃到反应体系的沸点，更优选为反应体系的沸点。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式V化合物的步骤(1)中，式IV化合物与2，5-己二酮可以根据需要选择合适的摩尔比，式IV化合物与2，5-己二酮的摩尔比可以为1∶0.01-1∶100，也可以为1∶1-1∶2。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式IV化合物与2，5-己二酮的摩尔比为1∶0.9。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤(2)中，式V化合物与式VII化合物可以在碱的存在下反应。可以根据需要选择合适的碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为正丁基锂。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式VI化合物的步骤(2)中，可以根据需要选择合适的反应溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式VI化合物的步骤(2)中，加入碱时的温度为不大于25℃，优选为不大于0℃，最优选为不大于-30℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤(2)中可以先将式V化合物与碱接触，然后所得混合物再与式VII化合物进行接触。在本申请的一些具体实施方案中，步骤(2)可以在氮气或者氩气的保护下进行。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式VI化合物的步骤(2)中，式V化合物与式VII化合物可以根据需要选择合适的摩尔比。式V化合物与式VII化合物的摩尔比可以为1∶0.01-1∶100，也可以为1∶1-1∶5。例如，在本申请的一些具体实施方案中，式V化合物与式VII化合物的摩尔比为1∶2。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式II化合物的步骤(3)中，可以根据需要选择合适的反应溶剂。所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为乙醇和水的混合溶剂。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式II化合物的步骤(3)中，可以根据需要添加合适的试剂。所述试剂包括但不限于盐酸羟胺、盐酸羟胺和碱、以及盐酸和碱，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上；其中当试剂为盐酸和碱时，先加入盐酸使反应进行一段时间，然后再加入碱；所述一段时间不特别限定，可以根据需要选择合适的时间段。在本申请的一些具体实施方案中，所述试剂优选为盐酸羟胺和三乙胺。
在本申请的一些具体实施方案中，在用于制备式II化合物的步骤(3)中，反应温度为0℃到反应体系的沸点，优选为80℃。
另一方面，本申请提供式VIII化合物的制备方法，其包括使式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式VIII化合物，
Figure GPA0000244000680000061
其中R的定义如前文所述。
在本申请的一些具体实施方案中，3-氟-1-丙基磺酰氯可以通过现有技术中的常规方法制备，例如通过如下方法制备：
Figure GPA0000244000680000062
在本申请的一些具体实施方案中，式VIII化合物优选为式VIII-0化合物，
Figure GPA0000244000680000063
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIII化合物的反应中，式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯可以根据需要选择合适的摩尔比，例如式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比可为1∶2-1∶5；式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比优选为1∶2。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIII化合物的反应中，可以根据需要选择合适的碱。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为三乙胺或吡啶。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIII化合物的反应中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种，优选为二氯甲烷。
在本申请的一些具体实施方案中，在加入3-氟-1-丙基磺酰氯时，反应温度不大于40℃，优选为不大于30℃，最优选不大于20℃。
任选地，由式II化合物制备式VIII化合物的反应可以在氮气或者氩气的保护下进行。
另一方面，本申请提供式VIIIa化合物的制备方法，其包括使式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式VIIIa化合物，
Figure GPA0000244000680000071
其中R的定义如前文所述。
在本申请的一些具体实施方案中，式VIIIa化合物优选为式VIIIa-0化合物，
Figure GPA0000244000680000072
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIIIa化合物的反应中，式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯可以根据需要选择合适的摩尔比，例如式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比可为1∶1-1∶1.2；式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比优选为1∶1.2。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIIIa化合物的反应中，可以根据需要选择合适的碱。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为三乙胺或吡啶。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIIIa化合物的反应中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为二氯甲烷。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式VIIIa化合物的反应中，加入3-氟-1-丙基磺酰氯时的反应温度不大于40℃，优选为不大于30℃，最优选为不大于25℃。
任选地，由式II化合物制备式VIIIa化合物的反应可以在氮气或者氩气的保护下进行。
再一方面，本申请提供式IX化合物的制备方法，其包括使式VIII化合物进行反应制备式IX化合物，
Figure GPA0000244000680000081
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIII化合物制备式IX化合物的反应中，可以根据需要先加入合适的碱，然后再加入合适的酸。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIII化合物制备式IX化合物的反应中，加入碱时的反应温度低于20℃，优选为低于0℃，最优选为低于10℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIII化合物制备式IX化合物的反应中，加入酸时的反应温度低于20℃，优选为低于0℃，最优选为低于10℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIII化合物制备式IX化合物的反应中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7，优选为不大于5，最优选为不大于3。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIII化合物制备式IX化合物的反应中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
再一方面，本申请提供式IX化合物的制备方法，其包括使式VIIIa化合物进行反应制备式IX化合物，
Figure GPA0000244000680000091
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIIIa化合物制备式IX化合物的反应中，可以根据需要加入合适的碱，然后再加入合适的酸。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIIIa化合物制备式IX化合物的反应中，加入碱时的反应温度低于20℃，优选为低于0℃，最优选为低于10℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIIIa化合物制备式IX化合物的反应中，加入酸时的反应温度低于20℃，优选为低于0℃，最优选为低于10℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIIIa化合物制备式IX化合物的反应中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7，优选为不大于5，最优选为不大于3。
在本申请的一些具体实施方案中，在由式VIIIa化合物制备式IX化合物的反应中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
还一方面，本申请提供式X化合物的制备方法，其包括使式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后加入NH3制备式X化合物，
Figure GPA0000244000680000101
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式X化合物的反应中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为四氢呋喃。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式X化合物的反应中，NH3可以以氨气或氨水的形式加入。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式X化合物的反应中，式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应的温度为0℃到反应体系的沸点，优选为反应体系的沸点。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式X化合物的反应中，加入NH3时的反应温度为不大于25℃，优选为不大于5℃，最优选为不大于0℃。在本申请的一些具体实施方案中，加入NH3的温度为0℃。
在本申请的一些具体实施方案中，制备式X化合物的方法还包括在加入NH3反应一段时间之后再加入酸的步骤，所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等，优选为盐酸。在本申请的一些具体实施方案中，加入酸使得反应体系pH值不大于7，优选为不大于5，最优选为不大于3。
还一方面，本申请提供式III化合物的制备方法，其包括使式X化合物进行反应制备式III化合物，
Figure GPA0000244000680000102
在本申请的一些具体实施方案中，制备式III化合物的方法优选包括如下步骤：
i.使式X化合物在碱和次氯酸盐的存在下进行反应；
ii.向步骤i的反应体系中加入硫代硫酸盐；
iii.向步骤ii的反应体系中加入酸，得到式III化合物。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上，优选为四氢呋喃和水中的一种或两种，最优选为四氢呋喃和水的混合溶剂。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤i中，可以根据需要选择合适的碱。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤i中，式X化合物先与碱接触，再与次氯酸盐接触。
在本申请的一些具体实施方案中，与次氯酸盐接触时的反应温度不大于25℃，优选为不大于5℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在与次氯酸盐接触之后升高反应温度；例如升高反应温度至25℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤ii中，加入硫代硫酸盐时的反应温度为25℃。
在本申请的一些具体实施方案中，次氯酸盐优选为次氯酸钠或次氯酸钾；硫代硫酸盐优选为硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤iii中，所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等，优选为盐酸。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤iii中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7，优选为不大于6，更优选为5-6。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤iii中，维持反应体系的温度不大于40℃，优选为不大于30℃，最优选为不大于20℃。
在本申请的一些具体实施方案中，制备式III化合物的方法还进一步包括在步骤iii之后，加入乙醇或异丙醇的步骤。
还一方面，本申请提供式III化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(a)使式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后加入NH3制备式X化合物，
(b)使式X化合物进行反应制备式III化合物，
Figure GPA0000244000680000121
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法中，可以根据需要选择合适的溶剂。所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。在步骤(a)中溶剂优选为四氢呋喃。在步骤(b)中溶剂优选为四氢呋喃和水中的一种或两种，最优选为四氢呋喃和水的混合溶剂。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤(a)中，NH3可以以氨气或氨水的形式加入。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤(a)中，式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应的温度为0℃到反应体系的沸点，优选为反应体系的沸点。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法的步骤(a)中，加入NH3时的反应温度为不大于25℃，优选为不大于5℃，更优选为不大于0℃，最优选为0℃。
在本申请的一些具体实施方案中，制备式III化合物的方法的步骤(a)还进一步包括加入酸的步骤，所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等，优选盐酸。
在本申请的一些具体实施方案中，在制备式III化合物的方法中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7，优选为不大于5，最优选为不大于3。
在本申请的一些具体实施方案中，制备式III化合物的方法的步骤(b)包括如下步骤：
i.式X化合物在碱和次氯酸盐的存在下进行反应；
ii.步骤i的体系中加入硫代硫酸盐；
iii.步骤ii的体系中加入酸。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤i中，可以根据需要选择合适的碱。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上，优选为氢氧化钠或氢氧化钾。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤i中使式X化合物先与碱接触，然后再与次氯酸盐接触。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤i中，与次氯酸盐接触时的反应温度不大于25℃，优选为不大于5℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤i中，与次氯酸盐接触后升高反应温度；例如升高反应温度至25℃。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤ii中加入硫代硫酸盐时的反应温度为25℃。
在本申请的一些具体实施方案中，次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钾。
在本申请的一些具体实施方案中，硫代硫酸盐为硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤iii中，所述酸选自各种有机酸和无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸等，优选为盐酸。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤iii中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7，优选为不大于6，更优选为5-6。
在本申请的一些具体实施方案中，在步骤iii中，维持反应体系的温度不大于40℃，优选为不大于30℃，最优选为不大于20℃。
在本申请的一些具体实施方案中，式III化合物的制备还进一步包括在步骤iii之后，加入乙醇或异丙醇的步骤。
还一方面，本申请提供式III化合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)式IV化合物与2，5-己二酮进行反应制备式V化合物，
(2)式V化合物与式VII化合物进行反应制备式VI化合物，
(3)式VI化合物进行反应制备式II化合物，
(4)式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式VIII化合物，
(5)式VIII化合物进行反应制备式IX化合物，
(6)式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后加入NH3制备式X化合物，
(7)式X化合物进行反应制备式III化合物。
Figure GPA0000244000680000141
反应方案I
还一方面，本申请提供式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式IV化合物与2，5-己二酮进行反应制备式V化合物，
(2)式V化合物与式VII化合物进行反应制备式VI化合物，
(3)式VI化合物进行反应制备式II化合物，
(4)式II化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式VIIIa化合物，
(5)式VIIIa化合物进行反应制备式IX化合物，
(6)式IX化合物与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后加入NH3制备式X化合物，
(7)式X化合物进行反应制备式III化合物。
Figure GPA0000244000680000151
反应方案II
再一方面，本发明提供了式VI化合物或其盐或溶剂化物，
Figure GPA0000244000680000152
其中R选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
优选地，R选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
更优选地，R选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素取代的C1-C6烷硫基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代；
最优选地，R选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代；
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团可以任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自乙基和苄基。
还一方面，本申请提供了式VIII、式VIIIa化合物或其盐或溶剂化物，
Figure GPA0000244000680000161
其中R选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的杂芳基的取代基取代。
优选地，R选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、芳基和杂芳基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、低级烷硫基、卤素取代的低级烷硫基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的基团取代的杂芳基的取代基取代。
更优选地，R选自C1-C4烷基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素取代的C1-C6烷硫基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的基团取代的杂芳基的取代基取代。
最优选地，R选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基和乙基，其中上述基团可以任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自甲基和乙基，其中上述基团任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
在本申请的一些具体实施方案中，R选自乙基。
还一方面，本发明提供了式X化合物或其盐或溶剂化物，
Figure GPA0000244000680000171
还一方面，本申请提供了式VI化合物、式VIII化合物、式VIIIa化合物或式X化合物，或其盐或其溶剂化物在制备N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺中的用途。
还一方面，本申请提供了式VI化合物、式VIII化合物、式VIIIa化合物或式X化合物，或其盐或其溶剂化物在制备N-{3-[3-(9H-嘌呤-6-基)吡啶-2-基氨基]-4-氯-2-氟苯基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺中的用途。
在本申请的制备方法中，通过将4-氯-2-氟苯胺制备成1-(4-氯-2-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯，然后再与相应的酰卤反应连接酯基，进一步反应得到式II所示的3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸酯类化合物。该方法所用的原料和试剂容易获得，反应条件温和，反应周期短，对环境友好，制备步骤简单易操作，收率高。在制备N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺时，采用N，N’-羰基二咪唑和NH3，所用试剂廉价易得，制备步骤简单易操作，不仅明显提高了收率，而且产品具有高纯度，因此本申请所述的制备方法特别适合工业化生产。
术语及定义
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与所声称的主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。如果引用的是URL或其它这种标识符或地址，应理解这种标识符会改变，因特网上的特定信息来去自由，但是通过搜索因特网或其它合适的参考资源可以找到相应的信息。这里引用表明这些信息的可获得和公开传播。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对所声称主题作任何限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则使用单数时也包括复数。应注意的是，除非上下文明确指示，否则在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，下文定义的“任选取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选取代的基团可以是未被取代(如CH2CH3)、完全取代(如CF2CF3)、单取代(如CH2CH2F)或介于完全取代和单取代之间的取代程度(如CH2CHF2、CF2CH3、CFHCHF2等)。
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，C1-C2和C1-C3也一样。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃。本文的“烷基”可具有1-约18个碳原子，或具有1-约10个碳原子，优选1-6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级烷基”是指碳数较少的烷基，例如其具有1-约8个碳原子，优选1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子。本文的烷基实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文中出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”包括但不限于包含在“烷氧基”、“烷硫基”、“单烷基氨基”和“二-烷基氨基”等中的“烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳双键。所述烯基例如具有2-约18个碳原子，或具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构型，并应被理解为包含所述两种异构体。本文单独或组合使用的“低级烯基”是指碳数较少的烯基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃，其具有一个或多个碳-碳三键。例如所述炔基具有2-约18个碳原子或2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。本文单独或组合使用的“低级炔基”是指碳数较少的炔基，例如其具有2-约8个碳原子，优选2-约6个碳原子或2-约4个碳原子。本文的炔基实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。因此，举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶为六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩为五元环。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其包含3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子，也可包括作为取代基的其它非成环碳原子(例如甲基环丙基)。环烷基可具有3至约10个或3-约8个或3-约6个或3-5个成环原子，环烷基的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
本文单独或组合使用的术语“低级环烷基”是指成环原子数较少的环烷基，例如含有5到约10个或5到约6个或5到6个成环原子或者3至6个成环原子，例如具有3、4、5或6个成环原子。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、双环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。“杂环烷基”的非限制性实例包括氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1，3-二氧戊环基(1，3-dioxolanyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基和3-氮杂双环[4.1.0]庚基等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是未取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。未取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指“-O-烷基”。烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烷硫基”是指“-S-烷基”。烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。
本文单独或组合使用的术语“低级烷基”、“低级烷氧基”、“低级烷硫基”是指碳原子数为1-约8个，或1-6个或1-5个或1-4个或1-3个或1-2个的所述烷基、烷氧基和烷硫基。
本文所用术语“盐”的实例包括通过本文所述化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应而制备的盐。这些盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、重亚硫酸盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯代苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐(hexyne-1，6-dioate)、羟基苯甲酸盐、y-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、果冻酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸(propiolate)、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。
具体实施方式
实施例1 1-(4-氯-2-氟苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯(式V)的制备
Figure GPA0000244000680000211
向装配有分水器的5L三口反应瓶中加入4-氯-2-氟苯胺(598g，4.11mol)、2，5-己二酮(518g，4.54mol)和甲苯(3.0L)，搅拌10分钟至体系混合均匀。加入催化量的对甲苯磺酸(1.4g)，加热回流2小时。待体系冷却后，分别用水(1L)和饱和食盐水(1L)洗，并加入无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，真空浓缩去除溶剂，所得残余物减压浓缩得到无色透明液体(850g，收率92％)，该液体产物遇冷会迅速固化。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28-7.18(3H，m)，5.93(2H，s)，2.00(6H，s)。
实施例2 6-氯-3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-氟苯甲酸乙酯(式VI-0)的制备
Figure GPA0000244000680000221
向装配有恒压滴液漏斗的3L三口反应瓶中加入式V化合物(224g，1.00mol)和干燥的四氢呋喃(1.3L)，搅拌5分钟至体系混合均匀，反应体系氮气置换并冷却至-30℃，缓慢滴加正丁基锂溶液(2.4mol/L，438mL)，保持体系温度低于-30℃。滴加完成后，在此温度下继续搅拌1小时。将氯甲酸乙酯(217g，2.00mol)溶于干燥的四氢呋喃溶液中(220mL)，氮气置换并冷却到-30℃。然后，在氮气保护下，将氯甲酸乙酯溶液滴加到上述溶液中。此过程保持体系温度低于-30℃。滴加完成后继续搅拌30分钟，加入饱和氯化铵水溶液(450mL)并自然升至室温。加入乙酸乙酯(1.5L)和水(3.0L)，分液，水相用乙酸乙酯(1.5L)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(2.0L)洗涤，加入无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，真空浓缩去除溶剂，所得残余物减压浓缩得到无色透明液体(266g，收率：90％)，该液体产物遇冷会迅速固化。
1H NMR(CDCl3)：δ7.33-7.23(2H，m)，5.93(2H，s)，4.47(2H，q)，2.00(6H，s)，1.43-1.39(3H，m)。
实施例3 3-氨基-6-氯-2-氟苯甲酸乙酯(式II-0)化合物的制备
Figure GPA0000244000680000222
向3L三口反应瓶中加入式VI-0化合物(286g，0.96mol)、乙醇(1.2L)和水(400mL)，搅拌均匀，加入三乙胺(389g，3.84mol)和盐酸羟胺(997g，14.4mol)。反应体系在80℃下剧烈搅拌24小时，减压浓缩去除大部分乙醇，加入水(3.0L)和乙酸乙酯(1.5L)，搅拌并分液，所得水相用乙酸乙酯(1L)萃取两次，合并有机相并用饱和食盐水(2L)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色液体(140g，收率：90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.97(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝0.8Hz)，6.73(1H，t，J＝9.2Hz)，4.44(2H，q，J＝6.8Hz)，3.84(2H，s)，1.41-1.38(3H，m)。
实施例4 6-氯-2-氟-3-[3-氟-N-(3-氟-丙基磺酰基)丙基磺酰氨基]苯甲酸乙酯(式VIII-0)的制备
Figure GPA0000244000680000231
向3L三口反应瓶中加入式II-0化合物(162g，0.74mol)、三乙胺(244g，2.22mol)和二氯甲烷(970mL)，搅拌10分钟至体系混合均匀，然后缓慢滴加3-氟-1-丙基磺酰氯(244g，1.52mol)，控制体系温度低于20℃，滴加完成后，常温搅拌3小时，反应液依次用1mol/L盐酸(2.5L)、水(2.0L)和饱和食盐水(1.0L)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅褐色液体(329g，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.39(1H，m)，7.35-7.28(1H，m)，4.65-4.63(2H，m)，4.53-4.44(4H，m)，3.80-3.68(4H，m)，2.37-2.27(4H，m)，1.43-1.38(3H，m)。
实施例5 6-氯-2-氟-3-(3-氟-丙基磺酰氨基)苯甲酸(式IX)的制备
Figure GPA0000244000680000232
向5L三口瓶中加入式VIII-0化合物(309g，0.66mol)和四氢呋喃(1.5L)，常温下搅拌10分钟至体系混合均匀，冰水浴冷却，滴加2mol/L氢氧化钾水溶液(1.65L，3.3mol)，滴加期间控制体系温度低于10℃，滴加完成后撤去冰水浴，常温搅拌3天，体系再置于冰水浴中，滴加浓盐酸至pH值小于3，期间控制体系温度低于10℃，过滤，所得固体置于2L水中打浆，再次过滤并用23L水洗涤，干燥后得到产物(309g，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ10.04(1H，s)，7.50(1H，t，J＝8.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝1.2Hz)，4.60(1H，t，J＝5.6Hz)，4.48(1H，t，J＝5.6Hz)，3.28-3.24(2H，m)，2.16-2.03(2H，m)。
实施例6 6-氯-2-氟-3-(3-氟-丙基磺酰氨基)苯甲酸乙酯(式VIIIa-0)的制备
Figure GPA0000244000680000241
向3L三口反应瓶中加入式II-0化合物(190g，0.87mol)、吡啶(345g，4.36mol)和二氯甲烷(1.9L)，搅拌10分钟至体系混合均匀，然后缓慢滴加3-氟-1-丙基磺酰氯(168g，1.05mol)的二氯甲烷(0.34L)溶液。滴加过程中控制体系温度为20-25℃。滴加完成后，体系升温至30℃并在此温度下反应24h，反应液依次用4mol/L盐酸(1.9L)、饱和食盐水洗(1L)，有机相真空浓缩，得到红棕色液体(298g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.48(1H，t)，7.36(1H，dd)，4.64-4.62(2H，m)，4.58(1H，t)，4.47(1H，t)，3.28-3.24(2H，m)，2.16-2.03(2H，m)，1.41-1.38(3H，m)。
实施例7 6-氯-2-氟-3-(3-氟-丙基磺酰氨基)苯甲酸(式IX)的制备
Figure GPA0000244000680000242
向5L三口瓶中加入式VIIIa-0化合物(298g，0.87mol)和四氢呋喃(1.5L)，常温下搅拌10分钟至体系混合均匀，降温至低于0℃，滴加2mol/L氢氧化钾水溶液(1.7L)，滴加期间控制体系温度低于10℃，滴加完成后在35℃下搅拌3天，降温，滴加浓盐酸至pH值小于3，期间控制体系温度低于10℃，分层，水相用乙酸乙酯反萃(0.6L)两次，有机相集中经饱和食盐水洗(0.9L)，有机相真空浓缩，干燥后得到产物(259g，95％)
实施例8 6-氯-2-氟-3-(3-氟-丙基磺酰氨基)苯甲酰胺(式X)的制备
Figure GPA0000244000680000243
向3L三口反应瓶中加入式IX化合物(239g，0.76mol)、N，N’-羰基二咪唑(184g，1.14mol)和干燥四氢呋喃(1.2L)，加热回流1小时，反应完成后，体系冷却至0℃，加入水(500mL)，在0℃下搅拌，并通入氨气至反应完成，加入500mL冰水，滴加浓盐酸调节pH值到3-4，期间冰水浴冷却控制体系温度低于15℃，分液，水相用乙酸乙酯(1L)萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物加入240mL乙醇搅拌2小时，过滤，干燥得到产物(208g，收率：87％)，HPLC检测纯度大于99％(面积归一化法)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.98(1H，s)，8.14(1H，s)，7.87(1H，s)，7.44-7.42(1H，m)，7.35-7.32(1H，m)，4.60(1H，t，J＝5.6Hz)，4.48(1H，t，J＝5.6Hz)，3.26-3.22(2H，m)，2.14-2.06(2H，m)。
实施例9 N-(3-氨基-4-氯-2-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺酰胺(式III)的制备
Figure GPA0000244000680000251
向3L三口反应瓶中加入式X化合物(176g，0.56mol)和四氢呋喃(880mL)，搅拌10分钟至体系混合均匀，体系置于冰水浴中，并加入4mol/L的氢氧化钠水溶液(1400mL，5.60mol)，搅拌10分钟，在5分钟内，向体系内分批加入冷却至5℃以下的次氯酸钠水溶液(1.05L，含氯量10％)，继续搅拌1小时，撤去冰水浴，体系自然升至室温，继续搅拌4-5小时，加入硫代硫酸钠(1.12kg，4.51mol)，搅拌20分钟至硫代硫酸钠完全溶解，将反应体系置于冰水浴中，滴加浓盐酸至pH值到5-6，期间控制体系温度低于20℃，分液，水相用乙酸乙酯(700mL)萃取两次，合并有机相，依次用水(1.0L)和饱和食盐水(1.0L)洗，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物加入260mL乙醇打浆，过滤，并用约50-60mL乙醇冲洗滤饼，干燥，得到白色固体(120g，收率：75％)，HPLC检测纯度大于99.5％(面积归一化法)。
1H NMR(CDCl3)：δ9.66(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz)，6.57(1H，t，J＝8.4Hz)，4.60(1H，t，J＝6.0Hz)，4.48(1H，t，J＝6.0Hz)，3.19-3.16(2H，m)，2.15-2.02(2H，m)。

Claims (99)

1.制备式Ⅲ化合物的方法，其包括使式Ⅹ化合物进行反应制备式Ⅲ化合物，
Figure FDA0002266178240000011
其中制备式Ⅲ化合物的方法包括如下步骤：
i.使式Ⅹ化合物在碱和次氯酸盐的存在下进行反应；
ii.向步骤i的反应体系中加入硫代硫酸盐；
iii.向步骤ii的反应体系中加入酸，得到式Ⅲ化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法，所述制备式Ⅲ化合物的方法使用溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
3.如权利要求2所述的制备方法，所述制备式Ⅲ化合物的方法使用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃和水中的一种或两种。
4.如权利要求3所述的制备方法，所述制备式Ⅲ化合物的方法使用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃和水的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上。
6.如权利要求5所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
7.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，式Ⅹ化合物先与碱接触，再与次氯酸盐接触。
8.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，与次氯酸盐接触时的反应温度不大于25℃。
9.如权利要求8所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，与次氯酸盐接触时的反应温度不大于5℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，在与次氯酸盐接触之后升高反应温度。
11.如权利要求10所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，在与次氯酸盐接触之后升高反应温度至25℃。
12.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤i中，次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钾。
13.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤ii中，加入硫代硫酸盐时的反应温度为25℃。
14.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤ii中，硫代硫酸盐为硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
15.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸。
16.如权利要求15所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，所述酸选自盐酸。
17.如权利要求1所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，加入酸使得反应体系的pH值不大于7。
18.如权利要求17所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，加入酸使得反应体系的pH值不大于6。
19.如权利要求18所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，加入酸使得反应体系的pH值为5-6。
20.如权利要求17所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，维持反应体系的温度不大于40℃。
21.如权利要求20所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，维持反应体系的温度不大于30℃。
22.如权利要求21所述的制备方法，在制备式Ⅲ化合物的方法的步骤iii中，维持反应体系的温度不大于20℃。
23.如权利要求1所述的制备方法，制备式Ⅲ化合物的方法还进一步包括在步骤iii之后，加入乙醇或异丙醇的步骤。
24.如权利要求1所述的制备方法，其还包括使式Ⅸ化合物与N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行反应，然后加入NH3制备式Ⅹ化合物，
Figure FDA0002266178240000021
25.如权利要求24所述的制备方法，所述制备式Ⅹ化合物的方法使用溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
26.如权利要求25所述的制备方法，所述制备式Ⅹ化合物的方法使用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃。
27.如权利要求24所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，NH3以氨气或氨水的形式加入。
28.如权利要求24所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，式Ⅸ化合物与N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行反应的温度为0℃到反应体系的沸点。
29.如权利要求28所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，式Ⅸ化合物与N,N'-羰基二咪唑(CDI)进行反应的温度为反应体系的沸点。
30.如权利要求24所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，加入NH3时的反应温度为不大于25℃。
31.如权利要求30所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，加入NH3时的反应温度为不大于5℃。
32.如权利要求31所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，加入NH3时的反应温度为0℃。
33.如权利要求24所述的制备方法，在制备式Ⅹ化合物的反应中，制备式Ⅹ化合物的方法还包括在加入NH3反应一段时间之后再加入酸的步骤。
34.如权利要求33所述的制备方法，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸。
35.如权利要求34所述的制备方法，所述酸选自盐酸。
36.如权利要求33所述的制备方法，加入酸使得反应体系pH值不大于7。
37.如权利要求36所述的制备方法，加入酸使得反应体系pH值不大于5。
38.如权利要求37所述的制备方法，加入酸使得反应体系pH值不大于3。
39.如权利要求24所述的制备方法，其还包括使式Ⅷ化合物进行反应制备式Ⅸ化合物，
Figure FDA0002266178240000031
或者
使式Ⅷa化合物进行反应制备式Ⅸ化合物，
Figure FDA0002266178240000041
其中各个R独立地选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、卤素取代的C1-C6烷硫基和任选被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基的基团取代的芳基或杂芳基的取代基取代。
40.如权利要求39所述的制备方法，其中各个R独立地选自C1-C4烷基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
41.如权利要求40所述的制备方法，其中各个R独立地选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团可以任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基和卤素取代的C1-C6烷氧基的取代基取代。
42.如权利要求41所述的制备方法，其中各个R独立地选自甲基、乙基和苄基，其中上述基团任选地被一个或多个选自氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
43.如权利要求42所述的制备方法，其中各个R独立地选自乙基或苄基。
44.如权利要求39所述的制备方法，在由式Ⅷ化合物或者式Ⅷa化合物制备式Ⅸ化合物的反应中，先加入碱，然后再加入酸。
45.如权利要求44所述的制备方法，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上。
46.如权利要求45所述的制备方法，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
47.如权利要求44所述的制备方法，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸或柠檬酸。
48.如权利要求44所述的制备方法，加入碱时的反应温度低于20℃。
49.如权利要求48所述的制备方法，加入碱时的反应温度低于10℃。
50.如权利要求44所述的制备方法，加入酸时的反应温度低于20℃。
51.如权利要求50所述的制备方法，加入酸时的反应温度低于10℃。
52.如权利要求44所述的制备方法，加入酸使得反应体系的pH值不大于7。
53.如权利要求52所述的制备方法，加入酸使得反应体系的pH值不大于5。
54.如权利要求53所述的制备方法，加入酸使得反应体系的pH值不大于3。
55.如权利要求39所述的制备方法，在由式Ⅷ化合物或者式Ⅷa化合物制备式Ⅸ化合物的反应使用溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
56.如权利要求55所述的制备方法，在由式Ⅷ化合物或者式Ⅷa化合物制备式Ⅸ化合物的反应使用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃。
57.如权利要求39所述的制备方法，其还包括使式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式Ⅷa化合物，
Figure FDA0002266178240000051
其中R如同权利要求39-43中任一项中所定义，
或者
使式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯进行反应制备式Ⅷ化合物，
Figure FDA0002266178240000052
其中R如同权利要求39-43中任一项中所定义。
58.如权利要求57所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物的反应中，式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2。
59.如权利要求58所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物的反应中，式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比为1:1.2。
60.如权利要求57所述的制备方法，在制备式Ⅷ化合物的反应中，式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比为1:2-1:5。
61.如权利要求60所述的制备方法，在制备式Ⅷ化合物的反应中，式Ⅱ化合物与3-氟-1-丙基磺酰氯的摩尔比为1:2。
62.如权利要求57所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中使用碱，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上。
63.如权利要求62所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中使用碱，所述碱选自三乙胺或吡啶。
64.如权利要求57所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或几种。
65.如权利要求64所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中使用溶剂，所述溶剂选自二氯甲烷。
66.如权利要求57所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中，在加入3-氟-1-丙基磺酰氯时，反应温度不大于40℃。
67.如权利要求66所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物或制备式Ⅷ化合物的反应中，在加入3-氟-1-丙基磺酰氯时，反应温度不大于30℃。
68.如权利要求67所述的制备方法，在制备式Ⅷa化合物，在加入3-氟-1-丙基磺酰氯时，反应温度不大于25℃。
69.如权利要求67所述的制备方法，在制备式Ⅷ化合物，在加入3-氟-1-丙基磺酰氯时，反应温度不大于20℃。
70.如权利要求57所述的制备方法，其还包括使式Ⅵ化合物进行反应制备式Ⅱ化合物：
Figure FDA0002266178240000061
其中R如同权利要求39-43中任一项中所定义。
71.如权利要求70所述的制备方法，制备式Ⅱ化合物的反应使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
72.如权利要求71所述的制备方法，制备式Ⅱ化合物的反应使用溶剂，所述溶剂选自乙醇和水的混合溶剂。
73.如权利要求70所述的制备方法，制备式Ⅱ化合物的反应添加试剂，所述试剂选自盐酸羟胺、盐酸羟胺和碱、以及盐酸和碱。
74.如权利要求73所述的制备方法，其中制备式Ⅱ化合物的反应在选自盐酸羟胺；盐酸羟胺和碱；或者盐酸和碱的试剂的存在下，使式Ⅵ化合物进行反应，其中当所述试剂为盐酸和碱时，先加入盐酸反应一段时间后再加入碱。
75.如权利要求73所述的制备方法，其中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上。
76.如权利要求73所述的制备方法，所述试剂为盐酸羟胺和三乙胺。
77.如权利要求70所述的制备方法，制备式Ⅱ化合物的反应温度为0℃到反应体系的沸点。
78.如权利要求70所述的制备方法，制备式Ⅱ化合物的反应温度为80℃。
79.如权利要求70所述的制备方法，其还包括
(1)使式Ⅳ化合物与2,5-己二酮进行反应制备式Ⅴ化合物，
(2)使式Ⅴ化合物与式Ⅶ化合物进行反应制备式Ⅵ化合物，
Figure FDA0002266178240000071
其中R如同权利要求39-43中任一项中所定义以及X选自卤素。
80.如权利要求79所述的制备方法，X选自氯和溴。
81.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(1)中使用催化剂，所述催化剂选自对甲苯磺酸、蒙脱石、β-环糊精、3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮、氨基磺酸、三氯乙酸、α-淀粉酶、硝酸铀酰、硝酸铋、四氯化锆、二氧化锆、氧氯化锆、碘化镁、二氧化钛、三氯化铋、氧化亚铅、三氟甲磺酸铟、三氯化钌和四氧化三铁。
82.如权利要求81所述的制备方法，所述催化剂选自对甲苯磺酸。
83.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(1)中使用溶剂，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
84.如权利要求83所述的制备方法，在步骤(1)中使用溶剂，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈或水中的一种或一种以上。
85.如权利要求84所述的制备方法，在步骤(1)中使用溶剂，所述溶剂选自甲苯。
86.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(1)中的反应温度为0℃到反应体系的沸点。
87.如权利要求86所述的制备方法，在步骤(1)中的反应温度为反应体系的沸点。
88.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(1)中，式Ⅳ化合物与2,5-己二酮的摩尔比为1:0.9。
89.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(2)中，式Ⅴ化合物与式Ⅶ化合物在碱的存在下反应。
90.如权利要求89所述的制备方法，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸铯、碳酸锂、氢化钠、氨基钠、正丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或一种以上。
91.如权利要求90所述的制备方法，所述碱选自正丁基锂。
92.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(2)中使用溶剂，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、1,4-二氧六环、丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO中的一种或一种以上。
93.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(2)中使用溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃。
94.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(2)中，加入碱时的温度为不大于25℃。
95.如权利要求94所述的制备方法，在步骤(2)中，加入碱时的温度为不大于0℃。
96.如权利要求95所述的制备方法，在步骤(2)中，加入碱时的温度为不大于-30℃。
97.如权利要求89所述的制备方法，在步骤(2)中先将式Ⅴ化合物与碱接触，然后所得混合物再与式Ⅶ化合物进行接触。
98.如权利要求79所述的制备方法，在步骤(2)中，式Ⅴ化合物与式Ⅶ化合物的摩尔比为1:2。
99.式Ⅹ化合物或其盐或溶剂化物，
Figure FDA0002266178240000091
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